Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза
В обзоре освещены современные представления о молекулярно-генетических механизмах нейроонтогенетических процессов, предложено схематическое описание постепенной дифференциации нейрональной клетки в ходе усложнения топологии межнейронных связей, а также приведены данные относительно онтогенетическо...
Saved in:
| Published in: | Біополімери і клітина |
|---|---|
| Date: | 2005 |
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
2005
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/154915 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза / В.И. Цымбалюк, В.М. Семенова, В.В. Медведев // Біополімери і клітина. — 2005. — Т. 21, № 1. — С. 3-11. — Бібліогр.: 50 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-154915 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Цымбалюк, В.И. Семенова, В.М. Медведев, В.В. 2019-06-16T06:42:46Z 2019-06-16T06:42:46Z 2005 Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза / В.И. Цымбалюк, В.М. Семенова, В.В. Медведев // Біополімери і клітина. — 2005. — Т. 21, № 1. — С. 3-11. — Бібліогр.: 50 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0006D6 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/154915 В обзоре освещены современные представления о молекулярно-генетических механизмах нейроонтогенетических процессов, предложено схематическое описание постепенной дифференциации нейрональной клетки в ходе усложнения топологии межнейронных связей, а также приведены данные относительно онтогенетической роли нейрональных стволовых прогениторов. Рассмотрена возможность описания топологических перестроек нейрональных ансамблей, возникающих во время генерирования знграмм памяти как микроэмбриональных процессов. На грунті літературних даних представлено сучасні уявлення щодо молекулярно-генетичних механізмів нейроонтогенетичних процесів, запропоновано схематичне трактування поступової диференціації нейрональної клітини у ході ускладнення топології міжнейронних зв'язків, а також наведено відомості стосовно онтогенетичної ролі нейрональних стовбурових прогеніторів та розглянуто можливість вивчення топологічних перебудов нейрональних ансамблів під час генерування енграм пам'яті з точки зору мікроембріональних процесів. The authors present the current scientific data on molecular-genetic mechanisms of neurogenesis, propose a schematic interpretation of gradual differentiation of neuronal cells during the complication of inter-neuronal links, review the data on the onthogenetical role of neuronal stem progenitors and consider the microembrional interpretation of topological reconstruction of neuronal networks during the generation of memory's engrammes. uk Інститут молекулярної біології і генетики НАН України Біополімери і клітина Огляди Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза Молекулярно-генетичні механізми нейроонтогенезу Molecular-genetic mechanisms of neuroonthogenesis Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза |
| spellingShingle |
Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза Цымбалюк, В.И. Семенова, В.М. Медведев, В.В. Огляди |
| title_short |
Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза |
| title_full |
Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза |
| title_fullStr |
Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза |
| title_full_unstemmed |
Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза |
| title_sort |
молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза |
| author |
Цымбалюк, В.И. Семенова, В.М. Медведев, В.В. |
| author_facet |
Цымбалюк, В.И. Семенова, В.М. Медведев, В.В. |
| topic |
Огляди |
| topic_facet |
Огляди |
| publishDate |
2005 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Біополімери і клітина |
| publisher |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Молекулярно-генетичні механізми нейроонтогенезу Molecular-genetic mechanisms of neuroonthogenesis |
| description |
В обзоре освещены современные представления о молекулярно-генетических механизмах нейроонтогенетических процессов, предложено схематическое описание постепенной дифференциации нейрональной клетки в ходе усложнения топологии межнейронных связей, а также приведены данные относительно онтогенетической роли нейрональных стволовых прогениторов. Рассмотрена возможность описания топологических перестроек нейрональных ансамблей, возникающих во время генерирования знграмм памяти как микроэмбриональных процессов.
На грунті літературних даних представлено сучасні уявлення щодо молекулярно-генетичних механізмів нейроонтогенетичних процесів, запропоновано схематичне трактування поступової диференціації нейрональної клітини у ході ускладнення топології міжнейронних зв'язків, а також наведено відомості стосовно онтогенетичної ролі нейрональних стовбурових прогеніторів та розглянуто можливість вивчення топологічних перебудов нейрональних ансамблів під час генерування енграм пам'яті з точки зору мікроембріональних процесів.
The authors present the current scientific data on molecular-genetic mechanisms of neurogenesis, propose a schematic interpretation of gradual differentiation of neuronal cells during the complication of inter-neuronal links, review the data on the onthogenetical role of neuronal stem progenitors and consider the microembrional interpretation of topological reconstruction of neuronal networks during the generation of memory's engrammes.
|
| issn |
0233-7657 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/154915 |
| citation_txt |
Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза / В.И. Цымбалюк, В.М. Семенова, В.В. Медведев // Біополімери і клітина. — 2005. — Т. 21, № 1. — С. 3-11. — Бібліогр.: 50 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT cymbalûkvi molekulârnogenetičeskiemehanizmyneiroontogeneza AT semenovavm molekulârnogenetičeskiemehanizmyneiroontogeneza AT medvedevvv molekulârnogenetičeskiemehanizmyneiroontogeneza AT cymbalûkvi molekulârnogenetičnímehanízmineiroontogenezu AT semenovavm molekulârnogenetičnímehanízmineiroontogenezu AT medvedevvv molekulârnogenetičnímehanízmineiroontogenezu AT cymbalûkvi moleculargeneticmechanismsofneuroonthogenesis AT semenovavm moleculargeneticmechanismsofneuroonthogenesis AT medvedevvv moleculargeneticmechanismsofneuroonthogenesis |
| first_indexed |
2025-11-25T20:44:33Z |
| last_indexed |
2025-11-25T20:44:33Z |
| _version_ |
1850531144428158976 |
| fulltext |
I S S N 0233-7657 . Біополімери і клітина. 2005 . T. 2 1 . № 1
ОГЛЯДИ
Молекулярно-генетичні механізми нейроонтогенезу
В. І. Цимбалюк, В. М. Семенова, В. В. Медведев
Інститут нейрохірургії ім. акад. А. П. Ромоданова АМН України
Вул. Мануїльського, 32 , Київ, 04050 , Україна
На грунті літературних даних представлено сучасні уявлення щодо молекулярно-генетичних
механізмів нейроонтогенетичних процесів, запропоновано схематичне трактування поступової
диференціації нейрональної клітини у ході ускладнення топології міжнейронних зв'язків, а також
наведено відомості стосовно онтогенетичної ролі нейрональних стовбурових прогеніторів та
розглянуто можливість вивчення топологічних перебудов нейрональних ансамблів під час генеру
вання енграм пам'яті з точки зору мікроембріональних процесів.
Ключові слова: нейрональна індукція, сигнальна трансдукція, генетична експресія, гомеодоменні
фактори транскрипції, диференціація і детермінація, фактори росту, нейрогенна стовбурова
клітина.
Вступ. Завдяки фундаментальним досягненням мо
лекулярної біології, молекулярної генетики, ней
рофізіології і нейронаук у цілому протягом остан
нього десятиріччя одержано багато якісно нової
інформації, яка суттєво поглибила розуміння тон
ких механізмів регуляції нейроембріогенезу та під
тримання структурно-функціональної цілісності
нервової системи на усіх етапах її розвитку.
Необхідно зазначити, що множина відомих
факторів регуляції різноманітних етапів нейроонто
генезу значно розширилася. Водночас історично
склалося так, що перші дослідження, присвячені
вивченню молекулярних механізмів нейроонтоге
незу проводили на доступних в експериментально
му плані організмах, таких як личинки Drosophila
melanogaster, зародки амфібій (Xenopus) і птахів, а
згодом і на зародках філогенетично ближчих до
людини тварин (здебільшого лабораторних мишей).
При цьому досягнення у вивченні нейрогенної ін
дукції отримано завдяки дослідженню ембріогенезу
у безхребетних (D. melanogaster) та амфібій (Xeno
pus). Усім відомі, наприклад, результати піонер-
© В. І. ЦИМБАЛЮК. В. M. СЕМЕНОВА. В. В. МЕДВЕДЄВ, 2005
ських робіт Шпемана та Магнольда з вивчення
індуктивного впливу дорзальної губи бластопора
зародків амфібій на здійснення гаструляції та ней-
руляції. Загалом, з точки зору концепції пара
лелізму ранніх стадій ембріонального розвитку різ
номанітних організмів, немає жодних вагомих під
став для сумніву у можливості проектування
отриманих даних на механізми раннього нейроон
тогенезу вищих ссавців, необхідно лише пам'ятати
про величину філогенетичної відмінності експери
ментального організму від, приміром, людини.
Отже, відкриття загальних рис найбільш ран
ніх стадій нейроотногенезу на прикладі безхребет
них чи нижчих хребетних не повинно вважатися
безперспективним у плані побудови концепції пе
ребігу аналогічних процесів у ході онтогенезу люд
ського мозку.
Дослідження так званої патернізації нервової
трубки на сьогоднішній день здебільшого проводять
як на курячих та мишачих зародках, так і на
рибах, що допомагає наблизитися до розуміння
механізмів розвитку спинного, заднього, середнього
та проміжного мозку вищих ссавців. Загальні ж
принципи молекулярних механізмів перебігу онто-
3
ЦИМБАЛЮК В. 1., СЕМЕНОВА В. M., МЕДВЕДЄВ В. В.
генезу головного мозку ссавців, на жаль, залиша
ються об'єктом для широких дискусій та теоретич
них побудов.
Зважаючи на таку ситуацію, доцільно, на на
шу думку, навести загальні погляди на молеку
лярні механізми нейроонтогенезу.
Враховуючи значущість історичного компонен
та в оглядових роботах такого роду, видається
зовсім не зайвим доповнити статтю ще й широкими
історичними довідками стосовно особливостей від
криття згадуваних у тексті генів. Однак сьогодні
робити історичні зрізи щодо розвитку основних
уявлень про молекулярні механізми нейроонтоге
незу, на нашу думку, ще надто рано.
Молекулярні механізми первинної нейроген-
ної індукції. Вважається, що існує певна ієрархічна
часова система онтогенетичного розгортання транс
крипції клітинних геномів за допомогою гомеодо-
менних факторів транскрипції (ФТ). Найвиразні
шою є просторово-часова дивергентність активності
ФТ, а їхні комбінації визначають вид і властивості
будь-якої клітини [1 ].
Згідно з сучасними уявленнями теоретичної
нейроембріології постулюється, що під час нейру-
ляції відбуваються процеси індуктивної взаємодії
між клітинами ектодерми та хордального тяжа.
Досліди на зародках ксенопусів показали, що
клітини ектодерми на стадії ранньої гаструляції
секретуютуь білок ВМР4 (bone morphogenic protein
4), який опосередковано через ФТ Sox2, Zicrl,
Xzic3, GATAI, Msxl , Xiro, Xlpou2, SoxD та
neurogenin активує експресію генів MyTI, NeuroD
і Delta, визначаючи подальшу нейрональну де
термінацію клітин [2—4]. Однак уже на стадії
утворення нейрональної пластинки ектодермальні
клітини втрачають здатність продукувати ВМР4 і
його концентрація в структурах нейроепітеліаль-
ного типу зменшується та утримується на низько
му рівні через експресію у первинних нейрогенних
тканинах хребетних аналогів матриксних факторів,
які зв'язують ВМР4 і знайдені у тканинах зародків
ксенопусів, мишей і щурів — фолістатину, хордину
(chordin), ногіну (noggin) [5—8 ].
Найважливішим фактором нейродетермінації
вважається секретований клітинами хордального
тяжа білок SHH (Sonic hedgehog). Ген цього клю
чового нейрогенного білка виявився досить консер
вативним у філогенетичному плані і відіграє одна
ково важливу роль у нейроонтогенезі як земновод
них, ссавців, так і безхребетних (у D. melanogaster,
наприклад, білку SHH відповідає продукт експресії
гена Hedgehog).
У ході багаторічного вивчення молекулярних
механізмів первинної нейрогенної індукції на за
родках ссавців, птахів, земноводних і комах побу
довано певну загальну схему реалізації нейрогенної
дії SHH. Так, вважається, що SHH зв'язується з
молекулами поверхневих рецепторів, розташова
них над хордою клітин ектодерми типу Ptc (на
приклад, patchedl — продукт гена Patched D. mela
nogaster, а також його аналоги у хребетних від
повідають за чутливість ембріональних клітин до
білків групи hedgehog, у тому числі і SHH). Це
веде до розблокування активності трансмембранно
го білка типу Smo (продуктом експресії гена smoot-
hened D. melanogaster є білок з класу G-залежних
трансмембранних рецепторів) і активації специфіч
ного макромолекулярного комплексу, до якого вхо
дять філогенетичні аналоги білків D. melanogaster
Su(fu) (протеїнкіназа Supressor of fused) і Fu білки
(fused; продуктом експресії гена fused (17C-D ді
лянка Х-хромосоми D. melanogaster) є серин-трео-
нінова протеїнкіназа Fused), протеїнкіназа А, регу
лятори транскрипції з групи Gli(l—3) (від англ.
glioma — ген gli, вперше виявлений під час дослід
ження генетичних маркерів пухлинних клітин, от
риманих із гліом головного мозку людини) тощо.
Su(fu)-KiHa3a, інактивуючи специфічну до білка Gli
протеазу типу Cos-2 (ген costal-2 D. melanogaster),
потенціює Gli-залежну транскрипцію багатьох ге
нів, у тому числі і гомеодоменних ФТ [9].
Встановлено, що продукція надлишку моно
мерів рецепторних білків типу Ptc по відношенню
до одиниць білка Smo зумовлює безактиваційне
зв'язування молекул SHH. За умови супутньої
експресії фактора Нір (hedgehog-interacting protein)
це призводить до суттєвого зменшення Gli-onoce-
редкованої сигнальної трансдукції. Відомо, що бі
лок SHH репресує утворення ФТ GU3 та активує
ФТ Glil і GH2, які беруть участь у модуляції і
передачі SHH-сигналу до ядра клітини, тоді як GH3
діє антагоністично до SHH-Glil каскаду [10].
На ранніх стадіях нейрогенезу молекули SHH
надходять до клітин-мішеней шляхом тканинної
дифузії [11], проте, як показали дослідження піз
ніших стадій нейрогенезу D. melanogaster, молеку
ли SHH можуть транспортуватися внутрішньоклі
тинно по дендритах або цитонемах [12], що регу
люється цитоплазматичними факторами tout-velu
та dispatched [13, 14].
4
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ НЕЙРООНТОГБНЕЗУ
Для всіх хребетних, як і комах, доведено
наявність зв'язків між системами сигнальної транс
дукції SHH, FGF (fibroblast growth factor) і Wnt
(див. нижче) [10], а також існування антагоністич
них взаємодій між SHH та BMP за рахунок висо-
коафінного зв'язування деяких видів білків GH з
молекулами факторів транскрипції типу SMAD
[15]. У синтетичному вигляді процес нейрогенної
індукції під час гаструляції хребетних виглядає
наступним чином. За наявності в оточенні ектодер-
мальних клітин молекул SHH та паралельного
виключення впливу ВМР4 розпочинається експре
сія білків групи нейрогеніну. Останній є фактором
транскрипції класу basic helix-loop-helix (bHLH) і
відіграє одну з центральних ролей у спрямуванні
генетичної експресії клітин по нейрональному шля
ху. Одним із безпосередніх ефектів цього ФТ
вважається потенціювання експресії генів Delta і
NeuroD (ФТ типу bHLH, який безпосередньо акти
вує нейрогенну детермінацію у хребетних) [4].
Молекули трансмембранного протеїну Delta
комплементарно взаємодіють з рецепторами типу
Notch (монорецептор клітинної поверхні з молеку
лярною масою 300 кДа), представленими на по
верхні суміжних ектодермальних клітин. Обидва
поверхневих білки є досить консервативними у
філогенетичному відношенні і відіграють рівно
значну роль у нейрогенезі як комах, так і різно
манітних представників типу хребетних. У людини
теж експресуються аналоги рецепторного білка D.
melanogaster Notch, наприклад, білок Notch3.
Під час зв'язування та активації Notch відбу
вається відщеплення цитоплазматичного домену
NICD (notch intracellular domain), котрий згодом
мігрує у ядро і асоціюється з фактором транс
крипції RBP-Jk (Recombination signal-sequence bin
ding protein). Комплекс Notch—RBP-Jk активує
транскрипцію генів типу HES (Hairy/Enhanser of
split) і HERP (HES-related repressor protein). Про
дуктами експресії цих висококонсервативних генів
є фактори транскрипції із репресивними функ
ціями, що належать до структурного класу білків
типу bHLH. У процесі Notch-залежної сигнальної
трансдукції у D. melanogaster значну роль віді
грають також фактори Grocho та Hairless. У кін
цевому підсумку, незважаючи на репресію транс
крипції різноманітних генів, відбувається пригні
чення експресії генів neurogenin-l і neurogenin-2,
характерних для нейрогенезу хребетних, у тому
числі ссавців [7, 8, 16].
Отже, у клітинах, розташованих ближче до
первинних продуцентів молекул SHH, кількість
трансмембранних мономерів протеїну Delta пре-
зумптивно вища, ніж у клітинах, які перебувають
під дією менших концентрацій білка SHH. Це
означає, що в останніх гени neurogenin-l та neuro
genin-2 знаходяться під негативним впливом фак
тора Delta, опосередкованим репресивною сигналь
ною трансдукцією з Notch-рецепторів.
Таким чином, білок SHH виступає швидше
фактором зрушення первинної детермінаційної рів
новаги у системі двох суміжних клітин, що і є
визначальним моментом поступової нейрональної
індукції.
У хребетних існують і інші позаклітинні ліган
ди Notch з антагоністичними властивостями — Jag
ged (наприклад, Jagged 1 експресується у клітинах
людського організму) і Fringe [8]. У дрозофіл
металопротеїназа Kuzbanian разом з конвертазою
комплексу Гольджі Furin бере участь як у пост-
транскрипційній конверсії молекул Notch, так і в
примембранному руйнуванні білків Delta і Notch з
утворенням пептидів, репресивно діючих на Notch.
З внутрішньоклітинним доменом Notch рецепторів
ссавців можуть взаємодіяти протеаза presenilin,
білки Всі-З (представник родини білків kB) і
Nur-77 (білковий фактор, що бере участь у лімфо-
генезі). Для Notch-сигнального каскаду D. melano
gaster характерна також участь білків Numb, Di
shevelled (Wingless каскад) і Disabled (група Abi
кіназ) [16, 17]. Не виключено, що кожному з них
відповідають певні білкові аналоги вищих ссавців.
Описані вище фактори первинної індукції є
елементами так званих антеріоральних градієнтів.
Проте існує і постеріоральний нейруляційний гра
дієнт, котрий, як показано дослідами на представ
никах різних класів хребетних, забезпечується
синтезом і дифузією похідних ретиноєвої кислоти
[18] та білків родини FGF [7] з каудальних
відділів ектодерми та первинної мезодерми. Однак
реалізація їхнього морфогенетичного впливу мож
лива лише за умови виключення секреції ВМР-4
[7].
Відомі також і локальні (у певному розумінні)
нейруляційні градієнти. Так, клітини гензенівсь-
кого вузлика мишачих зародків на стадії інвагінації
первинної смужки експресують гомеодоменні ФТ
Lim-1 (походження абревіатури, швидше за все,
пов'язане з анатомічним терміном limb) і Otx-2
(orthodenticle homolog ttx; аналог фактора Otd
5
ЦИМБАЛЮК В. І., СЕМЕНОВА В. М., МЕДВЕДЄВ В. В.
(orthodenticle) D. melanogaster; у людини ген ОТХ-
2 розашований в локусі 14q21-q22). Під час до
слідів на зародках ксенопусів встановлено, що ен-
домезодермальні клітини дорзальної губи бластопо
ра, складаючи в подальшому передній фронт
гаструляційної міграції, секретують білок cerberus
[5, 7, 8 ]. Не виключено, що аналогічний додатко
вий пронейрогенний фактор може секретуватися і
під час ранньої нейруляції ссавців.
Таким чином, на сьогоднішній день у досить
загальних рисах схема первинної нейрональної ін
дукції на молекулярно-генетичному рівні уже
відома.
Молекулярні механізми розвитку ромбенце-
фалічних структур. На ранніх етапах розвитку
довгастого мозку ссавців і птахів виділяють стадію
восьми ромбомерів (гі—г8). Через наявність різ
ниці в концентраціях факторів індукції уздовж АР
(anterior-posterior) осі нейрональні клітини різних
ромбомерів проявляють експресію різних гомеодо-
менних ФТ [7, 19]. Сукупність ФТ та позиційних
генів, які експресуються клітинами одного ромбо-
меру, називають патерном, а поділ нервової трубки
на ділянки з різними патернами експресії отримав
назву патернізації нервової трубки.
Відомо, що поряд з експресією уздовж г5—гб
мишачих зародків протоонкогену kreisler, продук
том експресії якого є фактор транскрипції типу
«лейцинової блискавки» з родини c-maf, інший ФТ,
Кгох-20 (група ФТ типу «цинкових пальців», zinc-
finger), синтезується лише у клітинах 3-го і 5-го
ромбомерів. Через це (з аналогічною для Кгох-20
періодичністю уздовж АР-осі) активується експре
сія наступної групи генів ФТ ссавців: Sek-I, Sek-3
і Sek-4 (кодують рецепторні тирозинові кінази з
підгрупи ефринів).
Для активації генів Elk-2 і Elk-L3 особливе
значення має відсутність експресії Кгох-20 і на
явність первинних факторів індукції. Останніми у
процес детермінації експресії завдяки постеріораль-
ним індукторам включаються філогенетично кон
сервативні гомеобоксні гени типу НОХ (аналоги
генів групи НОМ-С D. melanogaster), які найак
тивніше експресуються в каудально локалізованих
ромбомерах мишачих зародків. Гени НОХ у геномі
людини розташовані кластерами: 7р15-р14, 17q21-
q22, 12ql2-ql3 та 2q31. Як і у філогенетично
нижчих організмів, роль цих позиційних регуля
торів транскрипції колосальна.
Так, за чітку топічну детермінацію нейронів
ромбенцефалічних ядер черепно-мозкових нервів
ссавців відповідають регулятори транскрипції СО-
UP-TFI, GATA2, GATA3, Рахб, Lhx3/Lhx4, Phox-
2b, Phox2a, ErbB2, ЕгЬВЗ, neurogenin-l, neuroge-
nin-2, Mashl, Isll, Isl2, Lim3. Диференційна експ
ресія цих регуляторів виникає внаслідок утворення
патернів ромбомерної експресії генів Rar, Wntl,
Gbx2, kreisler, Krox-20, Hoxal, Hoxa.2, НохаЗ,
НохЫ, НохЬ2, НохЬЗ, GH1/GU2, а регуляція і
спрямування специфічного росту аксональних за
кінчень та міграції нейронів ядер черепно-мозко
вих нервів здійснюються завдяки синтезу клітин
ними угрупуваннями ромбомерів факторів росту
Ret, Gfr, GDNF (glial-derived neurotrophic factor),
neutrurin, persephin, artemin, ВгпЗа, Semaphorin 3a,
neuropilin 1 та 2, ErbB4, HGF (hepatocyte growth
factor) [19].
Відомо, що для нейробластів заднього мозку
ссавців характерна рання експресія гена Gbx2, а
подальші проліферація та диференціація мозочко-
вих клітин відбуваються внаслідок експресії генів
RU49/Ziprol, Zicl, Zic3, Mathl, Wnt3 і En2 [20].
Встановлено, що клітини Пуркіньє мишачих за
родків підтримують проліферацію нейробластів, які
мігрують повз молекулярний шар до поверхні кори
мозочка за рахунок секреції молекул SHH [10].
Молекулярні механізми розвитку середнього і
переднього мозку. Під час розвитку структур се
реднього мозку важливе значення має ділянка
перешийка (isthmus), клітини якої утворюють кіль
цеподібну область секреції FGF-8.
Як показано дослідами з представниками різ
них типів організмів, цей фактор росту разом з
білком SHH активує експресію висококонсерватив-
ного білка Wnt-1 («wingless-like» intermediatel —
аналог фактора wingless D. melanogaster) і, таким
чином, створює первинний істмічний градієнт. Ви
явлено, що молекули Wnt-І за допомогою спе
цифічного поверхневого рецептора типу Frizzled
(D. melanogaster) активують інгібітор кінази GSK-3
(glycogen synthase kinase-3) — білка типу Dishe
velled (D. melanogaster), а завдяки взаємодії з
рецептором LRP5/6 (low-density-lipoprotein-recep-
tor-related protein 5/6, належить до філогенетично
висококонсервативної групи рецепторів) [21 ] ре
пресують діяльність активатора кінази GSK-3, яка
через її причетність до протеолітичної деградації
/3-катеніну спричинює зростання ядерної концент
рації останнього. Як продемонстровано у дослідах
на експериментальних мишах, високоафінний до
6
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ НЕЙРООНТОГЕНЕЗУ
LPR5/6 білок Dickkopf вважається функціональним
антагоністом Wnt-1 [21 ]. Відомо, що в ядрах клітин
практично усіх хребетних молекули /?-катеніну ут
ворюють комплекси з ФТ, аналогічними CtBP (С-
terminal binding protein, D. melanogaster), Lefl/Tcf,
Groucho (£>. melanogaster) і SMAD. При цьому
активується експресія генів Lefl, цикліну Dl,
HOX, msx, msxl, Tabby [22]. Крім того, катеніни
беруть участь у сигнальній трансдукції з молекул
кадгеринів [23].
Таким чином, у клітинах мезенцефалічного
відділу нервової трубки риб, птахів і ссавців інду
кується експресія генів Рах-2 (абревіатура від pai
red box), Рах-5 і Рах-8, а згодом і Eni та Еп2, що
спричиняє виникнення градієнта концентрацій біл
ків RAGS (repulsive axon guidance signal) і ELF-1
(Eph ligand family-1), які беруть участь у проекту
ванні закінчень нейробластів сітківки ока [7].
Стосовно молекулярно-генетичних механізмів
розвитку теленцефалону ссавців експериментально
встановлено, що товщина різних ділянок неокор-
тексу ссавців залежить від експресії нейронами
промітогенного ФТ BF-1 (brain factor 1) [24].
Відомо, що нейрони глибоких шарів кори та текту-
ма за допомогою секреції молекул білка SHH
підтримують проліферацію нейрональних проге-
ніторів субвентрикулярної зони (SVZ) [10]. Незва
жаючи на виявлену різницю в експресії генів
дорзальної (Emxl/2, РахЬ, Trbl) та вентральної
(Dlxl/2) ділянок кінцевого мозку ссавців [25], а
також активну на цій стадії нейрогенезу експресію
деяких інших генів (Етх, Dix, Nkx — група гомео-
боксних генів; гени типу winged helix BF-1, BF-2;
а також гени Tbr-1 і Wnt-3) [7, 26], залишається
відкритим питання щодо загального розуміння про
цесу топічної диференціації нейрональних клітин
на початкових стадіях розвитку прозенцефалічних
структур. Враховуючи складність нейрональних сі
ток великих півкуль головного мозку, на нашу
думку, відбувається скоріш не просторова, а функ
ціональна ієрархізація певних ділянок кінцевого
мозку.
Молекулярні механізми ембріогенезу струк
тур спинного мозку. Дослідами на зародках ксено-
пусів, курей та експериментальних мишей встанов
лено, що експресія генів Pax клітинами каудальної
частини нейрональної пластинки активується ще до
утворення нервових валиків та нервової борозни,
тоді як білок SHH, секретований у міжклітинний
простір клітинами хордального тяжа, пригнічує і
виключає експресію цих генів. Тому клітини кау
дальної нейроектодерми, які розташовані безпосе
редньо над хордальним тяжем, втрачають здатність
експресувати гени Pax і починають у невеликій
кількості синтезувати молекули SHH. Клітини нер
вової пластинки, локалізовані дещо латеральніше
від серединних, повільно експресують ген Рахб і
лише у клітинах, які займають найбільш лате-
ралізовану позицію, зберігається первинний про
філь активності генів Pax [8 ].
Подальша диференціація клітинного складу
нервової трубки на рівні спинного мозку забезпе
чується послідовним залученням гомеодоменних
ФТ групи Lim (LH2a/LH2b, Lim-1 і Lim-2, Lmxl,
Lim-3 і Gsh-4) [5, 7, 8, 27]. Так, вентрально
розташовані попередники мотонейронів активно
експресують гени isll та isl2, тоді як інтернейрони
дорзальної порції — виключно isll [8, 27]. Немає
сумніву, що усі ці еволюційно висококонсервативні
гени відіграють аналогічну роль у розвитку спин
ного мозку і вищих ссавців.
Механізми аксонального росту, трансмедіа-
нізації та топічного проектування. На даний мо
мент існує доволі відносний ситуативний поділ
зовнішньоклітинних регуляторів аксонального рос
ту на контактні та гуморальні (дифузійні); при
цьому в кожній групі виділяють репульсивні (які
пригнічують ріст) та атракторні (які активують
ріст) фактори. Відповідно виділяють такі механізми
спрямування аксонального росту, як хеморепуль-
сія, хемоатракція, контактні репульсія і атракція,
а також фасцикуляція (використання для атракції
стовбура випереджального чи протилежно спрямо
ваного аксона).
До відомих регуляторів аксонального росту на
лежать трансмембранні білки групи САМ (cell ad
hesion molecules) з внутрішньоклітинними тирозин-
кіназними та тирозин-фосфатазними доменами,
молекули позаклітинного матриксу, нетрини, сема
форний, кадгерини тощо [28—31 ]. Варіанти ана
логів білків, які регулюють ріст нервових закін
чень, присутні в геномах усіх без винятку пред
ставників типу хребетних, у тому числі людини.
Сигнальна трансдукція з рецепторів цих фак
торів росту, як правило, характеризується значною
розгалуженістю. Досить наочно це можна проде
монструвати на прикладі уже згадуваного нами
фактора росту HGF (інший варіант назви — «scat-
ter factor») [32 ]. Дослідженнями на багатьох біоло
гічних системах (ссавці, птахи, амфібії) виявлено,
7
ЦИМКАЛКЖ В. I., СЕМЕНОВА В М., МЕДВЕДЕВ В. В-
що HGF-залежна сигаальна трансдукція почина
ється з рецепторного білка Met, який через тиро-
зин-кінази Gabi та Grb2 активує цитоплазматичну
кіназу Nek, яка забезпечує фосфорилювання іншої
кінази — JNK (c-Jun N-terminal kinase). Білок Met
зв'язує також молекули фосфатидил-інозитол-3-
кінази та фосфоліпази Су; РІЗК активує цитоплаз
матичну кіназу Akt. Через взаємодію з тирозин-
кіназою Src і тирозин-фосфатазою SHP2 забезпе
чується активація факторів транскрипції Nek і
STAT [32 ]. Ремоделювання білків цитоскелету
здійснюється шляхом активування регуляторів ME
NA (Mammalian enabled) та VASP (Vasodilatator-
stimulated phosphoprotein), котрі завдяки профіліну
розпочинають полімеризацію актину [33, 34]. Та
ким чином, велика кількість цитоплазматичних і
ядерних факторів трансдукції обумовлює поступове
молекулярне виокремлення тих із них, які при
четні до регуляції росту кожного аксона та непов
торності спектра активності ФТ.
Процес загального аксонального росту почи
нається із проростання поодиноких аксональних
закінчень уздовж первинних репелентних та атрак-
торних градієнтів. Важливу роль на цьому етапі
відіграє радіарна глія [35]. Аксони, що ростуть у
певному напрямку, орієнтуються на точки вибо
ру — ділянки з високою концентрацією одного чи
кількох факторів спрямування аксонального росту,
просторове розташування яких, очевидно, визна
чається під час ранньої нейрональної індукції [ЗО ].
Через значне посилення доцентрової сигналі
зації від аксональних рецепторів поблизу точок
вибору відбувається поетапне поглиблення дифе
ренціації нейроцита, прямим наслідком чого є пе-
релаштування рецепторного апарату аксонального
конуса росту. Останній втрачає здатність позитив
но реагувати на розташований поряд домінуючий
фактор і водночас перемикається на ріст уздовж
градієнта уже іншого, секретованого наступною
точкою вибору, атрактанту.
Аналогічно забезпечується проростання аксо
нами середньої лінії (трансмедіанізація), клітини і
матрикс якої продукують цілу гаму регуляторів
аксонального росту. Так, у численних дослідах на
D. melanogaster виявлено, що нетрин UNC-6, ди
фузно розповсюджуючись по обидва боки від серед
ньої ліній, створює атрактивний градієнт для аксо
нальних конусів росту, які несуть на своїй поверхні
специфічний для цього фактора рецептор DCC
(клас Ig-CAM). Після того як аксон доростає до
середньої лінії, DCC-рецепторний комплекс через
тирозин-кінази активує синтез трансмембранного
білка UNC-5, що спричиняє зв'язування та зміну
конфігурації DCC і фактично втрату конусом росту
здатності оцінювати нетриновий сигнал як атрак
тивний.
За таким же принципом у зоні середньої лінії
діють фактори Axonin-1/NrCAM і Comm [ЗО].
Однак чи не найцікавіше працює система Robo.
Robo (Roundabout) — це специфічний до медіан
ного хеморепеленту Slit рецептор конуса росту
[36—39]. За наявності активної атракції аксон,
незважаючи на значну репеленцію Slit-протеїном,
повільно вростає в ділянку середньої лінії. Одно
часно нейронами експресуються і поверхневі при
ховувачі молекул Slit — Robo-2, які завдяки спе
цифічній фосфатазі перебувають у нефункціональ-
ному стані. Оскільки для трансдукції репелентного
впливу рецептори Robo, очевидно, використовують
цитоплазматичні протеїнкінази, то в умовах гіпер-
активації великими кількостями ліганду Slit Robo-
2-специфічна фосфатаза інактивується сайт-спе-
цифічним фосфорилюванням.
Таким чином, Robo-2 починає конкурувати з
Robo за молекули Slit, що зменшує рівень ре
пелентного впливу на конус росту. Як тільки аксо-
нальне закінчення вийде за межі середньої лінії,
загальний репульсивний ефект Robo знову зростає.
Завдяки тому, що супутні фактори аксонального
росту з цього моменту демонструють виключно
репелентну налаштованість, стає очевидною не
можливість повернення до середньої лінії. Крім
того, Robo та Slit здатні перемикати атракторний
сигнал з комплексу DCC—нетрин-1 на репелент
ний [40]. Зрозуміло, що подібні процеси, але в
набагато складнішому вигляді, мають місце під час
трансмедіанізації у ссавців.
Вважається, що під час встановлення про
екційних зв'язків з певними ділянками централь
ної нервової системи використовуються щонаймен
ше три механізми проективного росту аксональних
закінчень [30]. У першому випадку аксон, утриму
ючи на своїй поверхні певну кількість рецепторів
до атрактанту, рухається у градієнтному полі цього
фактора росту проекційної області до того моменту,
поки негативний ефект від зв'язування високої
його концентрації не переважатиме позитивний.
Згідно з другим механізмом, точка проектуван
ня визначається місцем зрівноваження впливу на
аксональний конус росту двох протилежно спрямо-
8
МОЛБКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ НЕЙРООНТОГЕНЕЗУ
ваних градієнтів атрактанту та репелента проек
ційної зони.
Третій механізм реалізується при наявності
загального атрактивного впливу та локального ре
пелентного градієнта вздовж клітин області проек
тування. Саме так відбувається проектування від
ростків гангліонарів сітківки на ділянку тектума у
амфібій, птахів і ссавців: у сітківці створюється
збільшувальний назо-темпоральний градієнт екс
пресії репілентного ефринового рецептора, а в об
ласті тектума — відповідний АР градієнт концент
рації ефринів, який постійно зростає (наприклад,
ELF-1 та AL-1). Тому назальні ділянки (мінімаль
на чутливість конуса росту до репілента) проекту
ються на задні області тектума, а темпоральні
(максимальна чутливість конуса росту до репелен
та) — на передні його відділи [28, ЗО].
На цей час для мозку птахів, амфібій і ссавців
встановлено існування вторинних локальних теле-
нцефалічних градієнтів, наприклад: 1) зростання
експресії Рахб від низького рівня в медіокаудаль-
них областях півкуль мозку до високого — в рост-
ролатеральних відділах кори головного мозку та
протилежний градієнт експресії Етх2\ 2) компле
ментарні градієнти експресії генів ефринових ре
цепторів (ядра таламічніх нейронів) і ефринів
(кортикальні нейробласти); 3) постцентральний
градієнт експресії генів [28 ]. Виявлено диферен-
ційну експресію в нейронах різних полів кори
головного мозку генів таких білків, як латексин,
Tbr-1, кадгерин 6 та 11, KOUP-TF1, CHL1, 2тЗ і
36т 1 [26, 28]. Доведено також наявність градієнт
ного варіювання рівня експресії генів ефринів і
ефринових рецепторів у різних полях кори великих
півкуль [41 ].
Молекулярні механізми онтогенетичної дифе
ренціації та субтипування нейрогенних стовбуро
вих клітин (НСК). Практично для всіх варіантів
НСК різноманітних ділянок нервової трубки експе
риментально встановлено факт слабкої часової ре
стрикції та топічної диференціації. У дослідах на
дрозофілі показано, що гени Hunch-back, Kruppel,
POU-l і 2, Kastor-гг grainyhead специфічно експре-
суються у нейробластах, отриманих з різних ді
лянок нервової трубки у різні моменти розвитку
[42]. Крім того, відомо, що на стадії нейруляції
НСК при низьких концентраціях FGF активно
проліферують і диференціюються по нейронально-
му типу [43]. Із зростанням концентрації FGF
вимикається ногіновий блок BMP і НСК починають
диференціюватися за гліальним типом (стадія гліо-
генезу) [6]. Далі під дією спочатку високих кон
центрацій FGF і BMP в НСК активується синтез
рецепторів до EGF (epidermal growth factor) [44].
Зростання тканинних концентрацій EGF призво
дить до відносного зниження чутливості НСК до
FGF. На пізніх стадіях нейроонтогенезу три гліо-
генні фактори — FGF, EGF і BMP підтримують
стійку гліальну спрямованість диференціації НСК,
що утримується впродовж усього життя людини,
при цьому нейрогенеративні потенції НСК не
зменшуються [43—45].
Загальні аспекти специфікаційного процесу
під час розвитку нейроцитів. У процесах спеціа
лізації та детермінації нейроцитів прослідковується
певна стадійність.
Так, стадія первинної специфічності нейроб-
ластів характеризується початком росту аксонів і
міграції нейробластів завдяки наявності вторинних
градієнтів. Орієнтаційна здатність конусів росту на
цьому етапі поступово зростає до рівня розпізна
вання патернів поверхневих рецепторів окремого
нейроцита. У той час, коли аксон окремо взятого
нейроцита максимально виростає, аксональні за
кінчення інших нейронів так само наближаються
до цитолеми його тіла. Починається рецепторний
обмін факторами, під час якого до ядра кожної
нервової клітини одночасно надходить сигнальна
інформація від власного тіла та аксонального кону
са росту, що спричиняє зміну експресії ієрархічно
нижчих ФТ, активацію дендритогенезу, поглиб
лення диференціації молекулярного рецепторного
апарату конуса росту, орієнтаційна здатність якого
сягає рівня розпізнавання патернів молекулярних
сигналів від окремих дендритів.
Аналогічно відбувається третинна специфіка
ція нейроцитів, тоді як подальші детермінаційні
зміни не мають загальної стадійності. При цьому
втрачається незворотність перемикання експресій-
ної активності, що створює умови для ремоделю-
вання нейрональних ансамблів упродовж всього
постнатального розвитку людини. Наприклад, ві
домо, що в генеруванні довготривалої потенціації
гіпокампальних нейронів беруть участь різнома
нітні нейроонтогенетичні фактори росту та дифе
ренціації клітин [46—49], фактори транскрипції
[49, 50], а також позиційні регулятори ранніх
стадій нейроонтогенезу [49]. Останнє вказує на
наявність залежного від довготривалої потенціації
ремоделювання нейрональних ансамблів гіпокампу
9
ЦИМБАЛЮК В. і., СЕМЕНОВА В- М., МЕДВЕДЄВ В. В.
та темпоральної асоціативної кори під час за
пам'ятовування просторової інформації.
Очевидно, що спектр ФТ, які працюють під
час мнестичного ремоделювання топологій нейро-
нальних ансамблів, дуже широкий і потребує ре
тельного подальшого вивчення, як і факт можливо
го виникнення нових мутаційних форм ФТ під час
ремоделювання. Це переводить розгляд згаданих
процесів у площину мікроеволюційного відбору на
тканинному рівні.
Таким чином, наведений аналіз літератури,
який висвітлює результати новітніх молекулярно-
генетичних досліджень останніх років у галузі вив
чення нейроонтогенезу, дозволяє значно поглибити
сьогоднішні уявлення щодо ключових механізмів
цього складного багатоступеневого процесу.
V. I. Tsymbalyuk, V. М. Semenova, V. V. Medvedev
Molecular-genetic mechanisms of neuroonthogenesis
Summary
The authors present the current scientific data on molecular-genetic
mechanisms of neurogenesis, propose a schematic interpretation of
gradual differentiation of neuronal cells during the complication of
inter-neuronal links, review the data on the onthogenetical role of
neuronal stem progenitors and consider the microembrional inter
pretation of topological reconstruction of neuronal networks during
the generation of memory's engrammes.
Key words: neuronal induction, signalling transduction, genetic
expression, transcription homeodomen factors, differentiation and
determination, growth factors, neuronal stem cell.
В. И. Цымбалюк, В. M. Семенова, В. В. Медведев
Молекулярно-генетические механизмы нейроонтогенеза
Резюме
В обзоре освещены современные представления о молекулярно-
генетических механизмах нейроонтогенетических процессов,
предложено схематическое описание постепенной дифференци
ации нейрональной клетки в ходе усложнения топологии меж
нейронных связей, а также приведены данные относительно
онтогенетической роли нейрональных стволовых прогенито-
ров. Рассмотрена возможность описания топологических пе
рестроек нейрональных ансамблей, возникающих во время
генерирования знграмм памяти как микроэмбриональных про
цессов.
Ключевые слова: нейрональная индукция, сигнальная транс-
дукция, генетическая экспрессия, гомеодоменные факторы
транскрипции, дифференциация и детерминация, факторы
роста, нейрогенная стволовая клетка
ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРИ
1. Сингер М., Берг П. Гены и геномы / Пер. с англ.—М.:
Мир, 1998.—Т. 2.—391 с.
2. Bertrand N., Castro D. S., Guillemot F. Proneural genes and
the specification of neural cell types / / Nat. Revs Neurosci.—
2 0 0 2 . — 3 , N 7 — P . 5 1 7 — 5 3 0 .
3. Munoz-Sanjuan I., Brivanlou A. H. Neural induction, the
default model and embryonic stem cells / / Nat. Revs Neuro
sc i .—2002 .—3. N 4 .—P. 271— 280 .
4. Sasai I. Identifying the missing links: genes that connect neural
induction and primary neurogenesis in vertebrate embryos / /
Neuron.—1998.—21, N 3 .—P. 455—458 .
5. Gomez-Skarmeta J. L, Campuzano S., Modolell J. Half
century of neural prepatterning: the history of a few bristles
and many genes / / Nat. Revs Neurosci .—2003.—4, N 7.—
P. 5 8 7 - 5 9 8 .
6. Li W., LoTurco J. J. Noggin is negative regulator of neuronal
differentiation in developing neocortex / / Develop. Neurosci.—
2000 .—22 , N 1—2.—P. 6 8 — 7 3 .
7. Lumsden A., Krumtauf R. Patterning the vertebrate neuraxis
/ / Sc ience .—1996,—274, N 5290 .—P. 1109—1114.
8. Tanabe Y., Jessell T. M. Diversity and pattern in the develop
ing spinal cord / / Sc ience .—1996.—274, N 5290 .—P. 1115—
1132.
9. Goodrich L. V., Scott M. P. Hedgehog and patched in neural
development and disease / / Neuron.—1998.—21, N 6.—
P. 1243—1257.
10. Altaba A. R. I., Palma V., Dahmane N. Hedgehog-Gli
signalling and the growth of the brain / / Nat. Revs Neurosci.—
2 0 0 2 — 3 , N 1.—P. 2 4 — 3 3 .
11. Zeng X., Goets J. A., Suber L. M., Scott W. J., Schreiner C.
M., Robbins D. J. A freely diffusible form of Sonic hedgehog
mediates long-range signalling / / Nature .—2001 .—411 ,
N 6838 .—P. 716— 720 .
12. Ramirez-Weber F. A., Kornberg T. B. Cytonemes: cellular
processes that project to the principal signalling center in
Drosophila imaginal discs / / Ce l l .—1997 .—90 , N 2 . —
P. 257—269.
13. Bellaiche Y., The I., Perrimon N. Tout-velu is a Drosophila
homologue of the putative tumor supressor EXT-1 and is need
for Hh diffusion / / Nature. — 1 9 9 8 . — 3 9 4 , N 6688 .—P. 8 5 —
88.
14. Burke R., Nellen D., Bellotto M., Hafen E., Senti K. A.,
Dickson B. J., Basler K. Dispatched, a novel sterol-sensing
domain protein dedicated to the release of cholesterol-modified
Hedgehog from signaling cells / / C e l l — 1 9 9 9 . — 9 9 , N 7 —
P. 803—815 .
15. Liu F., Massague J., Ruiz i Altaba A. Carboxy-terminally
truncated GH3 protein associate with Smads / / Nat. G e n e t —
1998 — 2 0 , N 4 ,—P. 325—326 .
16. Artavanis-Tsakonas S., Rand M. D., Lake R. 1. Notch
signaling: cell fate control and signal integration in development
/ / Sc ience .—1999.—284, N 5 4 1 5 — P . 770—776.
17. Baron M. An overview of the Notch signalling pathway / /
Semin Cell Develop. Bio l .—2003 .—14, N 2 — P. 113—119.
18. Maden M. Retinoid signalling in the development of the central
nervous system / / Nat. Revs Neurosci .—2002.—3, N 1 1 . —
P. 843—853 .
19. Cordes S. Molecular genetics of cranial nerve development in
mouse / / Nat. Revs Neurosci.—2001 . — 2 , N 9 .—P. 611—623 .
20. Wang V. Y., Zoghbi H. Y. Genetic regulation of cerebellar
development / / Nat. Revs Neurosc i .—2001.—2, N 7 .—
P. 4 8 4 — 4 9 1 .
21. Mao B., Wu W., Li Y., Hoppe D., Stannek P., Glinka A.,
Niehrs C. LDL-receptor protein 6 (LRP6) is a receptor for
Dickkopf proteins / / N a t u r e — 2 0 0 1 — 4 1 1 , N 6 8 3 5 , —
P. 321—325.
22. Fuchs E. At the roots of never-ending cycle / / Develop.
Ce l l .—2001 .—1, N 1.—P. 13—25.
23. Miller J. R. Signal transduction through /J-catenin and speci-
10
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ НЕЙРООНТОГЕНЕЗУ
fication of cell fate during embryogenesis / / Genes and
Develop.—1996.—10, N 2 0 . — P . 2527—2539 .
24. Xuan S., Baptista C. A., Balas G., Tao W., Soares V. C, Lai
E. Winged helix transcription factor BF-1 is essential for the
development of the cerebral hemispheres / / Neuron.—1995.—
14, N 6 .—P. 1141 — 1152.
25 . Goti M., Wlzenmann A., Reinhardt S., Lumsden A., Price J.
Selective adhesion of cells from different telencephalic regions
/ / N e u r o n . — 1 9 9 6 — 1 6 , N 3 .—P. 5 5 1 — 5 6 4 .
26. Rallu M.. Corbin J. G., Fishell G. Parsing the prosencephalon
/ / Nat. Revs Neurosci .—2002.—3, N 12 .—P. 9 4 3 — 9 5 1 .
27. Eisen J. S. Patterning motoneurons in the vertebrate nervous
system / / TINS .—1999 .—22 , N 7 .—P. 321—326 .
28. Benson D. L., Colman D. R,, Huntley G. W. Molecules, maps
and synapse specificity / / Nat. Revs Neurosci .—2001.—2,
N 12 .—P. 899—909 .
29 . Piccolo S-, Agios E., Lu B., Dale L., De Robertis E. M.
Clevage of Chordin by Xolloid tnetalloprotease suggests a rote
for proteolytic processing in the regulation of Speman organiser
activity / / C e l l — 1 9 9 7 — 9 1 , N 3 . — P . 407—416 .
30 . Tessier-Lavigne M., Goodman C. 5. The molecular biology of
axon guidance / / Sc ience .—1996.—274, N 5290 .—P. 1123—
1132.
3 1 . Wilkinson D. G. Multiple roles of eph receptors and ephrins in
neural development / / Nat. Revs Neurosci .—2001.—2, N 3 . —
P. 155—164 .
32. Maina F., Klein R. Hepatocyte growth factor, a versatile signal
for developing neurons / / Nat. Neurosci .—1999.—2, N 3 . —
P. 213—217 .
33 . Hu S., Reichardt JL F. From membrane to cytoskeletone:
Enabling a connaction / / Neuron .—1999 .—22 , N 3 . —
P. 419—422 .
34 . Lanier L H., Gates M. A., Witke W. Mena is required for
neurulation and comissure formation / / Neuron.—1999.—22,
N 2 .—P. 313—322 .
35 . Alvarez-Buylla A., Garcia-Verdugo J. M., Tramontin A. D. A
unified hypothesis on the lineage of neural stem cells / / Nat.
Revs N e u r o s c i — 2 0 0 1 . — 2 , N 4 — P . 2 8 7 — 2 9 3 .
36. Brose K., Bland K. S., Wang K. H, Ammot D., Henzel W.,
Goodman C. S., Tessier-Lavigne M., Kidd T. Slit proteins bind
Robo receptors and have an evolutionarily conserved role in
repulsive axon guidance / / Ce l l .—1999 .—96, N 6.—P. 795—
806.
37. Kidd T., Bland K. S., Goodman C. S. Slit is the midline
repellent for the Robo receptor in Drosophila II Cell.—
1999 — 9 6 , N 6 .—P. 7 8 5 — 7 9 4 .
38. Li H.-S., Chen J.-H., Wu W., Fagaly T., Zhou L, Yuan W.,
Dupuis S., Jiang Z.-H, Nash W., Gick C, Ornitz D. M., Wu
J. Y, Rao Y. Vertebrate Slit, a secreted ligand for the
transmembrane protein Roundabout, is repellent for olfactory
bulb axons / / Ce l l .—1999 .—96, N 6 — P . 807—818 .
39. Nguy en Ba-Charvet К. Т., Brose K., Marillat V.. Kidd Т.,
Goodman C. S., Tessier-Lavigne M., Sotelo C, Chedotal A.
Slit-2 mediated chemorepultion and collapse of developing
forebrain axons / / N e u r o n . — 1 9 9 9 — 2 2 , N 3 — P . 463—473.
40. Stein E., Tessier-Lavigne M. Hierarchical organization of
guidance receptors: silencing of netrin attraction by Slit through
a Robo/DCC receptor complex / / Sc ience .—2001.—291,
N 5510 .—P. 1928—1938.
41. Donoghue M. J., Rakic P. Molecular evidence for the early
specification of presumptive functional domains in the emb
ryonic primate cerebral cortex / / J. Neurosci.—1999, —19 ,
N 14.—P. 5967—5979 .
42. Isshiki Т., Pearson В., Holbrook S., Doe S. Q. Drosophila
neuroblasts sequentially express transcription factors which
specify the temporal identity of their neuronal progeny / /
Cel l .—2001.—106, N 4 .—P. 5 1 1 — 5 2 1 .
43 . Quian X., Shen Q., Goderine S. K, He W., Capela A.. Davis
A. A., Temple S. Timing of CNS cell generation: a programmed
sequence of neuron and glial cell production from isolated
murine cortical stem cell / / Neuron.—2000.—28, N 1.—
P. 69—80 .
44. Burrows R. C, Wancio D., Levitt P., Lillien L. Response
diversity and the timing of progenitor cell maturation are
regulated by developmental changes in EGFR expression in the
neocortex / / Neuron.—1997.—19, N 2 — P . 251—267.
45. Mehler M. F., Mabie P. C, Zhu G., Gokhan S., Kessler J. A.
Developmental changes in progenitor cell responsiveness to
bone morphogenetic proteins differentially modulate progressive
CNS linage fate / / Develop. Neurosc i—2000 .—22 , N 1—2 —
P. 74—85.
46. Contractor A., Rogers C, Maron C , Henkemeyer M., Swan-
son G- Т., Heinemann S. F. Trans-synaptic Eph receptor-
ephrin signaling in hippocampal mossy fiber LTP / / Science.—
2002 —296 , N 5 5 7 4 . — P . 1864—1869.
47. Gerlai R. Eph receptors and neural plasticity / / Nat. Revs
Neurosci .—2001.—2, N 3 .—P. 205—209.
48. Lauri S. £., Kaukien S., Kinnunen Т., Ylinen A., Imai S.,
Kaila K., Taira Т., Rauvala H. Regulatory role and molecular
interactions of a cell-surface heparin sulfate proteoglycan
(N-syndecan) in hippocampal long-term potentiation / / J.
Neurosci .—1999.—19, N 4 — P . 1226—1235.
49. Sanes J. R., Lichtman W. Can molecules explain long-term
potentiation? / / Nat. Neurosci .—1999.—2, N 7.—P. 597—
604.
50. Bozon В., Davis S., Laroche S. Regulated transcription of the
immediate-early gene Zif268; mechanism and gene dosage-de
pendent function in synaptic plasticity and memory formation
/ / Hippocampus.—2002.—12, N 5 — P . 570—577 .
УДК 611.018.8 .013
Надійшла до редакції 20 .11.03
11
|