Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики

Анализируется проблема онкогенеза с позиций молекулярной генетики. Особое внимание обращено на нестабильность генома как основную причину возникновения злокачественного роста клеток Отмечается, что нестабильность генома поставляет материал для отбора. Иммунный надзор, убирая все, что у данного индив...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Published in:	Біополімери і клітина
Date:	2001
Main Author:	Кордюмов, В.А.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2001
Subjects:	Огляди
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/154665
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики / В.А. Кордюмов // Біополімери і клітина. — 2001. — Т. 17, № 2. — С. 109-139. — Бібліогр.: 124 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1860055837488185344
author	Кордюмов, В.А.
author_facet	Кордюмов, В.А.
citation_txt	Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики / В.А. Кордюмов // Біополімери і клітина. — 2001. — Т. 17, № 2. — С. 109-139. — Бібліогр.: 124 назв. — рос.
collection	DSpace DC
container_title	Біополімери і клітина
description	Анализируется проблема онкогенеза с позиций молекулярной генетики. Особое внимание обращено на нестабильность генома как основную причину возникновения злокачественного роста клеток Отмечается, что нестабильность генома поставляет материал для отбора. Иммунный надзор, убирая все, что у данного индивидуума он может убрать, формирует у каждого больного «свою» опухоль, которая не воспринимается им (иммунным надзором) как подлежащая уничтожению. В огляді проблема онкогенезу розглядається з позицій молекулярної генетики. Особливу увагу приділено нестабільності геному як основній причині виникнення злоякісного росту клітин. Відзначається, що нестабільність геному постачає матеріал для добору. Імунний нагляд, прибираючи все, що він у змозі прибрати, формує у кожного хворого «свою» пухлину, яка не сприймається ним (імунним наглядом) як така, що підлягяє знищенню. The problem of oncogenesis from the point of view of molecular genetics is analyzed. The special attention is paid to the genome instability as the main reason of the malignant cells growth. It is pointed out that the genome instability provides the material for the selection. An immune control system destroys everything what it can destroy. But at the same time it creates the «own» tumor for each patient, which is not recognized by the immune control system as a harmful one.
first_indexed	2025-12-07T17:00:20Z
format	Article
fulltext	ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2001. Т. 17. № 2 Опухоль — как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики В. А. Кордюм Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины Ул. Академика Заболотного, 150, Киев, 03143, Украина Анализируется проблема онкогенеза с позиций молекулярной генетики. Особое внимание обращено на нестабильность генома как основную причину возникновения злокачественного роста клеток Отмечается, что нестабильность генома поставляет материал для отбора. Иммунный надзор, убирая все, что у данного индивидуума он может убрать, формирует у каждого больного «свою» опухоль, которая не воспринимается им (иммунным надзором) как подлежащая уничтожению. ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫЙ ДИСКОМФОРТ. То, что опухоли существуют и что это плохо, знают все. А уж если опухоль растет неконтролируемо, т. е. относится к категории злокачественных (которые далее будут именоваться для краткости просто «опухолями»), то это выходит за рамки любых «плохо». По сравнению с ними другие опухоли смотрятся просто-таки безобидно, их даже называ ют почти ласково — «доброкачественные». И зло от злокачественных опухолей превеликое, да к тому же еще непрерывно растущее. Примерно лет тридцать тому назад онкологи отметили, что «рак обнаглел и помолодел». С тех пор эти его свойства прогрессируют все быстрее и быстрее. Хотя усилий на борьбу с ним тратится даже не просто исключительно много, а с непре рывно мощным нарастанием. В чем же проблема? На эту тему написаны если не миллионы, то многие десятки тысяч монографий и исчерпываю щих обзоров. Перебраны все мыслимые и немысли мые варианты. Внести что-то новое кажется просто невероятным. А создавать компиляцию в виде пе ресказа уже написанного мало что даст. Тем не менее, если посмотреть на проблему со стороны (не совсем конечно, но все же под иным углом зна ний) , то возникает какой-то странный интеллекту альный дискомфорт. Попробуем для начала разобраться в нем — сформулировать его суть. Для этого начнем с неких © В. А. КОРДЮМ, 2 0 0 1 реперных точек в цепи непрерывных открытий, появления и смены доминирующих представлений, целых парадигм и иных этапов познания. Сначала все казалось понятным. В общей форме, конечно. Имеются возбудители самых разных болезней. Зло качественные опухоли — следствие поражения че ловека соответствующим возбудителям. Ну не из вестен он пока, так искать надо. Эта концепция пережила несколько волн взлетов и падений. И сегодня, действительно, известны некоторые виру сы, которые в случае их развития в животных надежно установлены как этиологические факторы опухолеобразования, а для человека — почти. Поч ти потому, что уже ясно — хотя вирус и является безусловным этиологическим фактором, но только его одного все же очень часто оказывается недоста точно для того, чтобы образовалась опухоль. Затем были открыты канцерогены и стало оче видным, что опухоли — это «нарушения метабо лизма». Действительно, если мазать долго загривок мыши метилхолантреном, то у нее разовьется рак. Стали искать эти «нарушения метаболизма» конк ретно. И удивительная вещь — почти все, что ис следовали в опухолях, количественно отличалось от имеющегося в нормальных тканях. А вот то конкретное, что запускает и поддерживает онко- генный рост, те самые онкогенные «эндокринные регуляторные цепи», найти не удавалось. Интерес к направлению угас. На взлет в науке пошли мутации. Малигниза- цию начали связывать с мутагенезом. Тот же 109 КОРДЮМ В. А. метилхолантрен — мутаген. И если его не жалеть, намазывая им загривки мышей, то он вызовет мутации. Но время шло, экспериментальный мате риал накапливался и опять возникли те же сомне ния — мутаций в опухолевых клетках оказалось слишком много. А вот какая из них та, что приводит к опухолевому росту и каким путем, оставалось неизвестным. Интерес к мутагенной концепции онкогенеза также начал угасать. Здесь подоспели онкогены. Собственно говоря, подоспели не онкогены. Подоспело развитие молекулярной биологии и молекулярной генетики, которые и обеспечили тот уровень экспериментальных воз можностей, с которого методически удалось изу чать онкогены. Началось все с sarc-гена вируса саркомы Рау са. Затем оказалось, что в клетке — обычной нор мальной клетке обычного нормального животно го — имеется почти идентичный по нуклеотидному составу клеточный гомолог вирусного гена sarc. На самом-то деле, как выяснилось позже, все наобо рот — это у вируса имеется несколько измененный гомолог клеточного гена. Но истина слишком часто начинает познаваться с противоположного конца. Тем не менее, прорыв свершился, и пошла лавина работ. Пока число открытых онкогенов исчислялось единицами, все считалось понятным. В общем, конечно. Мутация приводит к тому, что нормальный клеточный (теперь уже конкретно идентифициро ванный) ген выходит из-под регуляторного контро ля и вызывает безудержный рост клеток —«про цесс пошел». Но протоонкогенов (т. е. клеточных предшественников, которые превратятся после со ответствующих мутаций в онкогены) открывали все больше и больше. Сначала их счет шел на единицы, затем на десятки, сегодня, если собрать все гены, которые, будучи как-то изменены, могут вызывать опухоли, их число пойдет на сотни. Появился уже первый каталог генов человека, наследственные дефекты которых при определен ных условиях вызывают возникновение опухолей [1 ]. А процесс открытия кандидатов в протоонкоге- ны (первичных, вторичных, скоро — третичных и т. д.) успешно продолжается. Стало ясно, что хотя онкогены, конечно же, имеются и определенную роль они играют, но объяснить только (или даже в основном) ими малигнизацию, онкогенез, злокаче ственный рост и прочие плохие свойства опухолей невозможно. И тут появились антионкогены. Их открытие явилось следствием удачи, предопределенной мно голетним коллективным трудом специалистов ряда областей — медицинской генетики, молекулярной биологии, онкологии и т. д. В результате установ ления молекулярного дефекта редкой наследствен ной болезни — ретинобластомы — был идентифи цирован, выделен и изучен ген, отвечающий за данную патологию. Оказалось, что его продукт контролирует клеточное деление. Более того, еже ли оно, клеточное деление, начинает выходить из-под контроля в результате функционирования онкогена, то ген ретинобластомы блокирует его функцию. Не всегда конечно, и не всех онкогенов, но часто блокирует. Зато если он сам инактивиро- ван мутацией в обоих аллеях, то даже без онкоге на, только в результате того, что снят контроль за обычными нормальными клеточными процессами, связанными с делением, начинается злокачествен ный рост. Таким образом, ген ретинобластомы действует против онкогенеза, являясь его антипо дом — антионкогеном. Открытие антионкогенов состоялось и все ста ло в очередной раз понятным. В общем, конечно. Онкогенов много, но их контролируют антионкоге ны. Пока они есть — клетка под самоконтролем. Ну а если мутируют и антионкогены, да еще и в обоих аллеях (сразу или по очереди), то тогда ничего не поделаешь — злокачественная клетка явилась организму из пены мутаций. Но экспери ментальный материал накапливался и ясности ста новилось все меньше. Оказалось, что часто и анти онкогены имеются, а опухоль все равно растет, как на дрожжах. Да и самих-то антионкогенов откры валось все больше и больше. Пока их известно, пожалуй, поменьше, чем онкогенов, но счет уже пошел на десятки. При таком обилии онкогенов и антионкогенов в их категорию постепенно начина ют переходить все гены, продукты которых участ вуют в клеточном делении. Похоже, только сте пень изученности отделяет одни от других («про сто» гены циклов, участвующих в пролиферации, от того, что уже описывают как протоонкогены и антионкогены). А тут еще очень громко заявил о себе апоптоз. Как нормальное явление запрограммированной ги бели клеток апоптоз был известен давно. Он абсо лютно необходим при эмбриогенезе, дифференциа ции, просто для существования почти любого мно гоклеточного организма. Но оказалось, что он же является еще и одним из ключевых контрольных механизмом самоуничтожения клетки, в которой начались неконтролируемые процессы, грозящие привести к злокачественному росту. Только уж очень опасен апоптоз для клетки. Имеется очень много контрольных элементов на пути от сигна ла — команды к апоптозу до начала необратимого процесса — деградации генома клетки. На каждый ПО ОПУХОЛЬ — КАК ОНА ВИДИТСЯ СЕГОДНЯ С ПОЗИЦИЙ ГЕНЕТИКИ из этих контрольных элементов, в свою очередь, задействованы цепочки нормальных процессов, блокирующих апоптоз. Как любой ген, могут мути ровать и гены элементов этих сигнальных цепей и гены самих контрольных элементов. Поэтому апоп тоз часто не срабатывает. Опять все становится настолько многозвенным, взаимо... не то, что связанным, взаимоперевязан- ным, взаимопереплетенным, взаимоперепутанным, что малигнизация, онкогенез, злокачественный рост, опухоль и т. д. теряют четкую, от начала до конца прослеживаемую, причинно-следственную связь событий. И основой теряющейся ясности становится все более полно устанавливаемое экспе риментально понимание того, что уникальнейшая по своему совершенству контрольная система орга низма ни при каких мутациях, ни при каких нарушениях просто не может допустить проявле ния опухоли. Она выключит, перекроет, зашунти- рует и т. д. путь к ней. Уничтожит любые мутанты, любую клетку еще на дальних подходах к опасно му перерождению. Не может возникнуть опухоли ни при каких условиях. А она возникает. Опять приходят к феноменологии, только теперь уже на молекулярном уровне. Попробуем все начать сначала, с уровня этой молекулярной феноменологии. Но при этом по смотреть на все чуть-чуть с иных позиций. Опу холь ни возникнуть, ни существовать, ни прогрес сировать не может вне организма. Феноменология на уровне организма должна быть неразрывно свя зана с феноменологией молекулярной. Так как же все происходит? ОПУХОЛЬ. Согласно общепринятым представ лениям, для опухоли главным, принципиальным, определяющим в конечном итоге ее свойства как патологии признаком является размножение кле ток, которое выходит из-под контроля организма. А скорость размножения, степень неконтролируемо сти и, строго говоря, не связанное прямо с темпами мультипликации распространение по всему орга низму, т. е. степень злокачественности, являются лишь количественными проявлениями главного признака. Но этот признак включает большое ко личество хотя и взаимосвязанных, но в то же время достаточно самостоятельных по своим конк ретным механизмам событий. Так что же из них главное? При кажущейся на первый взгляд парадоксаль ности главное — это выход клетки из-под контроля организма. Ибо размножение клеток (в том числе и очень быстрое) является абсолютно нормальным, обязательным, определяющим как само появление организма, так и его дальнейшее существование, свойством всего живого. Без размножения клеток организм ни появиться, ни существовать не может. Но при этом обязательным условием является стро гая контролируемость пролиферации. Контролиру емость того, где, когда, каким клеткам и как размножаться. И поскольку клеточная репродук ция — основа жизни любого индивидуума, то все стороны такой репродукции многократно, много надежно, многосторонне и прочее «много»... взаи мосвязаны и взаимоконтролируемы. Все это «мно го» осуществляется на двух качественно разных уровнях (хотя и неразрывно взаимосвязанных) — внутриклеточном и организменном. Организменный уровень — это все то, что на ходится вне каждой конкретной индивидуальной клетки. Однако все внеклеточное создается тоже клетками — только иными (в основном), чем каж дая конкретная. Поэтому внеклеточное сначала обязательно проходит стадию внутриклеточного. Запомним это — оно понадобится при дальнейшем анализе. Сегодня неизвестно, сколько генов непосредст венно (т. е. тех, продукты которых участвуют в прямых цепях метаболизма нуклеинового обмена), а сколько опосредованно (в цепях, обеспечиваю щих другие потребности клеточной репродукции) задействовано в клеточном делении каждой инди видуальной клетки. Неизвестно также, сколько генов в других клетках обеспечивают согласован ные синтетические цепи, обеспечивающие в их тонкой динамике все многообразие внешних сигна лов: разрешающих, включающих, контролирую щих, запрещающих и т. д. клеточную пролифера цию как нормальный процесс. И не пролиферацию вообще, а каждой конкретной индивидуальной клетки. Но то, что их счет, когда это все будет известно, пойдет на тысячи (если не десятки ты сяч) , кажется очевидным. Ведь весь организм чело века — это образовавшаяся взаимосогласованная система многих десятков миллиардов клеток, не прерывно взаимодействующих между собой, непре рывно в разных частях тела репродуцирующихся, дифференцирующихся, отмирающих и т. д. Любые сбои внутриклеточных процессов, любые возника ющие мутации, которые только можно себе пред ставить, в таком многомиллиардном клеточном об разовании неизбежны в очень больших абсолютных величинах — всегда и постоянно. И какую бы ни принять вероятность мутационного события — 10"3, 10 4 , 10 5 , 10 ъ на клетку на ген в сутки (мутации с не меньшей частотой, чем в делящихся, идут и в неделящихся клетках), суммарная величина ока жется такой, что любая система почти сразу после своего появления при прямой экстраполяции по- 111 КОРД ЮМ В. А. следствий пойдет в разнос. А она не идет. В основном, конечно. Почему? Посмотрим с этих позиций на общепринятые механизмы онкогенеза — онкогены и антионкоге ны. Онкоген — это ставшее причиной злокачест венного роста клетки производное протоонкогена [2—5 ]. Протоонкоген же — не что иное, как абсо лютно необходимый для появления и нормального существования клетки ген. Абсолютно необходи мый! [6—8 ]. Как онкогены в чистом виде, т. е. гены, единственной (или, по крайней мере, основ ной) функцией которых является малигнизация, они имеются лишь у некоторых вирусов: sarc — у вируса саркомы Рауса, Ets — в составе слитого белка Gag-Myb-Ets у вируса эритробластоза и т. д. [9]. Их гомологи имеются у всех млекопитающих (а некоторые — чуть ли не у всех многоклеточных вообще). Интегрировавший в геном клетки вирус, несу щий «чистый» онкоген под автономной вирусной регуляцией, обеспечивает (непрерывный и в значи тельном количестве) синтез белка, стимулирующе го пролиферацию в обход и вопреки всем клеточ ным регуляторам, а заодно блокирует апоптоз. Это — один крайний вариант. Но даже в таком крайнем варианте онкоген не является единствен ной причиной малигнизации! Он лишь видимая (и потому кажущаяся очевидной) верхушка айсберга функций, осуществляемых вирусными генами для того, чтобы онкогенез состоялся. Сам по себе онко ген не сработает. Необходима система его принуди тельной (по отношению к клетке) экспрессии. Для этого нужна автономная энхансерно-промоторная система. И еще что-то, что не даст клетке ее выключить (хотя бы универсальным путем метили рования). Абсолютно необходимо подавить апоптоз. Иначе он уничтожит становящуюся опасной клет ку. Надо блокировать действие внешних контроль ных систем. В другом таком же крайнем варианте вирус встраивается в предпочтительный сайт — мишень, возле (или в) клеточного протоонкогена, вызывая его конститутивную экспрессию. Так, например, вирус рака молочной железы мышей индуцирует у мышей определенной линии рак молочной железы. Он встраивается в регуля торную область протоокогена Fgf-З, вызывая его безудержную экспрессию [10]. Опять же вирус препятствует прохождению как внутриклеточных команд, так и команд извне на самоуничтожение вышедшей из-под контроля организма клетки. Формально к таким же последствиям приведет введение в клетку с последующей интеграцией в хромосому генетической конструкции с обычным клеточным геном, участвующим в делении клетки, но под сильным автономным промотором, не реаги рующим на контрольные сигналы. Но подобное образование опухоли возможно уже далеко не всег да и отнюдь не у всех животных. В культуре клеток да еще при хорошей селекции — почти всегда. А вот животное даже от введения ему таких уже готовых малигнизированных клеток заболеет только при выполнении очень многих условий. Главное — чтобы его генотип был особый (лучше всего исключающий развитие тимуса). Да и раз личные воздействия дополнительно соблюдать надо и т. д. Иначе даже готовые раковые клетки не приживутся — организм их уберет. На модельных животных в модельных условиях онкогенный по тенциал будет продемонстрирован. А вот реально го, естественно возникающего онкогенеза не про изойдет. Поэтому и разнобой обнаруживаемых он когенов в реальных опухолях очень велик. Когда пишут о том, что имеет место активация продуктов онкогенов при различных опухолях, то почти всегда оказывается, что это имеет место только у части данных типов опухолей. А у других такого нет. Или есть другое. Так, например, в одной из работ исследовали уровень экспрессии генов семейства протоонкогенов ras — одного из предполагаемых факторов рака молочной железы человека. Из 27 спорадических (т. е. генетически не детерминированных!) случаев рака молочной железы человека в 18 было выявлено 2—4-кратное усиление экспрессии ras в опухолевой ткани. А в девяти случаях (т. е. в трети) вообще никакого усиления экспрессии не наблюдалось [11 ]. И вооб ще не понятно, всегда ли повышенная экспрессия онкогена (у реальных природных опухолей!) — это действительно причина их злокачественности (и уж тем более, единственная) или часто только маркер либо отягощающий фактор, а причина в чем-то другом? Еще большая неопределенность существует в случае антионкогенов. Здесь, по-видимому, макси мально полная четкость имеется лишь при полной утрате сильного антионкогена в обоих аллеях. В основном, конечно. Наиболее прямолинейно это связано с генами ретинобластомы (RB) и р53. Уж если в обоих аллеях тот или иной отсутствует — начинается канцерогенез. Но даже в таком пре дельном варианте канцерогенез может только на чаться! А для того, чтобы он довел клетку до опухоли, т. е. чтобы она стала злокачественной и размножилась, надо еще, чтобы не работал апоптоз и внеклеточные механизмы контроля. И одни толь ко мутации по RB и р53 такого не обеспечат. Вне этого же крайнего варианта вообще возможно все, даже такое, что и придумать трудно. 112 ОПУХОЛЬ — КАК. ОНА ВИДИТСЯ СЕГОДНЯ С ПОЗИЦИЙ ГЕНЕТИКИ Так, ген RB может не отсутствовать, а нахо диться в любой мутантной форме. А поскольку мутация — это все что угодно — от не более чем замены основания до любых внутригенных или межгенных рекомбинационных событий, то спектр мутаций включает все мыслимое и многое из не мыслимого. И между мутациями в гене RB и клинической картиной ретинобластомы диапазон тоже очень широкий [12]. С геном р53 и того сложнее. То, что утрата обоих аллей р53 — это плохо, конечно же, понятно. Но, оказывается, р53 может мутировать так, что мутантный р53 стано вится опаснее его полного отсутствия (р53"7~). По крайней мере, в одном из подобных вариантов мутантный белок мутантного гена р53 превращает ся в трансактиватор протоонкогена с-тус, переводя его таким путем в статус активного онкогена [13]. Таким образом, доминантный антионкоген может превращаться в доминантный онкоген! Возможны и иные варианты. Мутация в гене р53 способна приводить к утрате опухолевой клеткой восприимчивости к ко манде на апоптоз со стороны организма, например, возникновению устойчивости к TNF [14]. Более того, все чаще стали писать о том, что вообще избыточная экспрессия р53 коррелирует с плохим прогнозом для больных и раком, и саркомой [15, 16]. Не лучшим, а худшим! Вот такой он, антион коген. Вообще же антионкогенов уже известно, по-видимому, десятки [17—20]. Сегодня становит ся очевидным, что любой ген, продукт которого принимает участие в контроле клеточного цикла со стороны ограничения (т. е. контролирует его вклю чение, разрешая таковое только на каком-то эта пе), является антионкогеном, и при каком-то усло вии нарушение функции такого гена может вы звать опухоль. Так, р53 участвует в контроле смены фаз клеточного цикла, контроле апоптоза и т. д. [21 ]. Не всего цикла смены фаз роста или апоптоза, а лишь определенного звена цикла. Но звенья могут быть разной значимости, разной задублированно- сти. У р53 — звено одно из ключевых. И, тем не менее, при его полноценности и нормальном фун кционировании опухоли все равно возникают. Только в 20—30 % остеосарком человека обнару жены нарушения в генах р53 и RB, т. е. самых сильных антионкогенах. В остальных же 70—80 % опухолей они им не помеха [22]. А в других случаях и неключевое звено может быть определя ющим. Так, у некоторых больных с плоскоклеточным раком головы и шеи в клетках не экспрессируется один из генов главного комплекса гистосовместимо- сти — HLA-B7. И этого оказывается достаточно для онкогенеза [23]. С данного примера начинается часть того, что называют наследственным предрасположением к опухолям, с одной стороны, и опухолями как фенотипической реализацией такой предрасполо женности, с другой. Ибо предрасположенность к опухоли может и не реализоваться в опухоль! Очень высокая вероятность предрасположенности к опухоли, по крайней мере, в варианте ретинобла стомы, имеет место при наследственной гетерози- готности гена RB +/~. При такой ситуации во всех клетках организма отсутствует один аллель RB. Одного имеющегося, в принципе, вроде бы и достаточно для поддержания нормального фенотипа клеток. Но при реально существующей частоте мутаций будут постоянно возникать клетки с дефектами в оставшейся един ственной копии. С печальными последствиями в конце концов. Близкая ситуация, по-видимому, возникнет и при аналогичной гетерозиготности по р53 +/~. Во всяком случае у линии мышей с p53V~ онкогенез «висит в воздухе». А если еще их и облучить, то сразу у многих животных начинают развиваться тимусные лимфомы [24]. Значит, у немногих при таком же дефекте по р53 имеется еще что-то, не допускающее (по крайней мере в те же сроки) появления опухолей. В человеческой популяции имеет место поли морфизм гена р53. И если у него в положении 72 присутствует аргинин вместо чаще встречающегося пролина, то у женщин в 7 раз повышается вероят ность ассоциированных с папилломами человека рака шейки матки. Как предполагают, это проис ходит вследствие более быстрого разрушения про дукта р53 в результате его контакта с белком Е6 данного вируса [25]. Повышение вероятности в 7 раз — это, конечно, много. Но у остальных (при той же замене!) опухоль все равно не развивается. Значит, у одних есть еще что-то, способствующее, а у других — что-то, препятствующее появлению опухоли даже в случае нарушений в р53. Хорошо известна роль в канцерогенезе изо- форм цитохромов р450, участвующих в детоксика- ции ксенобиотиков, а также ряда продуктов эндо генного происхождения [26 ]. В эксперименте пока зано, что усиление экспрессии рибосомного белка S3a вызывает трансформацию клеток NIH ЗТЗ, которые при инъекции мышам бестимусной линии Nude приводят к развитию опухолей [27]. Но только этой линии! Эволюционно консервативные белки, т. е. присутствующие чуть ли не у всех эукариот (Р300 и СВР) и координирующие у них транскрипцию, в случае нарушения их функций 113 КОРДЮМ В. А. О С и н т е з и у к л а д к а б е л к о в • С и н т е з / с п л а й с и н г т Р Н К / м Р Н К и б и о г е н е з и с р и б о с о м О Б е л к о в ы е м и ш е н и О Д р у г и е Ф и л о г е н е т и ч е с к и е п р о ф и л и —— Э к с п е р и м е н т а л ь н ы е д а н н ы е — Б о л е е д в у х м е т о д о в п р е д с к а з а н и я Рис. 1. Две функциональные сети белка: а — сеть белковых взаимодей ствий и предсказанных функцио нальных связей, включая молчащие информационные регуляторные (SIR) белки. Черные кружки обозна чают белки с известными функция ми; белые — белки, функции кото рых неизвестны, и представлены они только номерами последовательно стей в геноме Saccharomyces...; сплошными линиями показаны экс периментально установленные взаи модействия белков, пунктирными — функциональные связи, предсказан ные методом Rosetta Stone...; точеч ные линии показывают функциона льные связи, предсказанные по фи логенетическим профилям. Некото рые из предсказанных связей опуще ны; б — сеть предсказанных функ циональных связей, включающих в себя дрожжевой прионный белок Sup 35. Пунктирные линии обозначают только экспериментально установ ленные взаимодействия. Другие функциональные связи были рассчи таны исходя из генома и данных по экспрессии с помощью комбинации методов, включая филогенетические профили, Rosetta Stone связи и экс прессию иРНК. Связи, предсказан ные более чем одним методом и представляющиеся наиболее вероят ными, обозначены жирными линия ми [124] ведут у рада индивидуумов к образованию различ ных опухолей [28]. При мутации в регуляторном факторе интерферона IRF-2 гистоновый ген Н4 мыши и его аналог у человека приобретают потен циал онкогена [29 ]. Таких примеров известно очень много и число их непрерывно растет. Но при анализе всей такой предрасположенности (возможно, за исключением крайних вариантов типа RB+/~) бросается в глаза очень важная особенность — вероятность, а не пол ная предопределенность. Даже если имеется отяго щающий внешний фактор, реализующий (тоже лишь вероятностно!) такую предрасположенность. Это свидетельствует о наличии дополнительных, страхующих, дублирующих и т. д. звеньев и цепей (сигнальных и метаболических), препятствующих реализации в опухоль единичной предрасположен ности. Просто пока они нам лишь в малой мере известны. И только если и в них тоже имеются дефекты, если ослаблены все подобные звенья и цепи, предрасположенность превращается в детер минацию и реализуется. 114 ОПУХОЛЬ — КАК ОНА ВИДИТСЯ СЕГОДНЯ С ПОЗИЦИЙ ГЕНЕТИКИ Для того чтобы возникла опухоль (повторимся еще раз — за исключением крайних вариантов), необходимо много событий, выстроившихся в один ряд. И последним в этом ряду находится апоп тоз — система самоуничтожения клетки. Она реа лизуется путем выполнения двух основных про грамм: каспазного пути и нарушения функции клеточных органелл [30]. Но, кроме этой послед ней защиты на пути перехода клетки в злокачест венную, апоптоз играет ключевую роль в эмбрио генезе, росте и дефференцировке. Генов, регулиру ющих апоптоз, много, и дефекты даже далеко не ключевых из их числа приводят к тяжелейшим последствиям. Так, у гетерозиготных по гену Еуа 1 (гомолог человеческого EYA 1) мышей возникают аномалии развития почек и потеря слуха. А у гомозиготных Еуа1~/~ вообще отсутствовали уши и почки, что связано с нарушением апоптоза в зача точных органах [31 ]. Если бы не апоптоз, имели бы мы во взрослом состоянии и жаберные дуги, и третий (теменной) глаз, и хвосты, и многое другое, что проходим в эмбриогенезе, демонстрируя наше богатое эволюционное прошлое. С другой стороны, если апоптоз начнется в здоровых, нужных организму клетках, то последст вия также могут быть трагическими. Поэтому апоптоз контролируется многочисленными сигналь ными и метаболическими цепями: взаимосвязанны ми, задублированными, подстрахованными и т. п. Просто так он не включается. Блокировка апоптоза может возникнуть на очень многих этапах очень многих сигнальных путей. Сегодня в представлени ях о молекулярной биологии клетки и происходит очередная смена парадигм. Она сводится к тому, что в реальной системе молекул и процессов, которые в своей совокупности и являются клеткой, в норме принципиально невозможна ситуация, при которой любой белок, структурный фермент или регулятор, действовал бы сам по себе. Вообще-то и раньше было известно, что на каждый фермент имеется, по крайней мере, ингибитор, умеряющий его каталитический темперамент. Но теперь карти на взаимодействия белков усложнилась настолько, что становится вообще трудно прослеживаемой. На рис. 1 представлены два таких примера. Однако самое существенное, пожалуй, заключается в том, что вследствие конкретных белково-белко- вых взаимодействий индивидуальная молекула конкретного белка может не только менять уровень своей активности, не только сложным образом регулироваться, но и менять функциональное зна чение (рис. 2). Поэтому и срабатывает апоптоз не всегда, когда бы оно уже и надо было бы — на пути к злокачественности обязательно ему ставится ка- В с s • ? V Z а б Рис 2. Эволюция представлений о функционировании белков: а — традиционное представление (функцией белка А является превращение вещества S в вещество Р); б — постгеномное представление (функция белка А в контексте его взаимодейст вия с другими белками в клетке) [124] кой-либо блок. Ибо там, где никакого блока не ставится, и злокачественности нет — еще до ее возникновения реализуется механизм самоуничто жения. Так почему же все-таки все эти многократно задублированные по сигнальным путям, абсолютно необходимые для нормального существования, т. е. нормальные(!), системы, цепи, звенья иногда все же перестают быть нормальными и клетка стано вится злокачественной? Ведь надежность за счет перекрывания, многоуровневых контрольных меха низмов, системы самоуничтожения и т. д. такая, что способна блокировать любую мутацию и не допустить даже самой возможности канцерогенеза. А злокачественные опухоли возникают. И в об щем-то не так уж редко. Почему? Опять начнем с феноменологии. Сначала только с молекулярной. Количественных различий между нормальной и опухолевой клеткой очень много. Почти по любой ферментативной активности, структурным белкам, энергетике и т. д. можно найти отличия (в основ ном, количественные, как исключение — качест венные). Но все эти отличия, если проследить всю цепочку до ее истоков, начинаются с каких-то отличий в экспрессии генома. Поэтому, если искать первоосновы, надо внимательно, в сравнительном аспекте, проанализировать именно геномы опухо левой и нормальной клеток. При таком анализе на фоне столь же всеобъем лющего разнообразия активности экспрессии раз ных генов в опухолевой и нормальной клетках (так же, как и в случае белков: в основном, количест венном, как исключение — качественном) бросает- 115 КОРДЮМ В. А. ся в глаза одна принципиальная особенность. Практически во всех опухолевых клетках всегда имеется нестабильность генома. Нестабильность са мая разнообразная и в разной степени выраженная. Такая нестабильность охватывает все теоретически возможные формы. Мутации по разным геном, амплификация отдельных генов, целых генных кластеров и обширных участков хромосом, всевоз можные транслокации всех вариантов (внутрихро- мосомные, межхромосомные, «прыгающие»), утра ты локусов разных размеров в разных хромосомах, нестабильность микросателлитов, утраты целых хромосом [32—51 ]. Но нестабильность эта носит явные признаки какой-то хаотичности. Нет такого, чтобы в одном типе опухоли были одни нарушения, в другом типе — другие. Даже в случае классиче ских онкогенов и антионкогенов имеет место уди вительный разброс. Начнем с классики. Опухоль Вильямса — одна из редких форм с ярко выраженной наследственной предопределен ностью. Один из генов, определяющих опухоль Вильямса WT1, картирован в области р13 хромосо мы 11. Казалось бы, уж если он определяет болезнь (пусть даже не моногенно), то его отсутствие или мутирование должно быть во всех случаях при возникновении опухоли Вильямса. Однако деталь ный анализ показал, что утрата гетерозиготности по плечу хромосомы 11, в которой расположен ген WT1 (или хотя бы мутации в нем), найдены только в 10 % случаев опухоли Вильямса [42]. А в 90 % случаев опухоль и возникает, и развивается, стало быть, независимо от WT1. В других случаях гете рогенность и степень ее неопределенности выраже ны еще сильнее. Так, например, мутации классического и очень сильного гена-супрессора р53 найдены только в 20 % BRCA-зависимых опухолей молочной железы [32]. При анализе большой выборки малигнизиро- ванных опухолей периферического периневрия на каждый цитологический препарат от одного боль ного выявлялось в среднем по 11 хромосомных аберраций. Статистически же достоверная корреля ция со злокачественностью (определяемая по кри терию «плохого прогноза») имела место только для двух утрат (7р15-р21 и 17q 22-Qter) [43], а осталь ные девять (в среднем) даже корреляционно были вроде бы как и ни при чем. Утрата гетерозиготно сти по 17ql-q23 при раке легкого человека имела место в 53 %; по 14qll-q24 — в 40 % аденокарци ном легкого [40]. Остальные опухоли такого же типа прогрессировали и без утраты подобной гете розиготности. Материалов о столь странной гетерогенности и нестабильности накопилось уже очень много. Мно го уже и уточнений — при прогрессии опухоли в метастазах гетерогенность усиливается, и появля ются хромосомные нарушения, которых вначале (или у первичной опухоли) вообще не было [41, 46, 52, 53]. Такая ситуация (слабая корреляция онкогенности с локусами, которые вроде бы долж ны были ее детерминировать) будет иметь место в тех случаях, когда нестабильность генома возника ет как таковая, как некое общее неспецифическое событие. Нестабильность будет приводить к массе случайных событий, которые в своей основной массе и не вызывают, и не обусловливают злокаче ственности (геном-то очень большой, есть где раз вернуться нестабильности). Но некоторые наруше ния (вследствие хаотичности нарушений как внут ренне присущему, неотъемлемому свойству неста бильности) будут возникать и в участках, связан ных с процессами клеточной пролиферации, конт рольных звеньях апоптоза и т. д. Это хорошо видно в тех случаях, когда отсле живали нестабильность участков, заведомо не свя занных с канцерогенезом или связанных (хотя бы предположительно) с побочными эффектами. На пример, устойчивостью к химиотерапии. В частно сти, в ряде опухолей (из серии однотипных!) неста бильность изучаемых участков (не вообще неста бильность генома опухолевых клеток, а только конкретных участков конкретных хромосом!) реги стрировали, а в некоторых — нет [33, 54 ]. Такая неизбирательная, хаотическая нестабильность и является ключом к пониманию всей проблемы. Пониманию того, почему при всех надежнейших, совершеннейших, задублированных, перекрывае мых и т. д. и т. п. нормальных механизмах проли ферации и наличии системы самоуничтожения — отлаженной, отшлифованной и выверенной сотня ми миллионами лет эволюции опухоли все равно возникают. Вообще-то нестабильность генома является то же одним из нормальных и необходимых для само го существования на Земле свойств любого генома любого организма. Но такая нестабильность либо невелика по своим абсолютным значениям, особен но для критических событий (среди которых наибо лее значимы двунитчатые разрывы), либо строго локализована и, конечно же, тоже надежно конт ролируется. Так, в процессе гаметогенеза неста бильность нужна для кроссинговера. И она осуще ствляется специальными механизмами. При обра зовании антителобразующих клеток нестабиль ность необходима практически в течение всей жиз ни, но она локализована строго в районе располо жения генов антител и т. д. Кроме того, все теоретически возможные нарушения генома (т. е. 116 ОПУХОЛЬ - КАК ОНА ВИДИТСЯ СЕГОДНЯ С ПОЗИЦИЙ ГЕНЕТИКИ точечные в пространстве и времени флуктуации нестабильности) возникают постоянно и при пусть ничтожной, но вполне реальной неточности всех ферментов нуклеинового обмена, а также вследст вие повреждающих факторов окружающей среды [55 ]. Поэтому какая-то связь нестабильности гено ма, нарушений в нем, с одной стороны, и опухоле выми клетками — с другой, в литературе постоян но обсуждается. Но обычно обсуждается как нечто такое, что является дополнительным по отношению к чему-то основному, определяющему опухолевый процесс, либо вообще просто сопутствующим [56— 66]. Лишь в очень немногих работах нестабиль ность рассматривают как ключевой и неотъемле мый элемент опухолеобразования [67—75 ]. Но и в них нестабильности отводят роль процесса, вклю чающего (или выключающего) какую-то одну фун кцию, или их родственную группу — онкоген, ан тионкоген, гены репарации и т. д. Посмотрим, как можно себе представить непо средственную причинно-следственную связь между нестабильностью генома и опухолью с учетом ре ально существующих многочисленных, надежных и т. д. систем недопущения ее появления. В обычных, в самых что ни на есть оптималь ных условиях существования любого человека, у него все равно в разных клетках с какой-то часто той возникают мутации, которые не устраняются. В каждой клетке человека (за исключением эрит роцитов, которые безъядерные) существует при мерно сто тысяч генов (10 5). Сюда надо еще приба вить регуляторные области. В результате общий объем кодирующих и регулирующих последова тельностей в геноме человека составляет (очень ориентировочно) примерно 3,5-10 8 пар нуклеоти- дов на диплоидный набор хромосом, т. е. на геном соматической клетки (при принимаемом сегодня 3,5-10 9 нуклеотидов на гаплоидный набор хромо сом и соответственно 7-Ю 9 — на диплоидный, т. е. для всех соматических клеток, а также 5 %, приходящихся на кодируемые и регуляторные по следовательности). Это значит, что уже в процессе эмбриогенеза и первых месяцев постнатального развития при реально идущих темпах мутаций у человека не будет двух полностью идентичных по кодирующим и регуляторным нуклеотидным после довательностям клеток. В результате все клетки одной ткани одного организма в одно и то же время будут как-то различаться по активности тех или иных генов. И это, в свою очередь, как следствие уже произошедшего сказывается на темпах идущих в них последующих мутаций. Так, найденная экспериментально частота му таций в СА повторах в разных сублиниях нормаль ных фибробластов колебалась (в зависимости от сублинии) от 3,1-10"8 до «4,5-10~ 7 мутаций на одну клетку на одно клеточное деление. Таким образом, зафиксирован более чем 10-кратный раз брос. Такой разброс воспринимается как нормаль ное явление [76]. Внешние факторы могут очень существенно влиять на этот процесс. Так, курение приводит к значительному повышению уровня ге номной нестабильности. Собственно говоря, это было известно давно. Но новым для обнаруженного в последние годы является абсолютная всеобщность такой нестабильности — в нее оказываются вовле ченными даже клетки пути гаметогенеза. В резуль тате курения у здоровых (по общепринятым пока зателях) мужчин в сперме достоверно повышалось количество дисомий и диплоидий по 1-й и 7-й хромосомам [77 ]. Это не значит, что другие хромо сомы не были вовлечены в нестабильность. Просто в данной работе их не исследовали. Это в «нор мальной жизни». Но теперь уже установлено, что при различ ных физиологических стрессах у разных организ мов может снижаться и точность репликации ДНК и точность ее репарации [78 ]. А в условиях заве домо известного мутагенного (даже максимально контролируемого) окружения геномная нестабиль ность возрастает многократно. Так, у рабочих ура новых рудников среднее количество лимфоцитов периферической крови с хромосомными аберрация ми в 3 раза превышало таковую в контрольной группе. И не просто превышало, а с появлением вообще отсутствующих у контрольных индивидуу мов лимфоцитов с множественными аберрациями [79]. Ну и что? И как это может быть причинно- следственно связано с опухолеобразованием? Вот один из таких возможных путей, проиллю стрированных в литературе в деталях [80]. Гены семейства bcl-2 регулируют защиту клеток от оки слительного стресса, вызываемого воспалением. При хроническом воспалении (а оно бывает по разным причинам очень часто в разных тканях) эти гены активируются. Но, кроме защиты от окислительного стресса при воспалении, эти же гены (вернее, их продукты) препятствуют апопто- зу. Биологически это оправданно. Воспаление пройдет — клетка останется. А если при каждом воспалении будет включаться апоптоз — от орга низма может очень скоро вообще ничего и не остаться. Но при хроническом воспалении в усло виях блокирования апоптоза (под защитой такого блокирования) начнут накапливаться и такие му тации, которые как потенциально опасные в норме апоптоз бы исключил (вместе с клеткой). А тут не исключает, bcl-2 его блокирует. И под нормальной 117 КОРДЮМ В. А. защитой нормальной контрольной системы могут начинаться ненормальные процессы. Не сразу. Ведь в клетке все потенциально опасное многократно и надежно задублировано, проконтролировано и т. д. Но, тем не менее, как все может начинаться, т. е. какие конкретные события и каким путем могут включать запрещенные этапы на пути к малигни- зации в строгой причинно-следственной связи, ста новится понятным. Пока в общем виде, конечно. Для того, чтобы начался канцерогенез, неста бильность генома должна состояться, т. е. возник нуть и не уйти в небытие вместе с клеткой, приведя в действие ее самоуничтожение. В норме именно такое самоуничтожение наиболее вероятно, поскольку несанкционированная нестабильность потенциально опасна и либо должна быть убрана своими собственными механизмами, ее контроли рующими (все варианты репарации и репликации), либо вызвать апоптоз и исчезнуть вместе с клет кой. Поэтому нестабильность будет возникать или постепенно, поэтапно, или в виде события, ради кально блокирующего апоптоз, либо круто повы шающего порог его включения. В случае поэтапного возникновения нестабиль ности это может быть сначала простое повышение мутабильности. Мутации случайны. Какая-то за тронет опасное звено и в клетке включится коман да на самоуничтожение. Какая-то затронет регуля цию апоптоза. Выключить она его сразу не выклю чит (слишком высокая надежность регуляции), но чувствительность к опасным процессам снизить вполне может. Уже в такой клетке мутация, при водящая к повышению нестабильности, не вызовет апоптоза. Повышенная нестабильность может при вести к нарушениям контрольных систем выше оставшегося порога чувствительности включения команды на самоуничтожение. Команды пройдут. Эта клетка элиминирует. Но в другой клетке повышенная нестабильность выключит еще какое- то звено в цепи команд на самоуничтожение. Теперь уже окажутся возможными и мутации, повышающие его мутабильность, и т. д. Начавший ся саморазгон нестабильности будет нарастать. По скольку же он хаотичен, то будут затрагиваться и гены, контролирующие пролиферацию. Начнется накопление тех изменений, которые затронут ак тивность и протоонкогенов. Что-то будет повреж даться и из необходимого для просто существова ния клетки. Такая клетка также элиминирует. Зато другие останутся жизнеспособными. И начав шийся процесс неустойчивости генома — самораз гон неустойчивости генома будет постепенно нара стать, выключая и апоптоз и антионкогены, пере водя протоонкогены в онкогены и т. д. В этом плане имеются уже и прямые экспери ментальные данные. Так, утрата гетерозиготносте по генам MSH2 и МЫ (т. е. по тем, которые конкретно отслеживались) в опухолях с уже воз никшими ошибками репликации регистрировалась существенно чаще, чем в таких, у которых на момент наблюдения уровень подобных ошибок (в системе репликации) был в пределах нормы [81 ]. Как бы ни были многоперекрываемы, взаимоподст- рахованы, высоконадежны и т. д. системы контроля и блокировки несанкционированной пролифера ции, против неустойчивости генома, если она уже возникла, сделать они ничего не могут. И это не просто предположение. При изучении эпителиальных клеток рака мо лочной железы в пределах одной опухоли выявле ны субпопуляции клеток, резко различающиеся по их ответу на ключевые, контролирующие несанк ционированный рост события — инактивацию гена- супрессора, устойчивость к ингибиторам роста, не восприимчивость к командам на апоптоз и т. д. [82]. При состоявшейся (и достаточно высокой) нестабильности генома любые контрольные систе мы становятся бессильными, а возникновение опу холи является лишь делом времени. Если геном исходно, наследственно, не поврежден, если все системы защиты целы и невредимы, если на жиз ненном пути не попадаются урановые шахты, Чер нобыль, грязная химия и прочие не лучшие атри буты цивилизации, опухоль и не возникнет. Для этого и ста лет окажется мало. Но если уже от рождения имеются дефекты репарации, противоок- сидантной защиты, изоформы цитохромов р450, превращающие не то что ксенобиотики, а свои собственные, естественные метаболиты в канцеро гены, то даже в идеальных условиях жизни возник новение опухоли из процесса вероятного превраща ется все более и более в неизбежность. А «время ожидания» будет обратно пропорционально степени реализации процессов и событий, способствующих неустойчивости генома: в данной ткани, в данном органе или вообще во всех клетках организма. В каких-то крайних случаях будет «в чистом виде» активация протоонкогена в онкоген или эли минация антионкогена. Да и то либо в культуре клеток, либо в каких-то специальных линиях лабо раторных животных, подготовленных для таких крайних случаев. Ибо для действия онкогена (или антионкогена) «в чистом виде» в клетках животно го такой линии на «чистый» онкоген (или убран ный антиоонкоген) уже не должны реагировать апоптоз, иммунная система и другие системы за щиты. Только непрекращающаяся геномная неста бильность может, убирая (случайным и хаотиче- 118 ОПУХОЛЬ — КАК ОНА ВИДИТСЯ СЕГОДНЯ С ПОЗИЦИЙ ГЕНЕТИКИ ским образом) один блок за другим, элиминируя неудачные результаты своей же хаотичности, при вести к появлению неуязвимых со стороны орга низма клонов. И совершенствовать их на пути злокачественности. Нестабильность генома — это непрерывный и по своей молекулярной природе нецеленаправленный процесс. Но через посредство хаотического создания хаотически измененных ге нотипов образуются измененные клеточные фено типы. Они уничтожаются в том их проявлении, в котором могут быть уничтожены защитными систе мами. Но уничтожаются только те, которые могут быть опознаны системами уничтожения. А те, ко торые не могут быть опознанными, остаются. Таким необычным путем нестабильность гено ма как внутриклеточный процесс взаимодействует с организмом на его организменном уровне. В результате такого взаимодействия нецеленаправ ленный внутриклеточный процесс превращается, по логике событий, в целенаправленный поиск клетками с нестабильными геномами щелей в за щитных системах организма. И, убирая все, кроме того, что соответствует этим щелям, т. е. слабым местам в защите данного организма в данный момент, организм сам ведет предопухоль, а затем и опухоль по пути ее развития. В данном организ ме и в данный момент! Организм — рулевой онко генеза!! А нестабильность генома — мотор онкоге неза!!! Вне организма опухоль не может существо вать. И в культуре растет не опухоль, а опу холевые клетки, адаптированные к данной среде и приобретшие свойства неограниченной в ней про лиферации. В питательной среде, содержащейся во флаконе. В ней нет руля, т. е. селективного отбора со стороны организма. И если такие клетки не несут в себе онкогенного вируса (который в орга низме привел бы их к образованию опухоли), то при достаточном количестве пассажей они, остава ясь по всем своим признакам опухолевыми, у животного опухоли и не вызовут. Разве что у линии бестимусных мышей. Другое дело, наличие в нем онкогенного виру са. Тогда они и при попадании в организм могут вызвать опухоль. Но причиной будет онкогенный вирус. В других же случаях даже при вирусинду- цированном онкогенезе, но без сохранения онкоге- ного вируса в опухолевых клетках, став малигни- зированными, такие клетки смогут превратиться в опухоль только в организме. В нем (в организме!) вирус вызвал в группе его клеток геномною не устойчивость и развил ее, подавив на время реали зацию апоптоза. А запустив процесс, вирус далее уже может быть и не нужен. Состоявшийся само разгон геномной неустойчивости по его внутренней логике и под селективным давлением организма в направлении поиска слабых мест в системе его защиты (щелях в защите) доведет дело до печаль ного финала. При многих аутоиммунных патологиях возбу дитель какой-то болезни лишь запускает процесс. А далее он, аутоиммунный процесс, переходит в самоподдерживающееся состояние. Так же проис ходит и при онкогенезе: некоторые вирусы могут запустить геномную нестабильность. И если она перейдет в состояние саморазгона, то далее вирус уже не нужен — «процесс пошел». Интересно проанализировать, нарушения ка ких же генов вызывают неустойчивость генома. Поскольку первым ее этапом может быть увеличе ние количества даже точечных мутаций, логично ожидать, что за это будут отвечать гены, продукты которых участвуют в нуклеиновом обмене. В нор ме — точность и чувствительность таких белков (продуктов этих генов) исключительно высоки. Так, ДНК-гликозилазы узнают и репарируют одно аномальное основание среди ста миллионов (108) неповрежденных оснований в геноме [83]. Это и будет нормальный (т. е. обычно существующий) уровень количества участков окислительных по вреждений в ДНК. При мутациях в гене гликози- лазы точность репарации снижается. И утрата гетерозиготносте по одному из локусов этого гена часто встречается в опухолях [84 ]. Flap-эндонукле- аза, кодируемая геном FEN-1, гидролизует при репарации ДНК свисающие 5'-концы и участвует в процессинге 5'-концов фрагментов Оказаки. Мута ции в гене FEN-1 нарушают эти функции. Одним из следствий такого нарушения являет ся экспансия повторов. И она обнаружена экспери ментально в ряде опухолей [85]. Мутации в генах коррекции ошибок спаренных оснований вызывают мутаторный фенотип и ассоциированы с наследст венным колоректальным раком [86 ]. Продукт гена поли(АДР-рибозо)полимеразы участвует в процес сах репарации, репликации и рекомбинации ДНК, а его нарушения являются одной из причин канце рогенеза [87 ]. Но очень существенным является то, что мутации в генах нуклеинового обмена не про сто повышают количество только точечных мута ций или приводят к экспансии повторов. Ожидае мые нарушения (исходя из прямой, казалось бы, функции гена) — это то, что ищут целенаправлен но. В тех же случаях, когда исследуют максималь но широкий набор свойств генов, участвующих в репарации, то оказывается, что, кроме «прямой» функции, мутации в таких генах приводят также к общей нестабильности генома. Они, конечно, в 119
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-154665
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	0233-7657
language	Russian
last_indexed	2025-12-07T17:00:20Z
publishDate	2001
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
record_format	dspace
spelling	Кордюмов, В.А. 2019-06-15T17:35:32Z 2019-06-15T17:35:32Z 2001 Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики / В.А. Кордюмов // Біополімери і клітина. — 2001. — Т. 17, № 2. — С. 109-139. — Бібліогр.: 124 назв. — рос. 0233-7657 DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.0005A3 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/154665 577.2 Анализируется проблема онкогенеза с позиций молекулярной генетики. Особое внимание обращено на нестабильность генома как основную причину возникновения злокачественного роста клеток Отмечается, что нестабильность генома поставляет материал для отбора. Иммунный надзор, убирая все, что у данного индивидуума он может убрать, формирует у каждого больного «свою» опухоль, которая не воспринимается им (иммунным надзором) как подлежащая уничтожению. В огляді проблема онкогенезу розглядається з позицій молекулярної генетики. Особливу увагу приділено нестабільності геному як основній причині виникнення злоякісного росту клітин. Відзначається, що нестабільність геному постачає матеріал для добору. Імунний нагляд, прибираючи все, що він у змозі прибрати, формує у кожного хворого «свою» пухлину, яка не сприймається ним (імунним наглядом) як така, що підлягяє знищенню. The problem of oncogenesis from the point of view of molecular genetics is analyzed. The special attention is paid to the genome instability as the main reason of the malignant cells growth. It is pointed out that the genome instability provides the material for the selection. An immune control system destroys everything what it can destroy. But at the same time it creates the «own» tumor for each patient, which is not recognized by the immune control system as a harmful one. ru Інститут молекулярної біології і генетики НАН України Біополімери і клітина Огляди Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики Пухлина – сучасне бачення її природи з позицій молекулярної генетики Problem of tumor origin as it is from the molecular genetics point of view Article published earlier
spellingShingle	Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики Кордюмов, В.А. Огляди
title	Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики
title_alt	Пухлина – сучасне бачення її природи з позицій молекулярної генетики Problem of tumor origin as it is from the molecular genetics point of view
title_full	Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики
title_fullStr	Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики
title_full_unstemmed	Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики
title_short	Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики
title_sort	опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики
topic	Огляди
topic_facet	Огляди
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/154665
work_keys_str_mv	AT kordûmovva opuholʹkakonaviditsâsegodnâspoziciimolekulârnoigenetiki AT kordûmovva puhlinasučasnebačennâííprirodizpozicíimolekulârnoígenetiki AT kordûmovva problemoftumororiginasitisfromthemoleculargeneticspointofview

Опухоль – как она видится сегодня с позиций молекулярной генетики

Institution

Similar Items