Молекулярные основы множественной миеломы

В обзоре кратко изложены данные по молекулярной биологии, иммунологии и цитогенетике множественной миеломы. Анализируются альтернативные взгляды на стадию начала опухолевой трансформации В-клеток. Обсуждаются возможные подходы к дальнейшему изучению множественной миеломы....

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	1997
Main Authors:	Телегеев, Г.Д., Колийчук, А.Н., Дыбков, М.В., Малюта, С.С.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 1997
Series:	Биополимеры и клетка
Subjects:	Обзоры
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155675
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Молекулярные основы множественной миеломы / Г.Д. Телегеев, А.Н. Колийчук, М.В. Дыбков, С.С. Малюта // Биополимеры и клетка. — 1997. — Т. 13, № 6. — С. 427-435. — Бібліогр.: 68 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-155675
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1556752025-02-09T11:28:59Z Молекулярные основы множественной миеломы Молекулярні основи множинної мієломи Molecular basis of multiple myeloma Телегеев, Г.Д. Колийчук, А.Н. Дыбков, М.В. Малюта, С.С. Обзоры В обзоре кратко изложены данные по молекулярной биологии, иммунологии и цитогенетике множественной миеломы. Анализируются альтернативные взгляды на стадию начала опухолевой трансформации В-клеток. Обсуждаются возможные подходы к дальнейшему изучению множественной миеломы. В огляді коротко підсумовано дані з молекулярної біології, імунології і цитогенетики множинної мієломи. Проаналізовано альтернативні погляди на стадію початку пухлинної трансформації В-клітин. Обговорюються можливі підходи до подальшого вивчення множинної мієломи. The review summarizes the recent data on molecular biology, immunology and cytogenetics of multiple myeloma. Different views on the beginning stage of B cells tumor transformation is analyzed. The potential approach to further study of multiple myeloma is also disscussed. 1997 Article Молекулярные основы множественной миеломы / Г.Д. Телегеев, А.Н. Колийчук, М.В. Дыбков, С.С. Малюта // Биополимеры и клетка. — 1997. — Т. 13, № 6. — С. 427-435. — Бібліогр.: 68 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0004A2 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155675 ru Биополимеры и клетка application/pdf Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Обзоры Обзоры
spellingShingle	Обзоры Обзоры Телегеев, Г.Д. Колийчук, А.Н. Дыбков, М.В. Малюта, С.С. Молекулярные основы множественной миеломы Биополимеры и клетка
description	В обзоре кратко изложены данные по молекулярной биологии, иммунологии и цитогенетике множественной миеломы. Анализируются альтернативные взгляды на стадию начала опухолевой трансформации В-клеток. Обсуждаются возможные подходы к дальнейшему изучению множественной миеломы.
format	Article
author	Телегеев, Г.Д. Колийчук, А.Н. Дыбков, М.В. Малюта, С.С.
author_facet	Телегеев, Г.Д. Колийчук, А.Н. Дыбков, М.В. Малюта, С.С.
author_sort	Телегеев, Г.Д.
title	Молекулярные основы множественной миеломы
title_short	Молекулярные основы множественной миеломы
title_full	Молекулярные основы множественной миеломы
title_fullStr	Молекулярные основы множественной миеломы
title_full_unstemmed	Молекулярные основы множественной миеломы
title_sort	молекулярные основы множественной миеломы
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate	1997
topic_facet	Обзоры
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155675
citation_txt	Молекулярные основы множественной миеломы / Г.Д. Телегеев, А.Н. Колийчук, М.В. Дыбков, С.С. Малюта // Биополимеры и клетка. — 1997. — Т. 13, № 6. — С. 427-435. — Бібліогр.: 68 назв. — рос.
series	Биополимеры и клетка
work_keys_str_mv	AT telegeevgd molekulârnyeosnovymnožestvennojmielomy AT kolijčukan molekulârnyeosnovymnožestvennojmielomy AT dybkovmv molekulârnyeosnovymnožestvennojmielomy AT malûtass molekulârnyeosnovymnožestvennojmielomy AT telegeevgd molekulârníosnovimnožinnoímíêlomi AT kolijčukan molekulârníosnovimnožinnoímíêlomi AT dybkovmv molekulârníosnovimnožinnoímíêlomi AT malûtass molekulârníosnovimnožinnoímíêlomi AT telegeevgd molecularbasisofmultiplemyeloma AT kolijčukan molecularbasisofmultiplemyeloma AT dybkovmv molecularbasisofmultiplemyeloma AT malûtass molecularbasisofmultiplemyeloma
first_indexed	2025-11-25T21:28:33Z
last_indexed	2025-11-25T21:28:33Z
_version_	1849799339225907200
fulltext	ISSN 0233-7657. Биополимеры и клетка. 1997. Т. 13. № 6 ОБЗОРЫ Молекулярные основы множественной миеломы Г- Д. Телегеев, А. Н. Колийчук, М. В, Дыбков, С С Малюта Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины 252143, Киев, ул. Академика Заболотного, 150 Л обзоре кратко изложены данные по молекулярной биологии, иммунологии и цитогенетике множественной миеломы. Анализируются альтернативные взгляды на стадию начала опухолевой трансформации В-клеток. Обсуждаются возможные подходы к дальнейшему изучению множест венной миеломы. Введение. ІУІножественная миелома — В-клеточная неоплазия, характеризующаяся экспрессией (пре имущественно в костном мозге) медленно пролифе- рирующих плазматических клеток, вырабатываю щих огромное количество моноклональных имму ноглобулинов. Заболевание сопровождается дест рукцией костной ткани и неизменно приводит к летальному исходу. Множественная миелома составляет около 1 % всех неоплазий и около 10—15 % опухолей кровет ворной ткани [1 ]. Ею болеют в основном пожилые люди: их средний возраст около 70 лет, и только в 2 % случаев заболевают лица моложе 40 лет [2 ]. Заболеваемость множественной миеломой состав ляет 1,1 на 100 тыс. человек. Средняя продолжи тельность жизни больных 30 месяцев [3] . За последние 20—30 лет уровень заболеваемо сти множественной миеломой постоянно увеличи вается. Причем его росі не связан с улучшением диагностики. Причины подобного явления неизве стны 11 ]. В настоящее время считают, что несом ненным фактором риска является ионизирующая радиация. Так, у лиц, переживших атомную бом бардировку, у работников атомной промышленно сти отмечается статистически достоверное увеличе ние уровня заболеваемости множественной миело мой [5]. Влияние других факторов, таких как некоторые продукты органической химии, краска для волос, продукты резинового и текстильного производства, древесная и бумажная пыль, менее исследовано. Следует отметить также повышенную заболеваемость, наблюдаемую в некоторых этниче- © Г. Д Т Е Л Е Г Е Е В , А. Н. КОЛИЙЧУК, М. В. Д Ы Б К О В , С. С. МАЛЮТА, 1997 . ских группах, а также влияние хронической анти генной стимуляции при ревматоидном артрите и хронических бактериальных инфекциях [1, 2, 6 ] . Обзорная литература по множественной мие- ломе в основном посвящена клиническим исследо ваниям и вопросам терапии [7—9] . Вопросы моле кулярной патологии отражены значительно слабее. В то же время решение основных вопросов множе ственной миеломы находится в русле молекулярно- генетических, иммунологических аспектов/ осве щению которых и посвящен этот обзор. Нормальное развитие В-клетки. Созревание В-клетки можно условно разделить на несколько этапов. Первый, включающий развитие стволовой клетки до стадии зрелого В-лимфоцита, происходит в костном мозге в следующем порядке: пре-про-В, ранний про-В, поздний про-В, большой пре-В, малый пре-В, незрелый В-лимфоцит, зрелый В- лимфоцит [10, 11] . При этом происходит пере стройка генных элементов тяжелых цепей имму ноглобулинов с образованием сначала D H J H , а за тем V H D H J H соединений [ 1 2 ] и экспрессией цитоплазматической //-цепи (стадия пре-В-клет- ки). Далее перестраиваются генные сегменты лег ких цепей иммуноглобулинов (V L J , ) , обычно в первую очередь перестраиваются %-цепи, объеди няя сегменты Vk и J k [13, 14] . Показана также возможность независимой перестройки генов тяже лых и легких цепей иммуноглобулинов [15] . Клет ки, прошедшие реаранжировку генов иммуноглобу линов и выходящие из костного мозга, несут мем- браносвязанные IgM и (или) IgD, используемые как рецепторы для антигенов, «девственные», поко ящиеся В-клетки (рис. 1). 427 Т Е Л Е Г Е Е В Г. Д. И ДР . Рис. 1. Стадии созревания и пути миграции нормальной В-клетки Второй этап начинается с момента, когда поко ящаяся В-клетка попадает на место встречи с антигеном во вторичных лимфоидных органах (лимфоузлы, миндалины, селезенка, пейеровы бля шки) (рис. 2) . Обычно это происходит через вену- лы высокого эндотелия (ВВЭ). Процесс миграции, по-видимому, обусловлен узнаванием специфиче ских В-клеточных рецепторов поверхностью вену- лярного эпителия вторичных лимфатических орга нов [16, 17] . Содержащие специфические иммуноглобули- новые рецепторы зрелые В-лимфоциты входят в богатую Т-клетками паракортикальную зону, где они захватывают и пропессируют антиген [18] . Некоторые из Т-клеток в этой зоне уже активиро ваны за счет взаимодействия Т-клеточного рецеп тора с фрагментом антигена, ассоциированного с молекулами главного комплекса гистосовместимо- сти II класса на антиген-представляющих клетках (дендритных клетках) (рис 2, в). Взаимодействие клеточных рецепторов В- и Т-клеток, а также выделяемые Т-клетками цитокины запускают про грамму В-клеточной дифференцировки, обусловли вают продукцию антител и иммунную память. В селезенке В-клетки первоначально пролифе- рируют в Т-клеточной зоне (периартеальной лим- фоидной ткани), формируя фокусы антител-секре- тирующих клеток или мигрируя в ближайший лимфоидный фолликул с образованием зародыше вых центров [19]. Попадая в лимфоидные фолликулы, В-клетки взаимодействуют с фолликулярными дендритными 428 М О Л Е К У Л Я Р Н Ы Е О С Н О В Ы М Н О Ж Е С Т В Е Н Н О Й МИЕЛОМЫ Рис. 2. Пути прохождения неактивированных В-клеток и формирование зародышевого центра в ходе развития иммунного ответа: а — пути попадания В-клеток в лимфатический узел; б — этапы формирования зародышевого центра в ходе развития первичного иммунного ответа; в — взаимодействие В-клеток, дендритных клеток (ДК) и Т-клеток в паракортикальной зоне (активация Т- и В- клеток); г ~— формирование темной зоны (ТЗ) за счет В~клеточного размножения (инициация соматических гипермутаций); д — взаимодействие В-клеток, фолликулярных дендритных клеток (ФДК) и Т-клеток в базальной светлой зоне (БСЗ) (отбор высокоаффинных В-клеток и переключение класса иммуноглобулинов); НЗ—наружная зона; ФМЗ— фолликулярная мантийная зона; ОТМ — окрашиваемые тканевые макрофаги (резидентные макрофаги) клетками некостномозгового происхождения. Это взаимодействие стимулирует пролиферацию и диф- ференцировку В-клеток и обеспечивает формиро вание структуры зародышевого центра. В процессе В-клеточной пролиферации вначале формируется темная зона (ТЗ) (рис. 2, г ) , включающая В-цент- робласты и резидентные макрофаги. В ходе созре вания В-клетки направляются в базальную свет лую зону (БСЗ) (рис 2, д), которая содержит центроциты, густую сеть фолликулярных дендрит ных клеток (ФДК) и небольшое количество Т-кле ток. Возможно, что в пределах базальной светлой зоны В-клетки претерпевают соматические мута ции в вариабельных областях генов иммуноглобу линов, что значительно повышает их аффинитет к антигену [20—22 ]. Последующая селекция приво дит к выживанию части центроцитов светлой ба зальной зоны в случае связывания их высокоаф финных IgM- или СВ40-рецепторов. Остальные В-клетки претерпевают апоптоз и возвращаются в темную зону, где они поглощаются резидентными макрофагами [20, 23 J. 429 Т Е Л Е Г Е Е В Г. Д. И Д Р При участии фолликулярных дендритных кле ток, CD4+, CD40L+, Т-клеток и выделяемых ими цитокинов отобранные В-клетки переходят от обра зования IgM к экспрессии других классов иммуног лобулинов [20, 22 ] . Дальнейшее созревание В-клеток в клетки па мяти или в плазматические клетки определяется, вероятно, ъ апикальной светлой зоне (АСЗ), бога той С023+-фолликулярными дендритными клетка ми, посредством передачи внутриклеточных сигна лов через IL-1, CD23 и другие поверхностные В-клеточные рецепторы [20 ]. Большую роль в созревании В-клеток во вто ричных лимфоидных органах играет Т~В-клеточ- ное CD40L—CD40 взаимодействие, способствую щее процессам соматических мутаций, В-клеточ ной пролиферации, аффинной селекции и переключению класса экспрессируемых иммуног лобулинов [20—24 ]. Важное значение для созревания и пролифера ции Т- и В-клеток имеет CD28—CD80 Г—В-взаи- модействие [26 ], ведущее к увеличению продукции IL-2 и IL-4 Т-клетками [25, 26 ] , которые занима ют центральное место в процессах Т-клеточного роста, созревания и функционирования, иницииру ют образование других цитокинов, способствуют пролиферации В-клеток и их. диффер енцировке в Ig-секретирующие клетки. На третьем, завершающем этапе 3-клеточного созревания, протекающем в костном мозге, проис ходит превращение В-лимфоплазматимеских кле ток с низким уровнем секреции иммуноглобулинов (.'/.—10 пг/кл-24 ч) в высокопродуктивные плазма тические клетки ( І 0 0 - 5 0 0 0 пг/кл-24 ч) [27] . Ве дущее значение в этих процессах принадлежит таким цитокинам, как IL-6 и, возможно, IL-10, образование которых опосредуется взаимодействи ем В-клеток с костномозговым микроокружением. Так, было установлено, что адгезия миеломных клеточных линий к элементам костномозговой стромы запускает образование IL-6 стромальными клетками, что подтверждает большую функцио нальною роль молекул адгезии опухолевых клеток, таких" как CD44, CD21, VLA.4, VLA5, LFA-1, ICAM-1, N-CAM [28, 29, 4 4 ] , в патофизиологии множественной миеломы. Цитогенетические изменения при множест венной миеломе. Низкая иролиферагавная актив ность миеломных плазматических клеток затруд няет кариотипический анализ при данной патоло гии. Тем не менее, на разных стадиях болезни приблизительно в 18 % случаев были установлены различные генетические нарушения [30] . Большое разнообразие описанных генетиче ских отклонений дает основание считать, что, по- видимому, большинство из них не является опреде ляющим в развитии патологического процесса. На иболее часто наблюдаются аберрации 1-й хромосо мы (до 50 % всех выявленных нарушений) и 14-й хромосомы (25 %) [31 ]. Нарушения в 1-й хромо соме затрагивают области (pl l—21) и (q25) и наблюдаются при других раковых заболеваниях, не являясь специфическими для множественной мие ломы [32] . Изменения в 14-й хромосоме затрагива ют области генов тяжелых цепей иммуноглобули нов (q32), вовлекая в транслокацию 8-ю хромосому t(8; 14) (q24; q32) с переносом c-myc-локуса [33], 11-ю хромосому t ( l l ; 14) (ql2; q32) с участием £с/-/-локуса, 18-ю хромосому t(14; 18) (q32; q21) с перемещением йс/-2-локуса на 14-ю хромосому [1 ]. Структурные изменения в локусах с-тус, bcl-l> bcl-2 обнаружены не были [1, 34 ] . У 10 % больных выявлены нарушения в 6-й хромосоме (6q), коррелирующие с увеличением уровня фактора активации остеокластов и с про дукцией опухолевого некрозного фактора (TNF) [1 ]. Относительно часто наблюдаются аберрации 7-й хромосомы (7q), определяющие развитие мно жественной лекарственной устойчивости [ 1 ]. У 20 % пациентов с множественной миеломой на блюдаются мутации гена р53 в 5-м и 7-м экзонах, представленные преимущественно транзициями G:C на А:Т [35] . Значительно чаще наблюдаются мутации в ras-гене (в 47 % случаев), затрагиваю щие 12, 13 и 61-й кодоны генов К- или N~ras [35, 36 ] . Кроме того, повышенная экспрессия p21-Ras- белка наблюдается в значительном числе случаев при множественной миеломе [37 ]. Инактивация опухолевых супрессорных генов и активация клеточных протоонкогенов вследствие этих генетических изменений ведет, по-видимому, к инициации и прогрессии опухолевого роста. Так, установлено, что мутации ras-генов уменьшают долю клеток, претерпевающих апоп- тоз, приводят к IL-6-независимому опухолевому росту, ограничивают степень дифференцировки миеломных плазматических клеток, понижают вос приимчивость к химиотерапии и играет важную роль на терминальной стадии болезни [35, 36] . Мутация опухолевого супрессорного гена р53 так же сопряжена с прогрессированием опухолевого роста, так как в 45 % случаев наблюдается на агрессивной стадии множественной миеломы [34, 35 ] . У 70—80 % больных с множественной миело мой отмечаются также мутации в гене ретинобла- стомы, определяющем, как известно, блокирование перехода от G1- к S-фазе клеточного цикла [68]. В опухолевом патогенезе определенную роль, 430 по-видимому, играет гиперэкспрессия с-тус-гена, она характерна для 25 % случаев множественной миеломы и, возможно, обусловлена изменениями MLVI-4-локуса, отстоящего на 20 тыс. п. н от 3'-конца гена с~тус и причастного к транскрипци онной регуляции [34 ]. Наряду с активной экспрес сией c-wyc-ядерного протеина миеломные плазма тические клетки характеризуются низким содержа нием Ki-67, служащего показателем активности синтеза ДНК в клетке. Это свидетельствует о ранней Ст0/О,-фазе клеточного цикла и объясняет низкую пролиферативную активность плазматиче ских опухолевых клеток [1 ], Миеломные клетки характеризуются повышен ной экспрессией BcL-2-митохондриального белка, который, как и /tas-белки, предотвращает апоптоз опухолевых клеток и обеспечивает их преимущест венное выживание по сравнению с нормальными костномозговыми элементами [1, 38 ] . Важной особенностью миеломного клона явля ется гиперэкспрессия mdr-J-тена. Его продукт — мембранный р-гликопротеин, участвующий в АТР- зависимых процессах выведения лекарственных препаратов из клетки и тем самым обеспечиваю щий присущую опухолевому клону множественную лекарственную устойчивость [1 ]. В целом роль генетических изменений в разви тии патологического процесса остается до конца не выясненной. Но их высокая частота и корреляция с инициацией и прогрессией опухлевого роста сви детельствуют о причастности этих изменений к злокачественной трансформации На практике та кие генетические изменения могут служить допол нительными факторами прогнозов для множествен ной миеломы. Участие цитокинов в развитии опухолевого процесса. Участие различных цитокинов в росте и развитии опухолевого клона, а также в манифеста ции клинических симптомов плазмоцитомы в по следние годы было объектом интенсивных исследо ваний. Важнейшей характеристикой множествен ной миеломы являются поражения костной ткани либо в результате непосредственной активации ос теокластов опухолевыми клетками, либо посредст вом стимуляции ими остеокластов, макрофагов или других стромальных клеток (рис 3) [39] . Миеломные клетки и опухолевое микроокру жение активно образуют такие цитокины, как IL-6, IL-1/?, TNF/2 [40] , играющиет главную роль в перестройках костной ткани и вызывают гипер- кальцемию in vivo [41 J. Ведущее значение для костной резорбции име ет, по-видимому, IL-1/i, поскольку способность су- пернатанта опухолевых клеток активировать осте- М О Л Б К У Л Я Р Н Ы Е О С Н О В Ы М Н О Ж Е С Т В Е Н Н О Й МИЕЛОМЫ окласты заметно понижается только после добавле ния анти-IL-l/? моноклональных антител к IL-1/i [42, 43 ] . Помимо этого, IL-1 является сильным митоге- ном для опухолевого клона и координирует образо вание других цитокинов: IL-4, IL-5, IL-6 [1, 40 ] . Сами же остеобласты могут поддерживать опу холевый рост образованием цитокинов Gpl30~ce- мейства, а именно: LIF, IL-11, OSM, IL-6, sIL~6R [27, 29, 41 ], что свидетельствует о «порочном круге», в который вовлекаются миеломные и кост ные клетки. IL-6 — главный ростовой фактор для опухоле вых клеток. Вопрос об источнике IL-6 остается спорным. Существуют сторонники как аутокрин- ной [30] , так и паракринной [27, 34 ] стимуляции опухолевого роста. Возможно, пролиферация мие- ломных клеток in vivo поддерживается как экзо-, так и эндогенным IL-6 [28 ]. В норме IL-6 в основном образуется моноцитами, фибробластами и Т-клетками [1, 34 ] . Для созревания и дифференцировки нормаль ных В-клеток нужны различные цитокины. Если IL-2, IL-3, IL-4, IL-10 требуются для В-клеточной пролиферации и дифференцировки в лимфоидных фолликулах [27 ], то в костном мозге IL-6 является главным фактором пролиферации плазмобластов и их окончательного созревания в Ig-секретирующие В-клетки [І , 27 ] . IL-6 имеет важное значение для патофизиологии миеломы, так как опухолевые клетки не способны дифференцироваться в высоко продуктивные плазматические клетки. Уровень Ig- секреции у так называемых зрелых миеломиых клеток по сравнению с нормальными плазматиче скими клетками очень низкий (7 пг/кл-24 ч по сравнению с 100—5000 пг/кл-24 ч) [27] . Это, видимо, можно объяснить нарушением в цепи IL-6- опосредованной передачи внутриклеточного сигна ла [27 ]. IL-6 — основной фактор пролиферации миеломного клона, поскольку применение моно клональных антител к IL-6 оказывает временный противоопухолевый эффект [27, 45 ] . Связывание CD40—CD40L в ходе Т—В-кле- точного взаимодействия увеличивает секрецию IL- 6 опухолевыми и нормальными В-клетками. В то же время связывание IL-6 с IL-6K ведет к фосфо- рилированию CD40 и к последующей IL-6-секре- ции [24] , т. е. IL-6 опосредованно участвует в процессах, запускаемых CD40—СО40Ь-взаимодей- ствием, а именно: стимуляции В-клеточной проли ферации, предотвращении В-клеточного апоптоза, переключении классов Ig, экспрессии мембранных рецепторов [20, 25 ] . Выделение IL-6 стромальными клетками и Т- 431 Т Е Л Е Г Е Е В Г. Д. И ДР . Стромаяьные кістки Рис. 3. Стимуляция остеокластов опухолевыми клетками: а — непосредственная; б—опосредованная (цит. по [39] ) лимфоцитами стимулируется образованием IL-1/?, TNF/? миеломными клетками по принципу пози тивной обратной связи [1, 30 ] . Данные о влиянии TGF/3 на опухолевый рост неоднозначны. С одной стороны, TGF/3 подавляет экспрессию CD23. поверхностных Ig и трансферри- новых рецепторов (TfR) у нормальных и опухоле вых В-клеток [47] и тем самым препятствует В-клеточной пролиферации и Ig-секреции. В то же время установлено, что малигнизированные клетки нечувствительны к TGF/3 как ингибитору опухоле вого роста. Имеются данные, что TGF/3 усиливает секрецию IL-6 костномозговой стромой и миелоид- ными клетками в ответ на их адгезию [28 ] и поддерживает процессы антиогенеза во время опу холевого роста [46] . Определенное значение в патофизиологии ми еломы имеет IL-8. Костномозговая строма миелом ных больных образует большее количество IL-8, чем нормальные моноциты и фибробласты [45] , так как IL-8 является хемоаттрактантом для нейт- рофилов и Т-клеток, он может вызывать миграцию миеломных предшественников в стромальные обла сти с высоким уровнем IL-6-секреции, что ведет к их активной пролиферации [45] . Такие цитокины, как IL-3, GM-CSF, G-CSF [27, 40] , по-видимому не играют значительной роли в патофизиологии множественной миеломы in vivo, хотя и являются ростовыми факторами для миеломных клеточных линий. Предполагаемая стадия опухолевой транс формации В-клеток. Как уже упоминалось, разви тие плазматической клетки начинается в костном мозге, продолжается в периферических лимфоид- ных тканях (пейеровых бляшках, лимфатических узлах, селезенке) и заканчивается в костном мозге образованием клона, активно секретирующего ан титела. Пространственная протяженность в разви тии В-клетки затрудняет однозначное определение этапа превращения нормальной клетки в опухоле вую. Ответ на этот вопрос имеет не только теоре тический интерес, но приобретает и практическую значимость в связи с возможностью использования костного мозга для аутотрансплантации у больных множественной миеломой. В настоящее время существуют две точки зре ния на эту проблему. В одной из них постулирует ся положение о том, что превращение в опухоле вую клетку происходит (начинается) в малодиффе- ренцированной В-клетке или даже в стволовой клетке [48, 49 ] . Наличие родственного IgM, экс- прессируемого пре-В и клетками миеломы, рас сматривается как доказательство существования такого предшественника [48, 5 0 ] . Кроме того, по казана экспрессия миеломными клетками антиге нов ранних стадий развития В-лимфоцитов [51, 52 ]. В добавление к этому клетки периферической крови часто несут специфическую IgH -перестройку, характерную для миеломного клона [53, 54 ]. Ана лиз гипервариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов, проведенный в этих работах, показал, что В-клетки костного мозга больных множественной миеломой, содержащие транскрип ты /и- и д-цепей иммуноглобулинов, несут родст венные миеломному клону последовательности CDR3. Эти данные, по мнению авторов, свидетель- 432 ствуют о наличии ранних, не прошедших контакта с антигеном, опухолевых предшественников, хотя именно опухолевая природа этих клонов не уста навливалась. Все перечисленные данные, свидетельствую щие о ранней малигнизации В-клетки, оспарива ются в последующих работах. Показано, что анти- идиотипические антитела не всегда специфичны только к миелоидному клону, кроме того, возмож но даже взаимодействие с иммуноглобулинами — производными различных У н-генов у больных мно жественной миеломой [57 ], а также неспецифиче ское связывание миеломных белков с Fc- рецепторами нормальных лимфоцитов перифе рической крови [58 ]. Достаточно сложно добиться специфичности взаимодействия антител, что обус ловлено неспецифическим связыванием с некото рой частью нормальных В-клеток [59, 6 0 ] . Наличие ранних антигенов на миеломных клетках объясняется их аберрантным переживани ем, как, например, наблюдаемых на нормальных плазматических клетках маркеров CD 13, CD33 [61]. Наиболее веским доказательством в пользу того, что основная малигнизация происходит в В-клетках, уже прошедших контакт с антигеном и стадию гипермутирования в зародышевом центре, служат работы [62, 63 ] . Проведенный в этих работах анализ V-области IgH больных множественной миеломой с помощью VH~ и Сн-специфических праймеров показал, что среднее число нуклеотидных замен составляет при близительно 8,2 %, или в среднем 24 мутации в каждом Ун-сегменте, причем замены нуклеотидов были наиболее выражены в CDR-областях. Сравни вая ряд клонов, авторы показали, что во всех миеломных клонах количество мутаций значитель но превосходит таковое мутаций y-D-J-области у клонов, не прошедших стадии зародышевого гипер мутирования. То есть плазматические клетки всех исследованных образцов обязательно проходили через зародышевый центр. Анализ нескольких про- сиквенированных последовательностей образцов одного пациента, больного множественной миело мой, не обнаружил отличий в первичной структуре Ун-области, другими словами, основное «опухоле вое» изменение произошло после прохождения ста дии «гипермутирования». Таким образом, в настоящее время доминирует положение о том, что главное трансформационное событие происходит в клетках, уже прошедших контакт с антигеном на стадии гипермутирования в зародышевых центрах. В то же время нельзя пол ностью исключить наличие дополнительных гене- М О Л Е К У Л Я Р Н Ь Ш О С Н О В Ы М Н О Ж Е С Т В Е Н Н О Й МИЕЛОМЫ тических изменений и на ранних стадиях развития В-клетки, способствующих в дальнейшем реализа ции полного опухолевого фенотипа. Заключение. Множественная миелома была одним из первых неопластических заболеваний с характерным биохимическим маркером, однород ным по структуре с моноклональным «иммуногло булином». Этот факт сыграл значительную роль в изучении структуры иммуноглобулинов, послужил отправной точкой на начальных этапах изучения множественной миеломы. Следует, однако, признать, что в настоящее время, несмотря на обилие информации, посвящен ной множественной миеломе, основные этапы воз никновения и развития заболевания остаются не выясненными. Это, в свою очередь, определяет невысокую эффективность терапевтических подхо дов. Некоторый прогресс в понимании множествен ной миеломы наметился в последнее время, когда выяснилась важная роль IL-6 в патогенезе заболе вания, а также был установлен этап В-клеточной трансформации. Эти данные ограничивают область поиска и позволяют связать в одну цепочку разроз ненные факты, как это имеет место при ряде других неопластических заболеваний крови, имею щих характерные цитогенетические изменения [18, 64—68 ]. Отсутствие таковых обусловливает поиск других методов. Вероятно, разнообразные подходы к воссозданию рецепторно-передающих звеньев для IL-6, Fas, CD40, bcl-2 и т. п. расширят понимание природы множественной миеломы, приблизит раз работку эффективных методов лечения. Г. Д. Телегесв, А. М. Колійчук, М. В. Дибков, С. С. Малюта Молекулярні основи множинної мієломи Резюме В огляді коротко підсумовано дані з молекулярної біології, імунології і цитогенетики множинної мієломи. Проаналізовано альтернативні погляди на стадію початку пухлинної транс формації В-клітин. Обговорюються можливі підходи до по дальшого вивчення множинної мієломи. G. D. Telegeev, А. N. Koliychuk, М. V. Dybkov, S. S. Maliuta Molecular basis of multiple myeloma Summary The review summarizes the recent data on molecular biology, immunology and cytogenetics of multiple myeloma. Different views on t/ie beginning stage of В cells tumor transformation is analyzed. The potential approach to further study of multiple myeloma is also disscussed. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Niesvizky R., Siegel D., Michaeli J. Biology and treatment of multiple myeloma / / Blood Rev .—1993.—7.—P 24—33. 2. Riedel D. A., Pottern L. M. The epidemiology of multiple 433 Т Е Л Е Г Е Е В Г. Д. И ДР. myeloma / / Hematol Oncol. Clin. North. Amer.—1992.—6.— P. 2 2 5 - 2 4 7 3. Касьяне икс* И. В., Пинчук В, Г., Мясоедов Д. В. и др. Онкология. Словарь-справочник.—Киев: Наук, думка.— 1992.—264 с. 4. Davis D. L., Hoel D., Fox J. et at International trends in cancer mortalities in France, West Germany, Italy, Japan. England, Wales and USA / / L a n c e t . — 1 9 9 0 . ~ 3 3 5 . - P . 474. 5. Suimizu Y., Koto H.t Schull W. Studies of the mortality of A-bomb survivors. A 9 mortality 1950—1985. Part 2. Cancer mortality based on the recently revised closes (DS 86) / / Radiat. Res .—1990 .—121 .—P. 120. 6. Bhatia K., Cherney B.t Huppi K. et al A deletion linked to a poly(ADP-ribose). Polymerase gene on I3q33 often occours frequently in the normal black population as well in multiple myeloma DNA / / Can. Res.— 1990. — 5 0 . — P . 5 4 0 6 — 5 4 1 3 . 7. Attal M., Harqusseau J. L.t Stoppa A. M. et al. A prospective randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma / / New Engl. J . Med.—1996.—335, N 2 .—P. 91—97. 8. Демина E. А., Вотякова О. M. Альфа интерферон в современном лечении миеломной болезни / / Гематология и трансфузиология.—1996.—2.—С. 32—36 . 9. Gregory W. М., Richards М. A., Malpas J. S. Combination chemotherapy versus melphalan and prednisolone in the treat ment of multiple myeloma: an overview of published trials / / J . Clin. Oncol.—1992.—10, N 2 .—P. 3 3 4 — 3 4 2 . 10. Li Y-Sh., Hayakawa K, Handy R. R. The regulated expression of lineage associated genes during B-cell differentiation in bone marrow and fetal liver / / J . Exp. Med.—1993.—178, N 3 . — P. 951—960 . 11. Самойлова P. С. Онтогенез нормальных В-лимфоцитов человека / / Гематология и трансфузиология.—1993.— № 4.™С. 16—22. 12. Alt F. W.f Blackwell Т. К, Yancopoulos G. D. Development of the primary antibody repertoire / / Science.—1987.—238, N 4 8 3 0 . - P . 1079—1087. 13. Takemori Т., Rajewsky K. Lambda chain expression at dif ferent stages of ontogeny in C 5 7 B l / 6 , BALB/c and SJL mice / / Eur. J . Immunol.—1981—11.—P. 6 1 8 — 6 2 5 . 14. Tonegawa S. Somatic generation of antibody diversity / / Nature.—1983.—302, N 5 9 0 9 . — P . 5 7 5 — 5 8 1 . 15. Ehlich A , Schaal S., Gu H. et al. Immunoglobulin heawy and light chain genes rearrange independently at early stages of В cell development / / Cell .—1993.—72, N 5 .—P. o95—704. 16. Weissman I. L. Development switches in the immune system / / Ibid.—1994.—76, N 2 .—P. 2 0 7 — 2 1 8 . 17. Ни M. C, Siegelman M. H., Holzmann B. et al. Lymphocyte homing receptors / / Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.— 1992 .—57.—P. 2 9 1 — 3 0 8 . 18. С line M. G. The molecular basis of leukemia / / New Engl. J Med.—1994.—330, N 5 .—P. 328—336 . 19. Jacob /., Kelsoe G. In situ studies of the preliminary immune response to (4-hydroxy-3-nitrophenyl) acetyl II a common clonal origin for periateridar lymphoid sheath-associated foci and germinal centres / / J . Exp. Med.—1992.—176, N 3 . — P. 679—688. 20. Clarck E. A., Ledbetter J. A. How band T cells talk to each other / / Nature.—1994.—367 ; N 6462 .—P. 425—428 . 2\. Miller C , Sterda J., Kelsoe G. et al. Facultative role of germinal centers and T cells in the somatic diversification of Ig V H genes / / J . Exp. Med.—1995.—181, N 4 .—P. 1319. 22. Grey D., Dullforse P., Jainandunsing S. Memory В cell development but not germinal center formation is implasied by in vivo blockage of CD40-CD40 ligand interaction //Ibid.— 1994.—180, N 1.—P. 141 — 155. 23. Casamayor-Paueja M., Khan M., Масілппап J. С. M. Subset of CD4 + memory T cells contains preformed CD 40 ligand that is rapidly but transiently expressed on their surfase after activation through the T cell receptor complex / / Ibid.— 1995 .—181, N 4 .—P. 1293—1301 . 24. Tong A. W.y Gingzhang В., Mues G. Anti-CD40 antibody binding modulates human multiple clonogenicity in vitro II Blood.—1994.—84, N 9 .—P. 3 0 2 6 — 3 0 3 3 . 25. Urasima M., Chauhan D., Matziyanni M. et al. CD40 ligand triggers interIeukin-6 mediated В cell differentiation / / Leu kemia Res ,—1996.—20, N 6 .—P. 5 0 7 — 5 1 5 . 26. Janeway C. A., Bottomly K. Signals and sings for lymphocyte responses / / Cell .—1994.—76, N 2 .—P. 275—285 . 27. Klein В., Zhang X. G., Lui Z. Y. et al 11-6 in human multiple myeloma / / Blood.—1995.—85, N 4 .—P. 863—872 . 28. Chauhan D., Vchiyama A/., Akbarali Y. et al Multiple myeloma cell adhesion-induced interleukin-6 expression bone marrow stromal cells involves activation of NF-#B / / Ibid.— 1996.—87, N 3 .—P. 1104—1112 . 29. Barille S., Collette M.t Bataille R. et al. Myeloma cells upregulate interleukin-6 secretion in osteoblastic cells through cell-to-cell contact but downregulate osteocalcin / / Ibid.— 1995 .—86, N 8 .—P. 3 1 5 1 —3 1 5 9 . 30. Greipp Ph. R. Advances in the diagnosis and managment of multiple myeloma / / Sem. Hematol.—1992.—29, N 3 .—P. 24. 31. Durie G. M. Cellurar and molecular genetic features of myeloma and related disorders / / Hematol. Oncol. Clin. North Amer .—1992—6.—P. 4 6 3 — 4 7 6 . 32. Van Den Berghe H. Chromosomes in plasma-cell malignancies / / Eur. J . Hematol.—1992.—43.—P. 4 7 — 5 1 . 33. A review of the clinical studies of a interferon in the managment of multiple myeloma / / Sem. Oncol—1991.— 18.—P. 18—29. 34. Mendelsohn J., Howley P. M., Israel M, The molecular basis of cancer.—Philadelphia: W. B. Sounders со., 1995.—574 p. 35. Porbier M.y Pierremoles J., Mazars G.-R. p53 and RAS gene mutations in multiple myeloma / / Oncogene.—1992.—7.— P. 2539—2543 . 36. Billadeau D.t Jelinek D. F.. Shan W. et al Introduction of an activated N-ras oncogene alters the growth characteristics of the interleukin-6 dependent myeloma cell line ANBL6 / / Cancer Res .—1995.—55, N 16 .—P. 3640—3646 . 37. Paquette R. L.t Berenson Lichienstein A. et al. Oncogenes in multiple myeloma: Point mutations of N-ras II Oncogene.— 1 9 9 0 . - 5 , N 11.—P. 1659—1663 . 38. Westendorf J. J., Lammert J. M.f Jelinex D. F. Expression and function of Fas (APO-1/CD95) in parent myeloma cells and myeloma cells lines / / Blood.—1995.—85, N 12.— P. 3566—3576 . 39. Raue F. Hypercalcemia of malignancy.—Berlin: Springer, 1994.—163 p. 40. Portier M.y Zhang X.-G., ilrsule E. et al Cytokine gene expression in human multiple myeloma / / Brit. J . Haematol.— 1993 .—85, N 4 .—P. 5 1 4 — 5 2 0 . 41. Bataille R. Managment of myeloma with bisphosphonates / / New Eng. J . Med.—1996.—334, N 8 ,—P. 529—530 . 42. Corrolino F.y Torcia M., Aldinucei D. et al. Production of interleukin-1 by bone marrow myeloma cells / / Blood.— 1989.—74, N 1.—P. 380—387 . 43. Diamant M.t Hansen M. В., Rieneck K. et al. Differential interleukin-6 (IL-6) responses of three established myeloma cell lines in the presence of sowible human IL-6 receptors / / Leukemia Res.—1996 — 2 0 , N 4 .—P. 291—301 . 44. Cook G.y Dumbar M.y Franklin I. M. The role of adhesion molecules in multiple myeloma / / Acta haematol.—1997.— 97 .—P. 8 1 — 8 9 . 434 http://1990.~335.-P М О Л Е К У Л Я Р Н Ы Е О С Н О В Ы М Н О Ж Е С Т В Е Н Н О Й МИЕЛОМЫ 45. Merico Г., Bergui L., Gregoretti M. G. Cytokines involved in the progression of multiple myeloma / / Clin. Exp. Immunol.— 1993.—92, N 1.—P. 27—31 . 46. Urashima M., Ogata A., Chauhan D. et al Transforming growth factor-/?,: differential effects on multiple myeloma versus normal В cells / / Blood.—1996.—87, N 5 .—P. 1928— 1938. 47. Berg D. J., Lynch R. G. Evidence that transforming growth factor-/? contributes to the altered expression of activation receptors on host В lymphocytes / / J . Immunol.—1990.—146, N 8.—P. 2865—2672. 48. Kubagawa H., Vogler L. В., Capra J. D. et al. Studies on the clonal origin of multiple myeloma: use of individually / / J . Exp. Med. —1979. — 1 5 0 , N 4 - P. 792—807. 49. Osteborg A., Steiniz M., Levin N. et al. Establishment of the idiotype bearing B-lymphocyte clones from a patient with monoclonal garomopathies / / B l o o d . — 1 9 9 1 . — 7 8 , N 12.— P. 2642—2650 . 50. Corradini P., Boccadoro M.., Voena C. et al Evidence for a bone marrow В cell transcribing malignant plasma VDJ joined to с/г sequence in immunoglobulin (IgG) and IgA secreting multiple myelomas / / J . Exp. Med. — 1 9 9 3 . — 1 7 8 , N 3 . — P. 1091 — 1095. 51. Epstein J., Xiao H. Q.f He X. Y. Markers of multiple hematopoetic cell lineages in multiple myeloma / / New Engl. J . Med. - 1990 ,—332, N 9 .—P. 664—668 . 52. Grodan Т. M., Durie B. G. M., Spier С. M. et al. Mye- lomonocytic antigen positive multiple myeloma / / Blood.— 1989.—73, N 3 .—P. 763—769 . 53. Berenson J., Wong R.t Kim K. et al Evidence for peripheral blood В lymphocyte but not T lymphocyte involvement in multiple myeloma / / Ibid.—1987.—70, N 5 .—P. 1550—1553 . 54. VattRiet I., Heirman C , Lacor P. et al Detection of mo noclonal В lymphocytes in bone marrow and peripheral blood of multiple myeloma patients by immunoglobulin gene rearran gement studies / / Brit. J . Haematol.—1989.—73, N 3 . — P. 289—295 . 55 . Bakhas M. H., Van Reit L, Van Camp B. et al Evidence that the clonogenic cell in multiple myeloma originates from a pre-switehed but somatically mutated B-cell / / Ibid.—1994.— 87, N 1.—P. 68—74 . 56. Billadeau D., Ahmann G., Greip P. et al. The bone marrow of multiple myeloma patients contains В cell populations at different stages of differentiation that are clonally related to the malignant plasma cell / / J . Exp. Med.—1993.—178, N 3 . — P. 1023—1031. 57. Kampre C , Hart S., Miller R< A. Expression of shared idiotypes by paraproteins from patients with monoclonal gam- mopathy of undetermined significance / / Brit. J . Haematol.— 1994.—87, N 4 .—P. 7 1 9 — 7 2 4 . 58. King M. A., Wells J. W. Cell-bound immunoglobulin on peripheral blood mononuclear cells of patient with myeloma / / Clin. Exp. Immunol—1981.—45, N 3 .—P. 5 5 2 — 5 5 6 . 59. Berenson J. R., Lichtenstein A., Hart S. et al Expression of shared idiotypes by paraproteins from patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance / / Blood.—1990.— 75, N П . — P . 2 1 0 7 — 2 1 1 1 . 60. Kiyotaki M.f Cooper M. D., Bertoli L. F. et al Monoclonal anti-Id antibodies react with varying proportion of human В lineage cells / / J . Immunol.—1987.—138, N 12.—P. 4150— 4158. 61. Terstappen L. W. M. M., Johnsen S., Segers-Nolten I. M. J. et al Identification and characterization of plasma cells in normal bone marrow by high-resolution flow cytometry / / Blood.—1990.—76, N 9 .—P. 1739—1747 . 62. Vescio R., Hong C.t Cao J. et al Multiple myeloma clones are derived from post-class swith precursor cells / / Ibid.—1993.— 82 (suppl. 1 ) .—P. 259a. 63. Vescio R. A., Cao J., Hong Cli H. et al Myeloma Ig heavy chain V region sequences reveal prior antigenic selection and marked somatic mutation but no intraclonal diversity / / J . Immunol.—1995.—155, N 5 .—P. 2487—2497 . 64. Kakizura A., Miller W. H., Umersono K. et al Chromosomal translocation t(15; 17) in human acute promyelocytic leukemia fuses RAR alpha with novel putative transformation factor PML / / Cell .—1991.—66, N 4 .—P. 6 6 3 — 6 7 4 . 65. Rabbitts Т. H. Chromosomal translocation in human cancer / / Nature.—1994.—372, N 8 5 0 2 . — P . 143—149 . 66. Sakhshi A., Jensen J. P., Goldman P. Cloning the chro mosomal breackpoint of t(14; 18) human lymphomas clustering around JH on chromosome 14 and near a translocation unit on 18 / / C e l l . — 1 9 8 5 . - 4 1 , N 3 .—P. 8 9 9 — 9 0 6 . 67. DeKlein A., Geurts van Kessel A., Grosweld G. et al A cellular oncogene is translocated to the Philadelphia chro mosome in chronic myelocytic leukemia / / Nature.—1982.— 300 , N 5 8 9 4 — P. 7 6 5 — 7 6 7 . 68. Urashima M., Ogata A., Chanchan D. et al Interleukin-6 promotes multiple myeloma cell growth via phosphorylation of Retinoblastoma protein / / Blood. — 1 9 9 6 . — 8 8 , N 3 . — P. 2219—2227 . Поступила в редакцию 06.03.97 435

Молекулярные основы множественной миеломы

Institution

Similar Items