Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла)

Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла)

Синдром ломкой Х-хромосомы ( Мартина-Белла) — наиболее распространенная форма умственной отсталости с Х-сцепленным типом наследования с неполной пенетрантностью. Частота встречаемости составляет приблизительно 1 на 1500 мужчин и 1 на 2500 женщин. В данном обзоре представлены современные данные о стр...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Дата:1998
Автор: Малярчук, С.Г.
Формат: Стаття
Мова:Russian
Опубліковано: Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 1998
Назва видання:Биополимеры и клетка
Теми:
Обзоры
Онлайн доступ:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/153407
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла) / С. Г. Малярчук // Биополимеры и клетка. — 1998. — Т. 14, № 1. — С. 5-11. — Бібліогр.: 53 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-153407
record_format dspace
spelling nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1534072025-02-23T18:58:34Z Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла) Молекулярно-генетичні аспекти синдрому ламкої Х-хромосоми (Мартина-Белла) Molecular and genetic aspects of fragile X syndrome (Martin-Bell) Малярчук, С.Г. Обзоры Синдром ломкой Х-хромосомы ( Мартина-Белла) — наиболее распространенная форма умственной отсталости с Х-сцепленным типом наследования с неполной пенетрантностью. Частота встречаемости составляет приблизительно 1 на 1500 мужчин и 1 на 2500 женщин. В данном обзоре представлены современные данные о структуре гена FMR1, природе динамических мутаций, связанных с экспансией внутригенных CGG-повторов, а также других типов мутаций в этом гене. Синдром ламкої Х-хромосоми (Мартина-Белла) — найрозповсюдженіша форма розумової відсталості з Х-зчепленим типом успадкування з неповною пенетрантністю. Частота розповсюдження складає близько 1 на 1500 чоловіків та 1 на 2500 жінок. У даному огляді наведено сучасні дані про структуру гена FMR1, природу динамічних мутацій, пов'язаних з експансією інтрагенних CGG-повторів, а також інших типів мутацій у цьому гені. Fragile X syndrome (Martin-Bell) is a common cause of mental retardation that is inherited as an X-linked dominant disorder with reduced penetrance. The incidence of fragile X syndrome is estimated to be approximately one pur 1500 males and one per 2500 females. This review represents the modern data about FMRI gene structure, dynamic mutations caused by expansion of intragenic CGG-trinucleolide repeals as well as other types of mutations at that gene. 1998 Article Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла) / С. Г. Малярчук // Биополимеры и клетка. — 1998. — Т. 14, № 1. — С. 5-11. — Бібліогр.: 53 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0004B1 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/153407 ru Биополимеры и клетка application/pdf Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Russian
topic Обзоры
Обзоры
spellingShingle Обзоры
Обзоры
Малярчук, С.Г.
Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла)
Биополимеры и клетка
description Синдром ломкой Х-хромосомы ( Мартина-Белла) — наиболее распространенная форма умственной отсталости с Х-сцепленным типом наследования с неполной пенетрантностью. Частота встречаемости составляет приблизительно 1 на 1500 мужчин и 1 на 2500 женщин. В данном обзоре представлены современные данные о структуре гена FMR1, природе динамических мутаций, связанных с экспансией внутригенных CGG-повторов, а также других типов мутаций в этом гене.
format Article
author Малярчук, С.Г.
author_facet Малярчук, С.Г.
author_sort Малярчук, С.Г.
title Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла)
title_short Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла)
title_full Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла)
title_fullStr Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла)
title_full_unstemmed Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла)
title_sort молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой х-хромосомы (мартина-белла)
publisher Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate 1998
topic_facet Обзоры
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/153407
citation_txt Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла) / С. Г. Малярчук // Биополимеры и клетка. — 1998. — Т. 14, № 1. — С. 5-11. — Бібліогр.: 53 назв. — рос.
series Биополимеры и клетка
work_keys_str_mv AT malârčuksg molekulârnogenetičeskieaspektysindromalomkojhhromosomymartinabella
AT malârčuksg molekulârnogenetičníaspektisindromulamkoíhhromosomimartinabella
AT malârčuksg molecularandgeneticaspectsoffragilexsyndromemartinbell
first_indexed 2025-11-24T12:53:28Z
last_indexed 2025-11-24T12:53:28Z
_version_ 1849676329139568640
fulltext ISSN 0233-7657. Биополимеры и клетка. 1998. Т. 14. № 1 ОБЗОРЫ Молекулярно-генетические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла) С. Г. Малярчук Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины 252143, Киев, ул. Академика Заболотного, 150 Синдром ломкой Х-хромосомы ( Мартина-Белла) — наиболее распространенная форма умствен­ ной отсталости с Х-сцепленным типом наследования с неполной пенетрантностью. Частота встречаемости составляет приблизительно J на 1500 мужчин и 1 на 2500 женщин. В данном обзоре представлены современные данные о структуре гена FMR1, природе динамических мута­ ций, связанных с экспансией внутригенных CGG-повторов, а также других типов мутаций в этом гене. Решающие успехи молекулярной биологии за по­ следние несколько лет в расшифровке тонкой структурно-функциональной организации генома человека, картировании на хромосомах многих структурных генов привели к значительному про­ грессу в области медицинской генетики, сущест­ венно расширили и обогатили наши знания о моле­ кулярной природе наследственных заболеваний, способах их точной диагностики и профилактики. Одним из наиболее ярких событий в молекулярной генетике за минувшие три года явилось открытие принципиально нового типа мутаций — экспансии (увеличения) числа копий внутригенных тринукле- отидных повторов, приводящей к проявлению на­ следственных заболеваний человека. Такой класс мутаций, связанный с нестабильностью данных повторов, некоторые авторы называют динамиче­ скими мутациями [1]. С каждым годом растет список наследственных заболеваний человека, связанных с динамическими мутациями вследствие увеличения количества три- нуклеотидных повторов. На сегодняшний день уже установлено, что эти мутации являются причиной таких наследственных заболеваний человека, как миотоническая дистрофия, спиноцеребральная атаксия типа I, хорея Гентингтона, спинобульбар- ная мышечная атрофия (SBMA), FRAXE синдром [2]. © С. Г. М А Л Я Р Ч У К , 1998 Тринуклеотидные повторы представляют собой неотъемлемую часть генома человека и принадле­ жат к классу простых повторяющихся последова­ тельностей, или микросателлитов. Характерной особенностью всех микросателлитных последова­ тельностей является их полиморфизм, т. е. сущест­ вование большого числа аллелей, различающихся количеством копий тандемных повторов и, следова­ тельно, своей длиной. Новым этапом в изучении микросателлитных последовательностей явилось открытие их роли в мутагенезе человека, причем впервые это было показано на примере синдрома Мартина-Белла (ломкой Х-хромосомы). Синдром Мартина-Белла, или ломкой Х-хро­ мосомы, является наиболее распространенной фор­ мой умственной отсталости с Х-сцепленным типом наследования с неполной пенетрантностью |3 ]. Ча­ стота встречаемости составляет приблизительно 1 на 1500 мужчин и 1 на 2500 женщин [4]. В большинстве случаев ломкость Х-хромосомы связа­ на с фрагильным участком в области Xq 27.3. В 1991 году основной вид мутаций, ответственных за синдром Мартина-Белла, был охарактеризован как увеличение количества CGG-повторов в 5'-нетран- слируемой области гена FMRJ (fragile X mental retardation 1) [5], Благодаря работам по клониро­ ванию и секвенированию кДНК-последовательно- стей гена FMR1 стало возможным изучение мута­ ций, приводящих к проявлению синдрома ломкой Х-хромосомы > Исследования показали, что количество три- 5 С Г. МАЛЯРЧУК нуклеотидных CGG-повторов в 5'-нетранслируе- мой области гена FMR1 является полиморфным в нормальной популяции человека и варьирует в пределах от 6 до 52 повторов, причем аллель, содержащий 29 повторов, оказался наиболее час­ тым [6]. При последующем анализе нуклеотидной последовательности данною аллеля посредством секвенирующего анализа его размер был уточнен и показано наличие 30 CGG-повторов в данном ал- лельном варианте [7]. Кроме того, оказалось, что если аллель содержит более 50 повторов, то в последующих поколениях наблюдается нестабиль­ ность данного генного локуса [6 ]. Были определены две главные категории мута­ ций гена FMRh 1) полная мутация, при которой у больных синдромом ломкой Х-хромосомы выявляли множественную амплификацию CGG-повторов (более 230 копий); 2) прсмутация: количество данных повторов варьирует в пределах 50—230 CGG-единиц [61. В ходе дальнейших исследований показано, что примерно половина женщин-носительниц и муж­ чины-трансмиттеры имеют премутацию, у больных же индивидуумов обоих полов всегда выявляли полную мутацию, хотя только около 53 % женщин с полной мутацией являются умственно отсталыми [8]. Синдром Мартина-Белла был первым описан­ ным наследственным заболеванием человека с не­ стабильностью тринуклеотидных повторов. В ходе дальнейших исследований выявлено, что такая не­ стабильность бывает как мейотической, так и ми- тотической [9]. Количество CGG-повторов на гра­ нице между нормальным и премутационным алле­ лями является мейотически нестабильным в процессе передачи (наследования) от одного поко­ ления последующему [6]. Аллели с количеством CGG-повторов свыше 200 (полная мутация) так же, как и с иремута- цией, в дополнение к мейотической проявляют еще и митотическую нестабильность, приводящую к соматическому разнообразию [9 J. При этом наблю­ дается варьирование количества тринуклеотидов в различных тканях одного и того же индивидуума. Такое явление называют соматическим мозаициз- мом, В целом ряде исследований проведен анализ вероятности экспансии CGG-повторов при наслед­ ственной передаче Х-хромосомы с числом CGG-по­ второв, соответствующим премутации, от матерей- носительниц и мужчин-трансмиттеров. Было пока­ зано, что если наследование происходит от мазери, которая имеет аллель с премутацией, то у ребенка может наблюдаться экспансия CGG-триплетов с количеством, отвечающим либо премутации, либо полной мутации [10]. Интересно отметить, что вероятность экспансии, приводящей к полной му­ тации, зависит от количества таких триплетов на материнском аллеле с премутацией. Если размер премутации невелик (до 90 повторов), то вероят­ ность экспансии низкая, но если аллель содержит более 90 тринуклеотидов, то премутация почти всегда переходит в полную мутацию [11 ]. В иссле­ дованиях, проведенных на большом количестве се­ мей с синдромом Мартина-Белла (100 семей), было показано наличие строгой линейной зависимости между размером премутации у матери и вероятно­ стью возникновения полной мутации у ее потомков [12]. С другой стороны, было выявлено, что при наследовании от мужчины-трансмиттера Х-хромо­ сомы с премутацией происходит небольшое увели­ чение количества данных тринуклеотидов [111. Также обнаружено, что у более чем одной трети дочерей трансмиттеров наблюдается внутрисемей­ ное уменьшение размера премутации, тогда как у дочерей матерей — носительниц премутации такое явление встречалось гораздо реже [12]. В ходе изучения варьирования числа копий тринуклеотидных CGG-повторов на нормальной и Fra Х-хромосомах обнаружили, что аллель с более чем 50 CGG-повторами может наследоваться ста­ бильно [7 ], но в то же время в некоторых семьях с синдромом ломкой Х-хромосомы, а также и в здоровых семьях были идентифицированы неста­ бильные аллели с 34 повторами [13]. Эти наблю­ дения привели к разработке концепции о сущест­ вовании так называемой «серой зоны» с количест­ вом CGG-повторов от 35 до 55, в которой аллели могут быть как стабильными, так и нестабильными [14]. Как правило, умственно неполноценные боль­ ные мужчины с синдромом Мартина-Белла не име­ ют потомства. Описаны лишь пять случаев, когда у таких пациентов родились дети [15]. Ни у одной из восьми дочерей этих больных не было зафикси­ ровано признаков умственных отклонений и не выявлено ломкости Х-хромосомы при кариотипиро- вании. Молекулярно-генетический анализ, прове­ денный в одной из этих семей, показал, что паци­ ент с синдромом Мартина-Белла (мозаик по полной мутации и премутации в соматических клетках) имел клинически и цитогенетически нормальную дочь с премутацией в соматических клетках [16]. В другой семье больной мужчина имел только полную мутацию в лимфоцитах, тогда как две его дочери имели только премутации и не обнаружива­ ли отклонений от нормы на уровне кариотипа и 6 М О Л Е К У Л Я Р Н О Г Е Н Е Т И Ч Е С К И Е А С П Е К Т Ы С И Н Д Р О М А МАРТИНА-БЕЛЛА при клиническом обследовании [17J. Исходя из этих данных можно предположить, что в половых и соматических клетках больных мужчин с синдро­ мом Мартина-Белла может содержаться разное ко­ личество CGG-повторов гена FMR1. В дальнейшем было показано, что сперматозоиды больных муж­ чин содержат только аллель с премутацией, тогда как в их соматических клетках обнаруживают полную мутацию [15]. Существуют два независимых объяснения по поводу того факта, что в сперме больных мужчин с полной мутацией в соматических клетках наблю­ дали лишь аллели с премутацией [15]. Первое предполагает, что экспансия премутации в полную мутацию может происходить в процессе мейоза только у женщин. Поскольку анализ в ооцитах женщин крайне затруднителен, на сегодняшний день остается неизвестным состояние области CGG-повторов в ооцитах женщин, в лейкоцитар­ ной ДНК которых наблюдается полная мутация. Согласно другой гипотезе, процесс экспансии так­ же может происходить на ранних постзиготических стадиях развития эмбриона. Если допустить, что процесс экспансии от пре­ мутации к полной мутации происходит на ранних стадиях эмбриогенеза, то в этом случае должно иметь место явление родительского импринтинга, позволяющего определить различия между мате­ ринской и отцовской хромосомами с премутацией [18], так как экспансия CGG-повторов происходит только в процессе наследования материнской X- хромосомы с премутацией [6 ]. В пользу этою допущения свидетельствует тот факт, что часто у больных мужчин среди аллелей с полной мутацией встречаются аллели с премутацией (так называе­ мые мозаики по количеству повторов) [5, 6 ]. Если амплификация данных повторов действительно имеет место на постзиготической стадии, то это должно происходить до процесса деления первич­ ной зиготы на две, из которых потом развиваются монозиготные близнецы, и до процесса дифферен- цировки тканей [15]. Подтверждением этому слу­ жит то обстоятельство, что размер полной мутации у больных близнецов с синдромом Мартина-Белла, а также в разных тканях больных практически совпадает [19, 20]. Поданным некоторых авторов, экспансия может происходить между 5 и 20 днями после образования зиготы [20 ]. Если допустить возможность того, что процесс экспансии происходит только в женском оогенезе, то в этом случае должен осуществляться механизм редукции полной мутации с селективным преиму­ ществом для гамет с премутацией в гаметах боль­ ных мужчин [15]. Теоретически можно допустить, что при отборе имеют преимущество именно те гаметы, которые подверглись регрессии от полной мутации к премутации. Также было показано, что на уровне периферических лимфоцитов женщин- носительниц существует длительный отбор против клеток с полной мутацией [8 ]. Ричардсоном и Сазерлендом была предложена модель для объяснения процесса экспансии CGG- повторов в случаях аллелей с премутацией и пол­ ной мутацией [21 ]. Согласно данной модели, два одноцепочечных разрыва в отстающей цепи репли­ кации приводят к тому, что фрагмент Оказаки, содержащий данные CGG-повторы, «не заякорен» уникальной последовательностью ни на одном из концов, что в свою очередь приводит к процессу «скольжения» в ходе полимеризации. Система ре­ парации неправильных замен (mismatch) эукариот подобно аналогичным бактериальным системам мо­ жет различать родительскую и вновь синтезирован­ ную цепи ДНК [22]. Невозможность репарации таких структур способна вызывать экспоненциаль­ ное увеличение длины повторов [23 ]. Однако уни­ кальные условия микросреды в процессе развития зиготы, такие как истощение пула АТР [24 ], приводят к укорочению средней длины фрагментов Оказаки [25]. Кроме того, задержка активации метилаз эмбриона может ограничивать многократ­ ную экспансию на начальной стадии эмбриональ­ ного развития [25]. Одновременное существование стабильных и нестабильных аллелей со сходным количеством CGG-повторов предполагает наличие какого-то до­ полнительного фактора помимо амплификации данных повторов, существенного для самого аллеля в поддержании стабильности региона CGG-повто­ ров [23]. Проведенные исследования неравновесия сцеплений между аллельными вариантами CGG- повторов Fra X-хромосом и полиморфизмами FRAXA CI—DXS 548—FR АХ А С2 в северно-евро­ пейских популяциях позволили сделать предполо­ жение, что причиной нестабильности (стабильно­ сти) CGG-полиморфных аллелей является c/s-дей- ствующий фактор, локализованный рядом или внутри самих повторов [26 ]. Анализ нуклеотидной последовательности CGG-повторов в гене FMR1 показал, что она прервана двумя AGG-повторами [5]. Это наблюдение привело к мысли о том, что, возможно, именно эти AGG-повторы обеспечивают стабильность CGG-последовательности и что неста­ бильность является результатом потери AGG-трип- летов [6, 17]. В поддержку данной модели служит тот факт, что в случае спиноцеребральной атаксии типа 1 (SCA1), связанной с экспансией CAG-повто- ров, потеря триплета CAT внутри С AG-повторов 7 С. Г. МАЛЯРЧУК отмечается только в аллелях больных [27 ]. В дальнейшем было показано, что нестабиль­ ные аллели с 34—55 CGG-повторами (премутация) содержат только один, прерывающий их, AGG- триплет или вообще утратили оба AGG-повтора, при этом лишь 70 % премутационных аллелей носителей имеют всего один AGG-триплет в данной области CGG-повторов [23 ]. Исследования области CGG-повторов гена FMRly проведенные на 518 нормальных Х-хромосомах, обнаружили, что 6 % хромосом не содержат ни одного прерывающего AGG-повтора, 27,4 % — один, 62,4 % — два, 4 % — три и 0,2 % — четыре AGG-повтора в этой области [28 ]. Данное явление имеет важное диагностическое значение, поскольку, если количество CGG-повто- ров попадает в «серую зону» (35—60 повторов), то их стабильность строго зависит от количества пре­ рывающих AGG-повторов. Полученные этими ав­ торами данные поддерживают гипотезу о том, что потеря AGG-триплета в 3'-нестабильном регионе дестабилизирует CGG-область и приводит :к ее стремительной экспансии [28 ]. Таким образом, существует строгая корреляция между потерей од­ ного или двух AGG-триплетов и проявлением не­ стабильности аллелей, при этом порог стабильно­ сти лежит в пределах 34—37 непрерванных («чис­ тых») CGG-повторов, аллели же с 56—74 «чистыми» CGG-триплетами наиболее подвержены гиперамплификации [23 ]. Также показано, что «прерванные» динуклеотидные повторы менее по­ лиморфны по сравнению с «чистыми» («непрерван­ ными») той же длины [29]. Примечательными являются данные о том, что варьирование в коли­ честве «чистых» CGG-повторов наблюдается пред­ почтительно в 3'-конце нестабильной области, т. е. существует так называемая «полярная вариабель­ ность» [30]. Данная полярносгь в гене FMRJ сходна с таковой в гипервариабельных минисател- литных локусах человека и мыши, где аллельное разнообразие связывают с изменением в последова­ тельностях на одном из концов данной области [31, 32 ]. Данные, полученные для шести наследствен­ ных заболеваний, вызванных нестабильностью три­ нуклеотидных повторов и исследованных на сегод­ няшний день, показали, что по крайней мере 95 % нормальных аллелей содержат менее чем 25 не­ прерванных триплетов [27, 33—38 ]. Таким обра­ зом, общие признаки протяженности и «чистоты» повторяющихся последовательностей, по-видимо­ му, существенны для всех наследственных заболе­ ваний человека, связанных с нестабильностью три­ плетов. На сегодняшний день наряду с экспансией тринуклеотидов описаны случаи обратного умень­ шения количества повторов. Для одной семьи с синдромом ломкой Х-хромосомы была показана редукция количества CGG-повторов от 110 повто­ ров у матери (премутация) до 44 — у ее дочери [39 ]. Также был описан больной (мозаик по коли­ честву повторов), имевший в лимфоцитах аллели с нормальным количеством повторов в сочетании с полной мутацией [40]. В этом случае ни один из его нормальных аллелей не соответствовал по ко­ личеству CGG-повторов нормальному материнско­ му аллелю, что свидетельствует о редукции данных повторов. Еще в одной семье наблюдали полную мутацию у матери, тогда как у ее плода мужского пола была выявлена премутация [6]. Премутаци- онный аллель плода был меньшего размера, чем премутация у его бабушки-носительницы. В лейко­ цитарной ДНК матери данного плода были обнару­ жены только аллели с полной мутацией, но, воз­ можно, она являлась мозаиком по количеству по­ второв в Х-хромосоме в других тканях. Подобная редукция числа повторов наблюдает­ ся также для других заболеваний с экспансией тринуклеотидов. Несколько случаев обратной му­ тации при миотонической дистрофии было выявле­ но у потомков мужчин [42]. Внутрисемейное уме­ ньшение размера мутации в последующих поколе­ ниях также обнаружено в семьях с хореей Гентингтона и в случае ломкости сайта FRAXE, ген которого отвечает за развитие более мягкой по сравнению с синдромом ломкой Х-хромосомы фор­ мы умственной отсталости [43, 44]. С другой стороны, ни систематического увеличения, ни уме­ ньшения количества CAG-повторов не наблюдается в последующих поколениях семей с болезнью Кен­ неди [45]. Недавно для объяснения вариабельности в VNTR-локусах был предложен механизм неравного обмена между сестринскими хроматидами и генной конверсии [32]. Было показано, что наиболее часто о б н а р у ж и в а е м ы е м и к р о с а т е л л и т ы po­ ly (СA) -poly(GT) могут усиливать процесс реком­ бинации [46]. Исследователями из Нидерландов и США был описан случай необычного наследования дочерью материнской Х-хромосомы с премутацией, отвечающей 80 CGG-копиям [41 ]. Проведенный анализ по гаплотипу с использованием фланкиру­ ющих полиморфных маркеров (DXS369, DXS539, DXS297, DXS463 и DXS52) показал, что дочь унаследовала материнскую Fra Х-хромосому. При этом с помощью анализа последовательности CGG- повторов, осуществленного с использованием блот- гибридизации (зонд рР2) и ПЦР, установлено, что 8 М О Л Е К У Л Я Р Н О Г Е Н Е Т И Ч Е С К И Е А С П Е К Т Ы С И Н Д Р О М А МАРТИНА БЕЛЛА 28 CGG-повторов на одной Х-хромосоме дочь по­ лучила от отца, а 29 CGG-триилетов на другой соответствовали количеству повторов нормальной материнской Х-хромосомы. Дальнейшее исследова­ ние нуклеотидной последовательности данной не­ стабильной области гена FMRI выявило, что ука­ занные 29 повторов были унаследованы дочерью от нормальной материнской хромосомы, а не вследст­ вие процесса редукции материнского аллеля с пре- мутацией. Анализ с помощью дополнительных, фланки­ рующих данный CGG-регион гена, маркеров (DXS548, FRAXAC1 и DXS465) указывал на риск по гаплотипу в каждом из данных локусов X- хромосомы дочери. Поэтому были проанализирова­ ны другие внутригенные полиморфные маркеры. Изучение двух внутригенных FMRa полиморфиз­ ма — локализованного на расстоянии 6 тыс. п. н. дистальнее области CG-повторов в 1-м интроне гена FMRly и FRAXAC2, находящегося во 2-м интроне гена, показало, что дочь унаследовала нормальный отцовский и материнский с риском аллели. При этом анализ с помощью еще одного внутригенного маркера FMRb, локализованного в 5-м экзоне гена, показывал, что дочь получила нормальный материнский аллель. Поскольку мар­ керы FMRa и FRAXA С2 локализованы между последовательностями CGG-повторов и маркера FMRb, было доказано, что ген FMR1 дочери содер­ жит как нормальные, так и Fra Х-последовательно­ сти Х-хромосомы матери-носительницы. Авторы работы [41 ] для объяснения механизма наблюдае­ мого явления выдвигают гипотезу о генной конвер­ сии, происходящей в данном гене. Некоторые исследователи выступают против данной гипотезы, аргументируя это тем, что если генная конверсия — доминирующий вид экспансии CGG-повторов в случае Fra X, то ожидаемые аллели с увеличенным количеством повторов дол­ жны были бы содержать три или четыре AGG-по­ втора, формируя кассетоподобные структуры вследствие конверсии или неравного кроссинговера, но, как было установлено, такие аллели встречают­ ся очень редко |23], Напротив, для нестабильных аллелей существует тенденция к уменьшению AGG-повторов из-за делеции или замены А на С [23, 27 J. Подобная периодическая потеря AGG-по­ второв может также объяснить наличие различных гаплотипов для аллелей Fra X [23, 26 j . Наряду с экспансией CGG-повторов описаны и другие типы мутаций в гене FMR1, приводящие к различной степени фенотипической экспрессии синдрома Мартина-Белла. В 1992 году впервые описан пациент с наличием субмикроскопической делеции длиной 2500 тыс. п. н,, полностью затра­ гивающей локус FMRL Мать этого пациента была носительницей данной мутации [47]. В последнее время у больных с синдромом Мартина-Белла опи­ сан ряд случаев делеции de novo разной протяжен­ ности. Делеции длиной 250 тыс. п. н., включая пять первых экзонов гена FMRJ, и 100 тыс п. н., затрагивающая промоторную область гена, были описаны у пациентов с типичными признаками данного синдрома [48, 49]. Небольшая делеция de novo (660 п. н.) обнаружена у пробанда с синдро­ мом Мартина-Белла, причем у этого индивидуума наблюдался соматический мозаицизм: только 40 % периферических лимфоцитов имели данную деле- цию [501. Недавно делеция длиной 1,6 тыс. п. н., полностью захватывающая промоторную область гена, выявлена в семье с большим числом больных [51 ]. В этом случае она передавалась в ряду нескольких поколений, в том числе и через муж­ чин, что в свою очередь свидетельствует о том, что продукт гена FMR1, возможно, не является суще­ ственным для процесса сперматогенеза [51 ]. Была найдена точечная мутация de novo, приводящая к замене изолейцина-367 на аспарагин, у пациента с характерными признаками синдрома Мартина-Бел­ ла [52 ]. Обнаружено также наличие транзиции и инсерции в CpG-островках гена FMR1 у больных с синдромом Мартина-Белла [53]. Таким образом, на сегодняшний день открыты различные типы мутаций в гене FMR1, вызывающие проявление синдрома Мартина-Белла (ломкой Х-хромосомы). Дальнейшие исследования молекулярно-гене- тической природы мутаций, приводящих к прояв­ лению синдрома Мартина-Белла, позволят пролить свет на механизмы возникновения нестабильности таких участков генома, одним из которых является ген FMRL Эти исследования также будут способ­ ствовать разработке надежных методов диагности­ ки, включая пренатальную и доимплантационную, и поиску терапии данного заболевания. С. Г. Маляр чу к Молекулярно-генетичні аспекти синдрому ламкої Х-хромосоми (Мартина-Белла) Резюме Синдром ламкої Х-хромосоми (Мартина-Пелла) — найрозпов- сюдженіша форма розумової відсталості з Х-зчепленим типом успадкування з неповною пенетрантністю. Частота розпов­ сюдження складає близько І на 1500 чоловіків та 1 на 2500 жінок. У даному огляді наведено сучасні дані про структуру гена FMRJ, природу динамічних мутацій, пов'язаних з екс­ пансією інтрагенних CGG-повторів, а також інших типів мутацій у цьому гені. 9 С. Г. МАЛЯРЧУК S. G. Malyarch.uk Molecular and genetic aspects of fragile X syndrome (Martin-Bell) Summary Fragile X syndrome (Martin-Bell) is a common cause of mental retardation that is inherited as an X-unked dominant disorder with reduced penetrance. The incidence of fragile X syndrome is estimated to be approximately one per 1500 males and one per 2500 females. This review represents the modern data about FMRI gene structure, dynamic mutations caused by expansion of intragenic С GG-trinucleotide repeals as well as other types of mutations at that gene. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Richards R. I., Sutherland G. R. Dynamic mutations: a new class of mutations causing human disease / / Ce l l .—1992.— 70 .—P. 7 0 9 - 7 1 2 . 2. Willems P. J. Dynamic mutations hit double figures / / Nat. Genet .—1994 .—8.—P. 2 1 3 — 2 1 5 . 3. McKusick V. A., Francomano C. A , Antonarakis S. E. Mendelian inheritance in man / / Catalogs of autosomal do­ minant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes.—Bal­ timore: The Johns Hopkins Univ. press. 1994 .—P. 2 4 5 2 — 2461. 4. Webb Т. Л , Bundey S. E., Thake A. /., Todd J. Population incidence and segregation rations in the Martin-Bell syndrome / / Amer. J. Med. G e n e t — 1 9 8 6 —23 — P. 573—580 . 5. Verkerk A. J. M. #., Pieretti M., Sutcliffe J. S. et al. Identification of a gene (FMR-l) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome / / Ce l l .—1991.—65, N 5 ,— P. 905—914. 6. Fu Y. #., Kuhl D. P., Pizzuti A. et al Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox / / Ibid.—67.—P. 1047— 1058. 7. Snow K., Doud L. K., Hagerman R. et al. Analysis of a CGG sequence at the FMRI locus in fragile X families and in the general population / / Amer. J. Hum. Genet .—1993 .—53 .— P. 1217—1228. 8. Rousseau F., Heiiz D., Biancalana V. et al. Direct diagnosis by DNA analysis of the fragile X syndrome of mental retardation / / N. Engl. J. Med .—1991 .—325 .—P. 1673— 1681. V.Richards R. /., Sutherland G. R. Heritable unstable DNA sequences / / Nat. Genet.— 1992 .—1.—P. 7—9. 10. Warren S. Т., Nelson D. L. Advances in molecular analysis of fragile X syndrome / / JAMA.—1994 .—271 , N 7 .—P. . 5 3 6 — 542. 11. Heitz D.. Devys D., Imbert G. et al Inheritance of the fragile X syndrome: size of the fragile X premutation is a major determinant of the transition to full mutation / / J. Med. Genet .—1992 .—29.—P. 7 9 4 — 8 0 1 . 12. Fisch G. S.t Snow K.t Thibodeau S. N. et al The fragile X premutation in carriers and its effect on mutation size in offspring / / Amer. J. Hum. Genet .—1995 .—56 .—P. 1147— 1155. 13. Reiss A. L, Kazazian H. 11., Krebs С. M. et al. Frequency and stability of the fragile X premutation / / Hum. Мої. Genet.— 1994 .—3.—P. 393—398 . 14. Nelson D. L Characterization of the FRAX(A) locus in man / / Amer. J. Hum. Genet .—1992 .—51 .—P. A186. 15. Reinicn E., У its L., De Boulle K. et al. The full mutation in the FMRI gene of male fragile X patients is absent in their sperm / / Nat. Genet .—1993 — 4 — P . 143—146. 16. Willems P. Van Roy В., De Boulle K. et al Segregation of the fragile X mutation from an affected male to his normal daughter / / Hum. Мої. G e n e t — 1 9 9 2 . — 1 , N 7 .—P. 511 — 515. 17. Mulley J. C , Yu S.t Gedeon A. K. et al Exprience with direct molecular diagnosis of fragile X / / J Med. Genet .—1992.— 29 , N 5 .—P. 3 6 8 — 3 7 4 . 18. Wohrle D, Henningl., Vogel W., Steinbach P. Mitotic stability of fragile X mutations in differentiated cells indicates early post-conceptional trinucleotide repeat expantion / / Nat. Ge­ ne t .—1993 .—4.—P. 140—142 . 19. Wohrle D., Hirst M. C, Kennerknecht /. et al Genotype mosaicism in fragile X fetal tissues / / Hum. Genet .—1992.— 89, N 1.—P. 114—116. 20. Devys D., Biancalana V., Rouseau F. et al Analysis of full fragile X mutations in fetal tissues and monozygotic twins indicate that abnormal methylation and somatic heterogeneity are established early in development / / Amer. J. Med. Genet .—1992 .—43 .—P. 2 0 8 — 2 1 6 . 21 . Richards R. Sutherland G. R. Simple repeat DNA is not replicated simply / / Nat. G e n e t . — 1 9 9 4 . — 6 . — P . 114—116. 22. Parsons R. Hypermutability and mismatch repair deficiency in RER tumor cells / / C e l l . — 1 9 9 3 . — 7 5 . — P . 1227—1236. 23. Eichler E. E.t Holden J. J. A., Popovich B. W. et al Length of uninterrupted CGG repeats determines instability in the FMRI gene / / Nat. G e n e t . — 1 9 9 4 . — 8 . — P . 8 8 — 9 4 . 24. Alexiou M.t Leese H. J. Purin utilisation, de novo synthesis and degradation in mouse preimplantation embryos / / Deve­ lopment .—1992.—114.—P. 185—192. 25. Nethanel Т., Zlotkin Т., Kaufmann G. Assembly of simian virus 40 Okazaki pieces from DNA primers is reversibly arrested by ATP depletion / / J. Virol. — 1 9 9 2 . — 6 6 . — P. 6634—6640 . 26. Macplierson J. N., Bullman Youings S. A. et al Insert size and flanking haplotype in fragile X and normal populations, possiible multiple origins for the fragile X mutation / / Hum. Мої. Gene t .—1994 .—3.—P. 3 9 9 — 4 0 5 . 27. Chung M. Y, Ranum L. P. W., Duvick L. A. et al Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellar ataxia type 1 / / Nat. Genet.— 1993 .—5.—P. 2 5 4 — 2 5 8 . 28. Zhong N.t Yang W., Dobkin C , Brown W. T. Fragile X gene instability: anchoring AGGs and linked microsatellites / / Amer. J. Hum. G e n e t . — 1 9 9 5 . — 5 7 . — P . 3 5 1 — 3 6 1 . 29. Weber J. JL Informativeness of human ( d C - d A ) n • (dG-dT)„ polymorphisms / / G e n o m i c s . — 1 9 9 0 — 7 . — P . 5 2 4 — 5 3 0 . 30. Kunst С. B.t Warren S. T. Cryptic and polar variation of the fragile X repeat could result in predisposing normal alleles / / Ce l l .—1994 .—77 .—P. 8 5 3 — 8 6 1 . 31 . Armour /. A. L, Harris P. C, Jeffreys A. J. Allelic variation at minisatellite MS205 (D16S309) : evidence of polarized variability / / Hum. Мої. G e n e t . — 1 9 9 3 . — 2 . — P . 1137—1145. 32. Jeffreys A. Tamaki K.t MacLeod A. et al. Complex gene conversion events in germline mutation at human minisatellites / / Nat. G e n e t . — 1 9 9 4 . — 6 . — P . 136—144 . 33 . Knight S. J. L., Flannery A. K, Hirst M. C. et al. Tri­ nucleotide repeat amplification and hypermethylation of a CpG island in FRAXE mental retardation / / Ce l l .—1993 .—74.— P. 127—130. 34. La Spada A. R.. Wilson E. M., Lubahn D. B. et al Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy / / Nature .—1991 .—352 .—P. 7 7 — 7 9 . 35. Koide R., Jkeuchi Т., Onodera O. et al. Unstable expantion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) / / Nat. G e n e t . — 1 9 9 4 . — 6 . — P . 9 — 1 3 . 36. Brook J. D, McCurrach M. E., Harley //. G. et al Molecular 10 http://Malyarch.uk М О Л Е К У Л Я Р Н О - Г Е Н Е Т И Ч Е С К И Е А С П Е К Т Ы С И Н Д Р О М А Ч А Р Т И Н А - В Е Л Л А basis of myotonic dystrophy: expantion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3'end of a transcript encoding a protein kinase family member / / Ce l l .—1992.—68. - P . 799—808 . 37. Huntington's disease colleborative research group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes / / Ibid.— 1 9 9 3 . - - 7 2 . - ~ P . 9 7 1 — 9 8 3 . 38. Nagafucki S., Yanagisawa #., Sato K. ct al Dentatorubral and pallidoluysian atrophy expansion of an unstable CAG tri­ nucleotide on chromosome 12p / / Nat. Genet .—1994 .—6, N l . - P . 14—17. 39. Vits De Boulle K., Reyniers E. ei al Apparent regression of the CGG repeat in FMRI to an allele of normal size / / Hum. Genet .—1994 .—94, N 5 — P . 523—526 . 40. Van den Ouweland А. M. W., De Vries В В. Л., Bakker P. L. G. et al DNA diagnosis of the fragile X syndrome in a series of 236 mentally retarded subjects and evidence for a reversal of mutation in the FMRI gene / / Amer. J. Med. Genet.— 1994 .—51, N 4 .—P. 4 8 2 — 4 8 5 . 41. Van den Ouweland A. M. W.t Deelen W. H, Kunst С. B. et al Loss of mutation at the FMRI locus through multiple exchanges between maternal X chromosomes / / Hum. Мої. Genet .—1994 .—3, N 10 .—P. 1823—1827. 42. Brunner H. G., Jamen G., Nillesen W. et at. Brief report: revers mutation in myotonic dystrophy / / N. Engl. J. Med.— 1 9 9 3 . - 3 2 8 . — P . 476—480 . 43. Andrew S. E.t Goldberg Y. P.f Kremer B. et al The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease / / Nat. Genet.— 1993 .—4.—P. 3 9 8 — 4 0 3 . 44. Knight S. J. L., Voelckel M. л., Hirst M. C. et al Triple repeat expantion at the FRAXE locus and X-linked mild mental handicap //' Amer. J. Hum. Genet. — 1 9 9 4 . — 5 5 . — P . 81—86. 45. Amato A. A., Prior T. W,y Barohn R. J. et al Kennedy's disease: a clinicopathologic correlation with mutations in the androgen receptor gene / / Neurology.—1993 —43 — P. 791 — 794. 46. Gaillard C , Strauss F. Association of poly (С A) poly (TG) DNA fragments into four-stranded complexes bound by HMG1 and 2 / / Sc ience .—1994.—264, N 5 1 5 7 . — P . 433—436. 47. Gedeon A. K, Baker E.t Robinson H. et al Fragile X syndrome without CGG amplification has an FMRI deletion / / Nat. G e n . — 1 9 9 2 . — 1 , N 5 .—P. 341—344 . 48. Wohrle D,, Kotzot D.t Hirst M.C. et al A Microdeletion of less than 250 kb, including the proximal part of the FMRI gene and the fragile-X site, in a male with the clinical phenotype of fragile X syndrome / / Amer. J. Hum. Genet .—1992 .—51 .— P. 299—306 . 49. Trottier Y, Imbert G., Poustka A. et al Male with typical Fragile X phenotype is deleted for part of the FMRI gene and for about 100 kb of upstream region / / Amer. J. Med. Genet .—1994 .—51 .—P. 4 5 4 — 4 5 7 . 50 . Hirst M., Grewal P. K., Flannery A. et al Two new cases of FMRI deletion associated with mental impairment / / Amer. J. Hum. Genet .—1995 .—56 .—P. 6 7 — 7 4 . 5 1 . Meijer de С raff E., Merckx D. et a I A deletion of 1.6 kb proximal to the CGG repeat of the FMRI gene causes the clinical phenotype of the fragile X syndrome / / Hum. Мої. Genet. — 1 9 9 4 . — 3 . — P . 615— 620 . 52. De Boulle K.t Verkerk A. J. M. H., Reyniers E. et al A point mutation in the FMRI gene associated with fragile X mental retardation / / Nat. G e n e t . — 1 9 9 3 . — 3 . — P . 31—35 . 53 . Mila M., Castellm-Bel S., Barcelo A. et al Mutations in the CpG island of the FMRI gene: are they responsible for the Fragile X Syndrome?: Abstrs. of 1995 Ann. Meet, of the Amer. Soc. of Hum. Genet. / / Amer. J. Hum. Genet .—1995.—57, N 4 .—P. A220. Поступила в редакцию 27.03.97 http://1993.--72.-~P

Схожі ресурси