Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція
Наведено сучасні дані про структуру і функції лігандів, рецепторів та низхідних ефекторних білків сигнального шляху трансформуючого фактора росту β Розглянуто механізми передачі сигналу на шляху від поверхні клітини до генів-мішеней у ядрі, способи їхньої регуляції та перехресні зв'язки з іншим...
Saved in:
| Published in: | Біополімери і клітина |
|---|---|
| Date: | 2005 |
| Main Authors: | , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
2005
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155707 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція / О.В. Федоренко, Р.С. Стойка // Біополімери і клітина. — 2005. — Т. 21, № 4. — С. 299-311. — Бібліогр.: 96 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-155707 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Федоренко, О.В. Стойка, Р.С. 2019-06-17T11:03:13Z 2019-06-17T11:03:13Z 2005 Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція / О.В. Федоренко, Р.С. Стойка // Біополімери і клітина. — 2005. — Т. 21, № 4. — С. 299-311. — Бібліогр.: 96 назв. — укр. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0006F6 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155707 577.218 Наведено сучасні дані про структуру і функції лігандів, рецепторів та низхідних ефекторних білків сигнального шляху трансформуючого фактора росту β Розглянуто механізми передачі сигналу на шляху від поверхні клітини до генів-мішеней у ядрі, способи їхньої регуляції та перехресні зв'язки з іншими сигнальними шляхами. Приведены современные данные о структуре и функциях лигандов, рецепторов и нисходящих эффекторных белков сигнального пути трансформирующего фактора роста β. Рассмотрен механизм передачи сигнала на пути от поверхности клетки до генов-мишеней в ядре, способы их регуляции и перекрестные связи с другими сигнальными путями. The review deals with contemporary data concerning structure and function of the ligands, receptors and downstream signaling effectors in the transforming growth factor β (TGFβ) signaling pathway. The mechanisms of signal transduction from cellular surface to target genes in the nucleus are discussed, as well as the ways of their regulation and cross-talk with other signaling pathways. uk Інститут молекулярної біології і генетики НАН України Біополімери і клітина Огляди Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція Сигнальный путь трансформирующего фактора роста β и его регуляция Signaling pathway of transforming growth factor β and its regulation Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція |
| spellingShingle |
Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція Федоренко, О.В. Стойка, Р.С. Огляди |
| title_short |
Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція |
| title_full |
Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція |
| title_fullStr |
Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція |
| title_full_unstemmed |
Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція |
| title_sort |
сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція |
| author |
Федоренко, О.В. Стойка, Р.С. |
| author_facet |
Федоренко, О.В. Стойка, Р.С. |
| topic |
Огляди |
| topic_facet |
Огляди |
| publishDate |
2005 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Біополімери і клітина |
| publisher |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Сигнальный путь трансформирующего фактора роста β и его регуляция Signaling pathway of transforming growth factor β and its regulation |
| description |
Наведено сучасні дані про структуру і функції лігандів, рецепторів та низхідних ефекторних білків сигнального шляху трансформуючого фактора росту β Розглянуто механізми передачі сигналу на шляху від поверхні клітини до генів-мішеней у ядрі, способи їхньої регуляції та перехресні зв'язки з іншими сигнальними шляхами.
Приведены современные данные о структуре и функциях лигандов, рецепторов и нисходящих эффекторных белков сигнального пути трансформирующего фактора роста β. Рассмотрен механизм передачи сигнала на пути от поверхности клетки до генов-мишеней в ядре, способы их регуляции и перекрестные связи с другими сигнальными путями.
The review deals with contemporary data concerning structure and function of the ligands, receptors and downstream signaling effectors in the transforming growth factor β (TGFβ) signaling pathway. The mechanisms of signal transduction from cellular surface to target genes in the nucleus are discussed, as well as the ways of their regulation and cross-talk with other signaling pathways.
|
| issn |
0233-7657 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155707 |
| citation_txt |
Сигнальний шлях трансформуючого фактора росту β та його регуляція / О.В. Федоренко, Р.С. Стойка // Біополімери і клітина. — 2005. — Т. 21, № 4. — С. 299-311. — Бібліогр.: 96 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT fedorenkoov signalʹniišlâhtransformuûčogofaktorarostuβtaiogoregulâcíâ AT stoikars signalʹniišlâhtransformuûčogofaktorarostuβtaiogoregulâcíâ AT fedorenkoov signalʹnyiputʹtransformiruûŝegofaktorarostaβiegoregulâciâ AT stoikars signalʹnyiputʹtransformiruûŝegofaktorarostaβiegoregulâciâ AT fedorenkoov signalingpathwayoftransforminggrowthfactorβanditsregulation AT stoikars signalingpathwayoftransforminggrowthfactorβanditsregulation |
| first_indexed |
2025-11-26T16:41:36Z |
| last_indexed |
2025-11-26T16:41:36Z |
| _version_ |
1850628662919954432 |
| fulltext |
ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2005. Т. 21. № 4
ОГЛЯДИ
Сигнальний шлях трансформуючого фактора
росту ß та його регуляція
О. В. Федоренко, Р. С. Стойка
Інститут біології клітини HAH України
Вул. Драгоманова, 14/16, Львів, 79005, Україна
Наведено сучасні дані про структуру і функції лігандів, рецепторів та низхідних ефекторних
білків сигнального шляху трансформуючого фактора росту /і. Розглянуто механізми передачі
сигналу на шляху від поверхні клітини до генів-мішеней у ядрі, способи їхньої регуляції та
перехресні зв'язки з іншими сигнальними шляхами.
Ключові слова: T0Pß, рецептори, Smad білки, сигнальний шлях.
Вступ. Трансформуючий фактор росту ¡3 (ТФР/?) —
представник великої надродини цитокінів, які регу
люють вражаюче широкий діапазон клітинних про
цесів, зокрема, проліферацію клітин, їхню детер
мінацію під час розвитку, диференціацію, рух,
адгезію і загибель. Завдяки складним часовим і
тканиноспецифічним характеристикам своєї екс
пресії ТФР/? і близькі до нього фактори росту
відіграють ключову роль у розвитку, гомеостазі та
репарації практично всіх тканин у різних ор
ганізмах — від дрозофіли до людини. Фактори над
родини ТФР/? відповідають за значну частину вну
трішньоклітинних сигналів, які вирішують долю
клітини. Вплив цих факторів на клітини-мішені
забезпечується поєднанням та активацією специ
фічних серин/треонінових протеїнкіназ — рецепто
рів І і II типів, які передають сигнал від поверхні
клітини до ядра через низхідні ефекторні Бтагі
білки [ 1 , 2 ] .
Загальна характеристика лігандів надродини
ТФР/Ї. До надродини ТФР/? належить велика кіль
кість структурно споріднених поліпептидних фак
торів росту, прототип яких, ТФР/?, виділено на
© О. В. ФЕДОРЕНКО, Р. С СТОЙКА, 2005
початку 1980-х років. Досить невдало він отримав
свою назву через здатність індукувати фенотипову
трансформацію культури епітеліальних клітин [З,
4] . Невдовзі було показано, що насправді він при
гнічує ріст більшості епітеліальних та гемопоетич-
них клітин і регулює утворення позаклітинного
матриксу мезенхімними клітинами. Виявилося, що
вплив конкретних представників родини ТФР/? на
клітини-мішені відрізняється залежно від типу клі
тини та її стану [5 ].
У людини описано понад 40 представників
родини ТФР/? (станом на 2001 рік у її геномі
знайдено 42 відкриті рамки зчитування, які коду
ють білки цієї родини) [6 ]. Багато ортологів відомо
у миші, Xenopus та інших хребетних. Шість пред
ставників виявлено у Caenorhabditis elegans і де
в 'ять— у Drosophila melanogaster [7] . Родина
ТФР/? поділяється на дві головні гілки (BMP/GDF
і ТФР/?/активін/Nodal), представникам яких при
таманні різноманітні, хоча й часто взаємодопов-
нювальні ефекти. Додаткові представники, зокрема
інгібіни, діють як антагоністи лігандів. Деякі члени
родини експресуються лише у кількох типах клітин
або в обмежені періоди часу протягом розвитку,
натомість інші є повсюдними як упродовж емб
ріогенезу, так і в зрілих тканинах. Прикладами
299
ФЕДОРЕНКО О. В., СТОЙКА P. С.
першого гатунку є AMH/MIS (анти-Мюллерівський
гормон або речовина, що пригнічує розвиток Мюл-
лерівських проток) і GDFS/міостатин; ТФР/И і
ВМР4 належать до другого [7, 8] .
У ссавців відомо три різні ізоформи ТФР/3 —
/31, ßl і /?3, структура яких кодується різними
генами і які діють через однакову рецепторну
сигнальну систему. Рівень ТФР/И найчастіше є
підвищеним у ракових клітинах, і саме на цій
ізоформі зосереджується більшість досліджень щодо
ролі ТФР/? в канцерогенезі [9]. Ізоформи ТФР/?
утворюють між собою гомодимери. Крім цього,
відомі гетеродимери між ТФР/И і ТФР/Ї2, а також
між ТФР^2 і ТФР03. До функцій ТФР£ лігандів
належать зупинка клітинного циклу в епітеліаль
них і гемопоетичних клітинах та контроль про
ліферації і диференціації мезенхімних клітин. Вони
також є сильними індукторами утворення позаклі
тинного матриксу і причетні до загоєння ран та
імуносупресії. Три ізоформи ТФР/З діють досить
подібно і вироджено in vitro, проте in vivo характер
їхньої експресії і функціонування чітко відрізняєть
ся [10]. За допомогою аналізу генів ізоформ ТФР/?
також показано, що кожен з них контролюється
унікальним і відмінно регульованим промотором
[ П ] .
Представники підродини активіну можуть ін
дукувати утворення гіпофізарного фолікулостиму-
лювального гормону (FSH), а також впливають на
диференціацію клітин еритроїдного ряду та індук
цію мезодерми у Xenopus. Різні представники ак-
тивінів здатні утворювати гомо- або гетеродимери
між різними jS-субодиницями (ßA, /Ш, ßC, ßE).
Інгібіни утворені віддалено спорідненою а-субоди-
ницею, яка може формувати гетеродимери з різ
ними /?-субодиницями активінів. У такий спосіб
вони протидіють утворенню FSH, а також іншим
функціям активінів [12].
Білки, що контролюють морфогенез кісткової
тканини (bone morphogenetic proteins, BMPs), є
найбільшою групою серед надродини ТФР/3 і нара
ховують близько 20 представників. BMP можна
розділити на різні підродини за структурною спо
рідненістю і фізіологічними ефектами. У 1982 році
Спенсер та співавт. [13] показали, що мутанти
Drosophila за геном decapentaplegic (dpp) мають
ряд дефектів матриць розвитку і подвоєнь струк
тур. Вони припустили, що комплекс генів dpp
визначає позиційну інформацію під час розвитку
епідермальної тканини. У результаті пошуку фак
торів, здатних індукувати ектопічне формування
кісток і хрящів, знайдено два гомологи DPP у
ссавців, ВМР2 і ВМР4 [14]. Згодом показано, що
BMP і dpp є функціонально взаємозамінними у мух
і ссавців. Це засвідчує високу консервативність
їхньої структури і функцій [15].
До підродини ВМР2 належать ВМР2, ВМР4 і
DPP. Ці пептиди впливають на процеси гастру
ляції, нейрогенезу і міжпальцевого апоптозу у
ссавців. У Xenopus BMP обумовлюють утворення
матриць розвитку мезодерми, а у Drosophila —
дорзалізацію ока і розвиток крила. До іншої під
родини, ВМР5, входять білки ВМР5, 60А (його
гомолог у Drosophila), BMP6/Vgrl, ВМР7/ОР1 і
ВМР8/ОР2. Разом з ВМР4 і ВМР2 вони причетні
до розвитку практично усіх органів, а також вико
нують численні функції у розвитку нейронів [16].
Серед інших представників надродини ТФР/?
слід виокремити фактори росту та диференціації
(GDFs). Білки підродини GDF5 важливі для фор
мування хрящів при розвитку кінцівок, а Vgl з
однойменної підродини впливає на індукцію осьової
мезодерми у земноводних і риб. Білки іншої під
родини (ВМРЗ), серед яких ВМРЗ/остеогенін і
GDF10, залучені до остеогенної диференціації, ут
ворення хрящових кісток і хемотаксису моноцитів.
Nodal — один з проміжних представників, бере
участь в індукції осьової мезодерми та визначенні
право-лівої асиметрії. Дорзалін регулює диферен
ціацію клітин у нервовій трубці, a GDF8 відповідає
за пригнічення росту скелетних м'язів [16].
Більш віддаленими представниками надродини
ТФР/? є анти-Мюллерівський гормон (AMH/MIS) і
нейротрофний фактор, який походить з лінії глі-
альних клітин (GDNF). АМН зумовлює регресію
Мюллерівських проток, у результаті чого форму
ються чоловічі статеві органи, a GDNF — це фак
тор, який забезпечує виживання і диференціацію
дофамінергічних нейронів, а також впливає на
розвиток нирок. Цікаво, що на відміну від інших
ТФР|3-подібних лігандів GDNF діє через рецептор
Ret з тирозинкіназною активністю, а не через
серин/треонінові кінази [17].
Біосинтез і структурні властивості представ
ників родини ТФР/Ї. Зрілі форми ТФР^ є димерни-
ми білками з молекулярною масою близько 25 кДа.
Наприклад, попередник ТФР/И містить 391 аміно
кислотний залишок (а. з.), з яких 112 С-кінцевих
а. з. утворюють зрілий пептид. У складі цього білка
знаходяться три потенційних сайти глікозилювання
300
СИГНАЛЬНИЙ ШЛЯХ ТРАНСФОРМУЮЧОГО ФОКТОРА РОСТУ БЕТА
[18]. Характерною особливістю структури більшо
сті представників родини ТФР/3 є наявність у
молекулі семи дуже консервативних залишків цис
теїну, шість із яких утворюють так званий «цис-
теїновий вузол», а один відповідає за димеризацію
молекули [19].
Усі ТФР/ї-подібні поліпептиди синтезуються у
вигляді неактивних попередників, які згодом під
лягають процесингу в апараті Гольджі за участі
фурину, представника родини ендопротеаз — кон-
вертаз. До апарату Гольджі білок-попередник спря
мовується за допомогою N-кінцевого сигнального
пептиду. Попередник розщеплюється фурином у
RXXR сайті, локалізованому на відстані 112—114
а. з. від С-кінця, з утворенням С-кінцевої ТФР/J-
частини і N-кінцевого залишку, який має назву
латентно-асоційованого пептиду (latency-associated
peptide, LAP). N-кінцева ділянка і зріла частина
ТФР/3 формують неактивний нековалентний малий
латентний комлекс (small latent complex, SLC),
значно стабільніший, аніж активна форма ТФР/3.
Процесинг в апараті Гольджі продовжується фор
муванням дисульфідних зв'язків між LAP і білком,
що зв'язує латентний ТФР/J (latent TGF/? і binding
protein, LTBP), з утворенням великого латентного
комплексу (LLC) [20].
Роль LTBP полягає у стабілізації SLC комплек
су і полегшенні його секреції, забезпеченні пра
вильного згортання ТФР/J і спрямуванні латентного
комплексу або до поверхні клітини для активації,
або в позаклітинний матрикс певних клітин чи
тканин для зберігання [20 ]. Додатковою функцією
LTBP є вплив на активацію ТФР/? інтегринової
сигналізації. Показано, що LTBP-1, 2 і 4 містять
RGD послідовності, які є сайтами зв'язування ін-
тегринів. Великі латентні ТФР/3 комплекси можуть
безпосередньо зв'язуватися з інтегрином ay(¡l на
поверхні клітини. Специфічний епітеліальний ін-
тегрин ау(36 може зв'язуватися з RGD мотивом у
LAP, що вказує на можливість опосередкованої
цитоскелетом активації ТФР/3 [21 ].
Кінцева активація ТФР/J фізично контролю
ється зв'язуванням LAP з рецепторами манозо-6-
фосфату і протеазами, які розщеплюють LAP, зок
рема, плазміном і катепсином [20]. Ще одним
важливим активатором ТФР/3 in vivo виявився
тромбоспондин-1, який індукує конформаційну
зміну в LAP, що призводить до активації ТФР/3
[22]. Цікаво, що ТФР/3 індукує утворення інгі-
бітора-1 активатора плазміногену (РАІ-1), тобто
існує певний рівень самоконтролю цього процесу.
Іншим потенційним активатором є матриксна ме-
талопротеаза-9 (ММР-9), яка здатна активувати
латентні ТФР/32 і ТФР03 in vitro [23 ].
Біоактивні представники родини ТФР/3 можуть
асоціюватися з кількома позаклітинними білками,
що модулюють їхню активність. Знайдено, що ак
тивність ТФР/3 пригнічується протеогліканами по
заклітинного матриксу декорином і бетагліканом
[24]. Крім цього, а2-макроглобулін може викону
вати роль кліренс-фактора для циркуляції ТФР/3 і
активінів у сироватці крові [25].
Рецептори ТФР/Î т а механізми їхньої взає
модії з лігандами. Родини рецепторів І і II типів.
Сигнали ТФР/? і споріднених факторів передаються
за допомогою родини трансмембранних серин/тре-
онінових протеїнкіназ, які називають родиною ре
цепторів ТФР/8. На основі їхніх структурних і
функціональних властивостей родину рецепторів
ТФР/3 поділяють на дві підродини: рецептори І і II
типів. Під час пошуку рецепторів для ТФР/8 вияв
лено ще два мембранних глікопротеїни — бета-
глікан і ендоглін (рецептори III типу), яким не
властива сигнальна функція, хоча вони й можуть
регулювати доступ ТФР/3 до сигнальних рецепторів
[2, 26, 27].
Підродину рецептори І типу у хребетних у
свою чергу ділять на три підгрупи за особливостя
ми кіназних доменів і сигнальних активностей. До
першої групи у ссавців належать TßRI, ActRIB і
ALK-7, до другої — BMPRIA і BMPRIB та до тре
тьої — ALK-1 і ALK-2. Оскільки рецептори І типу
незалежно клонували окремі групи дослідників,
часто один і той самий білок може мати різні
назви. Спочатку застосовували більш «нейтральну»
номенклатуру ALK (активін-подібна рецепторна кі
наза), а згодом, після ідентифікації фізіологічних
лігандів, рецепторам присвоювали змістовніші на
зви. Так, рецептор ТФР/3 І типу вперше описано як
ALK-5, а потім потім він отримав назву T/3RI [28 ].
До підродини рецепторів II типу у хребетних
належать T/3RII, BMPRII і AMHR, специфічними
лігандами для яких є ТФР/J, BMPs і MIS від
повідно. Рецептори ActRII і IIB зв'язують активіни,
якщо експресуються лише вони самі або разом з
рецепторами актившів типу І. Щоправда, якщо
ActRII і IIB експресуються разом з рецепторами
BMP типу, то вони можуть зв'язувати ВМР-2, 4, 7,
а також GDF5 [17, 26, 29].
За результатами секвенування геному людини,
301
ФЕДОРЕНКО О. В., СТОЙКА Р. С.
родина рецепторних серин/треонінових кіназ у лю
дини нараховує 12 представників — сім рецепторів
типу І і п'ять — типу II; усі вони причетні до
передачі сигналів від ТФР/З-лігандів [6 ].
Представниками родини рецепторів ТФР/Î у
безхребетних є Thick veins (Tkv) і Saxophone (Sax),
які виконують роль рецепторів Dpp типу і у Dro-
sophila. Tkv найближчий до рецепторів BMPRI
ссавців, a Sax дещо більше нагадує білки ALK1 і
ALK2. Роль рецептора II типу для Dpp виконує
Punt, який функціонує разом з Tkv і Sax. Розвиток
личинки у С. elegans контролюють білки Daf-1 і
Daf-4, які відповідно є рецепторами І і II типів для
ВМР-подібного ліганду Daf-7 [26, ЗО, 31 ].
Структурні властивості рецепторів. Рецеп
тори ТФР/3 І і II типів — мембранні глікопротеїни
з молекулярними масами близько 55 і 70 кДа
відповідно. Внутрішньомолекулярні поліпептиди
цих білків мають довжину від 500 до 570 а. з. разом
із сигнальними пептидами. Позаклітинна ділянка
відносно коротка (близько 100 а. з.), N-глікози-
льована і містить 10 або більше залишків цистеїну,
які можуть визначати загальний характер згортан
ня цієї ділянки [2 ].
Трансмембранна і цитоплазматична примемб-
ранна ділянки рецепторів І і II типів не мають
помітних структурних особливостей. Щоправда, де
які залишки серину у цих ділянках можуть фосфо-
рилюватися як у ліганд-залежний, так і ліганд-не-
залежний способи, модулюючи активність рецеп
торів. Унікальною рисою рецепторів І типу є
висококонсервативна ділянка завдовжки 30 а. з.,
розташована одразу перед протеїнкіназним доме
ном. Вона має назву GS домену завдяки харак
терній послідовності SGSGSG. Для активації сиг
налізації необхідно ліганд-індуковане фосфорилю-
вання рецептором II типу залишків серину і
треоніну у послідовності TTSGSGSG рецептора
T/îRI [32]. Одразу за SGSGSG мотивом усі рецеп
тори І типу містять мотив Leu-Pro, який є сайтом
зв'язування імунофіліну FKBP12, що може діяти
як негативний регулятор сигнальної функції рецеп
торів [33].
Кіназний домен у рецепторів І і II типів
відповідає канонічній послідовності кіназних до
менів серин/треонінових протеїнкіназ [34 ]. Рецеп
тори І типу фосфорилюють свої субстрати — Smad
білки по залишках серину, а рецептори II — фос
форилюють самі себе, а також рецептори І типу по
залишках серину і треоніну, але не тирозину [32 ].
Коротка С-кінцева ділянка, розташована після кі-
назного домену у T/JRII, хоча й фосфорилюється,
проте не відіграє ніякої ролі у передачі сигналу. У
рецепторах І типу така ділянка відсутня.
Лігандно-рецепторні взаємодії і активація ре
цепторів. Зв'язування димерного ліганду ТФР/3 з
позаклітинними доменами обох типів рецепторів
індукує тісне зближення і продуктивну конфор
мацію їхніх внутрішньоклітинних кіназних доме
нів, що дозволяє фосфорилювання рецептором II
типу рецептора І типу і його наступну активацію.
ТФР/3 зв'язується зі своїми рецепторами послі
довно: спочатку димер ліганду зв'язується з парою
рецепторів II типу, після чого цей комплекс взає
модіє з парою рецепторів І типу, залучаючи їх до
рецепторного комплексу. Цей же спосіб характер
ний для зв'язування активіну його рецепторами.
Натомість, BMP білки зв'язуються зі своїми рецеп
торами кооперативно [35].
У неактивному стані рецептор T/JRI нефосфо-
рильований, на відміну від T/JRII, який фосфориль-
ований в основному по залишках серину. Кіназна
активність T/3RII, схоже, є конститутивною, тобто
ліганд є необхідним не для активації протеїнкінази,
а для її взаємодії з субстратом — T/3RI. Рецептор
T/JRII у нативному стані може утворювати ліган-
дно-незалежні гомоолігомери, які після зв'язуван
ня ліганду сприяють утворенню гетеромерного
T/3RI/T/8RII рецепторного комплексу. Механізм ак
тивації рецептора І типу може полягати у зро
станні його кіназної активності або в утворенні
субстрат-зв'язувальних сайтів для Smad білків [7,
35].
Регуляція рецепторів ТФРр*. Доступ ТФР/Ї
лігандів до їхніх рецепторів регулюється двома
класами молекул з протилежною функцією. Пер
ший клас включає різноманітні розчинні білки, що
виконують функцію ліганд-зв'язувальних пасток.
Вони секвеструють ліганд і унеможливлюють його
доступ до мембранних рецепторів. До цього класу
належить про-ділянка попередника ТФРД (LAP),
малий протеоглікан декорин і циркулюючий білок
а2-макроглобулін.
Другий клас регуляторів доступу — це заяко
рені у мембрані білки, які відіграють роль до
поміжних рецепторів, або корецепторів, що поси
люють зв'язування ліганду сигнальними рецепто
рами [7]. Мембранний глікопротеїн бетаглікан,
відомий раніше як рецептор ТФР/3 III типу, регу
лює зв'язування ТФР/J з рецептором II типу, що є
СИГНАЛЬНИЙ ШЛЯХ ТРАНСФОРМУЮЧОГО ФОКТОРА РОСТУ БЕТА
особливо критичним для ізоформи ТФР/32 [36].
Зв'язування TOPjÖ з рецепторами також поси
люється за рахунок фактора росту сполучної тка
нини (CTGF). Споріднений з бетагліканом білок,
ендоглін, сприяє зв'язуванню поки що невизначе-
ного ТФР/3 ліганду з рецептором типу I ALK1 в
ендотеліальних клітинах. Ця функція може бути
суттєвою у гомеостазі судин [7 ].
Показано, що з рецепторними комплексами
ТФР/? на поверхні клітини взаємодіють також кі
лька внутрішньоклітинних білків. Один з них,
FKBP12, конститутивно взаємодіє з примембран-
ним доменом рецепторів типу І, внаслідок чого
регулює його конформацію і чутливість передачі
сигналу [33].
З рецепторним комплексом після індукованої
лігандом активації взаємодіють три білки, які міс
тять WD повтори. Далі ці білки фосфорилюються і
регулюють його активність. Білок TRIP-1 взаємодіє
з T/?RII, В/?-субодиниця протеїнфосфатази 2А — з
рецепторами типу I, a STRAP — як із T/3RII, так і
з TjßRI. Усі вони пригнічують активність ТФР/?
сигналізації. Регуляторна роль цих білків чітко
описана, проте немає переконливих доказів на
користь того, що білки з WD повторами є ефекто-
рами ТФР/? відповідей. Винятком є Ва-субодиниця
протеїнфосфатази 2А, яка може бути причетна до
зупинки росту за рахунок інактивації 86-кіназного
шляху [37, 38].
Для рецепторів ТФР/?, як і для більшості
рецепторів, описано Механізми інтерналізації та
рециклізації внаслідок ендоцитозу. Вони можуть
бути не лише засобом негативної регуляції, але й
сприяти передачі сигналу завдяки спрямуванню
сигнальних комплексів до специфічних внутріш
ньоклітинних мішеней. Інтерналізація активованих
рецепторів ТФР/? відбувається двома окремими
шляхами ендоцитозу.
Перший — клатрин-залежний — забезпечує
активацію білка Smad2 через фосфорилювання
його С-кінцевої частини T/?RI. Інтерналізація опо
середковується багатим на лейцин мотивом у
T/JRII, який зв'язується з АР2, компонентом вкри
тих клатрином заглиблень.
Другий шлях — ендоцитоз, обумовлений ліпід
ними скупченнями і кавеолами (raft-caveolae еп-
docytosis), спричинює розщеплення рецепторів. У
такий спосіб за рахунок розділення рецепторів
ТФР/3 по компартментах під час ендоцитозу регу
люється передача сигналу і кругообіг рецепторів.
Питання про місце проходження ТФР/З-сигналі-
зації — у плазматичній мембрані чи в ендосомному
компартменті — залишається відкритим [39 ].
Внутрішньоклітинна передача сигналу ТФР/?
через Smad білки. Структура Smad білків та їхня
функціональна класифікація. Передача сигналів від
активованих комплексів рецепторів ТФР/? до генів-
мішеней у ядрі здійснюється за допомогою спе
ціального класу низхідних сигнальних молекул,
відомих як Smad білки. Перший представник роди
ни Smad виявлено у Drosophila і названо Mothers
against dpp (Mad) [40]. Після цього у С. elegans
знайшли три Mad-гомологічних гени — sma-2,
sma-3 і sma-4 [41 ]. Згодом у ссавців іденти
фіковано вісім Mad гомологів, які отримали назву
Smad [42].
Родину білків Smad поділяють на три окремих
класи за особливостями їхніх функцій і структури,
а саме: 1) рецептор-регульовані Smads (R-Smads);
2) загальні Smad посередники (common mediator
Smads, Co-Smads); 3) інгібіторні Smads (I-Smads).
Усі R-Smads містять мотив SSXS на самому С-
кінці, який є безпосередньою мішенню для активо
ваних рецепторних кіназ типу І. Серед них T/?RI
(ALK5) і рецептор активіну І типу (ALK4) фосфо-
рилюють Smad2 і Smad3, а рецептори BMP типу І
(ALK2, ALK3 і ALK6) каталізують фосфорилюван
ня Smadl, Smad5 і Smad8 [42—44].
Co-Smad білок, Smad4, не фосфорилюється
активованими рецепторами типу І, але утворює
гетеромерні комплекси з активованими R-Smads.
На важливість Smad4 вказує його роль як антион-
когенного білка: мутації або делеції Smad4 часто
асоційовані з канцерогенезом [45]. Єдиним Co-
Smad у ссавців є Smad4, натомість у Xenopus є два
Co-Smad: гомологічний до Smad4 Smad4ct і Smad4/J.
I-Smads, Smad6 і Smad7 діють протилежно до
сигнальних R- та Co-Smads і є антагоністами ТФР/?
сигналізації [46].
Smad білки містять три домени: Mad-гомо-
логічний домен (МН) типу 1 на N-кінці, С-кін-
цевий МН2 домен і багату на пролін лінкерну
ділянку. МН1 і МН2 домени є консервативними
серед Smad-білків, за винятком I-Smads, які не
містять МН1 домену [30]. МН1 домен важливий
для ядерної акумуляції, прямого зв'язування з
ДНК, а також для взаємодій з ДНК-зв'язувальни-
ми білками. За контакт з ДНК відповідає петля з
мотивом і шпильки у МН1 домені. Домен МН2
також виконує кілька важливих функцій — він
303
ФЕДОРЕНКО О. В., СТОЙКА P. С.
обумовлює взаємодію з рецепторами, рецепторну
активацію, формування гомо- і гетероолігомерних
Smad комплексів і безпосередній контакт з ядерним
поровим комплексом під час ядерно-цитоплазма
тичного курсування.
Більшість мутацій гена Smad4, які є причиною
раку, розташовані у МН2 домені і порушують
ТФР/? сигналізацію, перешкоджаючи утворенню
гомо- і гетероолігомерних комплексів із R-Smad
білками. У неактивному стані домени МН1 і МН2
пригнічують функції один одного [47]. Хоча лін-
керна ділянка не є консервативною, вона містить
кілька консервативних сайтів фосфорилювання
МАР кіназами, причетних до негативної регуляції
активності Smad білків, а також багатий на пролін
PY мотив, який зв'язується з WW доменами білків
Smurf [48].
Активація R-Smad білків. Першим кроком
внутрішньоклітинного шляху ТФР/8/Smad є залу
чення Smad білків до рецепторного комплексу.
Виявлено кілька білків з функціями якорів, ске-
фолдів і/або шаперонів, які регулюють та приско
рюють процес залучення. Прикладом таких білків
є SARA (Smad anchor for receptor activation), який
регулює субклітинний розподіл Smad2 і Smad3.
SARA локалізується у ранніх ендосомах, взає
модіючи з РІ(3)Р своїм FYVE доменом. Цей білок
одночасно взаємодіє із Smad2/3 за допомогою
Smad-зв'язу вального домену (SBD) і ТФР/? рецеп
торним комплексом через свою С-кінцеву ділянку.
Після презентації Smad2/3 до T/?RI вони фосфори-
люються і дисоціюють від SARA і рецептора, щоб
утворити комплекс із Smad4 [49].
У взаємодії білків Smad з рецепторним комп
лексом можуть брати участь елементи цитоскеле-
ту — мікротрубочки і актинові філаменти, а також
низка інших білків — Hrs/Hgs (ще один білок з
FYVE доменом), філамін (фактор зшивання актину
і скефолд-білок, позитивний регулятор Smad сиг
налізації), кавеолін 1 (опосередковує локалізацію
рецепторних комплексів у кавеолах), сортувальні
нексини (SNXs) (внутрішньоклітинні регулятори
переміщення рецепторних тирозинкіназ), ARIPs
(посилюють Smad2 сигналізацію у відповідь на
активін), GIPC (скефолд-білок для а-субодиниць G
білків, містить PDZ домен, взаємодіє з Т/ЖШ),
TRAP1 (якір для Smad4, що сприяє утворенню
олігомерів R-Smad/Co-Smad), Dab2, 14-3-Зє і ак-
син (адапторні білки) [ЗО, 42, 43].
Активація R-Smads відбувається шляхом фос-
ЧП4
форилювання по С-кінцевому SSXS мотиву. Фос-
форильований С-кінець R-Smads специфічно взає
модіє з петлею L3 інших Smad білків, що спричи
няє їхню олігомеризацію. При цьому можуть утво
рюватися гетеротримери із двох R-Smads і одного
Smad4 або гетеродимери [50].
Транслокація активних Smad комплексів у
ядро. Рецептори ТФР/3 залишаються активними
протягом принаймні 3—4 год після зв'язування
ліганду, спрямовуючи комплекси Smad білків у
ядро, де вони регулюють транскрипцію генів-мі-
шеней. Імпорт Smad комплексів у ядро відбуваєть
ся за «класичною» схемою, характерною для ба
гатьох інших білків.
За відсутності стимуляції лігандом R-Smads
локалізуються в цитоплазмі, у той час як Smad4
знаходиться і в ядрі, і в цитоплазмі. Ядерний
імпорт R-Smads не потребує Smad4, хоча останній
і котранслокується з ними. Транслокація Smadl і
Smad3 до ядра забезпечується багатою на лізин
послідовністю ядерної локалізації (NLS) у МН1
домені. С-кінцеве фосфорилювання МН2 домену і
наступні конформаційні зміни можуть експонувати
NLS і дозволяти її зв'язування з імпортином-/?. З
іншого боку, імпорт Smad2 у ядро може бути
імпортинчв-незалежним і забезпечуватися доменом
МН2 [51].
У ядрі R-Smads постійно дефосфорилюються,
що спричиняє дисоціацію їхніх комплексів та екс
порт неактивних Smad білків у цитоплазму. Нук-
леоцитоплазматичне курсування Smad2 відбува
ється завдяки взаємодії його МН2 домену з нуклео-
поринами CAN/Nup214 і Nupl53 [52]. На відміну
від ліганд-залежного імпорту R-Smad білків, Smad4
постійно курсує між ядром і цитоплазмою, оскіль
ки містить конститутивно активну NLS у МН1
домені і сигнал експорту з ядра (NES) у лінкерній
ділянці, активність якого залежить від ядерного
транспортного рецептора CRM1. Цей NES може
маскуватися у комплексах із R-Smads, дозволяючи
їхнє накопичення у ядрі [51 ].
Негативна регуляція R-Smad і Co-Smad білків.
Представників окремого класу Smad білків (I-
Smads), Smadô і Smad7 ідентифіковано як ін
гібітори ТФР/3 сигналізації. Суттєва різниця між
цими двома білками полягає в тому, що Smad7 є
спільним інгібітором для всіх представників родини
ТФР/3, a Smadô специфічно блокує BMP сигналіза
цію. мРНК I-Smad білків швидко індукуються піс
ля стимуляції ТФР/3, що забезпечує автокринний
СИГНАЛЬНИЙ ШЛЯХ ТРАНСФОРМУЮЧОГО ФОКТОРА РОСТУ БЕТА
негативний зворотний зв'язок для контролю інтен
сивності та тривалості ТФР/? сигналу [53, 54].
За відсутності ліганду I-Smads переважно зна
ходяться у ядрі. Стимуляція ТФР/8 викликає їхній
експорт з ядра і ефективну взаємодію з активова
ним рецептором типу І. У такий спосіб пригнічу
ється взаємодія останнього із R-Smads [53, 54].
WD-вмісний білок STRAP (serine/threonine kinase
receptor-associated protein) сприяє взаємодії Smad7
з T/3RI [55]. Промотори I-Smad білків містять
паліндромні послідовності SBE, здатні зв'язувати
активований Smad3—Smad4 комплекс і, отже, ін
дукуються ТФР/3 [56 ].
Білки Smurf (Smad ubiqutination regulatory fac
tor) є специфічними ЕЗ убіквітинлігазами, які
забезпечують убіквітинування та протеасомне роз
щеплення Smad білків. Виявлено, що PY мотив у
Smad7 конститутивно взаємодіє з WW доменами
білків Smurf 1 і Smurf2. Після залучення комплексу
Smad7/Smurf до активованого рецептора ТФР/3 ін
дукується розщеплення останнього через протеа-
сомний і лізосомний шляхи [48 ]. Сам Smad7 захи
щається від Smurf-залежного убіквітинування і
розщеплення завдяки ацетилюванню по двох за
лишках лізину — сайтах-мішенях для Smurfs [57 ].
R-Smad-білки також є мішенями для Smurfs,
причому Smurfl вибірково взаємодіє з BMP-Smads,
a Smurf2 — з усіма R-Smads. Крім цього, активова
ний Smad2 у ядрі є мішенню для Е2 ензимів
UbcH5b/c і Ubc3, a Smad3 — для ЕЗ-лігазного
комплексу SCF/Rocl. Специфічні механізми роз
щеплення для білка Smad4 залишаються невизна-
ченими, хоча загалом зрозуміло, що убіквітин-
залежне розщеплення через протеасомні шляхи є
загальним механізмом контролю кількості Smad
білків і пригнічення ТФР/3 сигналізації [58, 59 ].
Механізми ТФР^/Бтагі-залежної регуляції
експресії генів. Функції ТФР/J як фактора росту
плейотропної дії асоціюються зі змінами в експресії
цілої низки генів. Знайдено, що ТФР/3 зазвичай
модулює екпресію генів на рівні ініціації транс
крипції. Досягнуто значного прогресу в іденти
фікації ТФР/З-чутливих генів та асоційованих з
ними регуляторів транскрипції. Описано також кі
лька прикладів ТФР/?-залежного пост-транскрип-
ційного або трансляційного контролю експресії ге
нів. До них належать дестабілізація мРНК аль
буміну і аполіпопротеїну А під час гострої фази
реакції печінки на ушкодження, трансляційна ав-
торепресія мРНК ТФР/?1, а також репресія транс
ляції мРНК Cdk4. Поки що молекулярні механізми
подібних типів контролю залишаються малозро
зумілими [60].
Транскрипційні комплекси Smad білків. Для
ініціації експресії генів Smad білки повинні упізна
вати гени-мішені в ядрі і зв'язуватися з ними. Крім
цього, вони взаємодіють з іншими ДНК-зв'язу-
вальними білками, зокрема, з транскрипційними
коактиваторами і корепресорами, максимально ви
користовуючи можливості транскрипційної регу
ляції [42, 43, 61 ]. За допомогою вивільненого після
активації МН1 домену Smad4 і R-Smads (крім
Smad2) зв'язуються зі специфічною послідовністю
ДНК (5'-AGAC-3'), відомою як Smad-зв'язуваль-
ний елемент (SBE). SBE елементи виявлено у
промоторних ділянках багатьох ТФР/З-чутливих ге
нів [62]. За безпосередній контакт з ДНК від
повідальною є петля МН1 домену з /ї-шпилькою.
Білок Smad2 не здатний безпосередньо зв'язувати
ся з ДНК через вставку 30 а. з. у цій ділянці [63 ].
Першими з коактиваторів, що утворюють ком
плекси зі Smad-білками у ліганд-залежний спосіб,
виявлено білок рЗОО і структурно близькоспорід-
нений CREB-зв'язувальний білок (СВР) [64 ]. Вони
сприяють активації транскрипції завдяки своїй гі-
стон-ацетилазній активності (HAT), що послаблює
жорсткість структури хроматину. Крім цього,
рЗОО/СВР виконує роль фактора сполучення між
транскрипційними факторами і транскрипційним
апаратом. Утворення рЗОО/СВР—Smad4 комплексу
регулюється білками MSG1 (стабілізатор взаємодії
рЗОО/СВР з SAD доменом Smad4) [65] і SNIP1
(білок із forkhead-асоційованим доменом, інгібітор
цієї взаємодії) [66 ].
Регуляція транскрипції, спричинена ТФР/3, за
лежить від здатності Smad білків до залучення
різних хроматин-ремоделювальних білків. Одним із
них є корепресор TGIF, гомеодомен-вмісний білок,
який приєднує гістондеацетилазу (HDAC) mSin3 до
активованого ТФР/f Smad комплексу. Ця взаємодія
є взаємовиключною із зв'язуванням рЗОО/СВР і
репресує експресію гена-мішені [67]. Іншими
транскрипційними корепресорами для Smad-білків
є структурно споріднені продукти протоонкогенів
Ski і SnoN. їхня взаємодія із Smads спостерігається
при звичайних умовах і зникає після стимуляції
ТФР0 [68, 69].
Складні плейотропні ефекти сигнальних кас
кадів ТФР/3 не можуть забезпечуватися лише взає
модією Smad білків з ДНК. Причинами цього є,
305
ФЕДОРЕНКО О. В., СТОЙКА P. С.
зокрема, низька ДНК-зв'язувальна спорідненість
Smad білків і неселективність їхнього зв'язування з
SBE елементами [63]. Аналіз промоторів генів-
мішеней для ТФР/? показує, що їхня транскрип
ційна регуляція досягається за рахунок взаємодії
Smads з іншими транскрипційними факторами. Та
кі комплекси можуть утворюватися незалежно від
зв'язування з ДНК або потребувати його для біль
шої селективності.
Першим прикладом транскрипційних факторів,
які взаємодіють із Smad білками, став білок Хе-
nopus FAST-1 (forkhead activin signal transducer-1),
який у комплексі зі Smad2 і Smad4 зв'язується з
активін-чутливим елементом (ARE) у промоторі
гена Міх.2 [70].
Згодом було виявлено велику кількість транс
крипційних кофакторів, які асоціюють і взаємо
діють із Smad білками, позитивно або негативно
регулюючи транскрипційні відповіді. Так, позитив
на транскрипційна регуляція може відбуватися
внаслідок асоціації з АР-1 (с-Jun/ c-Fos), білками
родин SP1 і AML, /3-катеніном і LEF1/TCF, TFE3,
(TREs)/AP-l, а також рецептором вітаміну D
(VDR). Прикладами транскрипційних репресорів,
що взаємодіють із Smad білками, є Нохс-8,
SIP1/ZEB-2, Evil і YY1 [42, 43].
ТФРр-чутливі гени. Гени, ініціація транскрип
ції яких регулюється ТФР/?, загалом можна поділи
ти на чотири категорії: 1) гени компонентів або
регуляторів білків позаклітинного матриксу (extra
cellular matrix, ЕСМ) і міжклітинної комунікації;
2) гени — регулятори клітинного циклу; 3) ткани-
носпецифічні гени і 4) гени факторів росту і їхніх
рецепторів [60].
Перший клас ТФР/?'-чутливих генів кодує біл
ки, причетні до прискорення загоєння ран і ремо-
делювання ЕСМ, зокрема, колагени, протеоглі-
кани, фібронектин, інтегрини та інгібітори протеаз
ЕСМ [71].
Другий клас генів, контрольованих ТФР/?, —
це гени, асоційовані з регуляцією клітинного цик
лу. У кератиноцитах ТФР/?, який є інгібітором
росту для цих клітин, знижує транскрипцію онко-
гену с-тус [72] і цикліну А [73], а також індукує
утворення мРНК інгібіторів циклін-залежних кіназ
РІ5ШК4В [74] і p21CIP/WAFl [75]. З іншого
боку, у фібробластах ліній NIH3T3 і AKR-2B,
проліферація яких посилюється ТФР/?, останній
індукує експресію генів c-jun і c-fos, які є позитив
ними регуляторами клітинного циклу [76].
До третього класу належать гени — регулятори
тканиноспецифічних функцій. Так, ТФР/? як ін
гібітор гемопоезу знижує рівні мРНК і білка steel-
фактора та його рецептора у гемопоетичних попе
редниках. Під час розвитку скелетних м'язів ТФР/?
пригнічує експресію генів міогеніну, MyoD і м'язо
вого а-актину [60]. Вплив ТФР/? на експресію
генів четвертого класу дозволяє ампліфікацію його
регуляторних функцій через утворення авто- та
паракринних зворотних зв'язків. Про це свідчить
той факт, що ТФР/? індукує експресію мРНК не
лише трьох своїх ізоформ, але й трьох типів
власних рецепторів [77 ]. ТФР/? може також опосе
редковано регулювати експресію своїх генів-міше-
ней, модулюючи біологічні функції інших цито-
кінів-регуляторів експреси генів.
cis-Елементи ТФРр-чутливих промоторів
[60]. Детальний функціональний аналіз промо
торів деяких генів-мішеней для ТФР/? дозволив
ідентифікувати потенційні cis-діючі чутливі еле
менти для ТФР/? і відповідні trans-діючі фактори.
Більшість з них — позитивні контролюючі елемен
ти, наприклад: 1) TbRE елемент промотору миша
чого колагену а2(І) , який містить сайти зв'язуван
ня CTF/NF-I і Spl; 2) T/?RE елементи промоторів
РІ5ШК4В і p21CIP/WAFl, які зв'язують Spl-no-
дібні білки; 3) елемент промотору РАІ-1, що міс
тить перекриті сайти зв'язування CTF/NF-I і USF;
4) чутливі елементи промоторів генів ТФР/?1 і
людського al(І)-колагену, які зв'язують AP-1-по-
дібні білки; 5) SRE- і TEFl-вмісний елемент про
мотору скелетного а-актину і 6) ARE елемент
промотору Міх.2, який відповідає на дію не лише
активіну, але й ТФР£ і ВМР-4.
Серед чутливих елементів, які зумовлюють
ТФР/?-залежну репресію транскрипції, можна на
звати елемент TIE промотору транзину, що взає
модіє з FOS-подібним білком, а також октамер-
бокс і CREB-зв'язувальний сайт в енхансері IL-2 у
промоторі цикліну А.
Зв'язок шляху ТФР/? з іншими сигнальними
шляхами. Ще й досі Smad білки вважаються єди
ними субстратами рецепторів ТФР/? і переносника
ми сигналів ТФР/?. Однак постійно зростає кіль
кість доказів на користь того, що активація рецеп
торів ТФР/? може запускати інші, Smad-незалежні
сигнальні шляхи, хоча й незрозуміло, у який спосіб
вони механістично сполучаються з активацією ре
цепторів і яким є їхній внесок у ТФР/? відповіді.
Транскрипційна активація Smad білків завдяки
СИГНАЛЬНИЙ ШЛЯХ ТРАНСФОРМУЮЧОГО ФОКТОРА РОСТУ БЕТА
їхнім фізичним взаємодіям і функціональній спів
праці з транскрипційними факторами забезпечує
взаємозв'язок сигнального шляху ТФР/3 з іншими
сигнальними шляхами [31, 61].
Взаємозв'язок шляхів ГФР/3 і Ras/MAPK. Ак
тивація МАР-кіназного шляху, яка зазвичай спо
стерігається у ракових клітинах, а також Jun кіна
зи або МАР кінази р38 регулює ТФР/З-індуковану
транскрипцію з промоторів, що містять ТФР/?-чут-
ливі сайти зв'язування АР-1 (c-Jun/c-Fos) або
CREB/ATF і Smad-зв'язувальні сайти [78, 79].
Найпомітнішим прикладом є експресія білків по
заклітинного матриксу і протеаз у відповідь на
ТФР/3, яка потребує інтактної АР-1-зв'язувальної
послідовності промотору і залежить від Ras/МАР-
кіназного і фосфатидилінозитол-З-ОН кіназного
(РІ-З-К) сигнальних шляхів [78, 80]. Ras/MAPK
сигналізація також індукує експресію ТФР/31, яка
може додатково посилюватися самим ТФР/3 шля
хом. Цим явищем можна пояснити досить часте
зростання експресії ТФР/31 у ракових клітинах
[81]. Оскільки внаслідок Ras-сигналізації індуку
ється експресія урокінази і наступне утворення
плазміну, а також активується експресія протеази
клітинної поверхні ММР-1 [82], то Ras/MAPK
шлях може посилювати клітинно-автономні ефекти
ТФР/31 і наслідки активації ТФР/3 на мікродовкілля
пухлини.
Показано, що Ras шлях також може пригні
чувати ТФР/3 сигналізацію. Виявлено, що МАР
кіназа Erk (extracellular signal-regulated kinase)
фосфорилює білки Smad2 і Smad3, внаслідок чого
пригнічується їхня транслокація у ядро. Цим ме
ханізмом можна пояснити, чому у деяких клітинах
з гіперактивною Ras-сигналізацією відповіді на дію
ТФР/3 є пригніченими [83]. Проте це питання
залишається спірним, оскільки в інших роботах
було продемонстровано відсутність порушення яде
рної транслокації Smads у Ras-трансформованих
клітинах або клітинах з активованою МАР сиг
налізацією [84 ]. Нарешті, опосередковане N-термі-
нальною кіназою Jun (JNK) фосфорилювання
Smad3 сприяє активації та ядерній транслокації
останнього [79]. Очевидно, що перехресна взає
модія між шляхами ТФР/? і Ras/MAPK залежить
від фізіологічного стану клітини, що є звичним
явищем для ТФР/3 сигналізації.
Інші перехресні зв'язки Smad шляху. Для фун
кціонування ТФР/3 сигналізації у ракових клітинах
важливими можуть бути кілька додаткових пере
хресних взаємозв'язків Smad шляху. Наприклад,
сигналізація факторами диференціації Wnt, які ре
гулюють тканинну специфікацію і контроль росту,
може перехрещуватися з ТФР/3/Smad сигналізаці
єю, оскільки Smad3 здатний безпосередньо взаємо
діяти з /3-катеніном і LEF/TCF — транскрипційни
ми регуляторами Wnt сигналізації [85]. Ядерні
білки, кодовані вірусами, також можуть регулюва
ти Smad-залежну експресію генів, взаємодіючи із
Smads на відповідних промоторах. Прикладами є
білок Tax, кодований вірусом типу І лейкемії
Т-клітин людини (HTLV-1) — потужним репресо-
ром Smad-залежної транскрипції [86], і ядерний
білок рХ вірусу гепатиту В, що посилює Smad-за
лежну транскрипцію у відповідь на ТФР/3 [87].
Як наслідок активації деяких сигнальних шля
хів, зокрема, активації рецепторів епідермального
фактора росту (EGF), передачі сигналів інтер
ферону-)/ через STAT-білки та індукованої факто
ром некрозу пухлин-а (TNF-а) активації NF-/cB
запускається експресія Smad7, який пригнічує
ТФР/3 сигналізацію [88, 89].
Активація Са 2 +/кальмодулін-залежної протеїн-
кінази II (СамКИ) спричиняє фосфорилювання
Smad2, Smad3 і Smad4, пригнічує індукований
ТФР/3 імпорт у ядро і транскрипційну активність
Smad2, а також впливає на гетеромеризацію Smad
білків. Smad2 фосфорилюється CamKII кіназою у
лінкерному сегменті і МН1 домені. Фосфорилюван
ня МН1-доменів Smad2 і Smad3 протеїнкіназою С
(РКС), яке унеможливлює їхнє зв'язування з
ДНК, засвідчує регуляторну роль РКС у Smad-за-
лежній транскрипції. Білок Smad4 у ссавців не
регулюється фосфорилюванням, але Smad6 і Smad7
також можуть фосфорилюватися незалежно від
ТФР/3 стимуляції [90].
Smad-незалежна сигналізація. Шляхи, пере
хресні із Smad сигналізацією, можуть виникати
завдяки здатності ТФР/3 активувати сигнальні шля
хи, незалежні від Smad білків. ТФР/3 може активу
вати МАР кінази Erk і р38, а також JNK, хоча
рівень та кінетика цієї активації різняться залежно
від типу або лінії клітин. Кіназа кінази МАР кінази
ТАКІ, яка швидко активується ТФР/3, але також
причетна до інших сигнальних шляхах, може іні
ціювати ці сигнальні каскади. Активація МАР кіна
зи р38 і JNK може сприяти Smad сигналізації
завдяки фосфорилюванню самих Smad білків або
транскрипційних факторів c-Jun і ATF-2, які спів
працюють із Smad3 [79, 91, 92].
307
ФЕДОРЕНКО О. В., СТОЙКА Р. С.
ТФР/? також здатний активувати або стабілі
зувати малі G T P a 3 H RhoA [93 ] і RhoB [94 ]. Вони
можуть бути залученими до кількох відповідей на
ТФР/?, зокрема, RhoB є необхідною для активації
JNK [79]. Нарешті, ТФР/? індукує взаємодію про-
теїнфосфатази 2А з S6 кіназою, яка регулює транс
ляцію білків і контроль росту, послаблюючи ак
тивність останньої [95]. Існують також докази
активації ТФР/? фосфатидилінозитол-3 кінази (РІ-
3-К) [96]. Хоча механізми активації Smad-неза-
лежних сигнальних каскадів ТФР/? і їхні функції
потребують кращої характеристики, ці спостере
ження свідчать про те, що інактивація Smad шля
хів не залишає клітину нечутливою до ТФР/?.
Висновки. Внутрішньоклітинна передача сиг
налу лігандів надродини ТФР/? забезпечується
складною мережею сигнальних білків, зокрема,
специфічних рецепторів на поверхні клітини, що
мають серин/треонінкіназну активність, і низхід
них сигнальних ефекторів — Smad білків, які са
мостійно або у комплексі з іншими транскрип
ційними факторами регулюють активність генів-
мішеней. Процеси передачі ТФР/? сигналу тонко
регулюються на багатьох рівнях — від біосинтезу
та секреції лігандів до транскрипії генів-мішеней,
що забезпечує надзвичайну різноманітність біо
логічних ефектів ТФР/?.
О. V. Fedorenko, R. S. Stoika
Signaling pathway of transforming growth factor /? and its regulation
Summary
The review deals with contemporary data concerning structure and
function of the ligands, receptors and downstream signaling ef
fectors in the transforming growth factor в (TGFfS) signaling
pathway. The mechanisms of signal transduction from cellular
surface to target genes in the nucleus are discussed, as well as the
ways of their regulation and cross-talk with other signaling pa
thways.
Key words: TGFp, receptors, Smad proteins, signaling pathway.
А. В. Федоренко, P. С. Стойка
Сигнальный путь трансформирующего фактора роста /3 и его
регуляция
Резюме
Приведены современные данные о структуре и функциях ли-
гандов, рецепторов и нисходящих эффекторных белков сиг
нального пути трансформирующего фактора роста 0. Рас
смотрен механизм передачи сигнала на пути от поверхности
клетки до генов-мишеней в ядре, способы их регуляции и
перекрестные связи с другими сигнальными путями.
Ключевые слова: ТФРр, рецепторы, Smad белки, сигнальный
путь.
ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРИ
1. Фильченков А. А., Стойка Р. С, Быкорез А. И. Транс
формирующие факторы роста.—К.: Наук, думка, 1994.—
288 с.
2. Massague J. TGF/Ї і signal transduction / / Annu. Rev.
Biochem.—1998.—67.—P. 753—791.
3. De Iuxrco J. E., Todaro G. J. Growth factors from murine
sarcoma virus-transformed cells / / Proc. Nat. Acad. Sci.
USA.—1978.—75.—P. 4001—4005.
4. Derynck R., Jarrett J. A., Chen E. Y., Eaton D. H., Belt J.
R., Assoian R. K, Roberts А. В., Sporn M. W., Goeddell D.
V. Human transforming growth factor-/? complementary DNA
sequence and expression in normal and transformed cells / /
Nature.—1985.—316.—P. 701—705.
5. Roberts А. В., Sporn M. W. The transforming growth factor-bs
/ / Peptide Growth Factors and Their Receptors.—Berlin:
Springer, 1990.—Pt I.—P. 419—472.
6. Lander E. S., Linton L. M., Birren В., Nusbaum C, Zody M.
C, Baldwin J., Devon K, Dewar K, Doyle M., FitzHugh W.
Initial sequencing and analysis of the human genome / /
Nature.—2001.—409.—P. 860—921.
7. Shi Y., Massague J. Mechanisms of TGF/3 signalling from cell
membrane to the nucleus / / Cell.—2003.—113.—P. 685—
700.
8. Massague J., Blain S.W., Lo R. S. TGF/S signaling in growth
control, cancer, and heritable disorders / / Cell.—2000.—
103.—P. 295—309.
9. Derynck R., Akhurst R. J., Balmain A. TGF-/3 signalling in
tumor suppression and cancer progression / / Nature Genet.—
2001.—29.—P. 117—126.
10. Roberts А, В., Sporn M. W. Differential expression of the
TGF/S isoforms in embryogenesis suggests specific roles in
developing and adult tissues / / Мої. Reprod. Develop.—
1992.—32.—P. 91—98.
11. Roberts А. В., Kim S.-J., Noma Т., Glick А. В., Lafyatis R.,
Lechleider R., Jakowlew S. В., Geiser A., O'Reilly M. A.,
Danielpour D. Multiple forms of TGF-/J: Distinct promoters
and differential expression / / Ciba Found. Symp.—1991.—
157 . -P . 7—28.
12. Gaddy-Kurten D., Tsuchida K, Vale W. Activins and the
receptor serine kinase superfamily / / Recent Progr. Hormone
Res.—1995.—50.—P. 109—129.
13. Spencer F. A., Hoffmann F. M., Gelbart W. M. Decapen-
taptegic: a gene complex affecting morphogenesis in Drosophila
melanogaster II Cell.—1982.—28.—P. 451—461.
14. Wozney J. M., Rosen V., Celeste A. J., Mitsock L. M.,
Whitters M. J., Kriz R. W., Hewick R. M., Wang E. A. Novel
regulators of bone formation: Molecular clones and activities / /
Science.—1988.—242.—P. 1528—1534.
15. Padgett R. W., Wozney J. M., Gelbart W. M. Human BMP
sequences can confer normal dorsal-ventral patterning in the
Drosophila embryo / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1993.—
90.—P. 2905—2909.
16. Hogan B. L. M. Bone morphogenetic proteins: multifunctional
regulators of vertebrate development / / Genes Develop.—
1996.-10.—P. 1580—1594.
17. Massague J., Weis-Garcia F. Serine/threonine kinase recep
tors: mediators of transforming growth factor beta family signals
/ / Cancer Surv.—1996.—27.—P. 41—64.
18. Miyazono K, Ichijo H., Heldin. C.-H. Transforming growth
factor-/?: latent forms, binding proteins and receptors / /
Growth Factors.—1993.—8.—P. 11—22.
19. Sun P. D., Davies D. R. The cysteine-knot growth-factor
•зпо
СИГНАЛЬНИЙ ШЛЯХ ТРАНСФОРМУЮЧОГО ФОКТОРА РОСТУ БЕТА
superfamily / / Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct.—1995.—
2.—P. 269—291.
20. Munger J. S., Harpel J. G., Gleizes P. £., Mazziery R., Nunes
I., Rifkin D. B. Latent transforming growth factor-/?: structural
features and mechanisms of activation / / Kidney Int.—1997.—
51.—P. 1376—1382.
21. Munger J. S., Harpel J. G., Giancotti F. G, Rifkin D. B.
Interactions between growth factors and integrins: latent forms
of transforming growth factor-beta are ligands for the integrin
aJt II Mol. Biol. Cell.—1998.—9.—P. 2627—2638.
22. Grawford S. E., Steumach V., Murphy-Ullrich J. E., Ribeiro
S. M., Lawler J., Hynes R. O., Boivin G. P., Bouck N.
Thrombospondin-1 is a major activator of TGF-/?1 in vivo II
Cell.—1998.—93 —P. 1159—1170.
23. Yu Q., Stamenkovic I. Cell-surface localizated matrix metal-
loproteinase-9 proteolitically activates TGF/? and promotes
tumor invasion and tumorigenesis / / Genes Develop.—2000.—
14.—P. 163—176.
24. \amaguchi Y., Mann D. M., Ruoslahti E. Negative regulation
of transforming growth factor-/? by the proteoglycan decorin / /
Nature.—1990.—346.—P. 281—284.
25. Mather J. P. Follistatins and «2-macroglobulin are soluble
binding proteins for inhibin and activin / / Hormone Res.—
1996.—45.—P. 207—210.
26. Massague J., Attisano L, Wrana J. L. The TGF-/? family and
its composite receptors / / Trends Cell. Biol.—1994.—4.—
P. 172—178.
27. Barbara N. P., Wrana J. L, Letarte M. Endoglin is an
accessory protein that interacts with the signaling receptor
complex of multiple members of the transforming growth
factor-/? superfamily / / J. Biol. Chem.—1999 —274.—
P. 584—594.
28. Franzen P., ten Dijke P., Ichijo H., Yamashita H., Schulz P.,
Heldin C. H, Miyazono K. Cloning of a TGF beta type I
receptor that forms a heteromeric complex / / Cell.—1993.—
7 5 . - P . 681—692.
29. Lin H. Y., Wang X.-F., Ng-Eaton E., Weinberg R. A., Lodish
H. F. Expression cloning of the TGF beta type II receptor, a
functional transmembrane serine/threonine kinase / / Cell.—
1992.—68.—P. 775—785.
30. Heldin C.-H., Miyazono K, ten Dijke P. TGF-/? signalling
from cell membrane to nucleus through Smad proteins / /
Nature.—1997.—390.—P. 465—471.
31. Roberts A., Derynck R. Signaling schemes for TGF-/? / / A
review of the meeting «The TGF-/? Superfamily: Signaling and
Development*: FASEB Summer Res. Conf.—Tucson, 2001 —
P. 1 - 6 .
32. Souchelnytskyi S., ten Dijke P., Miyazono K, Heldin C.-H.
Phosphorylation of Serl65 in TGF-/J type I receptor modulates
TGF-/? 1-induced cellular responses / / EMBO J.—1996 —
15.—P. 6231—6240.
33. Wang T., Donahoe P. K, Zervos A. S. Specific interaction of
type I receptors of the TGF-/? family with the immunophilin
FKBP-12 / / Science.—1994.—265.—P. 674—676.
34. Mathews L S., Vale W. W. Expression cloning of an activin
receptor, a predicted transmembrane serine kinase / / Cell.—
1991.—65.—P. 973—982.
35. Yamashita H., ten Dijke P., Franzen P., Miyazono K, Heldin
C.-H. Formation of heterooligomeric complexes of type I and
type II receptors for transforming growth factor-/} / / J. Biol.
Chem.—1994.—269.—P. 20172—20178.
36. Brown C. B., Boyer A. S., Runyan R. B., Barnett J. V.
Requirement of type III TGF-/? receptor for endocardial cell
transformation in the heart / / Science.—1999.—283.—
P. 2080—2082.
37. Datta P. K, Chytil A., Gorska A. E., Moses H. L. Identifica
tion of STRAP, a novel WD domain protein in transforming
growth factor-^ signaling / / J. Biol. Chem.—1998.—273.—
P. 34671—34674.
38. Choy L, Derynck R. The type II transforming growth factor
(TGF)-receptor interacting protein TRIP-1 acts as a modulator
of the TGF-3 response / / J. Biol. Chem.—1998.—273.—
P. 31455—31462.
39. Di Guglielmo G. M., Le Roy C, Davidson A F., Wrana J. L.
Distinct endocytic pathways regulate TGF/? receptor signaling
and turnover / / Nat. Cell Biol.—2003.—5.—P. 410—421.
40. Sekelsky J. J., Newfeld S. J., Raftery L A, Chartoff E. H,
Gelbart W. M. Genetic characterization and cloning of mothers
against dpp, a gene required for decapentaplegic function in
Drosophila melanogaster II Genetics. —1995.—139.—
P. 1347-1358.
41. Derynck R., Gelbart W. M., Harland R. M., Heldin C.-H,
Kern S. E., Massague J., Melton D. A, Mlodzik M., Padgett
R. W., Roberts A. B., Smith J., Thomsen G. H., Vogelstein B.,
Wang X.-F. Nomenclature: vertebrate mediators of TGF/?
family signals / / Cell.—1996.—87.—P. 173—178.
42. Itoh S., Jtoh F., Goumans M.-J., ten Dijke P. Signalling of
transforming growth factor-/? family members through Smad
proteins / / Eur. J. Biochem.—2000.—267.—P. 6954—6967.
43. Moustakas A, Souchelnytskiy S., Heldin C.-H. Smad regula
tion in TGF-/? signal transduction / / J. Cell. Sci.—2001 —
114.—P. 4359-4369.
44. Attisano L, Lee-Hoeflich S. T. The Smads / / Genome
Biol.—2001.—2.—P. 3010.1—3010.8.
45. Zhang Y., Musci T., Derynck R. The tumor suppressor
Smad4/DPC 4 as a central mediator of Smad function / / Curr.
Biol.—1997.—7.—P. 270—276.
46. Hayashi H, Abdollah S., Qiu Y., Cai J., Xu Y. Y., Grinnell
B. W., Richardson M. A, Topper J. N., Gimbrone M. A, Jr.,
Wrana J. L, Falb D. The MAD related protein Smad7
associates with the TGF beta receptor and functions as an
antagonist of TGF beta signaling / / Cell.—1997.—89 —
P. 1165—1173.
47. Hata A, Lo R. S., Wotton D., Lagna G., Massague J.
Mutations increasing autoinhibition inactivate tumour suppres
sors Smad2 and Smad4 / / Nature.—1997.—388.—P. 82—87.
48. Kavsak P., Rasmussen R. K, Causing C. G, Bonni S., Zhu
H., Thomsen G. H., Wrana J. L. Smad7 binds to Smurf2 to
form an E3 ubiquitin ligase that targets the TGFb receptor for
degradation / / Mol. Cell.—2000.—6.—P. 1365—1375.
49. Tsukazaki T., Chiang T. A, Davison A F., Attisano L,
Wrana J. L. SARA, a FYVE domain protein that recruits
Smad2 to the TGF/J receptor / / Cell.—1998.—95.—P. 779—
791.
50. Souchelnytskyi S., TamakiK, Engstrdm U., Wernstedt C, ten
Dijke P., Heldin C.-H. Phosphorylation of Ser465 and Ser467
in the C-terminus of Smad2 mediates interaction with Smad4
and is required for TGF-/? signalling / / J. Biol. Chem.—
1997.—272.—P. 28107—28115.
Sl.Inman G. J., Nicolas G. J., Hill C. S. Nucleocytoplasmic
shuttling of Smads 2, 3, and 4 permits sensing of TGF-/?
receptor activity / / Mol. Cell.—2002.—10.—P. 283—294.
52. Xu L, Kang Y., Col S., Massague J. Smad2 nucleocytoplasmic
shuttling by necleoporins CAN/Nup214 and Nupl53 feeds
TGF-/? signaling complexes in the cytoplasm and nucleus / /
Mol. Cell.—2002.—10.—P. 271—282.
53. Nakao A., Afrakhte M., Moren A, Nakayama T., Christian J.
309
file:///amaguchi
iJ)EflOPEHKO O. B , C'TOHKA P. C.
L., Heuchel R., Itoh S., Kawabata M., Heldin N. E., Heldin
C. H., ten Dijke P. Identification of Smad7, a TGF-beta-in-
ducible antagonist of TGF-beta signaling / / Nature.—1997.—
389 —P. 631—635.
54. Itoh S., Landstrom M., Hermansson A., Itoh F., Heldin
C.-H., Heldin N.-E., ten Dijke P. Transforming growth factor
bl induces nuclear export of inhibitory Smad7 / / J. Biol.
Chem.—1998.—273 —P. 29195—29201.
55. Datta P. K, Moses H. L. STRAP and Smad7 synergize in the
inhibition of transforming growth factor /3 signaling / / Mol.
Cell. Biol .—2000.-20.-P. 3157-3167.
56. Nagarajan R. P., Zhang J., Li W., Chen Y. Regulation of
Smad7 promoter by direct association with Smad3 and Smad4
/ / J. Biol. C h e m . - 1 9 9 9 . - 2 7 4 . - P . 33412-33418.
57. Gronroos E., Hellman V., Heldin C. H., Ericsson J. Control
of Smad7 stability by competition between acetylation and
ubiquitination / / Mol. Cell.—2002.—10.—P. 483—493.
58. Zhu H., Kavsak P., Abdollah S., Wrana J. L, Thomsen G. H.
A SMAD ubiquitin ligase targets the BMP pathway and affects
embryonic pattern formation / / Nature.—1999.—400.—
P. 687—693.
59. Heldin C.-H, ten Dijke P. Smad destruction turns off signall
ing / / Nature Cell Biol.—1999.—1.—P. E195—E197.
60. Alevizopoulos A., Mermod N. Transforming growth factor-/?:
the breaking open of a black box / / BioEssays.—1997.—19.—
P. 581-591 .
61. Ten Dijke P., Miyazono K, Heldin C.-H. Signalling inputs
converge on nuclear effectors in TGF-/5 signalling / / TIBS.—
2000.—25.—P. 64—70.
62. Dennler S., Itoh S., Vivien D., ten Dijke P., Huet S., Gauthier
J.-M. Direct binding of Smad3 and Smad4 to critical TGF-/8-
inducible elements in the promoter of human plasminogen
activator inhibitor type 1 gene / / EMBO J—1998.—17.—
P. 3091—3100.
63. Shi Y., Wang Y.-F, Jayaraman L, Yang H., Massague J.,
Pavletich N. P. Crystal structure of a Smad MH1 domain
bound to DNA: insights on DNA binding in TGF-/3 signaling
/ / Cell—1998.—94.-P. 585-594 .
64. Feng X. H., Zhang Y., Wu R. Y., Derynck R. The tumor
suppressor Smad4/DPC4 and transcriptional adaptor
CBP/p300 are coactivators for Smad3 in TGF-beta-induced
transcriptional activation / / Genes Develop.—1998.—12.—
P. 2153-2163.
65. Yahata T., de Caestecker M. P., Lechleider R. J., Andriole S.,
Roberts A. B., Isselbacher K J., Shioda T. The MSG1
non-DNA-binding transactivator binds to the p300/CBP coac
tivators, enhancing their functional link to the Smad transcrip
tion factors / / J. Biol. Chem.—2000.—275.—P. 8825—8834.
66. Kim R. H, Wang D., Tsang M., Martin J., Huff C, de
Caestecker M. P., Parks W. T., Meng X., Lechleider R. J.,
Wang T, Roberts A. B. A novel Smad nuclear interacting
protein (SNIP1) suppresses p300-dependent TGF-/3 signal
transduction / / Genes Develop.—2000.—14.—P. 1605—
1616.
67. Wotton D., Lo R. S., Lee S., Massague J. A Smad transcrip
tional corepressor / / Cell.—1999.—97.—P. 29—39.
68. Luo K, Stroschein S. L., Wang W., Chen D., Martens E.,
Zhou S., Zhou Q. The Ski oncoprotein interacts with the Smad
proteins to repress TGF/? signaling / / Genes Develop.—
1999.-13.—P. 2196-2206.
69. Stroschein S. L, Wang W., Zhou S-, Zhou Q., Luo K.
Negative feedback regulation of TGF-b signaling by the SnoN
oncoprotein / / Science.—1999.—286.—P. 771—774.
70. Chen X., Weisberg E., Fridmacher V, Watanabe M., Naco G,
Whitman M. Smad4 and FAST-1 in the assembly of activin
responsive factor / / Nature.—1997.—389.—P. 85—89.
71. McCartney-Francis N. L, Wahl S. M. Transforming growth
factor /3: a matter of life and death / / J. Leuk. Biol.—1994.—
55.—P. 401—408.
72. Pietenpol J. A., Stein R. W., Moron E., Yacuik P., Schlegel
R., Lyons R. M., Pittelkow R. M., Munger K, Howley P. M.,
Moses H. L. TGF-/?1 inhibition of c-myc transcription and
growth in keratinocytes is abrogated by viral transforming
proteins with pRB binding domains / / Cell.—1990.—61.—
P. 777—785.
73. Barlat I., Henglein B., Plet A, Lamb N.. Fernandez A.,
McKenzie F., Poryssegur J., Vie A., Blandlord J. M. TGF/31
and cAMP attenuate cyclin A gene transcription via a cAMP-
responsive element through independent pathways / / On
cogene.—1995.—11.—P. 1309—1318.
74. Hannon G. J., Beach D. pl5INK4B is a potential effector of
TGF-£ induced cell cycle arrest / / Nature.—1994.—371.—
P. 257—261.
75. Datto M. B., Yu Y., Wang X.-F. Functional analysis of the
transforming growth factor f) responsive elements in the
WAFl/Cipl/p21 promoter / / J. Biol. Chem.—1995.—270.—
P. 28623—28628.
76. Li L., Hu J.-S., Olson E. N. Different members of the jun
protooncogene family exhibit different patterns of expression in
response to type /3 transfoming growth factor / / J. Biol.
Chem.—1990.—265.—P. 1556—1562.
77. Bascom C. C, Wolfshohl J. R., Coffey R. J. Jr., Madisen L,
Webb N. R., Purchio A. R., Derynck R., Moses H. L. Complex
regulation of transforming growth factor /31, /J2 and /83 mRNA
expression in mouse fibroblasts and keratinocytes by transform
ing growth factor ¿81 and /32 / / Mol. Cell. Biol.—1989—9.—
P. 5508-5515.
78. Zhang Y., Feng X. H., Derynck R. Smad3 and Smad4
cooperate with c-Jun/c-Fos to mediate TGF-/J-induced trans
cription / / Nature.—1998.—394.—P. 909—913.
79. Engel M. E., McDonnell M. A., Law B. K., Moses H. L.
Interdependent SMAD and JNK signaling in transforming
growth factor-/?-mediated transcription / / J. Biol. Chem.—
1999—274. -P. 37413-37420.
80. Peron P., Rahmani M., Zagar Y., Purand-Schneider A. M.,
Lardeux B., Bernuau D. Potentiation of Smad transactivation
by Jun proteins during a combined treatment with epidermal
growth factor and transforming growth factor-/? in rat hepa-
tocytes. Role of phosphatidylinositol 3-kinase-induced AP-1
activation / / J. Biol. Chem.—2001.—276.—P. 10524—10531.
81. Yue J., Mulder K. M. Requirement of Ras/MAPK pathway
activation by transforming growth factor fi for transforming
growth factor /?1 production in a Smad-dependent pathway / /
J. Biol. Chem.—2000.—275.—P. 30765—30773.
82. Reddy K B., Krueger J. S., Kondapaka S. B., Diglio C. A.
Mitogen-activated protein kinase (MAPK) regulates the expres
sion of progelatinase B (MMP-9) in breast epithelial cells / /
Int. J. Cancer.—1999.—82.—P. 268—273.
83. Kretzschmar M., Doody J., Timokhina I., Massague J. A
mechanism of repression of TGF/J/Smad signaling by oncogenic
Ras / / Genes Develop.—1999.—13.—P. 804—816.
84. Lehmann K, Janda E., Pierreux C, Ryomaa M., Schulze A.,
McMahon M., Hiu C, Beug H, Downward J. Raf induces
TGF/S production while blocking its apoptotic but not invasive
responses: a mechanism leading to increased malignancy in
epithelial cells / / Genes Develop.—2000.—14.—P. 2610—
2622.
85. Labbe E., Letamendia A., Attisano L. Association of Smads
3 1 0
СИГНАЛЬНИЙ ШЛЯХ ТРАНСФОРМУЮЧОГО ФОКТОРА РОСТУ БЕТА
with lymphoid enhancer binding factor 1/T cell-specific factor
mediates cooperative signaling by the transforming growth
factor-/? and Wnt pathways / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—
2 0 0 0 . - 9 7 . - P . 8358—8363.
86. Mori N., Morishita M., Tsukazaki T., Giant C. Z., Kumatori
A., Tanaka Y., Yamamoto N. Human T-cell leukemia virus
type I oncoprotein Tax represses Smad-dependent transforming
growth factor /? signaling through interaction with CREB-bind-
ing protein/p300 / / Blood.—2001.—97.—P. 2137—2144.
87. Lee D. K., Park S. H., Yi Y., Choi S. G., Lee C, Parks W.
T., Cho H., de Caestecker M. P., Shaul Y., Roberts A. B., Kim
S. J. The hepatitis B virus encoded oncoprotein pX amplifies
TGF-/S family signaling through direct interaction with Smad4:
potential mechanism of hepatitis B virus-induced liver fibrosis
/ / Genes Develop.—2001.—15.—P. 455—466.
88. Utloa L, Doody J., Massague J. Inhibition of transforming
growth factor-0/SMAD signalling by the interferon-0/STAT
pathway / / Nature.—1999.—397.—P. 710—713.
89. Bitzer M., von Gersdorff G., Liang D., Dominguez-Rosales A.,
Beg A. A., Rojkind M., Bottinger E. P. A mechanism of
suppression of TGF-/3/SMAD signaling by NF-/?B/RelA / /
Genes Develop.—2000.—14.—P. 187—197.
90. Derynck R., Zhang Y. E. Smad-dependent and Smad-inde-
pendent pathways in TGF-/3 family signalling / / Nature.—
2003.—425.—P. 577—584.
91. Mulder К M. Role of Ras and MAPKs in TGF/J signaling / /
Cytokine Growth Factor Rev.—2000.—11.—P. 23—35.
92. Sana Y., Harada J., Tashiro S., Gotoh-Mandeville R., Mae-
kawa Т., Ishii S. ATF-2 is a common nuclear target of Smad
and ТАКІ pathways in transforming growth factor-/? signaling
/ / J. Biol. Chem.—1999.—274.—P. 8949—8957.
93. Bhowmick N. A., Ghiassi M., Bakin A., Aabve M., Lundquist
C. A., Engel M. E., Arteaga C. L, Moses H. L Transforming
growth factor-/? 1 mediates epithelial to mesenchymal transdif-
ferentiation through a RhoA-dependent mechanism / / Мої.
Biol. Cell.—2001.—12.—P. 27—36.
94. Engel M. E., Datta P. K, Moses H. L. RhoB is stabilized by
transforming growth factor ji and antagonizes transcriptional
activation / / J. Biol. Chem.—1998.—273.—P. 9921—9926.
95. Petritsch C, Beug H., Balmain A., Oft M. TGF-/? inhibits
p70S6 kinase via protein phosphatase 2A to induce Gl arrest
/ / Genes Develop.—2000.—14.—P. 3093—3101.
96. Bakin A. V., Tomlinson A. K, Bhowmick N. A., Moses H. L,
Arteaga C. L. Phosphatidylinositol 3-kinase function is re
quired for transforming growth factor /^-mediated epithelial to
mesenchymal transition and cell migration / / J . Biol. Chem.—
2000.—275.—P. 36803—36810.
УДК 577.218
Надійшла до редакції 25.10.04
311
|