Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло
Представлены результаты моделирования гидратации мономерных и возможных стопкообразных димерных форм алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло в кластере из 200 молекул. Изучение различных форм стопкообразных пуриновых дилеров показало, что для кофеина существует один, для теофиллина – два, а д...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Биополимеры и клетка |
|---|---|
| Дата: | 1991 |
| Автори: | , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
1991
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155252 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло / В.И. Данилов, О.Н. Слюсарчук, В.И. Полтев, Ю.А.В. Брикманн, Дж.Л. Алдерфер, Р.М. Вольман // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 5. — С. 5-14. — Бібліогр.: 24 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-155252 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Данилов, В.И. Слюсарчук, О.Н. Полтев, В.И. Брикманн, Ю.А.В. Алдерфер, Дж.Л. Вольман, Р.М. 2019-06-16T14:43:36Z 2019-06-16T14:43:36Z 1991 Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло / В.И. Данилов, О.Н. Слюсарчук, В.И. Полтев, Ю.А.В. Брикманн, Дж.Л. Алдерфер, Р.М. Вольман // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 5. — С. 5-14. — Бібліогр.: 24 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0002EB https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155252 577.2:577.323.425:577.323.427 Представлены результаты моделирования гидратации мономерных и возможных стопкообразных димерных форм алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло в кластере из 200 молекул. Изучение различных форм стопкообразных пуриновых дилеров показало, что для кофеина существует один, для теофиллина – два, а для теобромина – четыре энергетически выгодных димера. Обнаружено, что основным фактором, стабилизирующим выгодные стопки, является изменение взаимодействия между молекулами воды, связанное с изменением структуры воды вокруг мономеров при их ассоциации. Проведенный анализ энергетических и структурных характеристик гидратации показал, что процесс ассоциации молекул алкалоидов в воде тесно связан с гидрофобным характером метильных групп. Изменение гидратных свойств алкалоидов пуринового ряда при переходе от мономерных форм к димерным может быть решающим при взаимодействии с биополимерами в первичных механизмах их фармакологического действия. Представлені результати моделювання гідратації мономірних та можливих купкоподібних дімерних форм алкалоїдів пуринового ряду методом Монте-Карло в кластері із 200 молекул. Вивчення різних форм купкоподібних пуринових дімерів показало, що для кофеїну існує один, для теофіліну – два, для теоброміну – чотири енергетично вигідних дімера. Знайдено, що основним фактором, стабілізуючим вигідні купки, є змі-на взаємодії між молекулами води, яка пов'язана із зміною структури води навколо мономірів при їх асоціації. За допомогою аналізу енергетичних та структурних характеристик гідратації виявлено, що процес асоціації молекул алкалоїдів у воді тісно пов'язаний з гідрофобним характером метильних груп. Зміна гідратних властивостей алкалоїдів пуринового ряду при переході від мономірних форм до дімерних може бути вирішальним фактором при взаємодії з біополімерами в первинних механізмах їх фармакологічної дії. Results on a Monte Carlo simulation of the hydration of monomer and possible stacked dimer forms of purine series alkaloids in the cluster of 200 molecules are presented. Investigation of different purine stacked dimers has shown that for caffeine there exists one, for theophylline two and for theobromine four dimers favourable energetically. It is found that the main factor stabilizing favourable stacks is the change in the interaction between water molecules connected with the change in water structure around monomers during their association. The analysis performed for the hydration energetic and structural characteristics has shown that the association process of the alkaloids' molecules in water is closely connected with the hydrophobic character of methyl groups. Change n the hydrated properties of purine series alkaloids upon transition from monomer forms to dimer ones may be decisive for interaction with biopolymers in the primary mechanisms of their pharmacological effect. Один из авторов (В. И. Д.) выражает искреннюю благодарность проф. Р. Рейну (США, Буффало, Институт рака Роузвелл-Парк) за большую поддержку проводимых исследований и П. Лаутеншлегеру (ФРГ, Дармштадт, Институт физической химии, Высшая техническая школа Дармштадта ) за консультации при решении ряда технических вопросов, связанных с проведением вычислений. ru Інститут молекулярної біології і генетики НАН України Биополимеры и клетка Обзоры Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло Моделювання стекінгу алкалоїдів пуринового ряду методом Монте-Карло A Monte Carlo simulation of purine series alkaloids' stacking Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло |
| spellingShingle |
Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло Данилов, В.И. Слюсарчук, О.Н. Полтев, В.И. Брикманн, Ю.А.В. Алдерфер, Дж.Л. Вольман, Р.М. Обзоры |
| title_short |
Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло |
| title_full |
Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло |
| title_fullStr |
Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло |
| title_full_unstemmed |
Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло |
| title_sort |
моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом монте-карло |
| author |
Данилов, В.И. Слюсарчук, О.Н. Полтев, В.И. Брикманн, Ю.А.В. Алдерфер, Дж.Л. Вольман, Р.М. |
| author_facet |
Данилов, В.И. Слюсарчук, О.Н. Полтев, В.И. Брикманн, Ю.А.В. Алдерфер, Дж.Л. Вольман, Р.М. |
| topic |
Обзоры |
| topic_facet |
Обзоры |
| publishDate |
1991 |
| language |
Russian |
| container_title |
Биополимеры и клетка |
| publisher |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Моделювання стекінгу алкалоїдів пуринового ряду методом Монте-Карло A Monte Carlo simulation of purine series alkaloids' stacking |
| description |
Представлены результаты моделирования гидратации мономерных и возможных стопкообразных димерных форм алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло в кластере из 200 молекул. Изучение различных форм стопкообразных пуриновых дилеров показало, что для кофеина существует один, для теофиллина – два, а для теобромина – четыре энергетически выгодных димера. Обнаружено, что основным фактором, стабилизирующим выгодные стопки, является изменение взаимодействия между молекулами воды, связанное с изменением структуры воды вокруг мономеров при их ассоциации. Проведенный анализ энергетических и структурных характеристик гидратации показал, что процесс ассоциации молекул алкалоидов в воде тесно связан с гидрофобным характером метильных групп. Изменение гидратных свойств алкалоидов пуринового ряда при переходе от мономерных форм к димерным может быть решающим при взаимодействии с биополимерами в первичных механизмах их фармакологического действия.
Представлені результати моделювання гідратації мономірних та можливих купкоподібних дімерних форм алкалоїдів пуринового ряду методом Монте-Карло в кластері із 200 молекул. Вивчення різних форм купкоподібних пуринових дімерів показало, що для кофеїну існує один, для теофіліну – два, для теоброміну – чотири енергетично вигідних дімера. Знайдено, що основним фактором, стабілізуючим вигідні купки, є змі-на взаємодії між молекулами води, яка пов'язана із зміною структури води навколо мономірів при їх асоціації. За допомогою аналізу енергетичних та структурних характеристик гідратації виявлено, що процес асоціації молекул алкалоїдів у воді тісно пов'язаний з гідрофобним характером метильних груп. Зміна гідратних властивостей алкалоїдів пуринового ряду при переході від мономірних форм до дімерних може бути вирішальним фактором при взаємодії з біополімерами в первинних механізмах їх фармакологічної дії.
Results on a Monte Carlo simulation of the hydration of monomer and possible stacked dimer forms of purine series alkaloids in the cluster of 200 molecules are presented. Investigation of different purine stacked dimers has shown that for caffeine there exists one, for theophylline two and for theobromine four dimers favourable energetically. It is found that the main factor stabilizing favourable stacks is the change in the interaction between water molecules connected with the change in water structure around monomers during their association. The analysis performed for the hydration energetic and structural characteristics has shown that the association process of the alkaloids' molecules in water is closely connected with the hydrophobic character of methyl groups. Change n the hydrated properties of purine series alkaloids upon transition from monomer forms to dimer ones may be decisive for interaction with biopolymers in the primary mechanisms of their pharmacological effect.
|
| issn |
0233-7657 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155252 |
| citation_txt |
Моделирование стэкинга алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло / В.И. Данилов, О.Н. Слюсарчук, В.И. Полтев, Ю.А.В. Брикманн, Дж.Л. Алдерфер, Р.М. Вольман // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 5. — С. 5-14. — Бібліогр.: 24 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT danilovvi modelirovaniestékingaalkaloidovpurinovogorâdametodommontekarlo AT slûsarčukon modelirovaniestékingaalkaloidovpurinovogorâdametodommontekarlo AT poltevvi modelirovaniestékingaalkaloidovpurinovogorâdametodommontekarlo AT brikmannûav modelirovaniestékingaalkaloidovpurinovogorâdametodommontekarlo AT alderferdžl modelirovaniestékingaalkaloidovpurinovogorâdametodommontekarlo AT volʹmanrm modelirovaniestékingaalkaloidovpurinovogorâdametodommontekarlo AT danilovvi modelûvannâstekíngualkaloídívpurinovogorâdumetodommontekarlo AT slûsarčukon modelûvannâstekíngualkaloídívpurinovogorâdumetodommontekarlo AT poltevvi modelûvannâstekíngualkaloídívpurinovogorâdumetodommontekarlo AT brikmannûav modelûvannâstekíngualkaloídívpurinovogorâdumetodommontekarlo AT alderferdžl modelûvannâstekíngualkaloídívpurinovogorâdumetodommontekarlo AT volʹmanrm modelûvannâstekíngualkaloídívpurinovogorâdumetodommontekarlo AT danilovvi amontecarlosimulationofpurineseriesalkaloidsstacking AT slûsarčukon amontecarlosimulationofpurineseriesalkaloidsstacking AT poltevvi amontecarlosimulationofpurineseriesalkaloidsstacking AT brikmannûav amontecarlosimulationofpurineseriesalkaloidsstacking AT alderferdžl amontecarlosimulationofpurineseriesalkaloidsstacking AT volʹmanrm amontecarlosimulationofpurineseriesalkaloidsstacking |
| first_indexed |
2025-11-26T01:39:42Z |
| last_indexed |
2025-11-26T01:39:42Z |
| _version_ |
1850603535453913088 |
| fulltext |
В Обзоры
УДК 577.2:577.323.425:577.323.427
В. И. Данилов, О. Н. Слюсарчук, В. И. Полтев, Ю. А. В. Брикманн,
Дж. Л. Алдерфер, Р. М. Вольман
МОДЕЛИРОВАНИЕ СТЭКИНГА
АЛКАЛОИДОВ ПУРИНОВОГО РЯДА МЕТОДОМ МОНТЕ-КАРЛО
Представлены результаты моделирования гидратации мономерных и возможных стоп-
кообразных димерных форм алкалоидов пуринового ряда методом Монте-Карло в
кластере из 200 молекул. Изучение различных форм стопкообразных пуриновых ди-
леров показало, что для кофеина существует один, для теофиллина — два, а для тео-
бромина — четыре энергетически выгодных димера. Обнаружено, что основным фак-
тором, стабилизирующим выгодные стопки, является изменение взаимодействия меж-
ду молекулами воды, связанное с изменением структуры воды вокруг мономеров при
их ассоциации. Проведенный анализ энергетических и структурных характеристик гид-
ратации показал, что процесс ассоциации молекул алкалоидов в воде тесно связан
с гидрофобным характером метильных групп. Изменение гидратных свойств алкалои-
дов пуринового ряда при переходе от мономерных форм к димерным может быть
решающим при взаимодействии с биополимерами в первичных механизмах их фар-
макологического действия.
Введение. Алкалоиды пуринового ряда, кофеин (1 Д7-триметил-2,6-ди-
оксипурин), теофиллин (1,3-диметил-2,6-диоксипурин), теобромин (3,7-
диметил-2,6-диоксипурин), содержатся в семенах кофейного дерева
(кофеин), в бобах какао (теобромин и кофеин), в листьях чая (кофе-
ян, теофиллин, теобромин). Они широко известны как фармакологиче-
ские препараты. В терапевтических дозах теофиллин и теобромин ока-
зывают гипотензивное и спазмолитическое действия, кофеин — гипер-
тензивное и антиспазмолитическое действия. Кроме того, эти алкалои-
ды являются диуретиками.
Наиболее полно исследовано фармакологическое действие кофеи-
на. Кофеин — один из наиболее распространенных самоназначаемых
(социальных) фармакологических препаратов. Тонизирующее действие
кофеина основано на его влиянии на центральную нервную систему
( Ц Н С ) . Кофеин как лекарственный препарат относится к группе пси-
хостимуляторов или аналептиков, то есть веществ, которые в терапев-
тических дозах восстанавливают и стимулируют функции жизненно
важных центров продолговатого мозга — дыхательного и сосудодвига-
тельного, а также стимулируют кору и подкорковые центры головного
мозга. Действие кофеина на центральную и периферическую нервные
системы зависит от дозы. При дозах, превышающих терапевтические,
стимулирующее действие переход в угнетающее.
Изменение артериального давления проявляется в результате двой-
ного действия кофеина на сосудистую систему: непосредственное вли-
яние на гладкие мышцы сосудов и через сосудодвигательный центр
продолговатого мозга. Сосуды головного мозга при введении терапев-
тических доз кофеина сужаются, чем объясняется благоприятное дей-
ствие этого препарата при мигренях. Кофеин стимулирует сокращение
скелетных мышц на основе как центрального (через Ц Н С ) , так и не-
посредственного воздействия [ 1 , 2 ] .
Современные нейрохимические данные объясняют фармакологи-
ческое действие кофеина тем, что он вызывает прямое возбуждение
© в . И. ДАНИЛОВ, Ο. Н. СЛЮСАРЧУК, В. И. ПОЛТЕВ, Ю. А. В. БРИКМАНН,
Д ж , Л. АЛДЕРФЕР, Р. М. ВОЛЬМАН, 1991
10 ISSN 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 5
нейронов за счет усиления их энергетического метаболизма в результа-
те повышения в его присутствии внутриклеточного содержания цикли-
ческого АМФ (3,5-цАМФ). Как известно, дАМФ служит так называе-
мым «вторичным передатчиком» в процессе проведения нервного им-
пульса. Поэтому изменение концентрации цАМФ может значительно
повлиять на скорость проведения возбуждения в клетках нервной тка-
ни. Причиной повышения концентрации цАМФ в присутствии кофеина
является угнетение им активности нейрональной фосфодиэстеразы,
расщепляющей цАМФ [3, 4].
Проведение нервного импульса связано с концентрацией ионов
Ca2+. Согласно данным ряда исследований, кофеин ингибирует высво-
бождение ионов кальция из микросомальных везикул головного мозга.
Тем самым повышается концентрация ионов Ca2+ в нервных оконча-
ниях (концевых пластинках) . Такое изменение концентрации ионов
Ca2+ приводит к облегчению высвобождения нейромедиаторов и, сле-
довательно, к улучшению проводимости нервного импульса. Кофеин
облегчает выход ионов Ca2+ из саркоплазматического ретикулума ске-
летной и гладкой мускулатуры. При этом наблюдается усиление мы-
шечного сокращения, т. е. реакции нервной и мышечной ткани на при-
сутствие кофеина сходны [5, 6] .
Согласно существующей точке зрения, действие ряда гормонов осу-
ществляется через посредничество цАМФ. Поэтому в присутствии ко-
феина из-за ингибирования фосфодиэстеразы повышается внутрикле-
точная концентрация цАМФ и усиливается действие гормонов [7, 8] .
Рассмотрев кратко основные фармакологические свойства ко-
феина, следует отметить, что' понимания молекулярного механизма
действия кофеина как лекарственного препарата нет до на-
стоящего времени. То же самое справедливо для теофиллина и
теобромина.
Как следует из вышеизложенного, все физиологические и биохими-
ческие проявления свойств кофеина связаны с его влиянием на процес-
сы, происходящие в организме под контролем цАМФ: скорость прове-
дения нервного импульса, скорость основного обмена, действие гормо-
нов. Определяется такое действие кофеина его влиянием на ферменты,
участвующие в перечисленных процессах. В свою очередь, молекуляр-
ные механизмы взаимодействия кофеина с биополимерами зависят от
физико-химических свойств кофеина, его способностей образовывать
определенные комплексы с такого рода ферментами. Но, к сожалению,
на сегодняшний день имеются значительные трудности при непосредст-
венном изучении комплексов кофеина с указанными белками. Рассмо-
трение физико-химических свойств кофеина, теофиллина и теоброми-
на, их поведения в растворе и образования комплексов с иными био-
логически важными соединениями и биомакромолекулами может при-
вести к пониманию и описанию общих закономерностей взаимодейст-
вия алкалоидов пуринового ряда с биополимерами на молекулярном
уровне.
Д о настоящего времени механизмы действия этих алкалоидов вы-
яснены недостаточно. Однако, исходя из экспериментальных данных,
их биологическая активность скорее всего определяется взаимодейст-
вием с биополимерами — ферментами и нуклеиновыми кислотами. По-
видимому, разрушение или изменение гидратного окружения биополи-
меров в присутствии этих алкалоидов является основой их биологи-
ческой активности. В настоящее время известно, что в водных раство-
рах [9—11] алкалоиды образуют стопкообразные ассоциаты (димеры,
тримеры и т. д.) . Есть основания предполагать, что изменение гидрат-
ных свойств при переходе от мономерной формы к димерным может
быть решающим в первичных механизмах их фармакологического
действия.
Д л я выяснения молекулярных механизмов биологической активнос-
ти кофеина, теофиллина и теобромина необходимо детальное изуче-
ние их физико-химических свойств. Однако до настоящего времени
10 ISSN 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 5
природа их стопкообразования, обнаруженная во многих эксперимен-
тальных исследованиях, недостаточно ясна.
Метод. Д л я исследования системы кофеин — вода, теофиллин — во-
да и теобромин — вода мы использовали метод Монте-Карло. С этой
целью для компьютерного моделирования поведения указанных алка-
лоидов пуринового ряда и их стопкообразных ассоциатов в воде при-
менялся алгоритм Метрополиса [12].
Расчеты проводили в кластерном приближении [13—15] при тем-
пературе 298 К; кластер содержал 200 молекул воды. Систему поме-
щали в сферу радиусом 2 нм с непроницаемыми стенками, при этом
геометрический центр масс системы, включающей пуриновое производ-
ное или его димер и водный кластер, совпадал с центром сферы.
Д л я расчетов энергии межмолекулярного взаимодействия мы ис-
пользовали полуэмпирические атом-атомные потенциальные функции,
предложенные Полтевым с сотр. [16—18].
Геометрия кофеина, теофиллина и теобромина взята из данных
кристаллографических исследований.
Энергетические характеристики изолированного водного кластера,
необходимые для вычислений термодинамических данных водных ра-
створов пуриновых алкалоидов, были также получены из наших вы-
числений.
На рис. 1 приведены схематическое изображение и система коор-
динат для алкалоидов пуринового ряда. Молекулы кофеина, теофилли-
на и теобромина отличаются типами радикалов R l , R3 и R7. Д л я ко-
феина R1 = R3 = R 7 = C H 3 , для теофиллина R 1 = R 3 = CH3, R 7 = H ,
для теобромина R1 = R 7 = C H 3 , R3 = H. Центры масс всех молекул
приведены к началу координат. При изучении мономерных форм ука-
занные молекулы помещали в плоскость Χ0Υ, и при расчетах они ос-
тавались неподвижными. В дальнейшем мономерные формы кофеина,
теофиллина и теобромина будут обозначаться как Cfn, Tph и Tbr со-
ответственно.
При исследовании стопкообразных димеров два основания перво-
начально размещали в плоскостях, параллельных плоскости Χ0Υ.
Расстояние между этими основаниями (0,328 нм) выбирали, исходя из
расстояния между ними в равновесной вакуумной конфигурации (оба
основания одинаково удалены от плоскости Χ0Υ). Одно основание бы-
ло неподвижно, а второе перемещалось в соответствии с заложенным
в программе алгоритмом Метрополиса. В качестве стартовых исполь-
зовали четыре основные конфигурации, полученные из исходной пово-
Рис. 1 Рис. 2
10 ISSN 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 5
ротом основания на 180°. Стартовые конфигурации для димера кофеи-
на (1— голова к голове, левый; 2 — голова к хвосту, левый; 3 — голо-
ва к голове, правый; 4 — голова к хвосту, правый), изображенные на
рис. 2, образованы следующим образом. Первая конфигурация (димер
«голова к голове, левый») образована из двух оснований, расположен-
ных одно над другим без поворотов и сдвигов. В дальнейшем для та-
кой конфигурации будут использованы обозначения: ICfn — димер ко-
феина, ITph — димер теофиллина, ITbr — димер теобромина. Вторая
стартовая конфигурация (димер «голова к хвосту, левый») образует-
ся при повороте подвижного основания из положения «голова к голо-
ве, левый» на 180° вокруг оси ОХ. Обозначения для такой конфигура-
ц и и — 2Cfn, 2Tph и 2Tbr. Третья конфигурация (димер «голова к го-
лове, правый») получена поворотом подвижного основания на 180°
вокруг оси OY (обозначения — 3Cfn, ЗТрЬ и ЗТЬг). Четвертая старто-
вая конфигурация (димер «голова к хвосту, правый») может быть по-
лучена из второй поворотом подвижного основания на 180° вокруг оси
OY либо из третьей поворотом на 180° вокруг оси OX (обозначения —
4Cfn, 4Tph и 4Tbr) . Названия «голова», «хвост», «левый» и «правый»
обозначают следующее: «голова» — это пятичленное кольцо молекулы,
«хвост» — шестичленное, «левый» — размещение радикала R7 слева
по отношению к исходному расположению, приведенному на рис. Iy
«правый» — справа.
В процессе расчетов расположение подвижного основания относи-
тельно неподвижного изменялось, однако не настолько, чтобы в конеч-
ном равновесном положении одна стартовая конфигурация могла пе-
рейти в другую. Поэтому все равновесные конфигурации будут иметь
те же обозначения, что и исходные.
Д л я установления равновесного состояния системы длина генери-
руемой марковской цепи составляла 1 000 000 элементарных конфигу-
раций. Н а участке усреднения, где вычисляются термодинамические
данные, эта длина равнялась 2 000 000 конфигураций. При расчетах
энтропию не учитывали. Д л я нашей цели это вполне оправданно, так
как экспериментально было показано [9], что ассоциация изучаемых
молекул и их производных в воде полностью определяется энтропией.
Результаты и обсуждение. Результаты расчетов энергетических ха-
рактеристик четырех возможных конфигураций стопкообразных диме-
ров кофеина, теофиллина и теобромина приведены в табл. 1. Здесь же
представлены средние значения потенциальной энергии (U)y энергии
взаимодействия вода — вода (Uww), энергии взаимодействия молекул
T а б л и ц а 1
Энергетические характеристики гидратаї и и молекул ксфеина, тссфиллина
и теобромина в кластере из 200 молекул воды
Система U, ккал/моль H 2 O
Uww, ккал/моль
H 2 O
Uwfy, ккал/моль
системы
Ufrjjt ккал/моль
димера
C f n —8,10 —7,74 —71,50
ICfn —8,22 —7,51 — 133,70 —8,22
2Cfn —8,30 —7,61 — 128,83 —9,24
3Cfn —8,17 —7,47 — 135,07 —6,58
4Cfn —8,17 —7,48 — 128,48 — 10,23
Tph —8,07 —7,74 —64,85 —
ITph — 8 , 0 6 —7,44 — 119,66 —4,75
2Tph —8,10 —7,51 — 111,96 —7,19
3Tph — 8 , 1 8 —7,54 - 1 2 2 , 5 4 —5,23
4Tph —8,20 —7,57 — 117,52 —7,77
Tbr —8,05 —7,66 —76,93 —
ITbr — 8 , 2 4 —7,50 — 1 4 2 , 5 8 —5,39
2Tbr - 8 , 2 5 —7,54 — 134,50 - 8 , 0 4
3Tbr — 8 , 2 7 —7,53 — 141,67 - 6 , 0 8
4Tbr —8,26 —7,51 — 140,58 — 9 , 1 6
H 2 O —8,01 —8,01 — —
8 I J r - T S S N 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И К Л Е Т К А . 1991. Т. 7. Л« і
воды с мономером и димером основания {иWb) и энергии взаимодейст-
вия основание — основание (Ubb) для кластера из 200 молекул воды.
В этой ж е таблице даны аналогичные величины для мономеров этих
веществ.
Полученные значения потенциальной энергии изолированного
водного кластера и системы молекула кофеина — 200 молекул во-
ды позволяют рассчитать энтальпию гидратации кофеина. Соглас-
но полученным данным, она равна —18,0 ккал /моль . Используя
результаты экспериментальных работ [19, 20] по определению эн-
тальпии растворимости кофеина ( + 3 , 4 ккал /моль) и энтальпии суб-
лимации ( + 2 3 , 9 к к а л / м о л ь ) , видно, что энтальпия гидратации кофеи-
на составляет —20,5 ккал /моль . Таким образом, значения энтальпии
гидратации кофеина, рассчитанные на основе теоретических и экспе-
риментальных данных, оказываются в хорошем согласии.
Данные табл. 1 показывают, что наиболее выгодной конфигура-
цией димера кофеина является конфигурация 2Cfn. Как видно, этот
факт в основном определяется высокой структурированностью воды
вокруг димера, т. е. величиной Uww. Конфигурации димера кофеина
3Cfn и 4Cfn наименее выгодны, что обусловлено более низкой струк-
турированностью воды.
Что касается теофиллина, то энергетически наиболее выгодным
димером является димер 4Tph, а наименее выгодным — димер ITph.
Этот факт также связан с изменением величины Uww.
Из данных для мономера и различных димеров теобромина следу-
ет, что все четыре димера очень близки по энергии. Полученные ре-
зультаты для димеров теобромина существенно отличаются от тако-
вых для димеров кофеина и теофиллина.
Используя данные табл. 1, можно рассчитать изменение энергии
при ассоциации молекул исследуемых алкалоидов в процессе образо-
вания стопкообразного димера. Они определяются из следующих со-
отношений:
ISSN 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 5 9
Здесь AU — изменение потенциальной энергии; AUww — изменение
энергии взаимодействия вода — вода; AUwb — изменение энергии вза-
имодействия вода — алкалоид; AUЬь — изменение энергии взаимодей-
ствия алкалоид — алкалоид. Полученные результаты для исследуемых
систем представлены в табл. 2.
Вычисленные величины показывают, что для кофеина энергетиче-
ски выгодно образование в воде димеров ICfn и 2Cfn. Наиболее выго-
ден димерный ассоциат 2Cfn. Основным фактором, стабилизирующим
стопку, является изменение энергии взаимодействия между молекула-
ми воды, связанное с изменением структуры воды вокруг мономеров
при их !ассоциации. Взаимодействие основание — основание вносит оп-
ределенный вклад в стабилизацию этой конфигурации в воде; взаимо-
действие вода — основание ведет к дестабилизации конфигурации ди-
мера, упомянутого выше.
Образование димеров кофеина ЗСГп и 4Cfn энергетически невы-
годно, что обусловлено дестабилизирующим вкладом членов A U ww и
AUwb. Следует отметить, что в наших прежних работах [21, 22] была
также показана выгодность образования в воде димера ICfn . В то же
время димер 2Cfn ранее нами не рассматривался.
Д л я теофиллина (см. табл. 2) энергетически выгодными в воде
димерами являются димеры 3Tph и 4Tph, при этом наиболее предпоч-
тительно образование конфигурации 4Tph. Фактор, стабилизирующий
эти стопки, также обусловлен взаимодействием между молекулами во-
ды. Образование остальных двух димеров теофиллина энергетически
невыгодно.
Из табл. 2 видно, что в случае теобромина энергетически выгод-
ным является образование всех четырех димеров. Тем че менее, об-
разование димера ЗТЬг несколько более предпочтительно, чем осталь-
ных. Факт выгодности образования димеров теобромина также, в ос-
новном, обусловлен изменением структуры воды вокруг мономеров при
их ассоциации.
Следует отметить, что легкость образования димеров алкалоидов
пуринового ряда в воде определяется не только энергетическим чле-
ном, но также и энтропийным, который, как отмечалось выше, нами
не рассчитывался. Несмотря на то, что энтропийный член дает деста-
билизирующий вклад, он может изменить относительное содержание
Рис. 3 Рис. 4
изучаемых димеров в воде. Поэтому в настоящее время только для
случая кофеина можно утверждать, какой из его димеров более ус-
тойчив. Д л я теофиллина и, особенно, для теобромина мы не можем в
настоящее время определить наиболее выгодный димер, так как учет
энтропийного члена, в принципе, м'Ожет изменить наш вывод об отно-
сительном порядке легкости образования димеров.
На рис. 3 приведено изображение равновесной монте-карловской
конфигурации системы димер кофеина ICfn — 200 молекул воды (вид
с торца) ; на рис. 4 — то же для системы 2Cfn — 200 молекул воды.
Т а б л и ц а 2
Энергетические характеристики реакции ассоциации молекул кофеина, теофиллина
и теобромина в кластере из 200 молекул воды
Система AU, ккал/моль H2O
AU7 w w , ккал /моль
H2O
AUwb, ккал /моль
системы
AUfrfrf ккал /моль
димера
ICfn —6,00 — 7 , 0 8 + 9 , 3 0 —8,22
2Cfn —22,00 —26,93 + 14,17 —9,24
3Cfn + 4 , 0 0 4 - 2 , 6 5 + 7 , 9 3 —6,58
4Cfn + 4 , 0 0 —0,29 + 14,52 — 10,23
ITph + 14,00 + 8 , 7 5 + 10,04 —4,75
2Tph + 6 , 0 0 —4,55 + 17,74 —7,19
3Tph — 10,00 — 11,93 + 7 , 1 6 —5,23
4Tph — 14,00 —18,41 + 12,18 —7,77
ITbr —30,00 —35,94 + 11,33 —5,39
2Tbr —32,00 —43,32 + 19,36 —8,04
3Tbr —36,00 —42,11 + 12,19 — 6 , 0 8
4Tbr —34,00 —38,12 + 13,28 — 9 , 1 6
H 2 O —8,01 —8,01 — —
10 ISSN 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 5
Н а рис. 5 и 6 можно видеть изображения равновесных монте-кар-
ловских конфигураций системы димер теофиллина 3Tph — 200 молекул
воды (вид с торца) и системы димер теофиллина 4Tph — 200 молекул
воды (вид с торца) соответственно.
Наконец, на рис. 7 и 8 приведены равновесные монте-карловские
конфигурации системы димер теобромина ЗТЬг — 200 молекул воды
(вид с торца) и системы димер теобромина 4ТЬг — 200 молекул воды
(вид с торца) .
Молекулы кофеина в стопке стремятся разместиться таким обра-
зом, что метальные группы «слипаются». Это наиболее четко видно на
примере конфигурации димера кофеина «голова к голове, левый».
Как следует из результатов наших расчетов для этого димера,
уменьшение структурированности воды в слоях, ближайших к нему,
Рис. 5 Рис. 6
вызвано «слипанием» метильных групп двух молекул кофеина при ас-
социации. Это ведет к вытеснению части молекул воды, расположен-
ных возле каждой метильной группы, и их включению в общую сетку
водородных связей. Другими словами, система стремится уменьшить
число контактов метильных групп с водой, что свидетельствует об их
гидрофобности.
«Слипание» метильных групп молекул кофеина при образовании
стопок, обнаруженное нами, является типичным проявлением гидро-
фобного эффекта. Однако, в отличие от классического случая, когда
стабильность «слипшихся» гидрофобных молекул или групп вызвана
энтропийным эффектом, рассчитанный нами энтальпийный член вно-
сит существенный вклад в стабилизацию стопки кофеина. Следует от-
метить, что ранее [23, 24] мы наблюдали подобные явления для всех
изученных случаев ассоциации нуклеотидных оснований в воде. Осно-
вания, алкилированные повторно заместителями больших объемов,
являются исключением. Полярное ядро оснований становится сильно
экранированным, а большая гидрофобная поверхность, образуемая ал-
кил-заместителями, приводит к классической, энтропийной, природе их
ассоциации.
Таким образом, монте-карловское моделирование гидратации ко-
феина показало, что его мономер, так же, как и димер, вызывает боль-
шое разрушение водного кластера. Ассоциация молекул кофеина при-
водит к возникновению структуры воды, более выгодной энергетиче-
ски вокруг стопки, чем вокруг мономеров. Это является основной при-
чиной стабильности стопкообразных ассоциатов в воде.
Заметим, что в конфигурации стопкообразного димера кофеина
2Cfn, изученной нами, ее подвижная молекула отклонена от плоскости
в среднем на угол, равный 10—12°. Такая конфигурация отличается от
10 ISSN 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 5
конфигурации стопок димеров пиримидинов, полученных нами при мо-
делировании их поведения в воде [23, 24]: угол отклонения для диме-
ра тимина равен 39°, для димера урадила — 17°. Существование за-
метной разницы между геометриями димеров пуринов и пиримидинов
может быть причиной значительно более легкого обнаружения в вод-
ных растворах самоассоциации пуринов по сравнению с пиримидина-
ми с помощью ЯМР-спектроскопии.
Необходимо отметить, что полученные данные, свидетельствующие
о различном характере взаимодействия молекулы кофеина и ее стоп-
кообразного ассоциата с водным окружением, подтверждают предпо-
ложение о различном влиянии мономерной и димерной форм кофеина
Рис. 7 Рис. 8
не только на растворитель, но также и на гидратную оболочку Д Н К .
Таким образом, подводя итог всему вышеизложенному, необходи-
мо подчеркнуть, что изучение алкалоидов пуринового ряда (кофеин,
теофиллин, теобромин) выявило гидрофобный характер поведения ме-
тальных групп в процессе ассоциации молекул алкалоидов в воде, что
дало возможность выяснить природу стэкинг-стабилизации указанных
молекул.
Формирование специфической гидратной оболочки вокруг стопко-
образных ассоциатов алкалоидов, несомненно, в значительной степени
разрушает или изменяет гидратное окружение биополимеров, что мо-
жет служить первым шагом в механизме действия этих молекул.
Подробная информация о результатах расчетов будет помещена в
Journal of Biomolecular Structure and Dynamics (США).
Часть расчетов, связанных с данными исследованиями, была про-
ведена во время пребывания одного из авторов (В. И. Д.) в Ф Р Г
(1989 г.) и США (1990 г.).
Один из авторов (В. И. Д.) выражает искреннюю благодарность
проф. Р. Рейну (США, Буффало, Институт рака Роузвелл-Парк) за
большую поддержку проводимых исследований и П. Лаутеншлегеру
(ФРГ, Дармштадт, Институт физической химии, Высшая техническая
школа Дармштадта) за консультации при решении ряда технических
вопросов, связанных с проведением вычислений.
Р е з ю м е
Представлені результати моделювання гідратації мономірних та можливих пупкопо-
дібних дімерних форм алкалоїдів пуринового ряду методом Монте-Карло в кластері
із 200 молекул. Вивчення різних форм купкоподібних пуринових дімерів показало, що
для кофеїну існує один, для теофіліну — два, для теоброміну — чотири енергетично
вигідних дімера. Знайдено, що основним фактором, стабілізуючим вигідні купки, є змі-
10 ISSN 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 5
на взаємодії між молекулами води, яка пов'язана із зміною структури води навколо
мономірів при їх асоціації. За допомогою аналізу енергетичних та структурних ха-
рактеристик гідратації виявлено, що процес асоціації молекул алкалоїдів у воді тісно
пов'язаний з гідрофобним характером метильних груп. Зміна гідратних властивостей
алкалоїдів пуринового ряду при переході від мономірних форм до дімерних може
бути вирішальним фактором при взаємодії з біополімерами в первинних механізмах
їх фармакологічної дії.
S u m m a r y
Results on a Monte Carlo simulation of the hydration of monomer and possible stac-
ked dimer forms of purine series alkaloids in the cluster of 200 molecules are presented.
Investigation of different purine stacked dimers has shown that for caffeine there exists
one, for theophylline two and for theobromine four dimers favourable energetically. It
is found that the main factor stabilizing favourable stacks is the change in the inte-
raction between water molecules connected with the change in water structure around
monomers during their association. The analysis performed for the hydration energetic
and structural characteristics has shown that the association process of the alkaloids'
molecules in water is closely connected with the hydrophobic character of methyl gro-
ups. Change η the hydrated properties of purine series alkaloids upon transition from
monomer forms to dimer ones may be decisive for interaction with biopolymers in the
primary mechanisms of their pharmacological effect.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. The year book of drug therary / Ed. Hollister.— Chicago; London : Year Book Med.
Publ., 1979.—468 p.
2. Paoletti R., Cabtaluppi S. New trends in the pharmacology of caffeine / / IX Col-
loq. Sci. Int. Cafe .—Paris , 1981.—P. 41—53.
3. New physiological and pharmacological studies of caffeine / W. E. Foote, P. Hol-
mes, A. Pritchard et a l . / /Neuropharmacology .— 1978.— 17.— P. 7—12.
4. Sernka T. J., Tseng С. H. Effect of caffeine on transport , metabolism and ultra-
structure of isolated rat co lon / . /Gen . and Phys. Biophys.— 1985.— 4, N 1.—
P. 69—80.
5. Trotta E. E., Freire G. L. Influence by caffeine of calcium uptakes by brain micro-
somal vesicules / / J. Pharmacol.— 1980.—32, N 11.—P. 791—793.
6. Lewis Sh. E., Andersen P., Goldsprink D. F. The effect of calcium on protein tur-
nover in skeletal muscles of the ra t / /Biochem. J.— 1982.—204.—P. 257—264.
7. Stone T. W. Cell-membrane receptors for pu r ines / /B iosc i . Rep.— 1982.— 2.—
P. 77—90.
8. Henry J. F., Stephnes P. M. Caffeine as an intensifier of stress induced hormonal
and pathophysiological c h a n g e s / / P h a r m . Biochem. and Behav.— 1980.— 13, N 5.—
p . 719—727.
9. Ts'o P. O. P. Bases, nucleosides and nuc l eo t ides / /Bas i c principles in nucleic acid
chemistry / Ed. P. O. P. Ts'o.— New. York; London : Acad, press, 1974.— Vol. 1.—
P. 453—584.
10. Thakkar A. LTensmeyer L. G., Wilham W. L. NMR evidence for self-association of
theophylline in aqueous so lu t ion / / J . Pharm. Sci.— 1971.—60.—P. 1267—1268.
11. Kirschbaum J. Self-association of theophylline in aqueous so lu t ion/ / Ib id .— 1973.—
62, N 1.—P. 168—169.
12. Equation of state calculations by fast computing machines / N. Metropolis, A. W. Ro-
senbluth, M. N. Rosenbluth et. a l . / / J . Chem. Phys.— 1953.—21, N 6 .—P. 1087—
1092.
13. Lee J., Barker J. A., Abraham F. F. Theory and Monte Carlo simulation of physical
clusters in the imperfect vapor / / Ib id .— 1973.—58, N 8 .—P. 3166—3180.
14. Abraham F. F. Monte Carlo simulation of physical clusters of water molecules//
Ibid.—1974,—61, N 3 .—P. 1221 — 1225.
15. A Monte Carlo study of ion-water clusters / M. R. Mruzik, F. F. Abraham,
D. E. Schreiber et a l . / / I b i d . — 1976.—64, N 2 .—P. 481—491.
16. Дьяконова JI. П., Маленков Г. Г. Моделирование структуры жидкой воды мето-
дом Монте К а р л о / / Ж у р н . структур, химии— 1979.—20, № 5.— С. 854—861.
17. Журкин В. Б., Полтев В. И., Флорентьев В. JI. Атом-атомные потенциальные
функции для конформационных расчетов нуклеиновых кислот / / Молекуляр. био-
логия.—1980.—14, № 5.—С. 1116—1130.
18. Simulation of the interaction of nucleic acid f ragments with solvent using atom-
atom potential f unc t i ons /V . I. Poltev, V. I. Danilov, M. R. Sharafutdinov et. a l . / /
Stud, biophys.— 1982.—91. N 1.—P. 37—43.
19. Cesaro A., Russo E., Crescenzi V. Thermodynamics of caffeine aqueous solutions If
J. Phys. Chem.— 1976,—80, N 3 ,—P. 335—339.
10 I S S N 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 5
20. Bothe И., Catnmenga Η. К. Phase transition and thermodynamic properties of an-
hydrous c a f f e i n e / / J . Therm. Anal.— 1979.— 16, N 2,—P. 267—275.
21. Danilou V. /., Shesiopalova Α. V. Hydrophobic effect in biological associates: a
Monte Carlo simulation of caffeine molecules s tacking/ / In t . J. Quant. Chem.—
1989.—35.—P. 104—112.
22. Шестопалова А. В., Данилов B. Малеев В. Я. Природа стопкообразования
молекул кофеина в воде: изучение методом Монте-Карло / / Докл. АН СССР.—
1985,—282, № 4,—С. 1000—1002.
23. Danilov V. I.f Tolokh L SPoltev V. L Nature of the stacking interactions of
nucleotide bases in water: a Monte Carlo study of the hydration of thymine mole-
cules associa tes / /FEBS Lett.— 1984.— 171, N 2.—P. 325—328.
24. Данилов В. И., Толох И. С. Природа ассоциации нуклеотидных оснований в воде:
моделирование гидратации пиримидиновых оснований и их молекулярных ассоциа-
тов методом Монте-Карло // Биополимеры и клетка.— 1985.— 1, № 2.— С. 59—69.
Ин-т молекуляр. биологии и генетики АН УССР, Киев Получено 01.02.91
Ин-т биол. физики АН СССР, Пущино Моск. обл.
Ин-т физ. химии, Высш. техн. шк. Дармштадта, ФРГ
Ин-т рака Роузвелл-Парк, Буффало, США
10 ISSN 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1991. Т. 7. № 5
|