Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків

Проаналізовані дані літератури щодо проблеми резистентного до антрациклінових антибіотиків раку молочної залози (РМЗ). Подані основні механізми формування лікарської резистентності та критерії визначення первинної чи набутої резистентності в клінічній практиці. Проведений...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2009
Автори:	Півнюк, В.М., Тимовська, Ю.О., Пономарьова, О.В., Олійниченко, Г.П., Анікусько, М.Ф., Зотов, О.С., Мотузюк, І.М., Чехун, В.Ф.
Формат:	Стаття
Мова:	Українська
Опубліковано:	Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Київська міська онкологічна лікарня Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, Україна 2009
Теми:	Обмен опытом
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/14970
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків / В.М. Півнюк, Ю.О. Тимовська, О.В. Пономарьова, Г.П. Олійниченко, М.Ф. Анікусько, О.С. Зотов, І.М. Мотузюк, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 2. — С. 148-153. — Бібліогр.: 58 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1860228403540525056
author	Півнюк, В.М. Тимовська, Ю.О. Пономарьова, О.В. Олійниченко, Г.П. Анікусько, М.Ф. Зотов, О.С. Мотузюк, І.М. Чехун, В.Ф.
author_facet	Півнюк, В.М. Тимовська, Ю.О. Пономарьова, О.В. Олійниченко, Г.П. Анікусько, М.Ф. Зотов, О.С. Мотузюк, І.М. Чехун, В.Ф.
citation_txt	Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків / В.М. Півнюк, Ю.О. Тимовська, О.В. Пономарьова, Г.П. Олійниченко, М.Ф. Анікусько, О.С. Зотов, І.М. Мотузюк, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 2. — С. 148-153. — Бібліогр.: 58 назв. — укр.
collection	DSpace DC
description	Проаналізовані дані літератури щодо проблеми резистентного до антрациклінових антибіотиків раку молочної залози (РМЗ). Подані основні механізми формування лікарської резистентності та критерії визначення первинної чи набутої резистентності в клінічній практиці. Проведений ретроспективний аналіз застосування індукційної поліхіміотерапії (ПХТ) у 247 хворих на РМЗ для визначення первинної резистентності. Хворим з місцевопоширеним РМЗ призначали 2–4 курси ПХТ за схемою CAF та визначали ефект за системою RECIST та ступенем терапевтичного патоморфозу. Наведені дані про зв’язок між первинною резистентністю та віком хворої, мітотичною активністю, рецепторним статусом та ступенем диференціювання пухлин. На основі даних літератури та власних досліджень запропоновані шляхи подолання первинної резистентності. Ключові слова: рак молочної залози, лікарська резистентність, антрациклінові цитостатики, ліпосомальні препарати. Literature is reviewed dealing with resistance of breast cancer (BC) to anthracycline antibiotics. Main mechanisms involved in the formation of medicinal resistance are presented as well as criteria to differentiate primary resistance from resistance acquired in clinical practice. Outcomes of induction polychemotherapy (PCT) in 247 breast cancer patients are analyzed retrospectively in the context of identification of primary resistance. Patients with locally disseminated BC were exposed to 2 to 4 courses of PCT (CAF scheme). The outcomes were evaluated based on RECIST system and degree of therapeutic pathomorphosis. Correlations are shown between the primary resistance and the patient’s age, mitotic activity, receptor status, and degree of tumor differentiation. Based on literature and own findings, approaches to overcome the primary resistance are suggested. Key Words: breast cancer, medicinal resistance, anthracycline cytostatics, liposomal drugs.
first_indexed	2025-12-07T18:20:57Z
format	Article
fulltext	Обмен ОпытОм 148 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 Рак молочної залози (РМЗ) є пухлинним проце- сом, що поліморфний за морфологічними ознаками, клінічним перебігом та відповіддю на протипухлин- не лікування. У кожному із цих аспектів коло знань розширюється завдяки зусиллям вчених-онкологів клінічного та експериментального напрямку шля- хом накопичення великих масивів інформації. Найбільш актуальним стає питання корелятивних зв’язків між різними параметрами, що вивчаються, та загальною метою — оптимізацією безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих на РМЗ. Слід підкреслити, що прогностичними факторами є розмір первинної пухлини, наявність та кількість уражених регіонарних лімфовузлів, вік хворої, рецеп- торний статус пухлини та ступінь диференціювання пухлини, гіперекспресія Her-2/neu (Pекомендації Х міжнародного консенсусу з терапії при раку молочної залози, Сант-Галлен, Швейцарія, лютий 2007 р.) [1]. Інтенсивно вивчаються молекулярно- біологічні властивості пухлини як фактори прогно- зу та основа для індивідуалізації лікування. Майже всі дослідження демонструють, що РМЗ є пухлиною, чутливою до хіміотерапії (ХТ) зага- лом та антрациклінових антибіотиків зокрема. Антрациклінові антибіотики разом з таксанами є од- ними з найбільш ефективних груп препаратів при цій нозології [2, 3]. Саме використання доксорубіцину в клінічній практиці дозволило покращити резуль- тати комплексного лікування хворих на РМЗ, подов- жити безрецидивний період та збільшити як без- рецидивну так і загальну виживаність. Найчастіше у хворих на РМЗ використовують антрациклінвмісні схеми поліхіміотерапії (ПХТ): антрацикліни у комбінації з циклофосфамідом, флуороураци- лом, доцетакселом, паклітакселом. Ці комбінації препаратів за даними різних авторів, забезпечують 50–75% позитивних результатів, але лише в 10% випадків має місце повна регресія пухлинних во- гнищ. При оцінці ступеня відповіді на лікування в клініці ретроспективно можна говорити про чутливість до антрациклінових антибіотиків на основі таких даних [4]: регресія пухлинних во- гнищ на фоні терапії з антрациклінами; тривалість безрецидивного періоду після закінчення терапії з антрациклінами (до початку наступної лінії ХТ з приводу прогресування хвороби). Коли результати лікування є незадовільними, починається пошук причин невдалої терапії чи невірної тактики лікування. Останнім часом усе частіше привертає увагу поняття лікарської резистентності (ЛР), яку вважають однією з основ- них перешкод до оптимального результату лікуван- ня. За даними різних авторів від 47 до 53% РМЗ ма- ють ЛР до антрациклінових антибіотиків. Вважа- ють, що ЛР може бути первинною, яка проявляється при використанні 1-ї лінії ХТ, та набутою при по- дальшому ХТ-лікуванні. За статистичними даними американського протиракового товариства у 50% уперше зареєстрованих хворих виявлено природ- ну резистентність, у 49% резистентність виникає в процесі лікування [5]. Первинна резистентність до антрациклінових антибіотиків визначається наступними критеріями: відсутність позитивної динаміки при використанні 1-ї лінії ХТ з антрациклінами; прогресуван- КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ РЕЗИСТЕНТНОСТІ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ДО АНТРАЦИКЛІНОВИХ АНТИБІОТИКІВ Резюме. Проаналізовані дані літератури щодо проблеми резистент- ного до антрациклінових антибіотиків раку молочної залози (РМЗ). Подані основні механізми формування лікарської резистентності та критерії визначення первинної чи набутої резистентності в клінічній практиці. Проведений ретроспективний аналіз застосування індукційної поліхіміотерапії (ПХТ) у 247 хворих на РМЗ для визначення первинної резистентності. Хворим з місцево-поширеним РМЗ призначали 2–4 курси ПХТ за схемою CAF та визначали ефект за системою RECIST та сту- пенем терапевтичного патоморфозу. Наведені дані про зв’язок між пер- винною резистентністю та віком хворої, мітотичною активністю, ре- цепторним статусом та ступенем диференціювання пухлин. На основі даних літератури та власних досліджень запропоновані шляхи подолан- ня первинної резистентності. В.М. Півнюк Ю.О. Тимовська О.В. Пономарьова Г.П. Олійниченко М.Ф. Анікусько О.С. Зотов І.М. Мотузюк В.Ф. Чехун Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Київська міська онкологічна лікарня Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, Україна Ключові слова: рак молочної залози, лікарська резистентність, антрациклінові цитостатики, ліпосомальні препарати. Обмен ОпытОм 149О н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 ня процесу на фоні ХТ з антрациклінами; безре- цидивний період після терапії з антрациклінами < 6–12 міс [6]. За даними багатьох досліджень уперше діагностований метастатичний РМЗ чутливий до ХТ у 40–60% випадків. Після певної кількості пози- тивних відповідей на лікування ситуація змінюється: 5-річна виживаність при дисемінації РМЗ менша ніж 20%. Хворі помирають через рецидив хвороби, резистентний до ПХТ [7]. Набута резистентність до антрациклінових антибіотиків: прогресування процесу при повторній терапії з антрациклінами, може бути як перехресною, так і неперехресною. Перехрес- ну резистентність відзначають до препаратів гру- пи антрациклінових антибіотиків (наприклад фармарубіцину), препаратів платини (цисплати- ну, карбоплатину), актиноміцину, вінкаалкалоїдів (вінкристину, вінбластину), етопозиду. Також має місце неповна перехресна резистентність між доксорубіцином та мітоксантроном та різними аген- тами антрациклінової групи при збільшенні дози. Резистентність може бути виявлена при підвищенні дози препарату: наприклад, якщо підвищення дози доксорубіцину не долає резистентності до цього пре- парату. Використання монотерапії з мітоміцином, флуороурацилом, вінорелбіном, таксанами про- демонструвало різну активність з середньою тривалістю безрецидивного періоду 6–7,5 міс у випадку резистентного до антрациклінів РМЗ. Комбінації цих препаратів дозволяють збільшити медіану безрецидивного періоду до 9,0–11,5 міс. Треба відзначити, що тільки у 20% випадків при резистентності до антрациклінів можна спостерігати позитивну відповідь з боку пухлини при терапії іншими препаратами. Найкращі результати при резистентності до доксорубіцину отримують при використанні комбінації таксанів з флуороураци- лом та таксанів з цисплатином [5, 56]. Часто не можна остаточно встановити чи має місце резистентність виключно до антрациклінів, чи до інших складових комбінації препаратів, чи до всіх компонентів схеми одночасно. При короткому безрецидивному періоді іноді постає питання, чи була перша лінія ХТ ад’ювантною або паліативною. У певної частини пацієнток на мо- мент початку лікування вже є субклінічні метаста- зи і ад’ювантна ХТ є фактично паліативною, тому короткий безрецидивний період у таких випадках закономірний. На сьогодні відсутні методики визначення доклінічних метастазів, які у значної частини хво- рих є в наявності навіть під час первинного виз- начення ступеня розповсюдженості пухлинно- го процесу. Такі ураження можуть бути у кістках, кістковому мозку, центральній нервовій системі, які рідко обстежують на доопераційному етапі. Навіть для локалізацій потенційного метастазування РМЗ (легені, лімфатичні вузли середостіння та коренів легені, печінка), які обстежують обов’язково, згідно з міжнародним стандартом, бар’єром для визначення метастазів є технічні характеристи- ки діагностичного обладнання; вогнища метаста- тичного ураження, менші за поріг чутливості апа- ратури, лишаються поза зоною уваги лікаря. Ме- тодики опосередкованого визначення активності пухлинного процесу як загальноприйняті, так і експериментальні (імунологічні маркери тощо) ма- ють власний поріг чутливості, рівень специфічності та у значній кількості випадків потенційно мо- жуть бути хибно негативними. Тому питання про резистентність РМЗ до ХТ-лікування за рахунок приведених вище факторів не може бути коректно вивченим на популяції недостатньо обстежених хво- рих із раннім (у межах 3–12 міс після завершення ра- дикального лікування) метастазуванням. В останній період часу з’явилося багато робіт, які стосуються вивчення механізмів ЛР [8–11]. У клінічній практиці можна відзначати резистентність до терапії антрациклінами при індукційній (неоад’ювантній) терапії місцево-поширеного РМЗ та паліативній терапії метастатичного РМЗ. Лише ретроспективно можна говорити про резистентність до антрациклінів при короткому безрецидивному періоді після ад’ювантної терапії антрациклінвмісними схемами. Індукційна ПХТ є невід’ємною частиною у лікуванні місцево-поширеного РМЗ (locally advanced breast cancer (LABC)) [12–20], яку призна- чають для: переведення нерезектабельного пухлин- ного процесу в резектабельний; зменшення об’єму пухлини, з метою подальшого зменшення об’єму оперативного втручання; визначення чутливості пухлини до хіміопрепаратів для їх адекватного за- стосування у післяопераційний період [1]. Перешкодою до досягнення цієї мети стає ЛР. Для визначення первинної резистентності пухлин до індукційної ХТ з антрациклінами проводили клінічне дослідження в 2003–2005 рр. у Київській міській онкологічній лікарні. Дослідження по- чинали з 2–4 курсів індукційної ХТ за схемою CAF у хворих на місцево-поширений РМЗ ІІБ (T3N0M0, T2N1M0) стадії з наступною оцінкою чутливості пухлини до хіміопрепаратів. Визначення чутливості проводили на основі інструментальних методів обстеження (мамографія, УЗД), проведе- них у динаміці, та гістологічним методом (визна- чення ступеня терапевтичного пошкодження пух- лини за Г.О. Лавніковою (1978) після хірургічного втручання). Був проведений аналіз безпосереднього ефек- ту 2–4 курсів індукційної ПХТ у 247 хворої на РМЗ. Вік хворих коливався від 25 до 70 років, середній вік становив 55,6 року. Клінічний ефект реєстрували за допомогою мамографії у динаміці за міжнародною системою RECIST (Response evaluation criteria in solid tumor). Підраховували відсоток зменшення найбільшого діаметру РМЗ у динаміці. Цей відсоток характеризував ефект лікування як: повна регресія Обмен ОпытОм 150 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 пухлини — зникнення пухлинного вогнища; част- кова регресія — зменшення найбільшого діаметра пухлини на 30% і більше; стабілізація — відсутність суттєвих змін; прогресування — збільшення на 20% найбільшого діаметру пухлини. Крім того, оцінювали стан аксілярних лімфовузлів, які приймали за немаркерні вогнища. Як повну регресію відзначали зникнення всіх вогнищ, як стабілізацію — наявність після лікування хоча б одного з попередніх вогнищ, як прогресування — появу нових вогнищ. За системою RECIST клінічний ефект був оцінений у 247 хворих. Стабілізація процесу була виявлена у 112 хворих (45,5%), повна регресія — у 11 (4,5%), часткова регресія — у 116 (47,0%), про- гресування хвороби — у 8 (3,0%). Після проведення хірургічного етапу лікування був визначений ступінь лікувального патоморфозу: у 110 хворих (44,5%) було встановлено 0–І ступінь лікувального пато- морфозу (незначний поліморфізм клітин або пов- на відсутність змін структури клітин); у 102 хворих (41,3%) спостерігали ІІ–ІІІ ступінь лікувального па- томорфозу (вогнища змінених пухлинних клітин на фоні фіброзу та гіалінозу); у 35 хворих (14,2%) було встановлено ІV ступінь лікувального патоморфозу (на фоні некрозів, фіброзу, гіалінозу поодинокі пухлинні клітини) та у 15 хворих (6,0%) спостерігали суцільний фіброз при повній регресії пухлини — V ступінь лікувального патоморфозу. Треба відзначити, що ре- зультати гістологічного методу кількісної оцінки те- рапевтичного пошкодження пухлинної тканини на нашому матеріалі в 30% не співпадали з клінічною оцінкою ефективності терапії. Проведене дослідження в цілому показало висо- кий відсоток первинних хіміорезистентних пухлин у хворих на РМЗ ІІБ стадії. За клінічними даними, отриманими після проведення індукційної ПХТ за системою RECIST, цей показник досягає 52,3%. За результатами кількісної оцінки терапевтичного по- шкодження пухлинної тканини за Г.О. Лавніковою частота хіміорезистентних пухлин з 0–І ступенем лікувального патоморфозу склала 44,5%. Таким чи- ном, наші дані підтверджують дані літератури про великий відсоток хворих на первинно-резистентний РМЗ. Аналіз наших даних може свідчити, що ви- значення ступеня лікувального патоморфозу може бути лише одним з критеріїв оцінки ефективності проведеного лікування та подальшого планування лікувальної тактики. Доведено, що вже на момент встановлен- ня діагнозу злоякісна пухлина містить вели- ку кількість клітин з вираженою біологічною гетерогенністю. Ці клітини відрізняються властивостя ми цитоплазматичних мембран, антигенністю, імуногенністю, швидкістю росту, мітотичною активністю, каріотипом, чутливістю до різноманітних цитостатиків та здатністю до метаста- зування [21]. Доволі обґрунтованою є точка зору, що після декількох курсів ХТ чутливі клони гинуть і прогресують резистентні. У пухлині розміром 1 см3 є 1 млрд клітин. Навіть, якщо припустити, що після цитостатичної терапії загинуло 99,9% всієї клітинної популяції, то цього не достатньо для повного позбав- лення від пухлинного процесу. Залишається 1 млн клітин (0,1%), які будуть ділитися та стануть осно- вою для гетерогенної популяції, стійкої до медика- ментозного впливу [22, 23]. Антрациклінова резистентність пухлин змодельо- вана в експерименті, головною умовою її формування є залежність від концентрації препарату. Саме трива- лим введенням низьких концентрацій хіміопрепаратів провокують формування резистентності клітин. Вар- то зауважити, що не всі механізми формування ЛР до антрациклінів, вивчені в експерименті, знайш- ли своє підтвердження в клінічній практиці. На- п риклад, виведення антрациклінів з цитоплазми асоціюють лише з транспортними білками, такими як P-gp (MDR-1) та MRP (multidrug resistence assotiated protein), які є найбільш вивченими в експерименті при злоякісних пухлинах молочної залози. Системи білків-переносників належать до механізмів активно- го транспорту через мембрану, але не слід нехтувати роллю пасивного транспорту препаратів через мемб- рану, який є недостатньо вивченим [24, 25]. Для РМЗ існує декілька доведених механізмів формування ЛР: альтерація системи глутатіону, зо- крема глутатіон-S-трансферази (GST), яка виконує функцію детоксикації цитостатиків [25]; збільшення рівня тимідилат синтетази; зміни топоізомераз; мутації р53 [26]; гіперекспресія MRP [8–10]. Найбільш вивчений механізм формування MDR (multidrug resistant) пов’язаний з P-gp [11, 23]. Трансмембранний білок P-gp (17кD), про- дукт гена MDR-1 зв’язується з широким спект- ром субстанцій, які він виводить з цитоплазми: антрациклінові антибіотики, подофілотоксини, вінкаалкалоїди, таксани [11, 23, 28, 39]. При дослідженні клітин РМЗ, гіперекспресію MDR-1 було встановлено в широкому діапазоні (від 0 до 90% клітин). Це пояснюють різними методиками прове- дення імуногістохімічного (ІГХ) дослідження з вико- ристанням різних антитіл, а також тим, що зворот- на транскриптаза може змінювати цю реакцію [15]. Також при дослідженні клітин РМЗ в 24–34% ви- явили гіперекспресію білка MRP, який асоціюється з високим ризиком розвитку рецидиву [27, 28]. Але кореляції між наявністю MRP та гіперекспресією MDR-1 чи P-gp не виявлено. Ще один із механізмів резистентності пов’язують з ампліфікацією топоізомерази ІІ, ферменту, який конкурує з антрациклінами та подофілотоксинами при порушенні ними реплікації ДНК [29, 30]. В одному з досліджень продемонстровано, що рівень топоізомерази ІІ при злоякісних пухлинах молочної залози корелює з відповіддю чи навпаки відсутністю ефекту до терапії з антрациклінами [31]. Збільшення концентрації групи ферментів сис теми глутатіону в цитоплазмі клітин (зокре- ма глутатіон-S-трансферази, GST), які викону- Обмен ОпытОм 151О н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 ють функцію детоксикації, є основою іншого механізму резистентності. Цитотоксичний ефект антрациклінів пов’язаний з дією вільних радикалів, що впливають на ДНК та порушують її реплікацію в S-фазі клітинного циклу. Підвищення у цитоплазмі концентрації ферментів системи глутатіону інактивує вільні радикали і таким чином перешкоджає галь- муванню реплікації ДНК. В експерименті певні клітинні лінії РМЗ мають підвищену концентрацію цих ферментів у цитоплазмі та демонструють резистентність до антрациклінів. Але на сьогодні ми не знайшли даних, які показали б кореляцію між експресією глутатіону та резистентністю до антрациклінів у хворих на РМЗ [32, 33]. Є припу- щення, що гіперекспресія GST є фактором про- гнозу агресивного перебігу РМЗ. Підсумовуючи вищенаведені дані, можна стверджувати, що у хво- рих з резистентним до антрациклінів РМЗ в основі резистентності лежить більше ніж один з вищепе- рерахованих механізмів [34]. Як зазначено вище, одним із найбільш важливих можливих механізмів формування ЛР є експресія трансмембранного білка P-gp [35–38]. Визначають P-gp у клітинах за допомогою ІГХ-методу, який є найбільш чутливим у цьому випадку (достовірно можна визначити навіть низьку експресію P-gp). Використовують С219 — мишине антитіло, яке специфічно зв’язується з P-gp [39, 40]. Часто у випадках нелікованих пухлин експресію P-gp не досліджують, тому що для рутинного визна- чення цього білка перед плануванням індукційної ПХТ немає вагомих підстав. Є лише повідомлення, в яких вказують на визначення P-gp на клітинних лініях нелікованого РМЗ та спроба пов’язати його експресію з низькою відповіддю на лікування [41– 43]. В одному з досліджень [44] приймало участь 50 пацієнток з місцево-поширеним РМЗ. У 26 (52%) мала місце гіперекспресія P-gp перед почат- ком лікування. 30 пацієнток (60%) мали достатню відповідь на індукційну ПХТ, з них 21 (70%) мала негативний P-gp. Лише 9 пацієнток з позитивним P-gp відповіли на індукційну ПХТ, 6 з них мали низький рівень експресії P-gp (1+). Після прове- дення індукційної ПХТ з антрациклінами P-gp був виявлений у 73,5%. Вважають, що саме курси ПХТ індукували гіперекспресію P-gp у клітинах. Цим можна частково пояснити механізм підвищеного ви- ведення хіміопрепаратів з клітини, феномен набутої хіміорезистентності і необхідність заміни схем ПХТ при плануванні ад’ювантної терапії. Є кілька публікацій про кореляцію між експресією P-gp та менструальним статусом. У жінок у пременопаузі виявлено вищий рівень експресії P-gp, ніж у жінок у постменопаузі, але че- рез невеликі вибірки ці дані не можна оцінювати як статистично значимі. У цих дослідженнях також на- магалися виявити кореляцію між експресією P-gp та рецепторами естрогенів (РЕ) на клітинних мембра- нах, але такої статистично значимої кореляції також не отримано [33, 44]. За даними досліджень є гру- па пацієнток з РЕ(–)-пухлинами, які мали добру відповідь на індукційну ПХТ, та мали гіперекспресію P-gp [45, 46]. На основі вищенаведених даних мож- на ствержувати, що індукційна ПХТ може виклика- ти набуту резистентність до хіміопрепаратів шляхом збільшення експресії P-gp, що потрібно враховувати при плануванні ад’ювантної ПХТ у таких хворих. Після того як феномен ЛР був встановлений та частково обґрунтований, виникли різні спроби її по- долання. Деякі з цих підходів використовують у клініці для зменшення антрациклінової резистентності при лікуванні РМЗ: використання модифікаторів ра- зом з 1-ю лінією терапії з антрациклінвмісною схемою (наприклад гіпертермія); застосуван- ня модуляторів резистентності при використанні антрациклінвмісних схем; інтенсифікація дозово- го режиму. Щодо модуляторів резистентності, то їх дія направлена на блокування функції P-gp. Таки- ми препаратами є верапаміл, аміодарон, гуінідин, циклоспорин, блокатори кальцієвих каналів. Проте отримані результати суперечливі та не демонструють статистично значимих відмінностей у виживаності та тривалості безрецидивного періоду [47–55]. Резистентність або чутливість пухлини до ци- тостатичних препа ратів значною мірою зале- жить від їх проліферативної активності. Висо- ка пролі феративна активність властива пухлинам високого ступеню злоякісності з низьким ступе- нем диференціювання та високим метастатич- ним потенціалом. Якщо звернутися до класичних канонів протипухлинної ХТ, надзвичайно важли- вою виявляється здатність хіміопрепаратів впли- вати на клітину в певних фазах клітинного цик лу. Загальновідомо, що чим більше клітин знаходить- ся у клітинному циклу, тим вищою є чутливість до протипухлинних препаратів різних хімічних груп та, як наслідок, більшою є ступінь лікувального пато- морфозу. Проте слід зазначити, що високий ступінь останнього не завжди корелює з віддаленими ре- зультатами лікування РМЗ. Навпаки, первинна резистентність до протипухлинних препаратів вла- стива пухлинам низького ступеню злоякісності з ма- лою проліферативною активністю, які можуть мати обмежену клінічну відповідь на лікування, низький ступінь лікувального патоморфозу, але у випадках локального процесу мають сприятливий прогноз. На основі вищенаведених даних можна говори- ти про існування двох видів ЛР РМЗ — первинної, яка має місце у нелікованих пухлинних клітинах, та набутої у пухлинних клітинах пацієнток, які вже отримували ХТ-лікування. Перший вид часто корелює з постменопаузальним статусом хворих, високими рівнями рецепторів естрогенів і проге- стерону, низькою мітотичною активністю пухлин- них клітин. У цих випадках можна очікувати кра- щого ефекту від лікування без ХТ при застосуванні інших методів (наприклад гормонотерапії) та вважа- ти ці пухлини прогностично сприятливими. Щодо Обмен ОпытОм 152 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 набутої вторинної резистентності, яка виникає під час (або після) лікування цитостатиками та стає при- чиною прогресування пухлинного процесу під час проведення ПХТ чи після короткого безрецидив- ного періоду, то тут доцільно застосовувати всі ме- тоди для її подолання: модулятори резистентності, інтенсифікувати режими та дози терапії. Як мож- ливий варіант — включати до схем лікування ліпосомальні форми препаратів. Ліпосоми як носії фармакологічно активних речовин забезпечують максимальний ефект лікування, перешкоджаючи розчепленню активної речовини в кровоносному руслі, та забезпечують доставку в клітину-мішень. Повільне вивільнення препарату з мікрокапсули дозволяє збільшити дозове навантаження і досягти пролонгованого ефекту. Окремо можна виділити випадки первинної резистентності до цитостатиків у хворих моло- дого віку, в пухлинах яких відсутня експресія рецепторів статевих гормонів, натомість мають місце гіперекспресія Her-2/neu, низький ступінь диференціювання. У таких випадках має місце мала кількість позитивних відповідей на індукційну ПХТ або на 1–2-гу лінію паліативної терапії метастатич- ного раку та короткі безрецидивні періоди в перебігу хвороби. Таким хворим треба інтенсифікувати ре- жими введення хіміопрепаратів, використовува- ти найбільш ефективні препарати в максимальних дозах в ад’ювантному лікуванні, одразу призначати цілеспрямовану терапію молекулярної дії. Виходячи з даних фахової літератури та влас- ного досвіду застосування ліпосомальної фор- ми доксорубіцину [57, 58], можливо вважати, що використання антрациклінових антибіотиків у ліпосомальній формі може бути найбільш реальним шляхом подолання лікарської резистентності у хво- рих на РМЗ. Тривала циркуляція ліпосомального препарату в кровоносному руслі, збільшення на- копичення в міжклітинній речовині пухлини, підвищена концентрація в цитоплазмі пухлинної клітини є основою для здійснення цитостатичного впливу на максимальну кількість пухлинних клітин незалежно від їх мітотичної активності. ЛІТЕРАТУРА 1. Cufer T. Which tools can I use in daily clinical practice to improve tailoring of treatment for breast cancer? The 2007 St Gallen guidelines and/or Adjuvant! Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 7): vii41–5. 2. Carmo-Pereira J, Costa FO, Henrigues E, et al. A comparision of two does of adriamycin in the primary chemotherapy of disseminated breast carcinoma. Br J Cancer 1987; 56: 471–3. 3. Bronchud MH, Howell A, Crowther D, et al. Тhe use of granulocyte colony stimulating factor to increase the infensity of treatment with advanced breast and ovarian cancer. Br J Cancer 1989; 60: 121–5. 4. Kroger M, Achterrath W, Hegewisch-Becker S, et al. Current options in treatment of anthacycline-resistant breast cancer. Cancer Treatm Rev 1999; 25: 279–91. 5. Henderson IC. Chemotherapy for metastatic disease in: Breast disease. Lippincott: Philadelphia, 1991: 601–65. 6. Coukell AI, Folds D. Epirubicin. Drugs 1997; 3: 453–83. 7. Boring CC, Squires TS, Tong T, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Chin 1994; 44: 7–26; 8. Fisher GA, Sikic BJ. Drug resistant in clinical oncology and hematology. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 2: 9. 9. Lehnert M. Clinical multidrug resistance in cancer: a multifactorial problem. Eur J Cancer 1996; 32A: 912–20. 10. Roninson IB (ed). Molecular and Cellular Biology of Multidrug Resistance in tumor cells. New York: Plenum Press, 1990. 11. German UA. P-glycoprotein: a mediator a multidrug resistance in tumor cells. Eur J Cancer 1996; 32A: 927–44. 12. Deo SV, Bhutani M, Shukla NK, et al. Randomized trail companing neo-adjuvant versus adjuvant chemotherapy in operable locally advanced breast cancer (T4bN0-2M0). J Surg Oncol 2003; 84: 192–7. 13. Charfare H, Limongelli S, Purushotham AD. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Br J Surg 2005; 92: 14–23. 14. Heys SP, Chaturvedi S. Primary chemotherapy in breast cancer. The beginning of the end or end of the beginning for the surgical oncologist? Wold J Surg Oncol 2003; 1: 14. 15. Chintamani, Singal V, Singh JP, et al. Is drug-including toxicity a good predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in patient with breast cancer? A prospective clinical study. BMC, Cancer 2004; 4: 48. 16. Smith IE, Detre S, Burton SA, et al. Reduste apoptosis and proliferation and increased Bcl-2 in residual breast cancer following preoperactive chemotherapy: Breast Cancer Res Treal 1998; 48: 108–16. 17. Charfare H, Limingelli S, Purushotham AD. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Br J Surg 2005; 92: 14–23. 18. Buzdar AU, Singletary SE, Booser DJ, et al. Combined modality treatment for stage III and inflammatory carcinoma of the breast. MD Anderson Cancer Centre experience. Sung Oncol Clin North Am 1995; 4: 715–34. 19. Dixon AR, Bell J, Hopfner M, et al. P-glycoprotein expression is locally advanced breast cancer treated by neoadjuvant chemotherapy. Br J Cancer 1992; 66: 537–41. 20. Sataloff DM, Mason BA, Prestipino AJ, et al. Pathological response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of breast, a determined of out come. J Am Coll Surg 1995; 180: 297–306. 21. Уманский ВЮ. Эффекторные клетки естественной про- тивоопухолевой резистентности при метастазировании злока- чественных опухолей. [Дис … докт мед наук]. Киев, 1990. 22. Heppner C. Tumor heterogeneity. Cancer Rec 1984; 44 (6): 2259–65. 23. Чехун ВФ, Шишова ЮВ. Современные взгляды на формирование лекарственной устойчивости опухолей. Он- кология 2000; 2 (1–2): 11–5. 24. Stewart DJ, Raphorst GP, Yau J, et al. Active and passive resistance, dose-response relationships; high-dose chemotherapy and resistance modulator; a hypothesis. Invest New Drugs 1996; 14: 115–30. 25. Huang J, Jan PH, Thiyagarajan J, et al. Prognostic significance of glutathione-s-transferance-pi in invasive breast cancer. Mod Pathol 2003; 16 (6): 558–65. 26. Лукьянова НЮ, Кулик ГИ, Чехун ВФ. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухо- лей. Вопр онкол 2000; 46 (2): 121–9. 27. Yung X, Uziely B, Grochen S, et al. MDR-1 gene expression in primary and advanced breast cancer. Lab Invest 1999; 79 (3): 271–80. 28. Hedevich-Becker S, Staib F, Loining T, et al. No evidence for the expression of a functional multidrug resistans gene product in primary human breast cancer. Ann Oncol 1998; 9: 85–93. 29. Nooter K, Brutel de la Rivieve G, Look MP, et al. The prognostic significance of expression protein (MP) in primary breast cancer. Br J Cancer 1997; 76: 483–4. Обмен ОпытОм 153О н К О Л О Г И Я • Т. 1 1 • № 2 • 2 0 0 9 30. Filipits M, Suchomel RW, Dekan G, et al. MRP and MDR-1 gene expression in primary breast carcinoma. Clin Cancer Res 1996; 2: 1231–7. 31. Loflin PT, Zwelling LA. Topoisomerase II and the part of apoptosis. Contemp Oncol 1994; 11: 46–51. 32. Keith WN, Douglas F, Wishart GC, et al. Co-amplification of erb132, topoisomerase II, alfa retionc acid receptor alfa gene in breast cancer and allelic loss at topoisomerase I on chromosome 20. Eur J Cancer 1993; 29A: 1469–75. 33. Kim R, Hirabayashi N, Nishiyama M, et al. Expression of MDR-1, GST-pi and topoisomerase II as an indicator of clinical response to adriamycin. Anticancer Res 1991; 11: 429–31. 34. Molina R, Osterich S, Zhou JL, et al. Glutathione transferase GST-pi in breast tumours evaluated by three techniques. Dis Markers 1993; 11: 71–82. 35. Huang J, Tan PH, Thiyagarajan J, et al. Prognostic significance of glutation S-transferase pi in invasive breast cancer. Mod Pahtol 2003; 16 (6): 558–65. 36. Gianni L. Antracycline resistance. The problem and its current definition. Sem oncol 1997; 24 (10): 10–1. 37. Kerr JF, Winterford CM, Hormon BV. Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy. Cancer 1994; 73: 2013–26. 38. Hortobay GN, Ames FC, Buzdar AU, et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery and radiotherapy. Cancer 1988; 62: 2507–16. 39. McCready Dr, Hortobay GN, Kau SW, et al. The prognostic significance of lymph node metastases after preoperative chemotherapy for locally advanced breast cancer. Arch Surg 1989; 124: 21–5. 40. Roninson IB (ed). Molecular and Cellular biology of multidrug resistance in tumor cell. New York: Plenum press, 1990. 41. Gottesman MM, Pastan I. Biochemistry of multidrug resistance mediated by multidrug transporter. Ann Rev Biochem 1993; 62: 385–427. 42. Schneider J, Bak M, Efferth T, et al. P-glycoprotein expression in treated and untreated human breast cancer. Br J Cancer 1989; 59: 815–8. 43. Koh EH, Chung HC, Lee KB, et al. The value of immunocytochemical detection of p-glycoprotein in breast cancer before and after induction chemotherapy. Yonsei Med J 1992; 33: 137–42. 44. Chung HC, Rha SY, Kim JH, et al. P-glycoprotein: the immediate end point of drug resistance to induction chemotherapy in locally advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1997; 42: 65–72. 45. Ro J, Shin A, Ro JY, et al. Immunocytochemical analysis of p-glycoprotein expression correlated with chemotherapy resistance in locally advanced breast cancer. Hum Pathol 1990; 21: 787–91. 46. Verrele P, Meissonuer F, Fonck Y, et al. Clinical revelance in immunocytochemical detection of multidrug resistance p-glycoprotein in breast carcinoma. J Nat Cancer Inst 1991; 83: 111–6. 47. Chintamani Jai, Parakash Singh, Mahesh K Mittal, et al. Role of p-glycoprotein expression in predicting response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer — a prospective clinical study. World J Surg Oncol 2005; 3: 61–9. 48. Seymour L, Bezwoda WR, Dansey RD. P-glycoprotein immunostaining correlates with ER and with hight Ki67 expression but fails to predict anthracycline resistance in patient advanced carcinoma of breast. Breast Cancer Res Treat 1995; 36: 61–9. 49. Waiiner J, Depisch D, Hopfner M, et al. MDRI gene expression and prognostic factors in primary breast carcinomas. Eur J Cancer 1991; 27: 1352–5. 50. van Kalken CK, Van dHoeven JJM, Giaccone G, et al. Bepridil in combination with anthracyclines to reverse anthracycline resistance in cancer patient. Eur J Cancer 1991; 26 (6): 739–44. 51. Lehnert M, Mross K, Schueller J, et al. Phase II trial of Dexverapamil in patient with non-responsive metastatic breast cancer. Br J Cancer 1998; 77: 1155–63. 52. Wishart GC, Bisset D, Paul J, et al. Quinidine as a resistance modulator of epirubicin in advanced breast cancer. Mature results of a placebo-controlled randomized trials. J Clin Oncol 1994; 12: 1771–7. 53. Mross K, Bohn C, Edler L, et al. Randomized phase II study of single agent epirubicin +/– verapamil in patient with advanced metastatic breast cancer. Ann Oncol 1993; 4: 45–50. 54. Bates S, Meadous B, Goldspiel BR, et al. A pilot study of amiodaron with infusional doxorubicin or vinblastine in refractory breast cancer. Cancer Chemother Phaemacol 1995; 35: 457–63. 55. Ries F, Dicato M. Treatment of advanced and refractory breast cancer with doxorubicin, vincristine and continous infusion of verapamil. A phase I–II clinical trial. Med Oncol Tumor Pharmracothr 1991; 8: 39–40. 56. Bernard A, Antoniene EC, Gosy M, et al. Docetaxel and cisplatin combination in antracyclin-pretreated advanced brest cancer. Preliminary result of a phase II study. Breast Cancer Res Treat 1997; 46: 229. 57. Півнюк ВМ, Тимовська ЮО, Пономарьова ОВ та ін. Використання ліпосомальних форм хіміопрепаратів у хво- рих на резистентний до доксорубіцину рак молочної залози. Онкология 2007; 9 (2): 120–4. 58. Кулик ГИ, Пономарева ОВ, Король ВИ и др. Токсич- ность и противоопухолевая активность липосомальной лекар- ственной формы доксорубицина. Онкология 2004; 3: 207–10. CLINICAL ASPECTS OF BREAST CANCER RESISTANCE TO ANTHRACYCLINE ANTIBIOTICS V.M. Pivnyuk, Y.O. Tymovska, O.V. Ponomaryova, G.P. Oliynichenko, M.F. Anikusko, O.S. Zotov, I.M. Motuzyuk, V.F. Chekhun Summary: Literature is reviewed dealing with resistance of breast cancer (BC) to anthracycline antibiotics. Main mechanisms involved in the formation of medicinal resistance are presented as well as criteria to differentiate primary resistance from resistance acquired in clinical practice. Outcomes of induction polychemotherapy (PCT) in 247 breast cancer patients are analyzed retrospectively in the context of identification of primary resistance. Patients with locally disseminated BC were exposed to 2 to 4 courses of PCT (CAF scheme). The outcomes were evaluated based on RECIST system and degree of therapeutic pathomorphosis. Correlations are shown between the primary resistance and the patient’s age, mitotic activity, receptor status, and degree of tumor differentiation. Based on literature and own findings, approaches to overcome the primary resistance are suggested. Key Words: breast cancer, medicinal resistance, anthracycline cytostatics, liposomal drugs. Адреса для листування: Тимовська Ю.О. 03022, Київ, вул. Васильківська, 45 Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-14970
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-07T18:20:57Z
publishDate	2009
publisher	Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Київська міська онкологічна лікарня Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, Україна
record_format	dspace
spelling	Півнюк, В.М. Тимовська, Ю.О. Пономарьова, О.В. Олійниченко, Г.П. Анікусько, М.Ф. Зотов, О.С. Мотузюк, І.М. Чехун, В.Ф. 2010-12-30T12:26:19Z 2010-12-30T12:26:19Z 2009 Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків / В.М. Півнюк, Ю.О. Тимовська, О.В. Пономарьова, Г.П. Олійниченко, М.Ф. Анікусько, О.С. Зотов, І.М. Мотузюк, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 2. — С. 148-153. — Бібліогр.: 58 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/14970 Проаналізовані дані літератури щодо проблеми резистентного до антрациклінових антибіотиків раку молочної залози (РМЗ). Подані основні механізми формування лікарської резистентності та критерії визначення первинної чи набутої резистентності в клінічній практиці. Проведений ретроспективний аналіз застосування індукційної поліхіміотерапії (ПХТ) у 247 хворих на РМЗ для визначення первинної резистентності. Хворим з місцевопоширеним РМЗ призначали 2–4 курси ПХТ за схемою CAF та визначали ефект за системою RECIST та ступенем терапевтичного патоморфозу. Наведені дані про зв’язок між первинною резистентністю та віком хворої, мітотичною активністю, рецепторним статусом та ступенем диференціювання пухлин. На основі даних літератури та власних досліджень запропоновані шляхи подолання первинної резистентності. Ключові слова: рак молочної залози, лікарська резистентність, антрациклінові цитостатики, ліпосомальні препарати. Literature is reviewed dealing with resistance of breast cancer (BC) to anthracycline antibiotics. Main mechanisms involved in the formation of medicinal resistance are presented as well as criteria to differentiate primary resistance from resistance acquired in clinical practice. Outcomes of induction polychemotherapy (PCT) in 247 breast cancer patients are analyzed retrospectively in the context of identification of primary resistance. Patients with locally disseminated BC were exposed to 2 to 4 courses of PCT (CAF scheme). The outcomes were evaluated based on RECIST system and degree of therapeutic pathomorphosis. Correlations are shown between the primary resistance and the patient’s age, mitotic activity, receptor status, and degree of tumor differentiation. Based on literature and own findings, approaches to overcome the primary resistance are suggested. Key Words: breast cancer, medicinal resistance, anthracycline cytostatics, liposomal drugs. uk Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Київська міська онкологічна лікарня Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, Україна Обмен опытом Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків Clinical aspects of breast cancer resistance to anthracycline antibiotics Article published earlier
spellingShingle	Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків Півнюк, В.М. Тимовська, Ю.О. Пономарьова, О.В. Олійниченко, Г.П. Анікусько, М.Ф. Зотов, О.С. Мотузюк, І.М. Чехун, В.Ф. Обмен опытом
title	Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків
title_alt	Clinical aspects of breast cancer resistance to anthracycline antibiotics
title_full	Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків
title_fullStr	Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків
title_full_unstemmed	Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків
title_short	Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків
title_sort	клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків
topic	Обмен опытом
topic_facet	Обмен опытом
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/14970
work_keys_str_mv	AT pívnûkvm klíníčníaspektirezistentnostírakumoločnoízalozidoantraciklínovihantibíotikív AT timovsʹkaûo klíníčníaspektirezistentnostírakumoločnoízalozidoantraciklínovihantibíotikív AT ponomarʹovaov klíníčníaspektirezistentnostírakumoločnoízalozidoantraciklínovihantibíotikív AT olíiničenkogp klíníčníaspektirezistentnostírakumoločnoízalozidoantraciklínovihantibíotikív AT aníkusʹkomf klíníčníaspektirezistentnostírakumoločnoízalozidoantraciklínovihantibíotikív AT zotovos klíníčníaspektirezistentnostírakumoločnoízalozidoantraciklínovihantibíotikív AT motuzûkím klíníčníaspektirezistentnostírakumoločnoízalozidoantraciklínovihantibíotikív AT čehunvf klíníčníaspektirezistentnostírakumoločnoízalozidoantraciklínovihantibíotikív AT pívnûkvm clinicalaspectsofbreastcancerxdresistancetoanthracyclinexdantibiotics AT timovsʹkaûo clinicalaspectsofbreastcancerxdresistancetoanthracyclinexdantibiotics AT ponomarʹovaov clinicalaspectsofbreastcancerxdresistancetoanthracyclinexdantibiotics AT olíiničenkogp clinicalaspectsofbreastcancerxdresistancetoanthracyclinexdantibiotics AT aníkusʹkomf clinicalaspectsofbreastcancerxdresistancetoanthracyclinexdantibiotics AT zotovos clinicalaspectsofbreastcancerxdresistancetoanthracyclinexdantibiotics AT motuzûkím clinicalaspectsofbreastcancerxdresistancetoanthracyclinexdantibiotics AT čehunvf clinicalaspectsofbreastcancerxdresistancetoanthracyclinexdantibiotics

Клінічні аспекти резистентності раку молочної залози до антрациклінових антибіотиків

Репозитарії

Схожі ресурси