Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных

Рассматриваются эксперименты по трансгенозу, в результате которых на лабораторных животных (мыши, крысы) удалось смоделировать отдельные аномалии развития и различные патологии, встречающиеся у человека (рак, сахарный диабет, гипертензия, синдром Дауна). Исследования, проведенные на трансгенных живо...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Veröffentlicht in:	Биополимеры и клетка
Datum:	1991
Hauptverfasser:	Тарантул, В.З., Мудрик, Н.Н.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 1991
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/153574
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных / В.З. Тарантул, Н.Н. Мудрик // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 3. — С. 5-12. — Бібліогр.: 44 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-153574
record_format	dspace
spelling	Тарантул, В.З. Мудрик, Н.Н. 2019-06-14T11:01:10Z 2019-06-14T11:01:10Z 1991 Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных / В.З. Тарантул, Н.Н. Мудрик // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 3. — С. 5-12. — Бібліогр.: 44 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0002C7 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/153574 591 Рассматриваются эксперименты по трансгенозу, в результате которых на лабораторных животных (мыши, крысы) удалось смоделировать отдельные аномалии развития и различные патологии, встречающиеся у человека (рак, сахарный диабет, гипертензия, синдром Дауна). Исследования, проведенные на трансгенных животных, позволили выяснить молекулярно-генетические аспекты некоторых заболеваний. Розглядаються експерименти по трансгенозу, в результаті яких на лабораторних тваринах (миші, криси) вдалось змоделювати окремі аномалії розвитку та різні патології, що зустрічаються у людини (рак, цукровий діабет, гіпертензія, синдром Дауна). Дослідження, проведені на трансгенних тваринах, дозволили визначити молекулярно-генетичні аспекти деяких захворювань. Transgenic experiments are discussed that made it possible to model some anomalies of development and different pathologies found in human (cancer, diabetes, hypertension, Dawn's syndrome). Studies on transgenic mice and arts allowed to elucidate some molecular and genetic aspects of the diseases. ru Інститут молекулярної біології і генетики НАН України Биополимеры и клетка Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных Вивчення молекулярних основ патології на моделі трансгенних тварин Investigation of molecular bases of pathologies on a model of transgenic animals Article published earlier
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
title	Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных
spellingShingle	Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных Тарантул, В.З. Мудрик, Н.Н.
title_short	Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных
title_full	Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных
title_fullStr	Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных
title_full_unstemmed	Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных
title_sort	изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных
author	Тарантул, В.З. Мудрик, Н.Н.
author_facet	Тарантул, В.З. Мудрик, Н.Н.
publishDate	1991
language	Russian
container_title	Биополимеры и клетка
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
format	Article
title_alt	Вивчення молекулярних основ патології на моделі трансгенних тварин Investigation of molecular bases of pathologies on a model of transgenic animals
description	Рассматриваются эксперименты по трансгенозу, в результате которых на лабораторных животных (мыши, крысы) удалось смоделировать отдельные аномалии развития и различные патологии, встречающиеся у человека (рак, сахарный диабет, гипертензия, синдром Дауна). Исследования, проведенные на трансгенных животных, позволили выяснить молекулярно-генетические аспекты некоторых заболеваний. Розглядаються експерименти по трансгенозу, в результаті яких на лабораторних тваринах (миші, криси) вдалось змоделювати окремі аномалії розвитку та різні патології, що зустрічаються у людини (рак, цукровий діабет, гіпертензія, синдром Дауна). Дослідження, проведені на трансгенних тваринах, дозволили визначити молекулярно-генетичні аспекти деяких захворювань. Transgenic experiments are discussed that made it possible to model some anomalies of development and different pathologies found in human (cancer, diabetes, hypertension, Dawn's syndrome). Studies on transgenic mice and arts allowed to elucidate some molecular and genetic aspects of the diseases.
issn	0233-7657
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/153574
citation_txt	Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных / В.З. Тарантул, Н.Н. Мудрик // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 3. — С. 5-12. — Бібліогр.: 44 назв. — рос.
work_keys_str_mv	AT tarantulvz izučeniemolekulârnyhosnovpatologiinamodelitransgennyhživotnyh AT mudriknn izučeniemolekulârnyhosnovpatologiinamodelitransgennyhživotnyh AT tarantulvz vivčennâmolekulârnihosnovpatologíínamodelítransgennihtvarin AT mudriknn vivčennâmolekulârnihosnovpatologíínamodelítransgennihtvarin AT tarantulvz investigationofmolecularbasesofpathologiesonamodeloftransgenicanimals AT mudriknn investigationofmolecularbasesofpathologiesonamodeloftransgenicanimals
first_indexed	2025-11-24T16:49:07Z
last_indexed	2025-11-24T16:49:07Z
_version_	1850486932262354944
fulltext	УДК 591 В. З. Тарантул, Η. Н. Мудрик ИЗУЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОСНОВ ПАТОЛОГИИ НА МОДЕЛИ ТРАНСГЕННЫХ ЖИВОТНЫХ * Рассматриваются эксперименты по трансгенозу, в результате которых на лабораторных животных (мыши, крысы) удалось смоделировать отдельные аномалии развития и раз- личные патологии, встречающиеся у человека (рак, сахарный диабет, гипертензия, син- дром Дауна). Исследования, проведенные на трансгенных животных, позволили вы- яснить молекулярно-генетические аспекты некоторых заболеваний. Уже свыше 10 лет трансгеноз используют для решения множества раз- личных задач современной молекулярной биологии и генетики. Одно из важных направлений приложения этого подхода — изучение молеку- лярно-генетических механизмов, определяющих возникновение патолог гических состояний и протекание заболеваний у животных организмов. Трансгенные животные в ряде случаев представляют собой уникальные модели, которые не имеют иных аналогов, позволяющих адекватно ис- следовать болезни человека. Наиболее распространенными объектами, используемыми в этих экспериментах, являются грызуны. Остановимся на некоторых конкретных примерах создания и исследования различ- ных патологий с помощью переноса генов в мышей и крыс. Опухолеобразование и онкогены. На модели трансгенных животных проведены многочисленные исследования по выяснению роли различ- ных онкогенов в злокачественных перерождениях клеток млекопита- ющих. Благодаря этим экспериментам установлено, в частности, что отдельные онкогены, перенесенные в мышей и крыс, могут определять появление у трансгенных особей опухолей в тех тканях, где они экспрессируются. Так, ген с - т у с под контролем регуляторных элемен тов гена иммуноглобулина (гены иммуноглобулинов экспрессируются тканеспецифично в В-клетках) вызывал у трансгенных мышей лимфомы В- и пре-В-клеток [1], а этот же онкоген под контролем длинного концевого повтора вируса MMTV обусловливал возникновение адено- карциномы в молочной железе самок, т. е. в том органе, где экспрес- сируются гены вируса MMTV [2]. Вместе с тем анализ трансгенных мышей с генами ранней области аденовируса 12 показал, что, несмотря на транскрибируемость транс- генов во многих типах тканей, опухоли возникают только в желудке [3]. Следовательно, канцерогенное действие ранних аденовирусных генов органоспецифично и требует присутствия каких-то дополнительных продуктов или отсутствия специфических ингибиторов. Почти во всех случаях исследования трансгенных животных с онкогенами наблюдали общую закономерность, которая заключается в развитии у этих животных пролиферативной гиперплазии до появле- ния гистологически тестируемых солидных опухолей [1, 2, 4—6]. Кроме того, обнаружено, что для возникновения нарушений в пролиферации клеток под действием онкобелков необходим довольно протяженный период времени (иногда до года) . * Первые 10 статей настоящего номера — продолжение тематического выпуска но генной терапии (см. № 2 за этот год) . © в. 3. ТАРАНТУЛ, Η. Н. МУДРИК, 1991 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 3 5 На трансгенных животных установлено также, что для формирова- ния опухолей в ряде случаев требуются дополнительные генетические изменения. Так, специфические цитогенетические аномалии в хромосо- мах 8 (трисомия или дупликация) и / или 14 (моносомия или транс- локация) были выявлены при исследовании кариотипа клеток в ходе развития фибросаркомы у трансгенных мышей с генами бычьего виру- са папилломы [7]. Полученные данные позволили предположить су- ществование у мышей супрессорного гена на хромосоме 14 и негативно- го регуляторного гена на хромосоме 8. Таким образом, проведенные на трансгенных животных иссле- дования свидетельствуют о том, что злокачественное перерождение клеток является многоэтапным процессом, в котором существенную роль играют как вводимые онкогены, так и клеточные гены, претерпе- вающие определенные изменения в результате трансгеноза. У трансгенпых мышей с геном Т-антигена вируса SV40 и промото- ром инсулинового гена человека обнаружена корреляция между разви- тием кровеносных сосудов и возникновением опухолей в панкреатичес- кой железе [8,9]. Исследование трансгенных животных с онкогеном р і т - 1 позволило показать наличие синергизма при лимфогенезе между этим и другим онкогеном — туе [10]. Мыши с трансгеном ріт-1 оказа- лись удобными в качестве модели для тестирования онкогенного по- тенциала различных химических веществ. В частности, такой канцеро- ген, как Г\-этил-1\!-нитрозомочевина у всех трансгенных мышей с ріт-1 вызывал возникновение Т-клеточных лимфом, тогда как присутствие одного лишь онкогена обусловливало образование опухолей только у 20 % животных [10]. На модели трансгенных мышей продемонстрировано онкогенное свойство мутантного гена р53 [11]. В кооперации с онкогеном ras му- тантный геи р53 вызывал злокачественное перерождение клеток. У 20 % трапегенных животных возникали аденокарциномы легких, остеосаркомы и лимфомы. Полученные данные позволили прийти к за- ключению о том, что нормальный геи р53 является не онкогеном, а антиопкогепом, продукт которого инактивируется при наличии мутант- ного белка Р53. Уже давно в качестве диагностического маркера лейкемии челове- ка использовали так называемую Филадельфийскую хромосому, которая возникает в результате хромосомной транслокации t (9 ; 22) — (q34; q l l ) . При этом происходит соединение онкогена аЫ с 5'-концевым экзоном гена bcr. В результате экспрессируется новый химерный белок bcr I аЫ с молекулярной массой 190 000. Чтобы установить наличие или отсутствие взаимосвязи между возникновением нового гена и острой лейкемией у человека, химерный ген человека bcr I аЫ вводили в зиготы мышей и получали трансгенных животных. У последних быстро развивалось заболевание, сходное с таковым человека, и они погибали вскоре после рождения. Таким образом, на модели трансген- пых животных была впервые установлена причинная связь между возникновением Филадельфийской хромосомы и острой лейкемией че- ловека [12]. Еще один интересный пример — использование трансгенеза для изучения механизма патологического действия Т-лимфотропного ви- руса человека (HTLV-I) . Получали трансгенных мышей с одним из генов этого вируса (ген tat или в другой номенклатуре tax), который кодирует белок, обладающий транс-активирующей активностью. У ряда особей с геном tat, находящимся под контролем вирусного длинного концевого повтора, в возрасте 3 месяцев возникали опухоли, которые по морфологическим и биологическим свойствам очень напоминали нейрофиброматоз человека (болезнь Реклингхаузена) [13]. Как пока- зало цитологическое исследование, образующиеся опухоли связаны с нервными стволами и развиваются из оболочек периферических нервов. Подобно нейрофибромам человека опухоли у этих трансгенных мышей состояли из перипейрональных клеток и фибробластов. Сходство моде- 6 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № З 6 л и с заболеванием человека подтверждается и одинаковым уси- лением роста опухолей при беременности, а также рядом других сопутствующих болезни явлений. Это позволило предположить, что инфицирование человека HTLV-I может способствовать развитию у него нейрофиброматоза. Ген tat индуцировал у трансгенных мышей также иные мезенхимные опухоли [14]. Все эти исследования позволи- л и отнести ген tat к классу онкогенов, хотя первоначально он рас- сматривался исключительно как регуляторный ген вируса. При введении мышам гена рХ HTLV-I, который кодирует три поли- пептида, включая и белок Tatj наблюдали атрофию тимуса [15]. Как показало детальное исследование процессов, происходящих под воз- действием гена tat, в опухолях, возникающих у трансгенных мышей, активируются гены колониестимулирующего фактора гранулоцитов- макрофагов и рецептора интерлейкина 2 [16]. Выяснилось также, что ген tat оказывает влияние на клеточные гены мыши только в сочетании со специфическими факторами клеток, поскольку наблюдаемая акти- вация генов у трансгенных животных происходила не во всех тканях, в которых ген tat экспрессировался, а только в опухолях. Хотя оконча- тельная картина еще не ясна, данные, полученные на модели трансген- ных животных, существенно прояснили механизмы, действующие при образовании лимфомы и лейкемии у людей, инфицированных HTLV-I. Они позволяют, в частности, предположить, что экспрессия гена tat иг- рает значительную роль в опухолеобразовании за счет стимуляции клеточных генов, участвующих в пролиферации. Синдром Дауна. Синдром Дауна — хромосомная болезнь, связан- ная с трисомией хромосомы 21 человека. Механизм патологии, обуслов- ленной присутствием лишней хромосомы, остается неясным. Имеются -основания полагать, что заболевание связано с увеличением дозы одно- го или нескольких генов, локализованных на хромосоме 21, поскольку д л я многих генов в трисомных клетках характерно 1,5-кратное превы- шение продукта по сравнению с диплоидными клетками [17]. Д л я выяснения вопроса о том, повышенная доза какого гена (или генов) может обусловливать синдром Дауна , Эпштейн с соавт. [18] получали трансгепных мышей с одним из генов хромосомы 21 человека — геном Cu / Zn-супероксиддисмутазы, обеспечивающим в клетках мышей син- тез нормального человеческого полипептида, способного образовывать гетеродимерпый (мышь — человек) фермент. В этой работе не было обнаружено заметных фенотипических изменений у трансгенных живот- ных. Однако в дальнейшем этой ж е группой авторов проведен анализ тромбоцитов трансгенных животных с Cu/Zn-супероксиддисмутазой и показано, что в них, как и в тромбоцитах пациентов с синдромом Дау- на, уменьшен уровень нейропередатчика серотонина [19]. По-видимому, Cu/Zn-супероксиддисмутаза влияет на транспортную систему плотных гранул мембраны, в результате чего и происходит снижение уровня серотонина в крови больных с синдромом Дауна . Таким образом, ис- пользуя в качестве модели трансгенных животных, авторы получили уникальные данные, указывающие на возможную причину нейрофизио- логических аномалий, сопровождающих заболевание: снижение эф- фективности синаптической передачи за счет уменьшения скорости транспорта серотонина. Сахарный диабет. Сахарный диабет — эндокринное заболевание, связанное с недостаточным образованием инсулина, вырабатывающего- ся β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Н а трансгенных мышах с человеческим геном инсулина была продемон- стрирована тканеспецифическая экспрессия этого гена [20, 21]. Макси- мальный стимулирующий уровень глюкозы, так ж е как и кинетика возврата инсулина к базальному уровню, был одинаков для трансген- ных и контрольных животных [21]. Трансгенные мыши с большим числом копий человеческого гена инсулина явились ценной моделью д л я изучения регуляции экспрессии инсулинового гена и эффекта хро- нической гиперинсулинемии на уровень глюкозы [22]. I S S N 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № З 7 Трансгеноз использовали для проверки гипотезы об аутоиммунном происхождении диабета [23]. Согласно этой гипотезе, «неподходящая» экспрессия молекул класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) или сверхэкспрессия молекул ГКГС класса I на поверхности β-клеток может индуцировать нарушение этих клеток с помощью им- мунной системы и приводить к аутоиммунному диабету. Д л я выясне- ния данного предположения получали трансгенных мышей с тремя видами генов ГКГС под контролем регуляторной области инсулипового гена: 1-Е [24] и 1-А [25] (класс II) и Н-2Ь (класс I) [26], а т акже трансгенных мышей с геном γ-интерферона, индуцирующим экспрессию молекул ГКГС класса II. Ни в одном из этих случаев не был выявлен аутоиммунный ответ, но, однако, у всех трансгенных мышей наблюдали разрушение секреторной функции β-клеток, которое приводило к инсулин-зависимому диабету. Вероятно, нарушение функционирования β-клеток происходило в результате усиленной экспрессии генов ГКГС. Следует отметить, что β-клетки в норме экспрессируют молекулы ГКГС класса I. Поэтому развитие диабета возможно только в результате сверхэкспрессии этих молекул у трансгениых животных. С другой сто- роны, не всякий уровень экспрессии молекул ГКГС класса II, которые в норме не экспрессируются в β-клетках, приводит к диабету. Так, у трансгениых мышей с геном ГКГС класса II под контролем инсули- пового промотора уровень экспрессии этого гена был сравним с таковым в В-лимфоцитах, при этом никаких признаков диабета не было обнару- жено [27]. У линии трансгенных мышей, несущих калмодулиновый миииген (калмодулин необходим для индуцибельной секреции инсулина), ре- гулируемый промотором крысиного гена инсулина II, через несколько часов после рождения развивалась тяжелая форма диабета. Болезнь проявлялась в нарушении секреторной функции, разрушении β-клеток и, следовательно, в резком понижении уровня инсулина и увеличении концентрации глюкозы в крови. Эти эксперименты продемонстрировали, что ненормальный гомеостаз кальция может изменять тонко запро- граммированную секреторную активность β-клеток и их нормальное развитие [28]. Вероятным диабетогенным фактором является также гормон рос- та, образующийся в передней доле гипофиза [29]. Поэтому трансген- ные крысы, экспрессирующие ген гормона роста человека, явились мо- делью для изучения диабета [30]. У таких крыс было обнаружено нарушение функции и строения островкового аппарата поджелудочной железы и выявлено снижение толерантности к глюкозе. Суммируя все вышеизложенное можно утверждать, что, по-видимо- му, сахарный диабет, возникающий у трансгенных животных с различ- ными генами под контролем инсулинового промотора, развивается вследствие нарушений метаболизма β-клеток островков Лангерганса , приводящих к неспособности этих клеток секретировать физиологичес- ки нормальные количества инсулина. Данные, полученные на трансген- ных животных, больше соответствуют одной из первоначальных гипотез, согласно которой причиной диабета может являться гиперфункция инсулинпродуцирующих клеток. Гипертензия. Артериальная гипертензия у человека связана, по- видимому, с избыточной секрецией почками ренина, участвующего в образовании в организме вазопрессивных веществ. Д л я выяснения ме- ханизмов этого кардиоваскулярного заболевания, вызывающего повы- шенное кровяное давление, использовали перенос гена Ren-2 мыши в зиготы мышей и крыс [31, 32]. Ген Ren является центральным в ренин- апгиотензиновой системе, участвующей в гомеостазе кровяного давле- ния. У трансгенных крыс с геном Ren-2 наблюдали острую гипертензию. Максимальное развитие заболевания наблюдалось в возрасте 9 недель. При инъекциях крысам каптоприла, ингибирующего превращение ангиотепзина І в ангиотензин II, происходило снижение кровяного дав- ления. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том„ 8 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № З 8 что гипертензию может вызывать активация реиин-ангиотензиновой системы в надпочечниках и сверхпродукция стероидных гормонов. Предшественником ангиотензина II, который, вероятно, играет важную роль в регуляции кровяного давления, является ангиотензи- ноген. В настоящее время уже получены трансгенные мыши с геном ангиотензиногена [33], однако пока еще нет сведений относительно воздействия этого трансгена на фенотип животных. Тем не менее на- стоящий подход представляется весьма перспективным в плане изуче- ния такой патологии, как гипертензия. Патология крови. Заболевание, сходное с полицитемией человека, было смоделировано на трансгенных мышах, содержащих ген эритро- поэтипа человека [34]. Эритропоэтин — гормон, регулирующий эритро- поэз у млекопитающих. При увеличении дозы этого гормона в организ- ме трапсгенных животных за счет активной экспрессии трансгена, находящегося под контролем собственного промотора, происходило увеличение индекса эритроцитов в периферической крови и возрастало количество эритроцидных предшественников в гематопоэтической ткани. Хотя продолжительность жизни мышей с искусственно вызванной по- лицитемией не отличалась от нормы, при вскрытии животных были обнаружены кардиоваскулярные изменения, включающие кардиальную гипертрофию и дегенерацию эндотелиальных клеток. Следовательно, нарушение экспрессии гена эритропоэтипа может быть одной из причин такого заболевания, как полицитемия. У трансгенных мышей с геном колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) , находящимся под контролем про- мотора мышиного вируса лейкоза Молони, наблюдали ярко выражен- ную патологию, которая заключалась в повреждении полосатых мышц и разрушении ретины глаз [35, 36]. Известно, что GM-CSF стимули- рует пролиферацию разных типов эритроидных клеток: макрофагов, нейтрофильных гранулоцитов, эозинофилов, мегакариоцитов. Аномалии у трансгенных мышей с геном GM-CSF напоминали широкий спектр болезней человека, вызываемых инфильтрацией макрофагов в нормальных тканях. В жидкости, извлеченной из брюшной полости трансгепных животных, содержалось увеличенное количество клеток, 90 % которых составляли макрофаги. Однако в периферической крови никаких изменений обнаружено не было. Таким образом, эктопическая экспрессия большого количества GM-GSF приводит к увеличению ко- личества макрофагов и их инфильтрации в нормальных тканях. Данные, полученные на трансгенных животных с генами, стимули- рующими кроветворение, важны не только для выяснения механизмов патологий, но и для учета возможных подобных эффектов при исполь- зовании в клинике таких препаратов, как эритропоэтин и колоние- стимулирующие факторы. Наследственные аномалии развития. Существен вклад трансгеноза в генетику развития млекопитающих, поскольку он позволил направ- ленно изменять или инактивировать находящиеся в организме гены, а также добавлять новые мутантные гены. Это оказалось чрезвычайно полезным для моделирования и выяснения механизмов многих наслед- ственных болезней человека. В частности, заболевание человека, при котором происходит гибель плодов и новорожденных в результате тя- желых нарушений костной системы, было смоделировано на трансген- ных мышах, содержащих про-а(1)-коллагеповый ген мыши с одной аминокислотной заменой в положении 859 [37]. Полученные результа- ты подтвердили вывод о том, что причиной этого наследственного за- болевания является точечная доминантная мутация в коллагеновом гене, нарушающая формирование тройной спирали коллагена типа I. Биологической моделью наследственного заболевания синдрома Л е ш а — Найхана (заболевание человека, при котором в тканях на- капливается мочевая кислота и развивается умственная отсталость) стали трансгенные мыши, содержащие в своем геноме мутированный трансген гипоксантинфосфорибозилтрансферазы [38]. ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № З 9 Трансгеноз использовали также для выяснения причины возник- новения неонатального гепатита у человека. Существовало предполо- жение, что это заболевание связано с мутацией в гене аі-антитрипсина, который расположен в аутосоме. Однако патология чаще встречается у мальчиков, чем у девочек. К тому ж е не все индивидуумы, гомози- готные по дефектному гену, заболевали гепатитом. Д л я решения этой задачи получили трансгенных мышей с нормальным и мутантным геном αΐ-антитрипсина человека [39]. Аномалии, сходные физически и гисто- логически с неонатальным гепатитом человека, были выявлены только в случае присутствия дефектного гена. Таким образом, показана при- чинная связь между заболеванием и нарушением определенного гена, а также создана модель, которую можно применить для поиска подхо- дов к лечению этой болезни. Другой подход заключается в направленном разрушении опреде- ленных типов клеток организма с помощью введения в зиготы гена токсина под контролем соответствующего тканеспецифического про- мотора [40, 41] или использования такого трансгена, продукт которого в сочетании с определенным химическим реагентом специфически пора- жает клетки [42]. Последний прием теоретически может быть полезным для лечения некоторых патологий, например, вызываемых вирусной инфекцией клеток крови. Прекращение добавления химического реагента после гибели ин- фицированных клеток должно приводить к появлению новых, но уже не пораженных вирусом клеток. Явления, сходные с болезнью Хиршспрунга и заключающиеся в аномалии развития прямой кишки (мегаколон), были обнаружены у трансгенных мышей с гомеобокс-содержащим геном Uox-IA [43]. Из- вестно, что гомеобокс-содержащие гены экспрессируются в эмбриональ- ных тканях и у взрослых организмов, участвуя, по-видимому, в регуля- ции развития и дифференцировки клеток. У трансгенных мышей с Нох-1.4 наивысший уровень транскрипции трансгена наблюдали в эмбриональной кишке. Авторы предполагают, что аномалия развития кишки связана с недостатком клеток ганглия в мышечном слое пря- мой кишки. В другой работе мышам вводили гомологичный гомеобокс-содер- жащий ген Hox-IA под контролем промотора гена β-актина курицы [44]. Этот ген в норме экспрессируется на ранних стадиях развития в определенных типах нервных клеток, а экспрессия трансгена происхо- дила во многих типах клеток на разных стадиях. В результате у транс- генных животных имели место черепно-лицевые аномалии, такие, на- пример, как расщепленное небо и открытые глаза у эмбрионов. Эти мыши погибали вскоре после рождения. Наблюдаемые фенотипические изменения оказались сходными с эмбриопатией, вызываемой у мышей ретиноидной кислотой. На основании этих данных делается вывод о том, что черепно-лицевые аномалии являются результатом экто- пической экспрессии гена Hox-Ll в клетках нервного креста эмбрионов. Таким образом, д а ж е краткое перечисление результатов, получен- ных с использованием трансгенных животных, свидетельствует о ши- роких возможностях такого подхода для выяснения механизмов различ- ных патологий у животных и особенно у человека. Уникальные возмож- ности, предоставляемые трансгенозом, безусловно, и в дальнейшем будут реализовываться, причем не только на грызунах, но и на других: организмах. Р е з ю м е Розглядаються експерименти по трансгенозу, в результаті яких на лабораторних тва- ринах (миші, криси) вдалось змоделювати окремі аномалії розвитку та різні патології, що зустрічаються у людини (рак, цукровий діабет, гіпертензія, синдром Дауна) . До- 10 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1991. Т. Λ JVe З слідження, проведені на трансгенних тваринах, дозволили визначити молекулярно-ге- нетичні аспекти деяких захворювань. S u m m a r у Transgenic experiments are discussed that made it possible to model some anomalies of development and different pathologies found in human (cancer, diabetes, hypertension, Dawn's syndrome). Studies on transgenic mice and arts allowed to elucidate some mo- lecular and genetic aspects of the diseases. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Alexander W., Schrader / . W., Adams / . M. Expression of the c-myc oncogene under control of an immunoglobulin enhancer in Ρμ-myc transgenic m i c e / / М о ї . and Cell. Biol.— 1987.—7, N 4 . — P . 1436—1444. 2. Consequences of widespread deregulation of the c-myc gene in transgenic mice: mul- tiple neoplasms and normal development / A. Leder, P. K- Pattengale, A. Kuo e t a l . / / Cell.— 1986.—45, N 4 . — P . 489—495. 3. Transgenic mouse model for human gastric carcinoma / K. Koike, S. H. Hinrichs, K. J. Isselbacher, G. J a y / / P r o c . Nat. Acad. Sci. USA. — 1989.— 86, N 14. — P . 5615—5619. 4. Deregulated c-fos expression interferes with normal bone development in transgenic m i c e / U . Ruther, C. Garber, D. Komitowski et al. / / Nature.— 1987.— 325, N 6103.— P. 412—416. 5. Relationship between simian virus 40 large tumor antigen expression and tumor formation in transgenic m i c e / T . A. van Dyke, C. Finlay, D. Miller et al. / / J. Vi- ro l .—1987 .—61, N 6 . — P . 2029—2032. 6. Hanahati D. Transgenic mice as probes into complex s y s t e m / / S c i e n c e . — 1989.— 246, N 4935 .—P. 1265—1274. 7. Specific chromosomal abnormalities characterize fibrosarcomas of bovine papilloma- virus type I transgenic m i c e / V . Lindgren, M. Sippola-Thiele, J. Skowronski e t a l . / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.— 1989.—86, N 13 .—P. 5025—5050. 8. Teitelman G., Alpert S., Hanahan D. Proliferation, senescence, and neoplastic pro- gression of β-cells in hyperplastic pancreatic i s l e t s / / C e l l . — 1988.— 52, N 1 .— P. 97—105. 9. Introduction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia / J. Folkman, K- Watson, D. Ingber, D. Hanahan/ /Nature .— 1989.—339, N 6219.— P. 58—61. 10. Very high frequency of lymphoma induction by chemical carcinogen in pim-1 trans- genic mice / M. Breuer, R. Slebos, S. Verbeek et al. / / Ibid.— 340, N 6228 ,—P. 61—63. 11. High incidence of lung, bone, and lymphoid tumors in transgenic mice overexpres- sing mutant alleles of the p53 oncogene / A. Lavigueur, V. Maltby, D. Mock et a l . / / Мої. and Cell. Biol.— 1989,—9, N 9 . — P . 3982—3991. 12. Acute leukaemia in bcr/abl transgenic m i c e / N . Heisterkump, G. Jenster, J. ten Hoe- ve et al. / / N a t u r e . — 1990.—344, N 6263 .—P. 251—254. 13. A transgenic mouse model for human neurofibromatosis / S. H. Hinrichs, M. Neren- berg, R. K. Revnolds et al. / / Science. — 1987,—237, N 4820. — P. 1340— 1343. 14. The tat gene of HTLV-I induced mesenchymal tumors in transgenic mice / M. Neren- berg, S. H. Hinrichs, R. K- Reynolds et al. // Ibid.— P. 1324—1329. 15. Thymic atrophy characteristic in transgenic mice that harbor pX gene of human T- cell leukemia virus type I / Y . Futura, S. Aizawa, Y. Suda et a l . / / J . Virol.— 1989.— 63, N 7 . — P . 3185—3189. 16. Trans activation of granulocyte-macrophage colonystimulating factor and the inter- leukin-2 receptor in transgenic mice carrying the human T-Iymphotropic virus type I tax g e n e / J . E. Green, C. G. Begley, D. K. Wagner et a l . / / M o l . and Cell. Biol.— 1989.—9, N 11.— P. 4731—4737. 17. Epstein C. J. The consequences of chromosomal imbalance: principles, mechanisms, models.— New York: Cembridge Univ. press.— 1986.— 203 p. 18. Transgenic mice with increased Cu / Zn-superoxide dismutase activity: animal model of dosage effects in Down s y n d r o m / C . J. Epstein, K- B. Avraham, M. Lovett et al. / / P r o c . Nat. Acad. Sci. USA.— 1987.—84, N 2 2 , — P . 8044—8048. 19. Diminished serotonin uptake in plateletes of transgenic mice with increased Cu/Zn- superoxiddismutase a c t i v i t y / M . Schickler, M. Knobler, K. B. Avraham et a l . / / EMBO J.— 1989.—8, N 5 . — P . 1385—1392. 20. Pancreatic expression of human insulin gene in transgenic mice / D. Bucchini, M.-A. Ripoche, M.-G. Stinnakre et al. / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1986.—83, N 8 . — P . 2511—2515. 21. Regulation of human insulin gene expression in transgenic m i c e / R . F. Selden, M. J. Skockiewicz, К. B. Howie et al. / / Nature.— 1986.—321, N 6 0 6 9 . — P . 525— 528. ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № З 11 22. Marbati S. L., De Loia J. Α., Gearhart J. D. Hyper insu l inemia in t r ansgen ic mice c a r r y i n g mul t ip le copies of the h u m a n insul in g e n e / / D e v e l o p . Genet .— 1989.— IOr N 5,— P. 356—364. 23. In situ charac ter iza t ion of au to immune phenomena and expression of HLA molecules in the panc reas in diabetic insul i t is / G. F. Bot tazzo, B. M. Dean, J. M. McNal lv et al. / / New. Eng . J. Med.— 1985,— 313, N 3— P. 353—360. 24. Diabetes and to lerance in t r ansgen ic mice express ing c lass II M H C molecules in pancrea t ic beta c e l l s / D . Lo, L. C. Burkly, G. Widera ct a l . / / C e l l . — 1988.—• 53, N 2 , — P . 159—168. 25. Insulin-dependent d iabetes mcl l i tus induced in t r ansgen ic mice by ectopic express ion of c lass II M H C and in ter feron g a m m a / N. Sarvetnick, D. Liggi t t , S. L. P i t t s et a l . / / Ibid — 52, N 5 , — P . 773—782. 26. Diabetes in t r ansgen ic mice resu l t ing f rom overexpress ion of c lass I h is tocompat ib i - lity molecules in pancreat ic beta c e l l s / J . Allison, J. L. Campebel l , G. Morahan et a l . / / N a t u r e . — 1988 — 333, N 6 1 7 3 , — P . 529—533. 27. Transgenic mice wi th 1-А on islet cells are normoglycemic but immunological ly in- to le ran t / J. Bohmc, K. Haskins , P. Stccha et a l . / / S c i e n c e — 1989,— 244. N 4909.— P. 1179—1183. 28. Epstein P. N., Overbeek P. A., Means A. R. Ca lmodul in- induced car lv-onset d iabetes in t r a n s g e n i c mice // Cell.— 1989,— 58, N 6 , — P . 1067—1073. 29. Хэм Α., Кормак Д. Гистология ,—Μ. : Мир, 1983,—Т. 5 ,—С. 108—119. 30. Игнатьева Т. В., Голинскнй Г. Ф. Моделирование некоторых форм диабета на трансгенных мышах, экспрессирующих ген гормона роста человека / / Биополимеры и клетка.— 1990 — 6, № 2 .—С. 24—31. 31. Expression of the DBA/2J Ren-2 gene in the adrena l g land of t r ansgen i c m i c e / J. J. Mu 11 ins, C. D. S igmund , C. Kane-Haas , K. W. G r o s s / / E M B O J.— 1989 — 8 , N 13 — P. 4065—4072. 32. Mullins J. /., Peters J., Ganter D. Fu lminan t hyper tension in t r ansgen ic r a t s ha rbou- r ing the mouse Ren-2 g e n e / / N a t u r e . — 1990,— 344, N 6 2 6 6 , — P . 541—544. 33. Ctouston W. M., Lyons /. G., Richards R. /. Tissue-specif ic and hormona l regula t ion of ang io t ens inogen min igens in t r ansgen ic m i c e / / E M B O J.— 1989.— 8, N 11 .— P. 3337—3343. 34. Poh/c^themia in t r a n s g e n i c mice express ing the h u m a n erythropoiet in gene / G. L. Semenza , M. D. T ravs tman , J. D. Gcarhar t , S. E. . A n t o n o r a k i s / / P r o c . Nat . Acad. Sci. U S A — 1 9 8 9 , — 86, N 7 — P . 2301—2305. 35. Transgenic mice express ing a haemopoiet ic g rowth fac tor gene (GM-CSF) develop accumula t ions of macrophages , b l indness , and a fa ta l svndrome of t i ssue d a m a g e / R. A. Lang , D. Metcal f , R. A. Cuthber t son et a l . / / C e l l . — 1987.— 51, N 4 , — P . 675— 686. 36. Cuthbertson R. A., Lang R. A. Developmenta l ocular disease in G M - C S F t r a n s g e n i c mice is mediated bv au tos t imula ted m a c r o p h a g e // Develop. Biol.— 1989.— 134, N 1 — P . 119—129. 37. Perinatal lethal os teogenes is imperfecta in t r ansgen ic mice bea r ing an engineered m u t a n t p ro -α ΐ (I) col lagen gene / A. Stacev, J. Ba teman , T. Choi et a l . / / Na ture .— 1988 — 332, N 6 1 6 0 , — P . 131 — 136. 38. A potential animal model for Lesch-Nvhan syndrom th rough int roduct ion of H P R T m u t a t i o n s into mice / M. Kuehen. A. Bradlev, E. Rober tson, M. Л. E v a n s / / I b i d — 1987 — 326, N 6110 — P . 295—298. 39. NconaUil hepat i t i s induced I v a\-antitripsin: a t r ansgen ic mouse m o d e l / M . J. Dv- caico, S. G. N. Gran t , K. Fe l t s et al. // Science.— 1988,— 242, N 4884 — P . 1409— 1412. 40. Genetic ab la t ion: Targe ted expression of a toxin gene causes microphtha lmia in t r a n s - genic m i c c / M . L. Bre i tman, S. Clapoff , J. Rossan t et a l . / / I b i d . — 1987. — 238, N 4833 — P . 1563—1565. 41. Evans G. A. Dissec t ing mouse development with t o x i g e n o s / / G e n e and Develop — 1989,— 3, N 3 — P . 259—263 42. Transgenic mice wi th inducible dwar f i sm / E. Borrell i , R. A. Hevman , C. Arias et a l . / / N a t u r e — 1 9 8 9 — 339, N 6 2 2 5 , — P . 538—541. 43. Transgenic mice overexpress ing the mouse homeobox-conta in ing gene Hox-IA exhibit abnormal gut development / D. J . Wolgemuth , R. R. Behr inger , M. P. Mosto l le r et a l . / / I b i d — 337, N 6206 — P. 464—468. 44. Craniofacial abnormal i t i e s induced by ectopic expression of the homeobox gene Hox-IA. in t r ansgen i c m i c e / R . Bal l ing , G. Mut ter , P. Gruss , M. Kessel / / Cell.— 1989 — 58, N 2 , — P . 337—347. Ин'Т молєкуляр. генетики АН СССР, Москва Получено 05.07.90 12 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № З 12

Изучение молекулярных основ патологии на модели трансгенных животных

Institution

Ähnliche Einträge