Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов

Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов

В обзоре анализируются молекулярные механизмы индукции и блокирования апоптоза. Обсужда­ются различные антиапоптические эффекты онкогенных вирусов, что обеспечивает продление жизни инфицированных и злокачественно трансформированных клеток. Рассматриваются воз­можности применения противовирусных преп...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :Биополимеры и клетка
Дата:2000
Автори: Фильченков, А.А., Бутенко, З.А.
Формат: Стаття
Мова:Russian
Опубліковано: Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2000
Теми:
Обзоры
Онлайн доступ:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/153641
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов / А.А. Фильченков, З.А. Бутенко // Биополимеры и клетка. — 2000. — Т. 16, № 6. — С. 455-467. — Бібліогр.: 105 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-153641
record_format dspace
spelling Фильченков, А.А.
Бутенко, З.А.
2019-06-14T11:37:58Z
2019-06-14T11:37:58Z
2000
Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов / А.А. Фильченков, З.А. Бутенко // Биополимеры и клетка. — 2000. — Т. 16, № 6. — С. 455-467. — Бібліогр.: 105 назв. — рос.
0233-7657
DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.00058B
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/153641
576.385; 616-006.6
В обзоре анализируются молекулярные механизмы индукции и блокирования апоптоза. Обсужда­ются различные антиапоптические эффекты онкогенных вирусов, что обеспечивает продление жизни инфицированных и злокачественно трансформированных клеток. Рассматриваются воз­можности применения противовирусных препаратов в комбинированном лечении онкологических больных.
В огляді проаналізовано молекулярні механізми індукції та блокування апоптозу. Обговорюються різні антиапоптичні ефекти онкогенних вірусів, що забезпечує продовження життя інфікованих і злоякісно трансформованих клітин. Розгляда­ються можливості застосування противірусних препаратів у комбінованому лікуванні онкологічних хворих.
Molecular mechanisms of the apoptosis induction and inhibition are analyzed. Different anti-apoptotic strategies employed by oncogenic viruses are discussed with the emphasis on their importance for viral oncogenesis. Potential therapeutic utility of antiviral agents in cancer treatment is reviewed.
ru
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
Биополимеры и клетка
Обзоры
Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов
Механізми регуляції апоптозу і антиапоптична дія онкогенних вірусів
Mechanisms of apoptosis regulation and antiapoptotic action of oncogenic viruses
Article
published earlier
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
title Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов
spellingShingle Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов
Фильченков, А.А.
Бутенко, З.А.
Обзоры
title_short Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов
title_full Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов
title_fullStr Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов
title_full_unstemmed Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов
title_sort механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов
author Фильченков, А.А.
Бутенко, З.А.
author_facet Фильченков, А.А.
Бутенко, З.А.
topic Обзоры
topic_facet Обзоры
publishDate 2000
language Russian
container_title Биополимеры и клетка
publisher Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
format Article
title_alt Механізми регуляції апоптозу і антиапоптична дія онкогенних вірусів
Mechanisms of apoptosis regulation and antiapoptotic action of oncogenic viruses
description В обзоре анализируются молекулярные механизмы индукции и блокирования апоптоза. Обсужда­ются различные антиапоптические эффекты онкогенных вирусов, что обеспечивает продление жизни инфицированных и злокачественно трансформированных клеток. Рассматриваются воз­можности применения противовирусных препаратов в комбинированном лечении онкологических больных. В огляді проаналізовано молекулярні механізми індукції та блокування апоптозу. Обговорюються різні антиапоптичні ефекти онкогенних вірусів, що забезпечує продовження життя інфікованих і злоякісно трансформованих клітин. Розгляда­ються можливості застосування противірусних препаратів у комбінованому лікуванні онкологічних хворих. Molecular mechanisms of the apoptosis induction and inhibition are analyzed. Different anti-apoptotic strategies employed by oncogenic viruses are discussed with the emphasis on their importance for viral oncogenesis. Potential therapeutic utility of antiviral agents in cancer treatment is reviewed.
issn 0233-7657
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/153641
citation_txt Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов / А.А. Фильченков, З.А. Бутенко // Биополимеры и клетка. — 2000. — Т. 16, № 6. — С. 455-467. — Бібліогр.: 105 назв. — рос.
work_keys_str_mv AT filʹčenkovaa mehanizmyregulâciiapoptozaiantiapoptičeskoedeistvieonkogennyhvirusov
AT butenkoza mehanizmyregulâciiapoptozaiantiapoptičeskoedeistvieonkogennyhvirusov
AT filʹčenkovaa mehanízmiregulâcííapoptozuíantiapoptičnadíâonkogennihvírusív
AT butenkoza mehanízmiregulâcííapoptozuíantiapoptičnadíâonkogennihvírusív
AT filʹčenkovaa mechanismsofapoptosisregulationandantiapoptoticactionofoncogenicviruses
AT butenkoza mechanismsofapoptosisregulationandantiapoptoticactionofoncogenicviruses
first_indexed 2025-11-26T13:23:23Z
last_indexed 2025-11-26T13:23:23Z
_version_ 1850622637890338816
fulltext ISSN 0233-7657. Биополимеры и клетка. 2000. Т. 16. № 6 Механизмы регуляции апоптоза и антиапоптическое действие онкогенных вирусов А. А- Фильченков, 3. А. Бутенко Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины Ул. Васильковская, 45 , Киев, 03022, Украина В обзоре анализируются молекулярные механизмы индукции и блокирования апоптоза. Обсужда­ ются различные антиапоптические эффекты онкогенных вирусов, что обеспечивает продление жизни инфицированных и злокачественно трансформированных клеток. Рассматриваются воз­ можности применения противовирусных препаратов в комбинированном лечении онкологических больных. Введение. Известно, что вирусный онкогенез пред­ ставляет собой многостадийный процесс. В иници­ ации и поддержании злокачественной трансформа­ ции клеток-мишеней участвуют особые гены опу- холеродных вирусов, называемые онкогенами. При стабильной трансформации клетки онкоген закреп­ ляется в геноме и находится в активированном состоянии, тогда как в случае абортивной транс­ формации онкогены функционируют, но при этом не обязательно происходит трансформация клетки. Трансформирующий эффект онкогенов обусловлен плейотропным действием кодируемых ими белко­ вых продуктов. Это действие, в частности, может проявляться в стимуляции аномально интенсивного деления клеток и/или в блокировании процесса их гибели [1 ]. Еще в 1951 г. [2 ] было высказано предположе­ ние о том, что деструктивные процессы, несовме­ стимые с жизнедеятельностью клеток в многокле­ точном организме, могут развиваться не только при их некрозе, но и при физиологической смерти (апоптозе), когда активация специальных внутри­ клеточных механизмов приводит к самостоятель­ ной элиминации клеток. Согласно современным представлениям, биологическое значение апоптоза как энергозависимого процесса гибели клеток, про­ исходящего в нормальных и патологически изме­ ненных тканях эукариотических организмов, со- © А. А. ФИЛЬЧЕНКОВ, 3. А. БУТЕНКО, 2000 стоит в поддержании тканевого гомеостаза путем устранения избыточных и /или функционально аномальных клеток, а его ингибирование может быть одним из важных механизмов онкогенеза [ 3 - 6 ] . Апоптоз инфицированных клеток может инду­ цироваться в результате непосредственного дейст­ вия вирусных компонентов либо вследствие их распознавания клетками иммунной системы. В хо­ де эволюции выработаны многочисленные механиз­ мы, позволяющие инфицированным клеткам вы­ живать (особенно на ранних стадиях инфицирова­ ния), что способствует сохранению генетической информации онкогенных вирусов и обеспечивает их трансформирующее действие. Кроме того, ряд вирусных белков обладает способностью индуциро­ вать апоптоз (например, белки Е1А и Е4 аденови­ руса, Е2 и Е7 вируса папилломы, апоптин вируса анемии кур и др. [7] ) , что может быть важным механизмом функционирования таких вирусов в организме при активации латентной инфекции. Цель настоящей работы состояла в анализе современных данных о механизмах индукции апоп­ тоза и антиапоптического действия белков, кодиру­ емых генами некоторых опухолеродных вирусов. В обзоре также рассматриваются возможности клини­ ческого использования противовирусных агентов, индуцирующих апоптоз опухолевых клеток. Молекулярные механизмы апоптоза. На моле­ кулярном уровне процесс апоптической гибели 455 ФИЛЬЧЕНКОВ А. А., БУТЕНКО 3. А. представляет собой сложный каскад реакций, свя­ занных с экспрессией апоптозассоциированных ге­ нов и белков, с участием протеинкиназ, протеаз и эндонуклеаз, конечным результатом которого яв­ ляется нарушение структуры клетки с образовани­ ем апоптических телец. Процесс апоптоза условно разделяют на: сиг­ нальную фазу, во время которой клетка получает сигнал, инициирующий апоптоз; эффекторную фа­ зу, когда активируются эффекторные внутрикле­ точные механизмы гибели, и фазу деградации, при которой происходят деградация ДНК и другие не­ обратимые изменения. С помощью микровидеосъ­ емки клеточных культур показано, что деструкция клетки, приводящая к образованию апоптических телец, в среднем занимает не более 90 мин [8 ] . Важно отметить, что продолжительность сигналь­ ной и эффекторной фаз превосходит по времени продолжительность фазы деградации. Основные медиаторы апоптоза. Существуют многочисленные доказательства в пользу того, что апоптоз инициируется в результате действия как внутриклеточных, так и внеклеточных факторов. В индукции апоптоза наиболее изучена роль цитоки- нов, в частности, фактора некроза опухоли (ФНО) и Fas-лиганда. Их действие опосредуется специфи­ ческими рецепторами плазматической мембраны семейства ФНО. Показано, что пять рецепторных белков этого семейства участвуют в инициации апоптоза: рецептор ФНО I типа, Fas (CD95, АРО- 1), TRAMP (DR3, АРОЗ), TRAIL-R1 (DR4) и -R2 (DR5) (цит. по [9]) . Лиганд-рецепторное взаимодействие приводит к образованию особого сигнального комплекса DISC (death-inducing signaling complex), состояще­ го из различных адаптерных белков. В случае Fas-лиганда специфический «домен смерти» (DD, death domain) рецептора Fas, находящийся в его цитоплазматическом участке, связывается с DD, входящим в состав адаптерного белка FADD (Fas- associated DD). Кроме DD, белок FADD содержит «эффекторный домен смерти» (DED, death effector domain), благодаря которому происходит связыва­ ние и аутоактивация одного из основных медиато­ ров апоптоза — каспазы 8. По своей структуре и функциям каспазы подобны цистеиновой протеина- зе ICE (каспаза 1), расщепляющей предшествен­ ник интерлейкина-1/? вблизи аминокислотного ос­ татка (а. о.) аспарагиновой кислоты. Активирован­ ная каспаза 8, в свою очередь, расщепляет зимо- генную форму каспазы 3, что инициирует развитие апоптоза. Поскольку апоптоз, индуцированный ак­ тивацией рецептора ФНО, развивается подобным образом (отличием является участие дополнитель­ ного адаптерного белка TRADD (TNF-R associated death domain), опосредующего взаимодействие ре­ цептора ФНО с белком FADD), можно утверждать, что цитокины семейства ФНО индуцируют апоптоз путем активации эффекторных каспаз [10] . Апоптоз — процесс эволюционно консерватив­ ный и выявлен даже у плоского микроскопического червя Caenorhabditis elegans, гибель клеток которо­ го во время морфогенеза регулируется продуктами генов ced-3, ced-4, ced-9, egl-1 и mac-J [11, 12] . Белки Ced-3 и Ced-4 индуцируют гибель клеток С. elegans, тогда как Ced-9 блокирует этот процесс. Функция белка Egl-1 сводится к ингибированию антиапоптического действия белка Ced-9, тогда как белок Мас-1, связываясь с Ced-4, блокирует гибель клеток нематоды. У млекопитающих также обнаружены гены, гомологичные ced-3 [13] , ced-4 [14] и ced-9 [11] . Оказалось, что ген, гомологичный ced-3, кодирует фермент из семейства описанных выше каспаз. Уже охарактеризованы 14 каспаз [15] , нумерация которых соответствует хронологическому порядку их открытия. Во время апоптоза белки — предше­ ственники каспаз активируются путем протеолиза или образования олигомерных комплексов. По­ скольку в этом процессе активации также участву­ ют каспазы определенного типа, выделяют две их группы, согласно выполняемым функциям: иници­ аторы и эффекторы. Первые (каспазы 2, 8, 9 и, возможно, 10) активируют вторые (каспазы 3, 6 и 7) , которые, в свою очередь, гидролизуют внутри­ клеточные субстраты. Известно более 60 белковых субстратов каспаз, локализованных в ядре, цитоплазме и цитоскелете клеток. Расщепление ламинов и белков ядерного матрикса вызывает дезинтеграцию ядерных пла­ стинок и конденсацию хроматина; расщепление белков цитоскелета (актина и актинсвязывающих белков гельзолина и фодрина) способствует образо­ ванию клеточных выпячиваний и в дальнейшем — распаду клетки на апоптические тельца [16] . Еще одним субстратом каспаз является фермент по­ ли (АОР-рибозо)полимераза (PARP), играющая ва­ жную роль в процессах репарации ДНК благодаря способности негативно регулировать активность Са 2 + /М^ 2 + -зависимой эндонуклеазы, обеспечиваю­ щей межнуклеосомное расщепление ДНК. Недавно был расшифрован другой механизм активирован­ ной каспазами деградации ДНК [17] . Оказалось, что в цитоплазме клеток присутствует комплекс ДНКазы, ответственной за фрагментацию ДНК, с его ингибиторным белком ICAD. Такой комплекс обычно неактивен, однако расщепление белка ICAD под действием каспазы 3 приводит к актива- 456 МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА И АНТИАПОПТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ ции ДНКазы и последующей деградации ДНК клетки. Таким образом, после активации «рецепторами смерти» или проапоптическими медиаторами, про­ никающими из митохондрий (см. ниже), каспазы расщепляют свои специфические субстраты, что приводит к нарушению межклеточных взаимодей­ ствий, реорганизации цитоскелета, деградации ДНК и образованию апоптических телец. Bcl-2-подобные белки. Впервые ген bcl-2 чело­ века выделен из клеток фолликулярной В-клеточ- ной лимфомы, что и нашло отражение в его назва­ нии (Bel, B-cell lymphoma/leukemia) [18] . В геноме человека ген bcl-2 локализован в области q21 18-й хромосомы и может транслоцироваться в область q32 14-й хромосомы, где находятся энхансерные элементы генов тяжелых цепей иммуноглобулинов. Вследствие такой транслокации происходят изме­ нения, приводящие к злокачественной трансформа­ ции В-клеток и развитию неходжкинских лимфом. Поэтому ген bcl-2 можно причислить к онкогенам, тем более, что его гиперэкспрессия наблюдается при некоторых других злокачественных новообра­ зованиях, хотя она и не связана с транслокацией t(14;18) [19] . Семейство Bcl-2-подобных белков включает бо­ лее 17 членов, являющихся основными модулято­ рами апоптоза. Некоторые из них (Bcl-x L, Mcl-1, Bag, A l , Boo и сам Bcl-2) препятствуют развитию апоптоза, тогда как другие (Bcl-x s , Вах, Bad, Bok, Blk, Hrk, BNIP3, Bim, Bak, Bid и Diva), наоборот, служат промоторами этого процесса. Регуляторное действие Bcl-2-подобных белков может осуществ­ ляться с помощью различных механизмов [19] . Прежде всего, эти белки, используя специальные ВН-домены, могут образовывать гомо- и гетероди- меры. С помощью доменов ВН1 и ВН2 антагонисты апоптоза гетеродимеризуются с белком Вах и по­ давляют развитие апоптоза, тогда как агонисты апоптоза вместе с доменом ВНЗ образуют гетероди- меры с белками Bcl-2 и Bcl-x L , способствующими развитию этого процесса. Однако существуют ме­ ханизмы апоптозрегулирующего действия Bcl-2-по- добных белков, не связанные с их способностью образовывать гетеродимеры [20] . Большинство членов семейства Bcl-2 (кроме белков Bad и Bid) имеют трансмембранный домен, позволяющий им находиться в составе внутрикле­ точных мембран, преимущественно во внешней оболочке митохондрий, хотя они также выявляют­ ся в ядерной мембране и эндоплазматическом рети- кулуме. Показано, что взаимодействие белка Вах и зависимого от напряжения анионного канала (VDAC, voltage-dependent anion channel) вызывает изменение проницаемости митохондриальной мем­ браны и способствует выходу из выделенных мито­ хондрий цитохрома С [21 ] и других проапоптиче- ских медиаторов (прокаспаза 2, 3 , 9, апоптозинду- ц и р у ю щ и й ф а к т о р и т . п . ) . Об э т о м ж е свидетельствуют результаты опытов, в которых избыток белка Bcl-x L предотвращал образование пор в мембранах с участием белка Вах и ингибиро- вал его проапоптическую активность, связанную с высвобождением цитохрома С и последующей ак­ тивацией каспаз [22 ]. Другими словами, проапоп- тические белки семейства Bcl-2 способствуют от­ крыванию митохондриальных каналов, тогда как антиапоптические — их, наоборот, закрывают. Кроме того, белок Bcl-2 может способствовать перемещению серин/треонин-специфической про- теинкиназы Raf-І к митохондриальной мембране, где она фосфорилирует белок Bad. После этого последний теряет возможность образовывать гете­ родимеры с белком Bcl-2, и возникающие димеры Bcl-2/Bcl-x L препятствуют развитию апоптоза [23] . Способность белка Bcl-2 взаимодействовать с каль­ циевыми насосами в мембранах эндоплазматиче- ского ретикулума также может играть важную роль в его антиапоптическом действии, поскольку такой механизм позволяет подавлять потоки ионов кальция в клетке [24 ]. Наконец, проапоптический белок Diva может взаимодействовать с белком Apaf-І (аналог белка Ced-4 нематоды), участвую­ щим в активации прокаспазы 9, и таким образом ингибировать связывание с белком Apaf-І анти- апоптического белка Bcl-x L [25] . Белок р53. Белок р53, кодируемый одноимен­ ным геном — супрессором опухолевого роста, явля­ ется регулятором многих клеточных функций, включая митотический цикл, репарацию повреж­ денной ДНК, дифференцировку клеток и апоптоз [26] . Он постоянно синтезируется клетками, но очень быстро расщепляется, поэтому его концент­ рация в большинстве нормальных клеток и тканей низка. Когда в клетке происходит повреждение ДНК, то содержание белка р53 резко повышается вследствие его стабилизации. При незначительном повреждении структуры Д Н К р53 вызывает акти­ вацию генов WAF1 и GADD45, белковые продукты которых участвуют в остановке клеточного цикла (в том числе ингибируя активность циклин-зависи- мых киназ). Такая «передышка» позволяет клетке репарировать поврежденную ДНК. В случае значи­ тельного повреждения ДНК белок р53 активирует экспрессию гена box. Это способствует повышению уровня белка Вах, образующего гетеродимеры с антиапоптическим белком Bcl-2, что вызывает ги­ бель клетки путем апоптоза [27 ]. Гиперэкспрессия 457 ФИЛЬЧЕНКОВ А. А., БУТЕНКО 3. А. Эффекторная клетка Инфицированная вирусом клетка Механизмы ингибирования вирусными белками проапоптических сигналов, инициированных системами Fas/Fas-лиганд и гранзим В/перфорин [ 8 3 ] . Обозначения: CrmA — белок вируса оспы; FADD — адаптерный белок, ассоциированный с Fas; FLICE — каспаза 8; HSV-2 — вирус простого герпеса 2-го типа; vBcl-2 — вирусные Bcl-2-подобные белки; vFLIP — вирусные ингибиторные белки, подобные Fas-ассоциированным «доменам смерти» двух других р53-подобных белков — р51 и р73 — также способствует индукции апоптоза [28, 2 9 ] . Однако, в отличие от белка р53, в опухолевых клетках редко обнаруживаются мутантные формы белков р51 и р73. Механизмы антиапоптического действия ви­ русных белков. Блокирование вирусными белками апоптического сигнала и его передачи внутрь клетки. Как уже отмечалось выше, функция «ре­ цептора смерти» состоит в приеме экзогенного апоптического сигнала и его передаче внутрь клет­ ки. Механизмы антиапоптического действия вирус­ ных белков, направленного на блокирование такого сигнала, схематически представлены на рисунке. Аденовирусные белки ЕЗ-10.4К и ЕЗ-14.5К инду­ цируют быструю интернализацию рецептора Fas с поверхности инфицированных клеток и его дегра­ дацию в лизосомах [30 ]. В результате содержащие вирус клетки не подвергаются Fas-опосредуемому апоптозу, обусловленному действием цитотоксиче- ских Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток. Существуют и внутриклеточные механизмы блокирования Fas-опосредуемого апоптического сигнала. Утрата клетками адаптерного белка FADD служит фактором выживания инфицированных ви­ русом клеток [31 ]. Некоторые у-герпес-вирусы и вирус контагиозного моллюска индуцируют в та­ ких клетках продукцию антиапоптических вирус­ ных белков vFLIP ([Fas-associated death-domain- 458 like IL-l^-converting enzyme]-inhibitory protein), способных взаимодействовать с клеточным адап- терным белком FADD [32 ]. Выживание инфициро­ ванных вирусами клеток обеспечивает долговре- менность действия онкогенных вирусов, что в зна­ чительной мере повышает их трансформирующий потенциал. Кроме того, белки v-FLIP могут способ­ ствовать прогрессии опухолевого роста. Так, отме­ чено развитие быстрорастущих агрессивных опухо­ лей у мышей только после пересадки им клеток лимфомы А20, гиперэкспрессирующих белок FLIP герпес-вируса, ассоциированного с саркомой Кало­ ши (SKHV) [33] . Белок МС159 вируса контагиозного моллюска, являющегося природным патогеном для человека, способным индуцировать развитие рака кожи [34 ], также непосредственно взаимодействует с адаптер- ным белком FADD, который связан с N-терминаль- ным продоменом каспазы 8 [35] . В результате такого взаимодействия блокируются активация каспазы 8 и развитие в инфицированных клетках апоптоза. Аналогичным антиапоптическим действием об­ ладает аденовирусный белок Е1В-19К, который способен препятствовать олигомеризации Fas-ассо­ циированного белка FADD [36] . Это наблюдение согласуется с данными о том, что белки Bcl-2 и Е1В-19К предотвращают процессинг эффекторной каспазы 3 и протеолиз ее субстрата PARP, индуци­ рованные аденовирусным белком Е1А [37] . По­ скольку активация адаптерного белка FADD и каспазы 8 (10) характерна для апоптического сиг­ нала, опосредуемого любым из известных «рецеп­ торов смерти», по-видимому, вирусные белки се­ мейства vFLIP служат универсальными блокатора- ми такого сигнала. Ингибирование каспазной активности белка­ ми вирусных генов. В экспериментах по направлен­ ному мутагенезу бакуловируса Autographa califог- nica получены его мутантные варианты, обладаю­ щие значительно меньшей вирулентностью и вызы­ вающие апоптоз отдельных клеток у насекомых [38] . В указанных вариантах вируса обнаружены изменения в гене, кодирующем белок р35. Оказа­ лось, что этот белок может ингибировать апоптоз не только в клетках насекомых, но и у млекопита­ ющих. В последнем случае белок р35, связываясь с каспазами 1, 2, 3 и 4 [39, 4 0 ] , подавляет их активность, индуцированную вирусной инфекцией [39 ]. В дополнение к антиапоптическому действию белок р35 проявляет способность инициировать трансформацию нормальных фибробластов мыши, что подтверждено в экспериментах in vitro и in vivo [41 ]. Другая группа бакуловирусных белков, коди- МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА И АНТИАПОПТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ руемых генами iap> также обладает антиапоптиче­ ским действием, которое, в отличие от белка р35, реализуется за счет блокирования внутриклеточ­ ных сигналов, активирующих каспазу Ced-3 [42] . В работе [43] показано, что аденовирусный белок ЕЗ-14.7К может непосредственно взаимодей­ ствовать с каспазой 8, блокируя развитие апоптоза, опосредованное рецептором Fas [43 ]. Кстати, белок CrmA (cytokine response modifier А) вируса оспы, относящийся к семейству серпинов, также способен подавлять апоптоз, ингибируя активность каспазы 8 (и каспазы 1) [44] . Вирусные гомологи белка Bcl-2 с антиапопти- ческой активностью. Альтернативной антиапоп- тической «стратегией» опухолеродных вирусов яв­ ляется использование белков — гомологов Bcl-2. Так, получены мутантные формы аденовируса, вы­ зывающие быстрый лизис инфицированных клеток [45] . Такие вирусные мутанты не экспрессируют белка Е1В-19К, являющегося функциональным го­ мологом белка Bcl-2 млекопитающих. При адено­ вирусной инфекции отмечена активация в клетке c-Jun-N-терминальной киназы, для которой необ­ ходим синтез вирусного белка Е1В-19К [46] . С помощью такого механизма антиапоптический бе­ лок Е1В-19К осуществляет регуляцию c-Jun-зави- симой транскрипции клеточных генов. Онкогенный герпес-вирус саймири, связанный с развитием лимфом и лейкемий у приматов и трансформацией Т-клеток человека in vitro [47] , кодирует белок ORF16 — функциональный аналог белка Bcl-2 [48] . Как оказалось, вирусный Бес­ подобный белок способен образовывать гетеродиме­ ры с проапоптическими белками Вак и Вах, в результате чего блокируется апоптоз, индуциро­ ванный гетерологичными вирусами. Вирусный гомолог антиапоптического белка Bcl-2 кодируется и лимфотропным SKHV [49] . Экспрессия этого белка выявлена в клетках сарко­ мы Капоши и В-клеточных линиях, содержащих SKHV [49] . Показано, что антиапоптический эф­ фект указанного гомолога Bcl-2 также связан с блокированием проапоптического действия белка Вах [49 ]. Авторы [50 ] выделили другой антиапоп­ тический белок (KSbcl-2), кодируемый SKHV. Как оказалось, этот белок, в отличие от других пред­ ставителей семейства Bcl-2, не способен образовы­ вать гетеродимеры с проапоптическими белками Вах или Вак. Эти данные свидетельствуют о том, что антиапоптическое действие белка KSbcl-2 не связано с блокированием функции белков Вах или Вак. Неспособность белка KSbcl-2 к гомодимериза- ции указывает также на то, что его антиапоптиче­ ское действие реализуется через уникальный меха- 459 ФИЛЬЧЕНКОВ А. А., БУТЕНКО 3. А. низм, который еще предстоит раскрыть. Интересно, что обработка клеток упомянутых линий форболо- вым эфиром усиливает экспрессию в них белка KSbcl-2, что подтверждает его значение для репли­ кации SKHV. Установлены участие вируса Эпштейна-Барр (EBV) в развитии инфекционного мононуклеоза и его ассоциация с лимфопролиферативными заболе­ ваниями, включая лимфому Беркитта, раком носо­ глотки и желудка (цит. по [51]) . Показана прича­ стность этого вируса и к развитию радиационно-ас- социированных лимфом [52] . EBV представляет собой лимфотропный герпес-вирус человека, спо­ собный превращать В-лимфоциты в иммортализо- ванные клеточные линии in vitro [53 ]. Вирус может также трансформировать in vivo нормальные, нахо­ дящиеся в покое В-клетки (в том числе циркули­ рующие В-лимфоциты), в иммунобласты [54 ]. Для клеток человека его трансформирующая (имморта- лизующая) способность превышает возможности других известных трансформирующих вирусов [1 ]. В сложной цепи событий В-клеточного лимфомоге- неза важное место занимает экспрессия генов EBV, кодирующих онкобелки LMP1 и ERBA1. Последние могут инициировать трансформацию клеток и ин­ дуцировать экспрессию антиапоптических клеточ­ ных генов (bcl-2у mcl-J, Л20 и др.). Недавно по­ казано, что антисмысловые олигонуклеотиды про­ тив гена LMP1 блокируют пролиферацию и стиму­ лируют апоптоз EBV-иммортализованных В-лим- фоцитов [55] . Другой кодируемый EBV белок BHRF1 является функциональным гомологом белка Bcl-2, способного ингибировать апоптоз, вызывае­ мый ФНО или антителами против рецептора Fas [56] . Значение вируса EBV в формировании злока­ чественного фенотипа клеток лимфомы было не­ давно убедительно продемонстрировано Комано и соавт. [57] . Из EBV-положительной линии Akata клеток лимфомы Беркитта методом конечных раз­ ведений были отобраны клоны, не содержащие EBV, которые затем подвергали повторному зара­ жению этим вирусом. Как оказалось, такие клоны (в отличие от неинфицированных вирусом EBV) способны расти в среде полужидкого агара и обра­ зовывать опухоли in vivo. При этом EBV-положи- тельные клоны клеток лимфомы Беркитта проявля­ ли значительно большую резистентность к апопто- зу, чем EBV-негативные клоны. Поэтому авторы пришли к выводу о том, что для развития злокаче­ ственного фенотипа и устойчивости к апоптозу в клетках лимфомы Беркитта необходимо постоян­ ное присутствие EBV. Ингибирование проапоптического действия белка р53. Одним из белков, кодируемых ДНК вируса гепатита В (HBV), является продукт гена X, обладающий свойствами коактиватора транскрип­ ции, который способен взаимодействовать с кле­ точными коактиваторами [58] . Показано, что бе­ лок НВх может образовывать комплексы с белком р53, ингибируя специфическое связывание послед­ него с ДНК in vitro и его транскрипционную активность in vivo [59] . Вирусный белок НВх прямо связывается с белком р53 в цитоплазме и, препятствуя его проникновению в ядро, ингибирует проапоптическое действие белка р53 [60] . Таким образом, вирус HBV, подавляя апоптоз, может способствовать выживанию трансформированных клеток на ранних стадиях опухолевого процесса в печени. Аденовирусный белок Е1В-55К способен обра­ зовывать высокомолекулярный комплекс с белком р53 и белком WT1, кодируемым одноименным геном — супрессором опухолевого роста [61 ]. Об­ разование указанного комплекса приводит к инак­ тивации белков р53 и WT1, что препятствует развитию апоптоза в клетках остеосаркомы под действием белка WT1. Недавно доказано, что ви­ русный белок Е1В-55К может образовывать комп­ лекс с белком р53 и другим аденовирусным белком E4orf6, препятствующим накоплению белка р53 в клетках, инфицированных аденовирусами [62] . Интересно отметить, что стабильная коэкспрессия белка E4orf6 с белками Е І А и Е І В в клетках почки молодых крыс значительно повышает злокачест­ венный потенциал этих клеток in vivo по сравне­ нию с Е1-трансформированными клетками [63] . Образование описанных выше комплексов аденови­ русных белков с белком р53 предполагает сущест­ вование сложного механизма, определяющего низ­ кое содержание проапоптического белка р53 в клетках, трансформированных аденовирусами. Опухолеродное действие цитомегаловируса че­ ловека (HCMV) было недавно продемонстрировано in vitro в экспериментах с клетками первичной культуры почки крысят [64] . При этом вирусная ДНК не выявляется в клетках перевиваемых ли­ ний, полученных из трансформированных in vitro клеток первичной культуры. Авторы предположи­ ли, что продукты ранних генов IE J и IE2 HCMV реализуют свое мутагенное действие на инфициро­ ванные клетки с помощью механизма «порази-и- беги». Доказано, что продукты генов IEJ и IE2 могут независимо друг от друга блокировать апоп­ тоз [65] . IE-белки выполняют функцию факторов транскрипции, и антиапоптическую активность белка IE2 связывают с активацией экспрессии цик- лина Е (ответственного за переход клеток из G,- в 460 МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА И АНТИ АЛ ОПТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ S-фазу клеточного цикла) и подавлением транс­ крипционной активности белка р53 [66, 67 ]. Большой Т-антиген является ранним белком онкогена А вируса SV-40 (группа паповавирусов), контролирующим интеграцию вирусного генома с клеточным, завершающуюся злокачественной трансформацией. В клетках, иммортализованных температурочувствительными мутантами большого Т-антигена вируса обезьян SV-40 после их перено­ са в условия непермиссивной температуры, отмече­ но развитие апоптоза [68] . В экспериментах на трансгенных животных выявлено, что большой Т- антиген вируса SV-40 может блокировать только р53-зависимый апоптоз, образуя комплексы с бел­ ком р53 [69 ]. Авторы работы [701 недавно определили, что большой Т-антиген вируса SV-40 предупреждает развитие апоптоза, индуцированного после актива­ ции каспаз, и этот эффект прекращается под дей­ ствием белка р53. Однако, как показано [71 ], антиапоптическое действие Т-антигена вируса SV- 40 связано не только с инактивацией белка р53. Форма этого антигена, утратившая способность связываться с белком р53, все равно предохраняет фибробласты от апоптоза. После инфицирования фибробластов человека вирусом SV-40 вирусный Т-антиген способствует увеличению продолжитель­ ности жизни клеток, но только немногие из них становятся иммортализованными [72 ]. Для иммор- тализации инфицированных клеток необходима инактивация недавно выявленного гена — супрес- сора опухолевого роста SEN6. Когда этот ген акти­ вен, отмечаются репликация вируса и гибель клет­ ки. Важно отметить, что иммортализация клеток после их инфицирования вирусом SV-40 является лишь начальным этапом неопластической транс­ формации, и для приобретения такими клетками злокачественного фенотипа требуются дополни­ тельные генетические изменения [73 ]. Персистентная инфекция вирусами папилломы человека (HPV) часто наблюдается в клетках поло­ вых органов и является этиологическим фактором развития плоскоклеточного рака шейки матки. Он- когенная активность характерна для генов Е6 и Е7 HPV. В экспериментах in vitro установлено, что для инициации и поддержания злокачественного фенотипа в клетках эпителия шейки матки требу­ ется экспрессия трансформирующего белка Е6 HPV, который может инактивировать супрессор- ный белок р53 [74] . Как следствие, нарушаются механизмы индукции апоптоза. Клетки первичной культуры астроцитов также приобретают устойчи­ вость к индукции апоптоза в условиях дефицита глюкозы или избытка перекиси водорода после трансфекции клеток генами Е6 и/или Е7 вируса HPV 16-го серотипа [75] . Блокирование реакций противовирусного им­ мунитета. В процессе эволюции у млекопитаю­ щих возникло несколько защитных механизмов, отвечающих за элиминацию из организма хозяина инфицированных вирусами клеток. Один из них относится к естественному иммунитету и связан с филогенетически наиболее древней субпопуляцией цитотоксических лимфоцитов — естественных кил- лерных клеток, способных селективно лизировать инфицированные клетки без предварительной сен­ сибилизации антигеном. Другой — основан на спе­ цифической иммунной реакции организма, направ­ ленной против чужеродных вирусных белков. Та­ кая реакция проявляется в цитотоксическом дей­ ствии специальных иммунных клеток, что приво­ дит к элиминации инфицированных вирусом кле­ ток. Еще один защитный механизм связан с акти­ вацией вирусными белками клеточного цикла в инфицированных клетках. Такая активация, в от­ личие от индуцированной цитокинами, завершает­ ся гибелью клетки путем апоптоза [76 ]. Цитотоксические Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки выполняют свои зффекторные функции с помощью двух основных механизмов: рецептор-опосредованного и рецепторнезависимого [10] . В первом случае лиганд-рецепторное взаимо­ действие (например, система Fas-лиганд/рецептор Fas) вызывает активацию «рецепторов смерти» и последующую инициацию каспазного каскада. Ан- тиапоптические эффекты вирусных белков, на­ правленные на блокирование рецептор-опосредо­ ванного апоптического сигнала, были проанализи­ рованы выше, поэтому остановимся здесь только на гранзим-перфориновом механизме индукции апоп­ тоза. Как известно, гранулы цитотоксических лим­ фоцитов содержат мембранолитический белок пер- форин и сериновые протеазы, образующие семейст­ во гранзимов [77] . Через поры, формирующиеся в плазматической мембране клеток-мишеней, гран- зим В из цитотоксических лимфоцитов проникает в цитоплазму клеток-мишеней, где после актива­ ции каспазы 3 развитие каскада апоптических событий становится необратимым [78] (рисунок). Как оказалось, описанный выше ингибитор каспаз СппА вируса оспы коров также способен ингибиро- вать проапоптическую активность гранзима В [79 ]. Важно отметить, что если цитотоксическое дейст­ вие естественных киллерных клеток и CD8 + Т-лим- фоцитов реализуется, в основном, с помощью гран- зим-перфоринового механизма, то для CD4 + Т- лимфоцитов характерна активация рецептор-опо- 461 ФИЛЬЧЕНКОВ А. А., БУТВНКО 3. А. средованного механизма индукции апоптоза инфи­ цированных клеток [80] . Альтернативным антиапоптическим механиз­ мом, позволяющим вирусинфицированным клет­ кам «ускользать» из-под иммунного надзора, явля­ ется секреция этими клетками растворимых рецеп­ торов цитокинов или их вирусных гомологов [81] . Как известно, активированные клетки иммунной системы продуцируют ряд цитокинов, регуляторное действие которых опосредуется связыванием их со специфическими рецепторами [82] . Показано, что инфицирование клеток HPV 16-го серотипа инду­ цирует продукцию секретируемой формы рецепто­ ра ФНО I типа [84] . Интересно, что в сыворотке крови больных раком носоглотки также отмечается повышение уровня секретируемых форм рецептора ФНО, которое связывают с репликацией в опухо­ левых клетках EBV [85] . Ряд вирусных белков имеет гомологию с рецепторами цитокинов. По­ скольку в структуре вирусных гомологов, как пра­ вило, отсутствует цитоплазматический домен, они продуцируются инфицированными клетками в сек­ ретируемой форме. Так, ген BARF J EBV кодирует растворимую форму рецептора колониестимулиру- ющего фактора 1 [86] , а белок М-Т7 вируса миксомы является функционально активным гомо­ логом секретируемого рецептора у-интерферона [87 ]. Понятно, что как клеточные, так и вирусные формы растворимых рецепторов цитокинов после связывания со своими лигандами блокируют их противовирусную активность. Известен еще один механизм блокирования противовирусной активности клеток иммунной си­ стемы. Показано, что вирус простого герпеса (HSV) 2-го типа способен влиять на экспрессию Fas-ли- ганда [88] . При этом инфицирование Т-клеток HSV-2 приводит к тому, что Fas-лиганд удержива­ ется внутри клетки и не экспрессируется на плаз­ матической мембране. В результате такие клетки утрачивают цитотоксическую активность, реализу­ ющуюся путем Fas-опосредуемого апоптоза. Перспективы использования противовирусных препаратов в онкологии. Можно выделить две основные предпосылки для использования противо­ вирусных препаратов в терапии онкологических больных. С одной стороны, применение таких пре­ паратов может способствовать спонтанной индук­ ции апоптоза вируссодержащих опухолевых кле­ ток, а с другой — повышать их чувствительность к действию противоопухолевых химиотерапевтиче- ских средств. Известно, что антибластическая ак­ тивность многих из этих лекарственных препаратов связана со способностью индуцировать апоптоз в клетках-мишенях. Вследствие генетических изме­ нений, происходящих во время онкогенеза, нару­ шаются механизмы активации апоптоза. В резуль­ тате трансформированные клетки могут приобре­ тать устойчивость к химио- и лучевой терапии [89] . Как отмечено нами ранее, устойчивость опухо­ левых клеток к индукции апоптоза, по-видимому, является одним из проявлений феномена множест­ венной лекарственной устойчивости [90] . Наслед­ ственная и приобретенная лекарственная резистен­ тность реализуется через множество различных механизмов, однако общим для них можно считать способность опухолевых клеток «уклоняться» от апоптоза, индуцированного химиопрепаратами. Показано, что при длительном культивирова­ нии клеток нейробластомы, инфицированных HCMV, у них вырабатывается устойчивость к дей­ ствию препаратов цисплатина и этопозида [91 ]. Такая резистентность оказалась связанной с пони­ женной способностью опухолевых клеток подвер­ гаться апоптозу (в результате гиперэкспрессии бел­ ка Вс1-2) и с постоянной репликацией вируса. Интересно, что подавление продукции вирусных частиц после обработки клеток препаратом ганцик- ловиром полностью восстанавливало их чувстви­ тельность к действию противоопухолевых цитоста- тиков. Клетки субклона 26L линии U937, инфици­ рованные вирусом иммунодефицита человека HIV-1, приобретают резистентность к действию ДНК-повреждающих химиопрепаратов (тенипозид и камптотецин) [92 ]. Подобная устойчивость к действию указанных препаратов была характерна и для клеток сублинии U1, в которых содержался HIV-1 в латентной форме. Важно отметить, что эти клетки были резистентными к противоопухолевым препаратам только при репликации HIV-1 (после обработки клеток форболовым эфиром). Значение продуктов вирусных генов в развитии лекарствен­ ной резистентности подтверждено и в работе [55] , авторы которой доказали, что антисмысловые оли- гонуклеотиды против гена LMP1 EBV повышают чувствительность EBV-иммортализованных В-лим- фоцитов к действию химиотерапевтических препа­ ратов. Разработка новых противовирусных препара­ тов и детальный анализ спектра их действия позво­ лили выявить группу соединений, проявляющих, кроме прочего, выраженный противоопухолевый эффект. Ациклические фосфонаты нуклеозидов (цидофовир, адефовир, РМЕА и др.) являются аналогами монофосфатов деоксинуклеозидов с ши­ роким спектром противовирусного действия [93] . Так, цидофовир высокоэффективен против инфек­ ции, вызванной герпес-вирусами, аденовирусами, 462 МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА И АНТИАПОПТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ поксвирусами, вирусами папилломы и полиомы, тогда как адефовир — против инфекции, обуслов­ ленной герпес-вирусами, ретровирусами и гепадна- вирусами. Главный механизм противовирусного действия фосфонатов нуклеозидов связан с нару­ шением синтеза ДНК вирусов путем блокирования их ДНК-полимеразы и обратной транскриптазы. Указанные препараты проявляют противовирусную и/или противоопухолевую активность пролонгиро­ ванного действия, которая может сохраняться не­ сколько недель после одноразового введения. Про­ тивоопухолевая активность фосфонатов нуклеози­ дов отмечена на модели хориокарциномы и ге- мангиомы у крыс, а также в случае папилломатоз- ных новообразований у человека [93] . При тести­ ровании действия препарата цидофовира на рост EBV-ассоциированной карциномы носоглотки у бестимусных мышей установлено, что этот препа­ рат вызывает быструю индукцию апоптоза EBV- трансформированных эпителиальных клеток [94] . Каким же может быть механизм проапоптиче­ ского действия фосфонатов нуклеозидов? Оказа­ лось, что эти синтетические аналоги нуклеозидов влияют не только на активность вирусных ДНК- полимеразы и обратной транскриптазы, но способ­ ны также подавлять активность клеточной ДНК- полимеразы [95] . Ингибируя репликацию ДНК в S-фазе клеточного цикла, фосфонат нуклеозида РМЕА в зависимости от природы опухолевых кле­ ток индуцирует их дифференцировку или апоптоз. На другой клеточной модели показано, что низкая концентрация РМЕА вызывает обратимое подавле­ ние роста лейкозных клеток, тогда как более высо­ кая концентрация препарата индуцирует их апоп­ тоз [96] . Новым этапом исследований противоопухоле­ вой активности синтетических нуклеозидов стала разработка подхода, связанного с переносом гена тимидинкиназы HSV в опухолевые клетки и после­ дующей их обработкой одним из указанных препа­ ратов (чаще всего ганцикловиром). Этот подход оказался эффективным при тестировании на моде­ лях опухолей молочной железы [97] , щитовидной железы [98 ], предстательной железы [99 ] , глиомы [100] и гепатомы [101 ]. Причем при таком воздей­ ствии наблюдали как остановку роста опухоли, так и ее регрессию. К важным преимуществам указан­ ного метода лечения следует отнести его действен­ ность независимо от наличия в опухолевых клет­ ках белка р53 [97, 102 ]. Эта особенность позволяет использовать схему ген тимидинкиназы HSV/ган- цикловир при воздействии на опухоли, клетки которых экспрессируют мутантную форму белка р53 (более 55 % всех опухолей). Целесообразность лечения по схеме ген тими­ динкиназы HSV/ганцикловир продемонстрирована и в клинических исследованиях. Так, например, показана эффективность и безопасность использо­ вания такого подхода для терапии больных с реци­ дивирующей глиобластомой, аденокарциномой предстательной железы или СПИД-ассоциирован- ной лимфомой центральной нервной системы [103—105]. Данные экспериментальных и клини­ ческих исследований демонстрируют перспектив­ ность использования противовирусных препаратов для терапии больных как с вирус-ассоциированны- ми новобразованиями, так и с опухолями невирус­ ной природы (при лечении по схеме ген тимидин­ киназы HSV/ганцикловир). Заключение. Таким образом, анализ приведен­ ных в обзоре данных свидетельствует о том, что различные белки, кодируемые вирусами, способны «вмешиваться» в пути передачи апоптического сиг­ нала, блокируя его передачу от «рецепторов смер­ ти», имитируя функции клеточного белка Bcl-2, ингибируя активность каспаз или блокируя проти­ вовирусный иммунитет. При этом различные анти- апоптические механизмы, используемые разными (а иногда одним и тем же) опухолеродными виру­ сами, фактически дополняют друг друга. Ингиби- рование онкогенными вирусами апоптоза способст­ вует накоплению инфицированных клеток, что мо­ жет ускорять развитие опухолевого процесса и/или способствовать поддержанию злокачественного фе­ нотипа. Наконец, ряд противовирусных препаратов, индуцирующих апоптоз вирус-инфицированных клеток, может быть использован в онкологической практике как с терапевтической, так и профилак­ тической целью. При этом следует учитывать, что одни противовирусные препараты проявляют выра­ женный противоопухолевый эффект при инфици­ ровании клеток ДНК-содержащими вирусами, дру­ гие — ретровирусами, а третьи — могут эффектив­ но подавлять пролиферацию и индуцировать апоптоз клеток не только вирус-ассоциированных новообразований, но и опухолей, для которых он- когенные вирусы не являются этиологическим фак­ тором трансформации клеток. О. О. Фільченков, 3. А. Бутенко Механізми регуляції апоптозу і антиапоптична дія онкогенних вірусів Резюме В огляді проаналізовано молекулярні механізми індукції та блокування апоптозу. Обговорюються різні антиапоптичні ефекти онкогенних вірусів, що забезпечує продовження життя 463 ФИЛЬЧЕНКОВ А. А., БУТЕНКО 3. А. інфікованих і злоякісно трансформованих клітин. Розгляда­ ються можливості застосування противірусних препаратів у комбінованому лікуванні онкологічних хворих. A. A Philchenkov, Z. A. Butenko Mechanisms of apoptosis regulation and antiapoptotic action of oncogenic viruses Summary Molecular mechanisms of the apoptosis induction and inhibition are analyzed. Different anti-apoptotic strategies employed by oncogenic viruses are discussed with the emphasis on their importance for viral oncogenesis. Potential therapeutic utility of antiviral agents in cancer treatment is reviewed. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Klein G., Klein E. Epstein-Barr virus and human lymphomas / / The Lymphomas / Eds G. Canellos, T. Lister, J. Sklar.— Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1998.—P. 63—73 . 2. Glucksmann A. Cell death in normal and vertebrate ontogeny / / Biol. Rev .—1951 .—26.—P. 59—86. 3. Бутенко 3. А. Онкогены — регуляторы апоптоза в меха­ низмах лимфо- и лейкозогенеза / / Эксперим. онкология.— 1995.—17.—С. 165—171. 4. Бутенко 3. А. Программированная клеточная смерть при злокачественных лимфомах / / Докл. НАН Украины.— 1999.—№ 1.—С. 185—188. 5. Хансон К П. Апоптоз: текущее состояние проблемы / / Изв. Акад. наук. Сер. биол.—1998 .—№ 2.—С. 134—141. 6. Wilson W. #., Chabner В. A. Principles of chemotherapy for lymphomas / / The Lymphomas / Eds G. Canellos, T. Lister, J. Sklar.—Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1998.— P. 235—246. 7. Teodoro J. G., Branton P. E. Regulation of apoptosis by viral gene products / / J. Virol .—1997.—71.—P. 1739—1746. 8. Messam C. A., Pittman R. N. Asynchrony and commitment to die during apoptosis / / Exp. Cell. Res .—1998.—238.— P. 389—398. 9. Tschopp /., Irmler A/., Thome M. Inhibition of Fas death signals by FLIPs / / Curr. Opin. Immunol.—1998.—10.— P. 552—558. 10. Фильченков А. А., Стойка P. С. Апоптоз и рак.—К.: Морион, 1 9 9 9 . - 1 8 4 с. (http://www.onconet.kiev.ua/publ). 11. Hengartner М. О. Programmed cell death in the nematode C. elegans II Recent Progr. Horm. Res .—1999.—54.—P. 2 1 3 — 222. 12. Wu D., Chen P. J., Chen S., Ни Y, Nunez G., Ellis R. E. C. elegans MAC-1, an essential member of the AAA family of ATPases, can bind C E D - 4 and prevent cell death / / Develop­ ment .—1999.—126.—P. 2021—2031 . 13. Yuan J., Shaham S., Ledoux S., Ellis H. M., Horvitz H. R. The C. elegans cell death gene ced-Ъ encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme / / Cell.— 1993.—76.—P. 641—652 . 14. Zou #., Henzel W. J., Liu X , Lutschg A , Wang X. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4 , participates in cytochrome C-dependent activation of caspase-3 / / Cell.— 1997.—90.—P. 4 0 5 — 4 1 3 . 15. Van de Craen A/., Van Loo G., Pype S., Van Criekinge W., Van den Brande I., Molemans F., Fiers W., Declercq W., Vandenabeele P. Identification of a new caspase homologue: caspase-14 / / Cell. Death. Differ .—1998.—5.—P. 838—846. 16. Thornberry N. A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within / / Science.—1998.— 2 8 1 . — P. 1312—1316. 17. Enari M.t Sakahira #., Yokoyama #., Okawa K, Iwamatsu A., Nagata S. A caspase-activated DNAse that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD / / Nature.— 1998.— 391 .—P. 43—50. 18. Tsujimoto Y, Cossman J., Jaffe E., Croce С. M. Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma / / Science.— 1985.—228.—P. 1440—1443. 19. Reed / . C. Bcl-2 family proteins: regulators of apoptosis and chemoresistance in hematologic malignancies / / Semin. He- matol.—1997.—34 (Suppl 5 ) . — P . 9—19. 20. Minn A. Kettlun C. S., Liang #., Kelekar A., Vander Heiden M. G., Chang B. S.t Fesik S. W., Fill M.t Thompson С. B. Bc l -x L regulates apoptosis by heterodimerization-depend- ent and -independent mechanisms / / EMBO J.—1999.—18.— P. 632—643. 2\.Narita M.t Shimizu S.t I to T, Chittenden Т., Lutz R. /., Matsuda #., Tsujimoto Y. Bax interacts with the permeability transition pore to induce permeability transition and cyto­ chrome С release in isolated mitochondria / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1998 .—95.—P. 14681 — 14686. 22. Finucane D. M., Bossy-Wetzel E., Waterhouse N. J., Cotter T. G., Green D. R. Bax-induced caspase activation and apoptosis via cytochrome С release from mitochondria is inhibitable by Bc l -x L / / J. Biol. Chem.—1999.—274.—P. 2225—2233. 23. Wang H. G., Reed J. C. Bcl-2, Raf-1 and mitochondrial regulation of apoptosis / / Biofactors.—1998.—8.—P. 13—16. 24. Kuo T. #., Kim H. R.t Zhu L, Yu У., Lin H. M., Tsang W. Modulation of endoplasmic reticulum calcium pump by Bcl-2 / / Oncogene.—1998.—17.—P. 1903—1910. 25. Inohara N., Gourley T. S., Carrio R., Muniz M., Merino J., Garcia I., Koseki Т., Ни У., Chen S.t Nunez G. Diva, a Bcl-2 homologue that binds directly to Apaf-1 and induces BH3-in- dependent cell death / / J. Biol. Chem.—1998.—273.— P. 3 2 4 7 9 - 3 2 4 8 6 . 26. Wiman К С. p53: emergency brake and target for cancer therapy / / Exp. Cell. Res .—1997 .—237 .—P. 14—18. 27. Mitry R. R., SarrafC. E, Wu C. G., Pignatelli M., Habib N. A. Wild-type p53 induces apoptosis in НерЗВ through up- regulation of bax expression / / Lab. Invest.—1997.—77.— P. 369—378. 28. Jost C. A , Marin M. C , Kaelin W. G., Jr. p73 is a human p53-related protein that can induce apoptosis / / Nature.— 1997.—389.—P. 191—194. 29. Osada M., Ohba M., Kawahara C , Ishioka C, Kanamaru R., Katoh /., Ikawa Y, Nimura Y, Nakagawara A., Obinata M., Ikawa S. Cloning and functional analysis of human p51, which structurally and functionally resembles p53 / / Nat. Med.— 1998.—4.—P. 839—843 . 30. Elsing A , Burgert H. G. The adenovirus E3/10.4K-14.5K proteins down-modulate the apoptosis receptor Fas/Apo-1 by inducing its internalization / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.— 1998.—95.—P. 10072—10077. 31 . Suzuki A , Araki Т., Miura M., Tsutomi Y. Functional absence of FADD in P L C / P R F / 5 hepatoma cells: possible involvement in the transformation to hepatoma in HBV-infected hepatocytes / / Proc. Soc. Exp. Biol. Med.—1999.—221.—P. 72—79. 32. Thome M., Schneider P., Hofmann K, Fickenscher H, Meinl E.t Neipel F., Mattmann C , Burns K., Bodmer J. L, Schroter M., Scaffidi C , Krammer P. H, Peter M. E.f Tschopp J. Viral FLICE-inhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors / / Nature .—1997.—386.— P. 517—521 . 33. DjerbiM., Screpanti V., Catrina A / . , BogenB., Biberfeld P., Grandien A. The inhibitor of death receptor signaling, FLICE- inhibitory protein defines a new class of tumor progression factors / / J. Exp. Med.—1999 .—190 .—P. 1025—1032. 464 http://www.onconet.kiev.ua/publ МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА И АНТИАПОПТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ 34. Gottlieb S. L, Myskowski P. L Molluscum contagiosum / / Int. J. Dermatol .—1994.—33.—P. 453—461 . 35. Bertin /., Armstrong R. C , Ottilie S., Martin D. A., Wang Y, Banks 5. , Wang G. #., Senkevich Т. G., Alnemri E. S., Moss В., Lenardo M. J., Tomaselli K. J., Cohen J. I. Death effector domain-containing herpesvirus and poxvirus proteins inhibit both Fas- and TNFR1 -induced apoptosis / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1997 .—94 .—P. 1172—1176. 36. Perez D.t White E. E1B 19K inhibits Fas-mediated apoptosis through FADD-dependent sequestration of FLICE / / J. Cell. Bio l .—1998.—141.—P. 1255—1266. 37. Boulakia C. A., Chen G., Ng F. W., Teodoro J. G., Branton P. E, Nicholson D. W.t Poirier G. G., Shore G. C. Bcl-2 and adenovirus E1B 19 kDA protein prevent ElA-induced process­ ing of CPP32 and cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase / / Oncogene.—1996.—12.—P. 529—535 . 38. Hershberger P. A., Dickson J. A., Friesen P. D. Site-specific mutagenesis of the 35-kilodalton protein gene encoded by Autographa californica nuclear polyhedrosis virus: cell line- specific effects on virus replication / / J. Virol .—1992.—66.— P. 5525—5533 . 39. Bertin Mendrysa S. M., LaCount D. J., Gaur S., Krebs J. F., Armstrong R. C , Tomaselli K. /., Friesen P. D. Apoptotic suppression by baculovirus p35 involves cleavage by and inhibition of a virus-induced CED-3/ICE-l ike protease / / J. Virol .—1996.—70.—P. 6251—6259. 40. Bump N. /., Hackett M., Hugunin M., Seshagiri S., Brady K.t Chen P., Ferenz C , Franklin S.t Ghayur Т., Li P. Inhibition of ICE family proteases by baculovirus antiapoptotic protein p35 / / Science .—1995.—269.—P. 1885—1888. 41. Resnicoff M., Valentinis В., Herbert D., Abraham D., Friesen P. D., Alnemri E. S., Baserga R. The baculovirus anti-apop- totic p35 protein promotes transformation of mouse embryo fibroblasts / / J. Biol. Chem.—1998.—273.—P. 10376— 10380. 42. Manji G. A., Hozak R. R., LaCount D. J., Friesen P. D. Baculovirus inhibitor of apoptosis functions at or upstream of the apoptotic suppressor p35 to prevent programmed cell death / / J. Virol .—1997.—71.—P. 4509—4516. 43. Chen P., Tian /., Kovesdi /., Bruder J. T. Interaction of the adenovirus 14.7-kDa protein with FLICE inhibits Fas ligand- induced apoptos i s / / J. Biol . Chem. — 1 9 9 8 . — 2 7 3 . — P. 5815—5820. 44. Ekert P. G.f Silke J., Vaux D. L Inhibition of apoptosis and clonogenic survival of ceils expressing crmA variants: optimal caspase substrates are not necessarily optimal inhibitors / / EMBO J.—1999.—18.—P. 330—338. 45. Chiou S. JC, Tseng С. C , Rao L., White E. Functional complementation of the adenovirus E1B 19-kilodalton protein with Bcl-2 in the inhibition of apoptosis in infected cells / / J. Virol .—1994.—68.—P. 6553—6566. 46. See R. #., Shi Y. Adenovirus E1B 19,000-moIecular-weight protein activates c-Jun N-terminal kinase and c-Jun-mediated transcription / / Мої. and Cell. Bio l .—1998.—18.—P. 4 0 1 2 — 4022. 47. Broker В. M., Fickenscher H. Herpesvirus saimiri strategies for T cell stimulation and transformation / / Med. Microbiol. Immunol. (Berl ) .—1999.—187.—P. 127—136. 48. Nava V. E., Cheng E. #., Veliuona M., Zou S., Clem R. /., Mayer M. L., Hardwick J. M. Herpesvirus saimiri encodes a functional homolog of the human bcl-2 oncogene / / J. Virol.— 1997.—71.—P. 4118—4122 . 49. Sarid R., Sato Т., Bohenzky R. A., Russo J. /., Chang Y. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus encodes a functional bcl-2 homologue / / Nat. Med.—1997.—3.—P. 293—298 . 50. Cheng E. #., Nicholas J., Bellows D. S., Hayward G. S., Guo H. G.t Reitz M. S., Hardwick J. M. A Bcl-2 homolog encoded by Kaposi sarcoma-associated virus, human herpesvirus 8, inhibits apoptosis but does not heterodimerize with Bax or Bak / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1997 .—94 .—P. 690—694. 51 . Афанасьева Т. А , Гурцевич В. Э. Молекул ярно-биоло- гические аспекты канцерогенеза, ассоциированного с виру­ сом Эпштейна-Барр / / Молекуляр. биология.—1998.— 32 .—С. 940—947 . 52 . Бутенко А. К, Смирнова И. А., Кишинская Е. Г. Опре­ деление генома вируса Эпштейна-Барр в клетках лимфа­ тических узлов и крови больных злокачественными лим- фомами из Чернобыльского региона / / Эксперим. онко­ логия.—1994.—16.—С. 164—168. 53. Miller G. Biology of Epstein-Barr virus / / Viral Oncology / Ed. G. Klein.—New York: Raven press, 1980.—P. 713—738. 54 . Yao Q. Y., Ogan P., Rowe M.t Wood M., Rickinson A. B. Epstein-Barr virus-infected B cells persist in the circulation of acyclovir-treated virus carriers / / Int. J. Cancer.—1989.— 43 .—P. 6 7 — 7 1 . 55. Kenney J. L., Guinness M. E., Curiel Т., Lacy J. Antisense io the Epstein-Barr virus (EBV)-encoded latent membrane pro­ tein 1 (LMP-1) suppresses LMP-1 and bcl-2 expression and promotes apoptosis in EBV-immortalized B cells / / Blood.— 1998.—92.—P. 1721 — 1727. 56. Kawanishi M. Epstein-Barr virus BHRF1 protein protects intestine 407 epithelial cells from apoptosis induced by tumor necrosis factor alpha and anti-Fas antibody / / J. Virol.— 1997.—71.—P. 3319—3322 . 57. Komano J., Sugiura M., Takada K. Epstein-Barr virus con­ tributes to the malignant phenotype and to apoptosis resistance in Burkitt's lymphoma cell line Akata / / J. Virol .—1998.— 72 .—P. 9150—9156 . 58. Haviv I., Matza Y, Shaul Y. pX, the HBV-encoded coac- tivator, suppresses the phenotypes of TBP and TAFII250 mutants / / Genes D e v . — 1 9 9 8 . — 1 2 . — P . 1217—1226. 59. Wang X. W.y Gibson M. 1С, Vermeulen W., Yeh H, Forrester K., Sturzbecher H. W., Hoeijmakers J. H, Harris С. C. Abrogation of p53-induced apoptosis by the hepatitis B virus X gene / / Cancer R e s . — 1 9 9 5 . — 5 5 . — P . 6012—6016 . 60. Elmore L. W., Hancock A. R., Chang S. F, Wang X. W.f Chang S., Callahan C. P., Geller D. A., Will H, Harris С. C. Hepatitis B virus X protein and p53 tumor suppressor interac­ tions in the modulation of apoptosis / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1997 .—94.—P. 14707—14712 . 61. Maheswaran S., Englert C, Lee S. В., EzzelR. M.t Settleman J., Haber D. A. E l В 55K sequesters WT1 along with p53 within a cytoplasmic body in adenovirus-transformed kidney cells / / Oncogene .—1998.—16.—P. 2041—2050 . 62. Newels M.y Spruss Т., Wolf H., Dobner T. The adenovirus E4orf6 protein contributes to malignant transformation by antagonizing ElA-induced accumulation of the tumor suppres­ sor protein p53 / / Oncogene .—1999 .—18.—P. 9—17. 63. Querido E., Marcellus R. C, Lai A., Charbonneau R., Teodoro J. G., Ketner G., Branton P. E. Regulation of p53 levels by the E l B 55-kilodalton protein and E4orf6 in adeno- virus-infected cells / / J. Viro l .—1997.—71.—P. 3788—3798 . 64. Shen Y.p Zhu #., Shenk T. Human cytomegalovirus IE1 and IE2 proteins are mutagenic and mediate «hit-and-run» on­ cogenic transformation in cooperation with the adenovirus E l A proteins / / Proc. Nat. Acad. Sci. U S A . — 1 9 9 7 . — 9 4 . — P. 3341—3345 . 65. Zhu H, Shen Y.y Shenk T. Human cytomegalovirus IE1 and IE2 proteins block apoptosis / / J. Virol .—1995.—69.— P. 7960—7970 . 66. Bresnahan W, A., Albrecht Т., Thompson E. A. The cyclin E promoter is activated by human cytomegalovirus 86-kDa imme- 465 ФИЛЬЧЕНКОВ А. А., БУТЕНКО 3. А. diate early protein / / J. Biol. C h e m . — 1 9 9 8 . — 2 7 3 . — P. 22075—22082 . 67. Speir E., Modali R., Huang E. S.f Leon M. В., Shawl R, Finkel Т., Epstein S. E. Potential role of human cyto­ megalovirus and p53 interaction in coronary restenosis / / Sc ience .—1994.—265.—P. 391—394 . 68. Yanai N, Obinata M. Apoptosis is induced at nonpermissive temperature by a transient increase in p53 in cell lines immortalized with temperature-sensitive SV40 large T-antigen gene / / Exp. Cell. Res .—1994 .—211 .—P. 296—300. 69. McCarthy S. A , Symonds H. S.} Van Dyke T. Regulation of apoptosis in transgenic mice by simian virus 40 T antigen- mediated inactivation of p53 / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.— 1994.—91.—P. 3979—3783 . 70. Jung Y. K, Yuan J. Suppression of interleukin-lbeta convert­ ing enzyme (ICE)-induced apoptosis by SV40 large T antigen / / Oncogene.—1997.—14.—P. 1207—1214. 71. Conzen S. D., Snay C. A , Cole C. N. Identification of a novel antiapoptotic functional domain in simian virus 40 large T antigen / / J. Virol .—1997.—71.—P. 4536—4543 . 72. Kim S. H, Banga S., J ha К К, Ozer H. L SV40-mediated transformation and immortalization of human cells / / Dev. Biol. Stand.—1998.—94.—P. 297—302 . 73. Cook J. L., Routes B. A , Sompayrac L. Experimental tumour induction by SV40 transformed cells / / Dev. Biol. Stand.— 1998.—94.—P. 303—309. 74. Swan D. C , Vernon S. D., Icenogle J. P. Cellular proteins involved in papillomavirus-induced transformation / / Arch. V i r o l . - 1 9 9 4 . - 1 3 8 . — P . 105—115. 75. Lee J. E.t Kim C. Y, Giaccia A. /., Giffard R. G. The E6 and E7 genes of human papilloma virus-type 16 protect primary astrocyte cultures from injury / / Brain Res .—1998 .—795 .— P. 10—16. 76. Eick £>., Hermeking H. Viruses as pacemakers in the evolution of defense mechanisms against cancer / / Trends G e n e t — 1996.—12.—P. 4—6. 77. Edwards К M., Davis J. E., Browne К A , Sutton V. R., Trapani J. A. Anti-viral strategies of cytotoxic T lymphocytes are manifested through a variety of granule-bound pathways of apoptosis induction / / Immunol. Cell. Biol .—1999.—77.— P. 76—89. 78. Atkinson E. A , Barry M., Darmon A Shostak I., Turner P. C , Moyer R. W., Bleackley R. C. Cytotoxic T lymphocyte- assisted suicide. Caspase 3 activation is primarily the result of the direct action of granzyme B / / J. Biol. Chem.—1998.— 273 .—P. 21261—21266 . 79. Komiyama T.f Quan JL T, Salvesen G. S. Inhibition of cysteine and serine proteinases by the cowpox virus serpin CrmA / / Adv. Exp. Med. Bio l .—1996.—389.—P. 173—176. 80. Shresta S., Pham С. Т., Thomas D. A , Graubert T. A , Ley T. J. How do cytotoxic lymphocytes kill their targets? / / Curr. Opin. Immunol.—1998.—10.—P. 5 8 1 — 587. 81. Barry M.t McFadden G. Virus encoded cytokines and cytokine receptors / / Parasitology.—1997.—115 (Suppl) .—S89—100. 82. Возианов А. Ф., Бутенко А. К, Зак К П. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства.—К.: Наук, думка, 1 9 9 8 . - 3 1 7 с. 83. Smyth М. /., Trapani J. A. The relative role of lymphocyte granule exocytosis versus death receptor-mediated cytotoxicity in viral pathophysiology / / J. Virol .—1998.—72.—P. 1—9. 84. Malejczyk J., Malejczyk M.f Breitburd F, Majewski S., Schwarz A., Expert-Besancon N, Jablonska S., Orth G.t Luger T. A. Progressive growth of human papillomavirus type 16-transformed keratinocytes is associated with an increased release of soluble tumour necrosis factor (TNF) receptor / / Br. J. Cancer.—1996.—74.—P. 234—239 . 85. Feng P., Chan S. #., Ooi E. E.t Soo M. Y, Loh К S., Wang D., Ren E. С , Ни H. Elevated blood levels of soluble tumor necrosis factor receptors in nasopharyngeal carcinoma: correla­ tion with humoral immune response to lytic replication of Epstein-Barr virus / / Int. J. Oncol .—1999.—15.—P. 167— 172. 86. Strockbine L D, Cohen J. I., Farrah T.t Lyman S. D., Wagener F, DuBose R. F, Armitage R. J., Spriggs M. К The Epstein-Barr virus BARF1 gene encodes a novel, soluble colony-stimulating factor-1 receptor III. Virol .—1998.—72.— P. 4015—4021 . 87. Lalani A. S.t Graham K, Moss man K, Rajarathnam Kt Clark-Lewis /., Kelvin D., McFadden G. The purified myxoma virus gamma interferon receptor homolog M-T7 interacts with the heparin-binding domains of chemokines II J. Virol.— 1997.—71.—P. 4356—4363 . 88. Sieg S., Yildirim Z., Smith D.t Kayagaki N., Yagita H., Huang Y, Kaplan D. Herpes simplex virus type 2 inhibition of Fas ligand expression / / J. Virol .—1996.—70.—P. 8747— 8751. 89. Schmitt C. A., Lowe S. W. Apoptosis and therapy / / J. Pathol .—1999.—187.—P. 127—137. 90. Фильченков А. А. Современные представления о роли апоптоза в опухолевом росте и его значении для проти­ воопухолевой терапии / / Эксперим. онкология.—1998.— 20 .—С. 259—270. 91. Cinatl J., Jr., Cinatl J., Vogel J. U.f Kotchetkov R., Driever P. H, Kabickova H., Kornhuber В., Schwabe D., Doerr H. W. Persistent human cytomegalovirus infection induces drug resis­ tance and alteration of programmed cell death in human neuroblastoma cells / / Cancer Res .—1998 .—58.—P. 367— 372. 92. Tanaka Y, Kameoka M., Ota K, Itaya A , Jkuta K, Yoshihara K. Establishment of persistent infection with HIV-1 abrogates the caspase-3-dependent apoptotic signaling pathway in U937 cells / / Exp. Cell. Res .—1999 .—247 .—P. 514—524. 93. De Clercq E., Andrei G., Balzarini J., Hatse S.} Liekens S., Naesens L, Neyts /., Snoeck R. Antitumor potential of acyclic nucleoside phosphonates / / Nucleosides and Nucleotides.— 1999.—18.—P. 7 5 9 — 7 7 1 . 94. Neyts J.t Sadler R., De Clercq E., Raab-Traub N, Pagano J. S. The antiviral agent cidofovir [ (S) - l - (3 -hydroxy-2-phos- phonyl-methoxypropyDcytosine] has pronounced activity aga­ inst nasopharyngeal carcinoma grown in nude mice / / Cancer Res .—1998.—58.—P. 384—388 . 95. Hatse S., Schols D, De Clercq E., Balzarini J. 9- (2-Phos- phonylmethoxyethyl)-adenine induces tumor cell differentiation or cell death by blocking cell cycle progression through the S phase / / Cell Growth Differ .—1999.—10.—P. 435—446. 96. Franek F, Holy A , Votruba /., Eckschlager T. Acyclic nucleotide analogues suppress growth and induce apoptosis in human leukemia cell lines / / Int. J. Oncol .—1999.—14.— P. 745—752. 97. Li P. X., Ngo D, Brade A. M., Klamut H J. Differential chemosensitivity of breast cancer cells to ganciclovir treatment following adenovirus-mediated herpes simplex virus thymidine kinase gene transfer / / Cancer Gene. Then—1999 .—6.— P. 179—190. 98. Soler M. N, Milhaud G., Lekmine F, Treilhou-Lahille F., Klatzmann D.f Lausson S. Treatment of medullary thyroid carcinoma by combined expression of suicide and interleukin-2 genes / / Cancer Immunol, and Immunother.—1999.—48.— P. 91—99. 99. Hall S. /., Mutchnik S. E., Yang G.f Timme T. L, Nasu Y., Bangma С. H, Woo S. JL, Shaker M., Thompson Т. C. Cooperative therapeutic effects of androgen ablation and 466 http://Virol.-1994.-138.� МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА И АНТИАПОПТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ adenovirus-mediated herpes simplex virus thymidine kinase gene and ganciclovir therapy in experimental prostate cancer / / Cancer Gene Ther .—1999 .—6.—P. 5 4 — 6 3 . 100. Bouali-Benazzouz R., Laine M., Vicat J., Boisseau S., Remy C, Fouilh N., Thomas F., Nissou M., Benabid A., Berger F. Therapeutic efficacy of the thymidine kinase/ganciclovir system on large experimental gliomas: a nuclear magnetic resonance imaging study / / Gene Ther .—1999.—6.—P. 1030—1037. 101. Engelmann C, Panis Y., Bolard J., Diquet В., Fabre M., Nagy Soubrane O., Houssin D., Klatzmann D. Liposomal encapsulation of ganciclovir enhances the efficacy of herpes simplex virus type 1 thymidine kinase suicide gene therapy against hepatic tumors in rats / / Hum. Gene Ther .—1999.— 10.—P. 1545—1551 . 102. Craperi D., Vicat J. M., Nissou M. F., Mathieu J., Baudier J., Benabid A. L., Verna J. M. Increased bax expression is associated with cell death induced by ganciclovir in a herpes thymidine kinase gene-expressing glioma cell line / / Hum. Gene Ther .—1999.—10.—P. 679—688. 103. Нетшп J. R., Adier H. L., Aguilar-Curdova E., Rojas-Mar- tinez A., Woo S., Timme T. L., Wheeler Т. M., Thompson T. C, Scardino P. T. In situ gene therapy for adenocarcinoma of the prostate: a phase I clinical trial / / Hum. Gene Ther.— 1999 .—10.—P. 1239—1249 . 104. Raez L., Cabral L., Cai J. P., Landy #., Sfakianakis G.t Byrne G. E., Jr., Hurley J., Scerpella E., Jayaweera D., Harrington W. J., Jr. Treatment of AIDS-related primary central nervous system lymphoma with zidovudine, ganciclovir, and interleukin 2 / / AIDS Res. Hum. Retroviruses.—1999.— 15.—P. 713—719 . 105. Shand N., Weber F., Mariani L., Bernstein M., Gianella-Bor- radori A , Long Z., Sorensen A. G., Barbier N. A phase I—II clinical trial of gene therapy for recurrent glioblastoma multi­ forme by tumor transduction with the herpes simplex thymidine kinase gene followed by ganciclovir. GLI328 European-Ca­ nadian Study Group / / Hum. Gene Ther .—1999 .—10.— P. 2325—2335 . УДК 576.385; 616-006 .6 Поступила в редакцию 29.11.99 467

Схожі ресурси