Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції
Здійснено порівняльний аналіз даних щодо одночасної участі групи клітинних та вірусних білкових транскрипційних факторів у регуляції індукованої експресії генів інтерферонів І типу (α- і β-ІФН), а також деяких ІФН-індукованих генів, з одного боку, та регуляції репродукції ВІЛ в інфікованих клітинах,...
Saved in:
| Published in: | Біополімери і клітина |
|---|---|
| Date: | 2001 |
| Main Author: | |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
2001
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155768 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції / О.В. Карпов // Біополімери і клітина. — 2001. — Т. 17, № 5. — С. 347-355. — Бібліогр.: 98 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-155768 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Карпов, О.В. 2019-06-17T12:04:50Z 2019-06-17T12:04:50Z 2001 Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції / О.В. Карпов // Біополімери і клітина. — 2001. — Т. 17, № 5. — С. 347-355. — Бібліогр.: 98 назв. — укр. 0233-7657 DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.0005C4 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155768 245:577.214.625:577.218 Здійснено порівняльний аналіз даних щодо одночасної участі групи клітинних та вірусних білкових транскрипційних факторів у регуляції індукованої експресії генів інтерферонів І типу (α- і β-ІФН), а також деяких ІФН-індукованих генів, з одного боку, та регуляції репродукції ВІЛ в інфікованих клітинах, – з іншого. Виходячи з наведених даних зроблено висновок стосовно доцільності пошуку шляхів терапевтичного втручання в перебіг ВІЛ-інфекції за допомогою модуляції рівнів певних транскрипційних факторів, пов'язаних з експресією генів ІФН І типу. Проведен сравнительный анализ данных относительно одновременного участия группы клеточных и вирусных белковых транскрипционных факторов в регуляции индуцированной экспрессии генов интерферонов I типа (α- и β-ИФН), а также некоторых ИФН-индуцируемых генов, с одной стороны, и регуляции репродукции ВИЧ в инфицированных клетках, – с другой. Исходя из приведенных данных сделан вывод о целесообразности поиска путей терапевтического вмешательства в течение ВИЧ-инфекции с помощью модуляции уровней определенных транскрипционных факторов, связанных с экспрессией генов ИФН I типа. A comparative data analysis concerning the simultaneous participation of the group of cellular and viral protein transcription factors in the regulation of induced expression of the type I interferons (α- and β-IFNs) genes and some IFN-inducible genes as well as in the regulation of HIV reproduction in infected cells is given. On basis of the data presented the conclusion is made about the expediency of the search of the therapeutic ways influencing HIV-infection by modulation of the certain transcription factors involved in the type I IFN genes expression. uk Інститут молекулярної біології і генетики НАН України Біополімери і клітина Огляди Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції Regulation of the type I interferon genes and interferon-inducible genes. The relationship with the viral reproduction under HIV-infection Регуляция генов интерферонов I типа и интерферон- индуцируемых генов. Связь с вирусной репродукцией при ВИЧ-инфекции Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції |
| spellingShingle |
Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції Карпов, О.В. Огляди |
| title_short |
Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції |
| title_full |
Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції |
| title_fullStr |
Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції |
| title_full_unstemmed |
Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції |
| title_sort |
регуляція генів інтерферонів і типу та інтерферон-індукованих генів. зв'язок з вірусною репродукцією при віл-інфекції |
| author |
Карпов, О.В. |
| author_facet |
Карпов, О.В. |
| topic |
Огляди |
| topic_facet |
Огляди |
| publishDate |
2001 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Біополімери і клітина |
| publisher |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Regulation of the type I interferon genes and interferon-inducible genes. The relationship with the viral reproduction under HIV-infection Регуляция генов интерферонов I типа и интерферон- индуцируемых генов. Связь с вирусной репродукцией при ВИЧ-инфекции |
| description |
Здійснено порівняльний аналіз даних щодо одночасної участі групи клітинних та вірусних білкових транскрипційних факторів у регуляції індукованої експресії генів інтерферонів І типу (α- і β-ІФН), а також деяких ІФН-індукованих генів, з одного боку, та регуляції репродукції ВІЛ в інфікованих клітинах, – з іншого. Виходячи з наведених даних зроблено висновок стосовно доцільності пошуку шляхів терапевтичного втручання в перебіг ВІЛ-інфекції за допомогою модуляції рівнів певних транскрипційних факторів, пов'язаних з експресією генів ІФН І типу.
Проведен сравнительный анализ данных относительно одновременного участия группы клеточных и вирусных белковых транскрипционных факторов в регуляции индуцированной экспрессии генов интерферонов I типа (α- и β-ИФН), а также некоторых ИФН-индуцируемых генов, с одной стороны, и регуляции репродукции ВИЧ в инфицированных клетках, – с другой. Исходя из приведенных данных сделан вывод о целесообразности поиска путей терапевтического вмешательства в течение ВИЧ-инфекции с помощью модуляции уровней определенных транскрипционных факторов, связанных с экспрессией генов ИФН I типа.
A comparative data analysis concerning the simultaneous participation of the group of cellular and viral protein transcription factors in the regulation of induced expression of the type I interferons (α- and β-IFNs) genes and some IFN-inducible genes as well as in the regulation of HIV reproduction in infected cells is given. On basis of the data presented the conclusion is made about the expediency of the search of the therapeutic ways influencing HIV-infection by modulation of the certain transcription factors involved in the type I IFN genes expression.
|
| issn |
0233-7657 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155768 |
| citation_txt |
Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною репродукцією при ВІЛ-інфекції / О.В. Карпов // Біополімери і клітина. — 2001. — Т. 17, № 5. — С. 347-355. — Бібліогр.: 98 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT karpovov regulâcíâgenívínterferonívítiputaínterferoníndukovanihgenívzvâzokzvírusnoûreprodukcíêûprivílínfekcíí AT karpovov regulationofthetypeiinterferongenesandinterferoninduciblegenestherelationshipwiththeviralreproductionunderhivinfection AT karpovov regulâciâgenovinterferonovitipaiinterferoninduciruemyhgenovsvâzʹsvirusnoireprodukcieiprivičinfekcii |
| first_indexed |
2025-11-25T20:40:34Z |
| last_indexed |
2025-11-25T20:40:34Z |
| _version_ |
1850526759612579840 |
| fulltext |
ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2001 . Т. 17. № 5
ОГЛЯДИ
Регуляція генів інтерферонів І типу та
інтерферон-індукованих генів. Зв'язок з вірусною
репродукцією при ВІЛ-інфекції
О. В. Карпов
Інститут мікробіології і вірусології ім. Д . К. Заболотного НАН України
Вул. Академіка Заболотного, 154, Київ, 03143, Україна
Здійснено порівняльний аналіз даних щодо одночасної участі групи клітинних та вірусних білкових
транскрипційних факторів у регуляції індукованої експресії генів інтерферонів І типу (а- і
р-ІФН), а також деяких ІФН-індукованих генів, з одного боку, та регуляції репродукції ВІЛ в
інфікованих клітинах, — з іншого. Виходячи з наведених даних зроблено висновок стосовно
доцільності пошуку шляхів терапевтичного втручання в перебіг ВІЛ-інфекції за допомогою
модуляції рівнів певних транскрипційних факторів, пов'язаних з експресією генів ІФН І типу.
Вступ. При вірусній інфекції в чутливих клітинах
хазяїна активується ряд клітинних генів, включаю-
чи гени багатьох цитокінів, і, в першу чергу, гени
інтерферонів (ІФН) і типу (ІФН-а//?). Головною
функцією останніх вважається встановлення в ор
ганізмі стану противірусної резистентності [1, 2] .
Відомо, що вірус імунодефіциту людини (ВІЛ),
як і інші РНК-вмісні віруси, є досить потужним
індуктором ІФН-а//? [3 ]. В той же час встановле
но, що екзогенні ІФН-а/р досить ефективно при
гнічують репродукцію ВІЛ-1 як в умовах in vitro,
так і в організмі людини на певних стадіях інфек
ційного процесу [3, 4] , що дозволило віднести
вказані цитокіни до негативних регуляторів ВІЛ-
інфекції [5]. З іншого боку, ВІЛ може індукувати
ряд ІФН-а//?-активованих клітинних генів, які об
межують його власну реплікацію і захищають клі
тини проти інших вірусних патогенів, проте цей
процес відбувається незалежно від системи ІФН
[6]. Ці факти свідчать про те, що між системою
ІФН-а//? та репродукцією ВІЛ існують досить
складні взаємозв'язки.
Регуляція експресії генів ІФН-а//? відзначає-
© О. В. КАРПОВ, 2001
ться великою складністю і потребує злагодженої дії
багатьох клітинних транскрипційних білкових фак
торів (ТФ) та ds-регуляторних послідовностей
ДНК у складі генних промоторних ділянок (див.
докладно огляди [7, 8]). Транскрипційна актив
ність найвивченішого з генів ІФН І типу, гена
ІФН-/?, під дією вірусної інфекції потребує збиран
ня енхансеосоми, яка містить у своєму складі такі
ТФ, як NF-кВ (р50/р65), ATF-2/c-jun, інтерфе-
ронрегулюючі фактори (IRF), «архітектурний» бі
лок HMG-KY), та білки-коактиватори рЗОО та СВР
[9]. У свою чергу, чимало вірусів, включаючи і
ВІЛ, містять у своїх регуляторних ділянках послі
довності, подібні до регуляторних послідовностей
промоторів як самих ІФН (IRE), так і ІФН-сти-
мульованих генів (ISRE) [10]. Відповідно такі ві
русні послідовності, як і клітинні IRE та ISRE,
зв'язують загальні фактори, що експресуються клі
тинами. Встановлено також, що латентність та
експресія багатьох вірусів, у тому числі і ВІЛ,
окрім ТФ клітин хазяїна, знаходяться під контро
лем білків — продуктів певних вірусних генів. То
му, напевне, існують і загальні або взаємопов'язані
регуляторні шляхи дії цих двох класів регулятор
них молекул [11 ].
У даному огляді робиться спроба аналізу чис
ленних випадків участі одних і тих самих клі-
347
КАРПОВ О. В.
тинних ТФ і кодованих вірусом регуляторних біл
ків у процесах транскрипції генів ІФН та ІФН-
індукованих генів, з одного боку, і вірусної репро
дукції,— з другого, на прикладі однієї з найвив-
ченіших на даний час вірусних моделей — інфекції
ВІЛ-L
Інтеграція ДНК ВІЛ та роль білка HMG-I(Y).
При проникненні в клітину ВІЛ-1 синтезує про-
вірус-комплементарну ДНК. Інтеграція провірусної
ДНК є унікальним ензиматичним процесом, який
здійснюється всіма ретровірусами та ретротранспо-
зонами [12]. Протягом інтеграції дволанцюгова
лінійна вірусна ДНК вбудовується у геном хазяїна
в процесі, що каталізується кодованою вірусом
інтегразою. Механізм вбудовування включає в себе
ряд нуклеофільних атак, перша з яких вилучає дві
термінальні основи з 3'-кінців довгих термінальних
повторів ((long terminal repeat, LTR, див. далі), а
друга вбудовує вірусну ДНК у геном хазяїна. До
здійснення останнього процесу залучено клітинний
білок HMG-KY), який, хоча і не є в повному
розумінні ТФ, але, впливаючи на активність інших
ТФ, бере безпосередню участь у транскрипційній
активації ряду цитокінових і вірусних генів [13],
включаючи й гени ІФН І типу. В цьому випадку
HMG-KY) сприяє утворенню енхансеосоми вказа
них генів, змінюючи конформацію ДНК у місці
свого контакту з нею [13, 14]. Існують дані стосов
но того, що цей білок може також виступати
антагоністом репресії генів, яку здійснює гістон НІ,
діючи на хромосомну архітектуру [15], тобто ві
дігравати роль універсального компонента практич
но в усіх випадках генної експресії еукаріотів.
У разі вбудовування ДНК ВІЛ-1 у геном ха
зяїна білок HMG-KY) разом з білком, що отримав
назву BAF, підвищує ефективність інтеграції [16].
В даному випадку роль HMG-KY) полягає, воче
видь, як і при утворенні енхансеосоми генів ІФН І
типу, у забезпеченні структурних аспектів молеку
лярного поєднання [17]. Отже, білок HMG-KY)
можна розглядати як перший приклад використан
ня одного й того ж ТФ у двох процесах — транс
крипції генів ІФН І типу і репродукції ВІЛ.
Регуляція транскрипції ВІЛ-1: послідовність
LTR. Подальша транскрипція геному ВІЛ-1 регу
люється комплексом взаємовідносин між клітин
ними ТФ і вірусними регуляторними білками, які
разом взаємодіють з уже згадуваним ds-регулятор-
ним елементом ДНК провірусу ВІЛ-1 — послідов
ністю LTR [18, 19]. Послідовності ДНК у складі
LTR, які залучені до експресії вірусних генів,
знаходяться всередині ділянок U3 та R і поділяють
ся на корові промоторні елементи, енхансер, моду
ляторні та негативні регуляторні елементи, а також
елемент, який відповідає на кодований вірусом
трансактиваторний білок Tat (TAR) [20, 21 ].
LTR містить ділянки взаємодії з багатьма клі
тинними ТФ, діючими як позитивно, так і негатив
но. Присутність або відсутність таких ТФ може
визначати процес реплікації ВІЛ-1 в інфікованих
клітинах, а баланс між інгібіторними ТФ хазяїна,
з одного боку, і стимулюючими клітинними та/або
вірусними білковими ТФ, — з другого, визначає
кінцевий результат реплікації і патогенезу ВІЛ-1
[22]. При цьому, як зараз вважається, найпоміт
нішу роль у функціонуванні LTR відіграють такі
клітинні ТФ, як NF-/cB, NF-AT, АР-1 та Spl.
Фактори NF-JCB, NF-AT, ATF-2 та Spl .
Транскрипція генів ВІЛ-1 починається із взаємодії
енхансерної області LTR ВІЛ-1 з фактором NF-/cB
[23, 24]. Фактор NF-кВ бере участь в активації
великої кількості генів, включаючи гени цитокінів,
поверхневих клітинних рецепторів, а також гени
білків деяких вірусів [25, 26]. З огляду на тему
даної роботи суттєвим видається те, що саме фак
тор NF-/cB зараз вважається первинним активато
ром транскрипції генів ІФН І типу [27 ].
На зв'язок між індукцією генів ІФН і ТФ, які
беруть участь у регуляції енхансера ВІЛ, і, зокре
ма, NF-кВ, прямо вказують результати вивчення
дії рекомбінантного ІФН та вірусу Сендай на моно-
бластоїдні клітини U937 [28 ]. Далі було встановле
но, що NF-кВ індукується при активації первинних
Т-клітин людини [29], до того ж його у великих
кількостях знаходять у клітинах культур моно
цитів, а ці два типи клітин, як відомо, є головними
мішенями ВІЛ-1.
Роль NF-/cB у контролі над транскрипцією LTR
ВІЛ-1 з'ясовано після того, як була знайдена пряма
кореляція між підвищенням ДНК-зв'язуючої ак
тивності цього фактора та регульованої LTR транс
крипційної активності при активації Т-клітин. По
казано, що індукція ДНК-зв'язуючої активності
NF-лгВ у Т-клітинах і моноцитах веде до зростання
транскрипційної експресії, яка здійснюється під
контролем LTR [ЗО]. До того ж функціонування
послідовностей ДНК LTR, що відповідають сайтам
зв'язування NF-/cB, напряму залежить від базаль
ної активності NF-/cB у відповідній клітинній лінії
[31].
NF-кВ — це гетеродимерний білок, складений
з різних комбінацій ТФ сімейства Rel (див. доклад
но огляд [8]). Найдетальніше охарактеризованою
формою NF-кВ на даний час є гетеродимер, до
складу якого входять білки р50 та Rel-A (р65) [32,
33]. Характерно, що саме ця форма бере участь у
регуляції експресії як генів ІФН І типу, так і LTR
ВІЛ-1.
348
Дупліковані послідовності зв'язування N F - K B
зберігаються в клінічних ізолятах ВІЛ-1, як і в
адаптованих до культури клітин штамах. Поодино
кий елемент зв'язування NF-/cB знайдено також і в
складі В1Л-2 [20].
У Т-клітинах, стимульованих за допомогою
форболміристатацетату (РМА), ДНК-сайти зв'язу
вання NF-кВ діють синергідно з сайтами зв'язуван
ня ще одного із згаданих ТФ, що беруть участь у
регуляції процесу вірусної експресії в інфікованих
клітинах при взаємодії з LTR ВІЛ-1,—фактора
NF-AT [34, 35]. Встановлено, що NF-AT є цито
плазматичним, специфічним до Т-клітин ТФ, який
з'єднується з представниками сімейства АР-1 і,
можливо, NF-/cB/Rel білків для активації транс
крипції [36]. Щодо фактора АР-1, то цей ТФ, що
є субодиницею фактора NF-AT, також присутній в
усіх клітинах і регулює експресію ряду генів ран
ньої відповіді на мітогенні стимули [37 ].
Виявилося, що ці ТФ мають відношення також
і до регуляції експресії ІФН. Відомо, що фактор
NF-AT складається з двох компонентів: NF-ATp,
який перед існує в цитозолі, та ядерного компо
нента—вже згаданого фактора АР-1 [38]. Цей
фактор теж має певне відношення до експресії
генів ІФН. Так, показано, що всередині промотора
гена ІФН-у у положенні між -108 та -40 знахо
дяться два консервативних регуляторних елементи,
найбільш проксимальний з яких містить у своєму
складі сайти зв'язування для АР-1 та фактора
CREB/ATF. При цьому доведено, що саме ці ТФ
відіграють головну роль у контрольованій експресії
гена ІФН-у [39 ].
АР-1-зв'язуючі елементи, які відповідають на
вплив форболових ефірів, локалізовані також і
нижче старту ініціації транскрипції в області U5
LTR ВІЛ-1, де вони отримали назву DSE. Ці
елементи можуть взаємодіяти з білками cFos та
junD, а також, як і в першому випадку, проводять
активаційні сигнали від протеїнкінази С (РКС) до
LTR. Показано, що DSE теж зв'язують АР-1-
подібні білки сімейства CREB/ATF, серед яких
ідентифіковано фактор ATF-2 [40], здійснюючи
таким чином активацію LTR ще й сигналами від
сАМР-залежної протеїнкінази А (РКА) [40, 41 ].
Характерно, що саме згадані вище протеїнкінази —
РКА та РКС, безпосередньо беруть участь у двох
незалежних шляхах передачі сигналів, які приво
дять до індукції ІФН І типу [42—44 ]. В той же час,
як відомо, фактор ATF-2, специфічно зв'язуючись
з доменом PRDIV промотору гена ІФН-/Ї, відіграє
одну з ключових ролей в регуляції експресії цього
гена [45].
Енхансерна ділянка гена ІФН-у (СЗ) зв'язує
РЕГУЛЯЦІЯ ГЕНІВ ІНТЕРФЕРОНУ! ТА ІФН-ІНДУКОВАНИХ ГЕНІВ
субодиницю c-Rel фактора NF-/cB. На додаток до
цього вказана ділянка виявила часткову гомологію
з ДНК сайта зв'язування фактора NF-AT, а також
З'-половиною консенсусного сайта зв'язування
фактора NF-zcB [46]. У цих же дослідах прямо
показано участь NF-AT у складі транскрипційного
комплексу гена ІФН-у.
У промоторній області гена ІФН-у людини і
миші ідентифіковано два повтори консенсусної по
слідовності АТТТССппТ, що дістали назви Р1 та
Р2. При цьому прямо показано, що ці повтори є
сайтами зв'язування NF-AT [47]. Таким чином,
наведені вище дані доводять, що фактори NF-AT,
АР-1 та ATF-2, поряд з NF-/cB, беруть безпосеред
ню участь як у процесах регуляції експресії ІФН,
так і реплікації ВІЛ-1.
Механізм регуляції вірусної реплікації в тому
чи іншому випадку залежить, зокрема, і від типу
клітин. Так, серед елементів ДНК, ідентифіко
ваних як позитивно діючі чинники при базальній
транскрипції ВІЛ-1, дуже ефективними у Т-кліти
нах є елементи, що відповідають на фактори NF-/cB
та NF-AT, у той час як в первинних моноцитах
найдієвішими є елементи ТАТА та елементи, які
відповідають на фактори NF-кВ та Spl [48 ]. Вва
жається, що цей останній ТФ може забезпечувати
генну експресію, стабілізуючи зв'язування інших
ТФ [49].
Spl регулює активність великої кількості еука-
ріотичних генів, а також ранні гени ВІЛ-1 та SV40.
Він зв'язується з трьома GC-багатими послідов
ностями, що знаходяться відразу ж вище ТАТА
елемента (ділянка корового промотору LTR від -78
до -46). З іншого боку, виявилося, що в ділянках
ISRE промоторів ІФН-індукованих генів HLA-B,
HLA-C та HLA-G існують CG-багаті послідовності,
з якими зв'язується фактор Spl [50]. Доведено
також взаємодію Spl з ISRE, що знаходиться в
складі промоторів деяких інших ІФН-індукованих
генів [51—53]. Таким чином, і в даному випадку
простежується залежність активації транскрипції
генів ІФН і реплікації ВІЛ від наявності одних і
тих же клітинних ТФ.
Можна зауважити, що згадані вище ТФ зага
лом відзначаються достатньою універсальністю що
до участі в експресії різноманітних генів у клі
тинах. Однак існують і приклади взаємодії LTR
ВІЛ-1 з ТФ більш «вузького» призначення, голо
вною функцією яких є регуляція експресії генів
ІФН І типу — сімейством інтерферонових регуля
торних факторів (IRF).
LTR та ТФ сімейства IRF. Одними з перших
виявлених ТФ, здатних до зв'язування з регуля
торними послідовностями промоторів ІФН — IRE і
349
КАРПОВ О. В.
ІФН-стимульованих генів — ISRE, були IRF. Най
повніше охарактеризовані представники сімейства
цих факторів — IRF-1 та IRF-2 — спочатку вивча
лися у зв'язку з їхньою участю в транскрипційній
регуляції гена ІФН-/3 людини [54—56]. Останнім
часом сімейство IRF значно поповнилося і на
сьогодні включає додатково фактори IRF-3, IRF-
4/Pip/ICSAT, IRF-5, IRF-6, IRF-7, ІФН-стимульо-
ваний генний фактор З (ISGF-3) та фактор ICSBP
[57—62 ]. Слід також зазначити, що послідовність,
яка кодує аналог клітинних IRF — фактор vIRF,
знайдено в геномі вірусу герпесу людини (HHV8),
зв'язаного з саркомою Капоші [63]. Представники
сімейства IRF, окрім регуляції експресії ІФН, бе
руть участь у таких клітинних процесах, як від
повідь на патоген, цитокінова сигналізація, апоптоз
та клітинна проліферація [64—69].
Оскільки IRF беруть участь у регуляції екс
пресії генів ІФН і ІФН-індукованих генів, то,
таким чином, ці фактори залучені до захисту від
вірусної інфекції. Однак роль білків сімейства IRF
у вірусній інфекції виявляється складною і неодно
значною, тому що противірусна активність ІФН є
неоднаковою у різних випадках інфекції в залеж
ності від природи вірусу [70]. Яке ж відношення ці
ТФ мають до регуляції репродукції ВІЛ?
При вивченні одного з ТФ сімейства IRF —
ICSBP — було показано, що ВІЛ-1-інфекція в клі
тинах моноцитів людини U937, які експресували
цей штучно сконструйований білок, у складі якого
був відсутній регуляторний домен, значно пригні
чується [71]. Це засвідчує, що даний ТФ поряд з
іншими відіграє певну роль у репродукції ВІЛ-1.
До того ж, оскільки ICSBP зв'язується з послідов
ностями ISRE, ці досліди були непрямим свідчен
ням того, що послідовності ISRE (або ISRE-подібні
послідовності) знаходяться в складі геному ВІЛ-1.
Раніше існування таких послідовностей було вияв
лено в R-U5 області LTR ВІЛ-1, а ділянка їхньої
локалізації отримала назву DBF1 [72].
Окрім добре вивченої області LTR ВІЛ-1, роз
міщеної вище сайта ініціації транскрипції у ділянці
U3, включаючи й сайти зв'язування NF-кВ, важ
ливе значення має і транскрибована 5'-нетрансльо-
вана лідируюча область (5'-UTR) послідовності
LTR. Вона містить сайти зв'язування для таких
ТФ, як згадані вище АР-1, NF-/cB, NF-AT, Spl, і,
як виявилося, для IRF [73 ]. При цьому встановле
но, що мутації в цих сайтах зв'язування тісно
пов'язані з вірусною відповіддю на клітинні акти
ваційні сигнали, викликаючи зниження транскрип
ції LTR і пригнічення вірусної реплікації. Таким
чином, IRF разом з іншими ТФ можуть безпосе
редньо впливати на процес транскрипції LTR.
LTR та білки-коактиватори рЗОО і СВР. До
складу енхансеосоми генів ІФН І типу поряд з
дійсними ТФ входять також білки — коактиватори
транскрипції: білок-коактиватор CREB (СВР) та
білок рЗОО [74 ]. Останнім часом зроблено висновок
щодо важливості цих білків для ефективної екс
пресії генів ІФН [75 ].
Активація генів ВІЛ-1 пов'язана з залежною
від ацетилювання перебудовою нуклеосоми в райо
ні сайта старту транскрипції. При цьому в процесі
ацетилювання велику роль відіграє взаємодія
трансактиваторного білка ВІЛ — Tat (див. далі) із
згаданими вже транскрипційними коактиватора-
ми — білками рЗОО та СВР, що мають, як було
недавно встановлено, ацетилтрансферазну актив
ність [76]. Таким чином, і в разі коактиваторних
білків спостерігається відмічена вище подвійна
участь у регуляції експресії генів ІФН І типу і
реплікації ВІЛ.
Перелік клітинних ТФ, які беруть участь у
регуляції здійснюваної LTR генної експресії, не
обмежується вищезгаданими, а включає ще й такі,
як LEF-1 (TCF-la) , UBP-l /LBP-1, UBP-2a і
CTF/NF1 та ін. [77—80]. Однак на сьогоднішній
час відомості, які б дозволили пов'язати дію цих
ТФ з регуляцією експресії ІФН, відсутні.
Поряд з усіма клітинними ТФ, про які йшлося
вище, в регуляції транскрипції генів ВІЛ беруть
участь також білки вірусного походження. Виходя
чи з мети даного огляду розглянемо можливі взає
мозв'язки між дією цих білків та експресією генів
ІФН та ІФН-індукованих генів.
Білки — трансактиватори ВІЛ-1. До таких
білків відносяться білки Tat та Rev. За допомогою
білка Tat відбувається наступний після NF-кВ рі
вень контролю транскрипції генів ВІЛ-1. Цей білок
підвищує здійснювану LTR генну експресію і є
необхідним для високопродуктивної експресії всіх
вірусних генів [81, 82]. Вже згадувана на початку
послідовність TAR, яку він контролює, існує у
вигляді як ДНК, так і РНК, причому функціональ
ною вона є лише у формі РНК [83 ].
Сам білок Tat (молекулярна маса 15 кДа) має
три функціональних домени: амінокінцеву амфі-
патичну а-спіраль (елементи такого типу знайдено
в структурі багатьох активаторів транскрипції),
цистеїн-багатий домен, важливий для димеризації,
та основний домен, що відповідає за ядерну ло
калізацію і зв'язування з РНК ділянки TAR [84 ].
Відомо, що білок Tat секретується інфікова
ними клітинами на зовнішню клітинну поверхню.
Недавно було встановлено, що позаклітинний Tat
може активувати шляхи проведення міжклітинних
сигналів, які контролюються клітинною поверхнею.
350
РЕГУЛЯЦІЯ ГЕНІВ ШТЕРФБРОНУ-І ТА ІФН-ІНДУКОВАНИХ ГЕНІВ
Ці шляхи, в свою чергу, призводять до активації
NF-/cB і далі NF-лВ-залежних генів [85]. У цьому
зв'язку слід згадати описану вище роль NF-кВ у
PRDII-залежній вірусній індукції гена ІФН-/? [27,
28, 86], а також, як нещодавно стало відомо, те,
що саме цей ТФ, який присутній у цитоплазмі
клітин, є первинним активатором транскрипції ге
на ІФН-/? [87]. Це, в свою чергу, дає можливість
формально розглядати білок Tat як своєрідний
«індуктор» ІФН, дія якого при ВІЛ-інфекції є
одним з потенційних шляхів виникнення зазначе
ної гіперпродукції ендогенного ІФН І типу в ор
ганізмі ВІЛ-інфікованих.
Далі виявилося, що, окрім активації за допомо
гою NF-/cB, дія Tat хоча й опосередковано, але все
ж досить тісно переплетена з регуляторними про
цесами, які здійснюють ІФН І типу. Так, показано,
що вже згадувана ІФН-індукована протеїнкіназа
PKR, яка активується за допомогою дволанцюгової
РНК, здатна зв'язувати і фосфорилювати Tat. При
цьому Tat та PKR можуть взаємодіяти один з
одним в умовах in vitro і in vivo [88 ]. У свою чергу
Tat може пригнічувати як активність цього фер
менту, так і його активацію. Вважається, що така
взаємодія забезпечує потенційний механізм, за до
помогою якого ВІЛ може пригнічувати систему
ІФН і в той же час PKR може брати участь в
репродукції ВІЛ-1.
Для ширшого висвітлення загальної картини
зв'язку PKR з вірусною репродукцією при ВІЛ-1-
інфекції слід додати, що активація NF-/cB білком
Tat у ході інфекційного процесу здійснюється саме
за допомогою згаданої PKR, причому остання бере
участь у деградації інгібіторної субодиниці NF-
/с'В — білка к В [89]. До того ж PKR здатна,
димеризуючись, утворювати в умовах in vitro спе
цифічні комплекси з РНК TAR [90]. Такому ком-
плексоутворенню сприяє дволанцюгова вторинна
структура TAR РНК. Це можна розглядати як ще
один приклад тісного взаємозв'язку дії системи
ІФН-індукованих генів з системою реплікації ВІЛ.
Характерно, що Tat-активована транскрипція
може відбуватися на гетерологічних елементах ТА-
ТАА, незалежних від сайтів зв'язування TAR та
Spl, або інших послідовностей LTR. При цьому Tat
підвищує ініціацію транскрипції за допомогою ме
ханізму, подібному до механізму дії всіх спе
цифічних до послідовності ТФ [91 ]. З огляду на те,
що гени ІФН І типу містять у складі своїх регуля
торних елементів ТАТАА-послідовності (див. до
кладно огляд [8 ]), не виключено, що саме взаємо
дія таких послідовностей з Tat може бути відпові
дальною за інший шлях здійснення гіперпродукції
ІФН при ВІЛ-інфекції.
Посттранскрипційний рівень регуляції екс
пресії генів ВІЛ-1 забезпечується вірусним білком
Rev. Він індукує експресію структурних білків
ВІЛ-1 і таким чином вводить цей вірус в останню,
цитопатичну, фазу реплікаційного циклу. Існують
дані, які вказують на те, що Rev регулює експресію
генів ВІЛ-1 шляхом втручання в нормальний шлях
процесингу і транспорту еукаріотичних мРНК
[92]. Як і Tat, Rev також взаємодіє з високоспе-
цифічною ds-діючою послідовністю, що в цьому
випадку отримала назву RRE (Rev response ele
ment) [93].
І на цьому етапі вірусної репродукції можна
спостерігати зв'язок ВІЛ-інфекції з дією системи
ІФН. Так, встановлено, що білок — продукт ІФН-
індукованого гена 9—27 виступає як клітинний
фактор — антагоніст функції Rev, пригнічуючи та
ким чином репродукцію ВІЛ-1 [94].
Висновки. Підсумовуючи викладене вище, мо
жна зробити висновки, що: 1) у ВІЛ-1-інфікованих
клітинах низка одних і тих же клітинних ТФ бере
участь у двох паралельно перебігаючих проце
сах — транскрипції генів ІФН та ІФН-індукованих
генів, з одного боку, і вірусної репродукції, — з
іншого; 2) білки — трансактиватори ВІЛ — Tat та
Rev, чинять суттєвий вплив на транскрипцію генів
ІФН та ІФН-індукованих генів.
В результаті численних досліджень проявів
противірусної дії ІФН були встановлені також і
деякі механізми, за допомогою яких ряд вірусів
долають вказану противірусну дію [95—97 ]. Щодо
ВІЛ-інфекції, то в цьому випадку, як уже згадува
лося, відмічається гіперпродукція ІФН І типу.
У контексті описаної вище участі ряду одних і
тих самих клітинних та вірусних ТФ у процесах
синтезу ІФН та репродукції ВІЛ слід чекати досить
складної картини як конкурентних, так і синер-
гідних взаємовідносин між усіма компонентами
промоторів генів, які беруть участь в обох згаданих
процесах. Саме такі взаємовідносини можуть у
певній мірі бути відповідальними за уникнення ВІЛ
на стадії репродукції противірусної дії системи
ІФН.
Відомо, що більшість (якщо не всі) ТФ, у тому
числі і згадані вище, потребують для свого перехо
ду від латентної до активної форми етапу акти
вації, яка може здійснюватися шляхом вилучення
білка, маскуючого дію ТФ, модифікацією (фосфо-
рилюванням) ТФ або ж формуванням гомо- або
гетеромерних транскрипційних комплексів [98 ].
Таке різноманіття шляхів активації ТФ, у свою
чергу, дає теоретичну підставу для розробки нових
шляхів терапевтичного втручання в перебіг ВІЛ-
інфекції за допомогою підсилення (або ж, навпаки,
351
КАРПОВ О. В.
пригнічення) в інфікованих клітинах рівнів певних
ТФ, пов'язаних саме з експресією генів ІФН І
типу.
А. V. Karpov
Regulation of the type I interferon genes and interferon-inducible
genes. The relationship with the viral reproduction under HIV-
infection
Summary
A comparative data analysis concerning the simultaneous par
ticipation of t/ie group of cellular and viral protein transcription
factors in the regulation of induced expression of the type I
interferons (a- and fi-IFNs) genes and some I FN-inducible genes
as well as in the regulation of HIV reproduction in infected cells is
given. On basis of the data presented the conclusion is made about
the expediency of the search of the therapeutic ways influencing
HIV-infection by modulation of the certain transcription factors
involved in the type I I FN genes expression.
А. В. Карпов
Регуляция генов интерферонов I типа и интерферон-
индуцируемых генов. Связь с вирусной репродукцией
при ВИЧ-инфекции
Резюме
Проведен сравнительный анализ данных относительно одно
временного участия группы клеточных и вирусных белковых
транскрипционных факторов в регуляции индуцированной экс
прессии генов интерферонов I типа (а- и р-ИФН), а также
некоторых ИФН-индуцируемых генов, с одной стороны, и
регуляции репродукции ВИЧ в инфицированных клетках, — с
другой. Исходя из приведенных данных сделан вывод о целесо
образности поиска путей терапевтического вмешательства в
течение ВИЧ-инфекции с помощью модуляции уровней опреде
ленных транскрипционных факторов, связанных с экспрессией
генов ИФН I типа.
ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРИ
1. Staeheli P. Interferon-induced proteins and the antiviral state
/ / Adv. Virus Res .—1990 .—38.—P. 147—200.
2. Gilmour К C, Reich N. C. Signal transduction and activation
of gene transcription by interferon / / Gene Expression.—
1995.—5.—P. 1—18.
3. Tossing G. The role of endogenous interferon-a in HIV
infection and autoimmune diseases — an overiew / / Inter
ferons: Biological activities and clinical efficacy / Eds C. Aul,
W. Schneider — Berlin, Heidelberg, New York: Springer,
1997.—P. 14—25.
4. lohnston M. I., Hoth D. F. Present status and future prospects
for HIV therapies / / Sc ience .—1993.—260.—P. 1286—1293.
5. Fauci A. S. Multifactorial nature of human immunodeficiency
virus disease: implications for therapy / / Science.—1993.—
262 .—P. 1011—1018.
6. Baca L. M., Genis P., Kalvakolanu D., Sen G., Meltzer M. S.,
Zhou A., Silverman R., Gendelman H. E. Regulation of
interferon-a-inducible cellular genes in human immunodeficien
cy virus-infected monocytes / / J. Leukoc. Biol .—1994—55.—
P. 299—309.
7. Карпов О. В. Регуляція генів інтерферонів І типу та
інтерферон-індукованих генів. 1. Організація промоторних
регуляторних послідовностей / / Биополимеры и клетка.—
1998.—14.—С. 223—230.
8. Карпов О. В. Регуляція генів інтерферонів І типу та
інтерферон-індукованих генів. 2. Білкові фактори про
моторних транскрипційних комплексів / / Биополимеры и
клетка.—1999.—15.—С. 467—480 .
9. Parekh В. S., Maniatis Т. Virus infection leads to localized
hyperacetylation of histones H3 and H4 at the IFN-/? promoter
/ / Мої. Cel l .—1999.—3.—P. 125—129.
10. Thornton A. M., Buller R. M., DeVico A. L, Wang I. M.,
Ozato K. Inhibition of human immunodeficiency virus type 1
and vaccinia virus infection by a dominant negative factor of
the interferon regulatory factor family expressed in monocytic
cells / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1996 .—93.—P. 383—
387.
11. Vicenzi E., Poli G. Regulation of HIV expression by viral
genes and cytokines / / J. Leukoc. Bio l .—1994.—56.—
P. 328—334.
12. Hindmarsh P., Leis J. Reconstitution of concreted DNA
integration with purified components / / Adv. Virus Res.—
1999.—52.—P. 397—410.
13. Yie J., Liang S., Merika M., Thanos D. Intra- and inter-
molecular cooperative binding of high-mobility-group protein
I(Y) to the ^-interferon promoter / / Мої. and Cell. Biol.—
1997.—17.—P. 3649—3662.
14. Maniatis Т., Whittemore L. A., Du W., Fan С. M., Keller A.
D., Palombella V., Thanos D. Positive and negative control of
human interferon-a gene expression / / Transcriptional regula
tion / Eds S. L. McKnight, K. R. Yamamoto—New York: Cold
Spring Harbor Lab. press, 1992.—Pt 2 .—P. 1193—1220.
15. Strick R., Laemmli U. K. SARs are cis DNA elements of
chromosome dynamics: synthesis of a SAR repressor protein / /
Cel l .—1995.—83.—P. 1137—1148.
16. Hindmarsh P., Leis J. Retroviral DNA integration / / Micro
biol. Мої. Biol. Rev .—1999.—63.—P. 836—843.
17. Farnet С. M., Bushman F. D. HIV-1 cDNA integration:
requirement of HMG I(Y) protein for function of preintegration
complexes in vitro II Cel l .—1997.—88.—P. 483—492.
18. Gaynor R. Cellular transcription factors involved in the regula
tion of HIV-1 gene expression / / AIDS.—1992 .—6.—
P. 347—363.
19. Antoni B. A., Stein S. В., Rabson A. B. Regulation of human
immunodeficiency virus infection: implications for pathogenesis
/ / Adv. Virus Res .—1994 .—43.—P. 53—145 .
20. Garcia J. A., Gaynor R. B. The human immunodeficiency virus
type-1 long terminal repeat and its role in gene expression / /
Progr. Nucl. Acid Res. Мої. Biol .—1994.—49.—P. 157—193.
21 . Jones К A., Peterlin В. M. Control of RNA initiation and
elongation at the HIV-1 promoter / / Annu. Rev. Biochem.—
1994.—63.—P. 717—743.
22. Reddy E. P., Dasgupta P. Regulation of HIV-1 gene expres
sion by cellular transcription factors / / Pathobiology.—
1992.—60.—P. 219—224.
23. Roulston A., Lin R., Beauparlant P., Wainberg M. A., Hiscott
J. Regulation of human immunodeficiency virus type 1 and
cytokine gene expression in myeloid cells by NF-/cB/Rel
transcription factors / / Microbiol. Rev. — 1 9 9 5 . — 5 9 . —
P. 481—505.
24. Webster G. A., Perkins N. D. Transcriptional cross talk
between NF-кВ and p53 / / Мої. and Cell. Biol .—1997.—
19 .—P. 3485—3495.
25. Beg A., Baldwin A. S. The I/cB proteins: regulators of
Rel/NF-/cB transcription factors / / Genes Devel .—1993.—7.—
P. 2064—2070.
352
РЕГУЛЯЦІЯ ГЕНІВ ІНТЕРФЕРОНУ! ТА ІФН-ІНДУКОВАНИХ ГЕНІВ
26. Liou Я. С , Baltimore D. Regulation of NF-/cB/rel transcrip
tional factor and I/cB inhibitor system / / Curr. Opin. Cell
Biol .—1993.—5.—P. 477—487.
27. Lenardo M. Fan C.-M.t Maniatis Т., Baltimore D. The
involvement of NF-ACB in ^-interferon gene regulation reveals its
role as a widely inducible mediator of signal transduction / /
Cel l .—1989.—57.—P. 287—294 .
28. Hiscott J., Alper D.t Cohen L., LManc J. F., Sportza L,
Wong L, Xanthoudakis S. Induction of human interferon gene
expression is associated with a nuclear factor that interacts with
the NF-/cB site of the human immunodeficiency virus enhancer
/ / J. Virol .—1989.—63.—P. 2557—2566.
29. Kang S. M., Tran A. C, Grilli M., Lenardo M. J. NF-kappa
В subunits regulation in nontransformed CG4+ T lymphocytes
/ / Science.—1992.—256.—P. 1452—1456.
30. Grilli M., Chiu J.S., Lenardo M. J. NF-кВ and Rel:
participants in a multiform transcriptional regulatory system / /
Int. Rev. Cytol .—1993.—143.—P. 1—62.
31. Chen В. K, Feinberg M. В., Baltimore D. The кВ sites in the
human immunodeficiency virus type 1 long terminal repeat
enhance virus replication yet are not absolutely required for
viral growth / / J. Virol .—1997.—71.—P. 5495—5504.
32. Baeuerle P. A., Baltimore D. NF-/cB ten years after / /
Cel l .—1996.—87.—P. 13—20.
33. Bauerle P. A., Henkel T. Function and activation of NF-лгВ in
the immune system / / Annu. Rev. Immunol.—1994.—12.—
P. 141 — 179.
34. Stevenson M., Stanwick T. L, Dempsey M. P., Lamonica C.
A. HIV-1 replication is controlled at the level of T cell
activation and proviral integration / / EMBO J .—1990.—9.—
P. 1551 — 1560.
35. Du W.t Tfianos D., Maniatis T. Mechanisms of transcriptional
synergism between distinct virus-inducible enhancer elements
/ / Cel l .—1993.—74.—P. 887—898.
36. Nolan G. P. NF-AT-AP-1 and Rel-bzip: hybrid vigor and
binding under the influence / / Cel l .—1994.—77.—P. 795.
37. Franza B. L, Raucher F. J., Josephs S. F, Curran T. The fos
complex and fos-related antigens recognize sequence elements
that contain AP-1 binding sites / / Science.—1988.—239.—
P. 1150—1153.
38. Rooney /. W., Hodge M. R., McCaffrey P. G., Rao A ,
Glimcher L H. A common factor regulates both T h l - and
Th2-specific cytokine gene expression / / EMBO J.—1994,—
13.—P. 625—633.
39. Penix L A., Sweetser M. Т., Weaver W. M.f Hoeffler J. P.}
Kerppola Т. K, Wilson С. B. The proximal regulatory element
of the interferon-gamma promoter mediates selective expression
in T cells / / J. Biol. Chem.—1996.—271.—P. 31964—31972.
40. Kagnoff M. F., Roebuck K. A. Human immunodeficiency virus
type 1 (HIV-1) infection and expression in intestinal epithelial
cells: role of protein kinase A and С pathways in HIV-1
transcription / / J. Infect. Dis.—1999.—179.—Suppl. 3 . —
S444—S447.
41. Rabbi M. F, Saifuddin M., Gu D. S., Kagnoff M. F, Roebuck
K. A. U5 region of the human immunodeficiency virus type 1
long terminal repeat contains TRE-like cAMP-responsive ele
ments that bind both AP-1 and CREB/ATF proteins / /
Virology.—1997.—233.—P. 235—245.
42. Neldolesi M. F., Friedman R. M.t Kohn L. D. An interferon-
induced increase in cyclic AMP levels precedes the estab
lishment of the antiviral state / / Biochim. and Biophys. Res.
Comuns.—1977.—79.—P. 239—243 .
43. Nishizuka Y. Turnover of inositol phospholipids and signal
transduction / / S c i e n c e . — 1 9 8 4 . - 2 2 5 . — P . 1365—1370.
44. Thacore H. R., Lin H.-Y., Davis P. I., Schoenl M. Effect of
protein kinase С inhibitors on interferon-/? production by viral
and non-viral inducers / / J. Gen. Virol .—1990.—71.—
P. 2833—2839.
45. Du W., Maniatis T. An ATF/CREB element is required for
virus induction of the human interferon-/? gene / / Proc. Nat.
Acad. Sci. USA.—1992 .—89 .—P. 2150— 2154.
46. Sica A., Dorman L, Viggiano V., Cippitelli M., Ghosh P.,
Rice N., Young H. A. Interaction of NF-кВ and NFAT with the
interferon-y promoter / / J. Biol. Chem.—1997 .—272 .—
P. 30412—30420.
47. Campbell P. M., Pimm J., Ramassar V., Halloran P. F.
Identification of a calcium-inducible, cyclosporine sensitive
element in the IFN-gamma promoter that is a potential NFAT
binding site / / Transplantation.—1996.—61.—P. 933—939.
48. Moses A. V., Ibanez S., Gay nor R., Ghazal P., Nelson J. A.
Differential role of long terminal repeat control elements for the
regulation of basal and Tat-mediated transcription of the
human immunodeficiency virus in stimulated and unstimulated
primary human macrophages / / J. Virol .—1994.—68.—
P. 298—307.
49. Jones 1С R., KhadonagaJ. Т., Luciv P. A., Tjian R. Activation
of the AIDS retrovirus promoter by the cellular transcription
factor Spl / / Sc ience .—1986.—232.—P. 755—759.
50. Gobin S. J., van Zutphen M., Woltman A. M., van den Elsen
P. J. Transactivation of classical and nonclassical HLA class I
genes through the IFN-stimulated response element / / J.
Immunol.—1999.—163.—P. 1428—1434.
51 . Kuhen K. L, Samuel С. E. Mechanism of interferon action:
functional characterization of positive and negative regulatory
domains that modulate transcriptional activation of the human
RNA-dependent protein kinase Pkr promoter / / Virology.—
1999.—254.—P. 182—195.
52. Chen C. J., Lin Т. T.f Shively J. E. Role of interferon
regulatory factor-1 in the induction of biliary glycoprotein (cell
CAM-1) by interferon-gamma / / J. Biol. Chem.—1996.—
271 .—P. 28181—28188 .
53 . Zhou Z. Chaturvedi P., Han Y. L, Aras S.t Li Y. S.t
Kolattukudy P. E., Ping D., Boss J. M., Ransohoff R. M.
IFN-gamma induction of the human monocyte chemoattractant
protein (hMCP)- l gene in astrocytoma cells: functional inter
action between an IFN-gamma-activated site and a GC-rich
element / / J. Immunol .—1998.—160.—P. 3908—3916.
54. Fujita Т., Sakakibara J., Sudo Y.t Miyamoto M., Kimura Y.,
Tanigushi T. Evidence for a nuclear factor(s), IRF-1, mediat
ing and silencing properties to human IFN-/J gene regulatory
elements / / EMBO J .—1988 .—7.—P. 3397—3405.
55. Harada H., Fujita Т., Miyamoto M.y Kimura K, Maruyama
M., Furia A., Miyata Т., Tanigushi T. Structurally similar but
functionally distinct factors, IRF-1 and IRF-2, bind to the some
regulatory elements of IFN and IFN-inducible genes / / Cell.—
1989.—58.—P. 729—739 .
56. Au W. C , Moore P. A., Lowther W.t Juang Y. Т., Pitha P. M.
Identification of a member of the interferon regulatory factor
family that binds to the interferon-stimulated response element
and activates expression of interferon-induced genes / / Proc.
Nat. Acad. Sci. USA.—1995 .—92 .—P. 11657—11661.
57. Zhang L., Pagano J. S. IRF-7, a new interferon regulatory
factor associated with Epstein-Barr virus latency / / Мої. and
Cell. Bio l .—1997.—17.—P. 5748—5757 .
58. Grant С. E., Vasa M. Z., Deeley R. G. cIRF-3, a new member
of the regulatory factor (IRF) family that is rapidly and
transiently induced by dsRNA / / Nucl. Acids Res .—1995.—
23 .—P. 2137—2146 .
59. Fu X.-Y., Schindler C , Improta T. Aebersold R., Darnell J.
E., Jr. The proteins of ISGF-3, the interferon-a-induced
transcription activator, define a gene family involved in signal
353
КАРПОВ О. В.
transduction / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1992.—89.—
P. 7840—7843.
60. Mailer M., Laxton C, Briscoe J., Schondler C, Improta J.
E., Darnell J. E., Stark G. R., Kerr I. M. Complementation of
a mutant cell line: central of the 91 kDa polypeptide of ISGF3
in the interferon-a and -y signal transduction pathways / /
EMBO J .—1994 .—12.—P. 4221—4228 .
61. Eisenbeis C. F., Singh H., Storb U. Pip, a novel IRF family
member, is a lymphoid-specific, PU. l -dependent transcription
al activator / / Genes Dev .—1995 .—9.—P. 1377—1387.
62. Nguyen H.t Hiscott J., Pitha P. M. The growing family of
interferon regulatory factors / / Cytokine Growth Factor Rev.—
1997.—8.—P. 293—312.
63. Russo J. J., Bohenzky R. A., Chien M.-C, Chen J., Yan M.,
Maddalena D., Parry J. P., Peruzzi D., Eidelman I. S., Chang
Y., Moore P. Nucleotide sequence of the kaposi sarcoma-as
sociated herpesvirus (HHV8) / / Proc. Nat. Acad. Sci USA.—
1996.—93.—P. 14862—14867.
64. Sen G. C, Ranshoff R. M. Interferon-induced antiviral actions
and their regulation / / Adv. Virus Res .—1993.—42.—P. 57—
102.
65. Kami jo R., Harada H., Matsuyama Т., Bos land M., Gere-
citano J., Shapiro D., Le J., Koh S. 7., Kimura Т., Green S.
J., Мак Т. W., Taniguchi Т., Vilcek I. Requirement for
transcription factor IRF-1 in NO synthetase induction in
macrophages / / Sc ience .—1994.—263.—P. 1612—1615.
66. Tanaka A/., Ishihara M., Kitagawa M., Harada H, Kimura Т.,
Matsuyama Т., Lamphier M. S., Aizawa S., Мак Т. W.,
Taniguchi T. Cellular commitment to oncogene-induced trans
formation or apoptosis is dependent on the transcription factor
IRF-1 / / Cel l .—1994.—77.—P. 829—839.
67. Tamura Т., Ishihara M.t Lamphier M. S., Tanaka A/., О is hi
I., Aizawa S., Matsuyama Т., Мак T.W., Такі S.t Taniguchi
Т. An IRF-1-dependent pathway of DNA damage-induced
apoptosis in mitogen-activated T lymphocytes / / Nature.—
1995.—376.—P. 596—599 .
68. Vauglian P. S., Aziz F., Wijnen A. J. Activation of a cell-cycle
regulated histone gene by the oncogenic transcription factor
IRF-2 / / Nature.—1995.—377.—P. 362—365.
69. Tanaka A/., Ishihara M., Lamphier M. S., Nozawa H.}
Matsuyama Т., Мак Т. W., Aizawa S., Tokino Т., Oren M.,
Taniguchi T. Cooperation of the tumour suppressors BRF-1 and
p53 in response to DNA damage / / Nature.—1996.—382.—P.
816—818.
70. De Maeyer E.t De Maeyer-Guignard J. Interferons and other
regulatory cytokines.—New York: John Wiley and Sons,
1988.—P. 24—28.
71. Thornton A. M., Buller R. M., DeVico A. L, Wang І. M.,
Ozato К Inhibition of human immunodeficiency virus type 1
and vaccinia virus infection by a dominant negative factor of
the interferon regulatory factor family expressed in monocytic
cells / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1996 .—93.—P. 383—
387.
72. El Kharroubi A., Verdin E. Protein-DNA interaction within
DNAse I-hypersensitivite sites located downstream of the
HIV-1 promoter / / J. Biol. Chem.—1994.—269.—P. 19916—
19924.
73. Al-IIarthi L, Roebuck K. A. Human immunodeficiency virus
type-1 transcription: role of the 5'-untranslated leader region
/ / Int. J. Мої. Med.—1998 ,—1.—P. 875—881 .
74. Kim Т. K., Kim T. H, Maniatis T. Efficient recruitment of
TFIIB and CBP-RNA polymerase II holoenzyme by an inter
feron-^ enhanceosome in vitro II Proc. Nat. Acad. Sci.
USA.—1998.—95.—P. 12191 — 12196.
75. Falvo J. V., Parekh B. S., Lin С. H., Fraenkel E., Maniatis
T. Assembly of a functional beta interferon enhanceosome is
dependent on ATF-2-c-jun heterodimer orientation / / Мої.
Cell Biol .—1999.—52.—P. 397—410 .
76. Marzio G., Giacca M. Chromatin control of HIV-1 gene
expression / / Genet ica.—1999.—106.—P. 125—130.
77. Travis A., Amsterdam A., Belanger C, Grosschedl R. LEF-1,
a gene encoding a lymphoid-specific protein with a HMG
domain, regulates T-cell receptor a enhancer function / /
Genes Dev .—1991 .—5.—P. 880—894 .
78. Jones K. R., Luciv P. A., Duchange N. Structural arrange
ments of transcription control domains within the 5'untranslated
leader regions of the HIV-1 and HIV-2 promoters / / Genes
Dev .—1988 .—2.—P. 1101—1114.
79. Garcia J. A., Harrich D., Pearson E, Mitsuyasu R.t Gaynor
R. Functional domains required for Tat-induced transcriptional
activation of the HIV-1 long terminal repeat / / EMBO
J .—1988.—7.—P. 3143—3147.
80. Kato H., Horikoshi M., Roeder R. G. Repression of HIV-1
transcription by a cellular protein / / Science.—1991.—251.—
P. 1476—1479.
81. Wong-Staal F., Haseltine W. A. Regulatory genes of human
immunodeficiency viruses / / Мої. Gen. Med.—1992.—2.—
P. 189—219.
82. Felber B. K, Pavlakis G. N. Molecular biology of HIV-1:
positive and negative regulatory elements important for virus
expression / / AIDS.—1993 .—7.—S51—S62.
83. Cullen B. R., Malim M. H. The HIV-1 Rev protein: prototype
of a novel class of eukaryotic post-transcriptional regulators / /
Trends Biochem. Sci.—1991 .—16 .—P. 346—350.
84. Ruben S., Perkins A., Pur cell 1С, Joung K, Sia R., Burghoff
В., Haseltine W. A., Rosen C. A. Structural and functional
characterization of human immunodeficiency virus tat protein
/ / J. Virol .—1989.—63.—P. 1—8.
85. Blazquez M. V., Macho A., Ortiz C, Lucena C, Lopez-
Cabrera M., Sanchez-Madrid F., Munoz E. Extracellular HIV
type 1 Tat protein induces CD69 expression through NF-/cB
activation: possible correlation with cell surface Tat-binding
proteins / / AIDS Res. Hum. Retroviruses.—1999.—15.—
P. 1209—1218.
86. Visvanathan К. V., Goodbourn S. Double-stranded RNA
activates binding of NFACB to an inducible element in the human
/^-interferon promoter / / EMBO J .—1989 .—8.—P. 1129—
1138.
87. Whiteside S. Т., King P., Goodbourn S. A truncated form of
the IRF-2 transcription factor has the properties of a postin-
duction repressor of interferon-/? gene expression II J. Biol.
Chem.—1994.—269.—P. 27059—27065.
88. McMillan N. A., Chun R. F, Siderovski D. P., Galabru J.,
Toone W. M., Samuel С. E., Мак Т. W., Hovanessian A. G.,
Jeang К. Т., Williams B. R. HIV-1 Tat directly interacts with
the interferon-induced, double-stranded RNA-dependent ki
nase, PKR / / Virology.—1995.—213.—P. 413—424.
89. Demarchi F., Gutierrez M. I., Giacca M. Human immuno
deficiency virus type 1 tat protein activates transcription factor
NF-/eB through the cellular interferon-inducible, double-stran
ded RNA-dependent protein kinase, PKR / / J. Virol.—
1999.—73.—P. 7080—7086.
90. Carpick B. W., Graziano V., Schneider D., Maitra R. K, Lee
X., Williams B. R.G. Characterization of the solution complex
between the interferon-induced, double-stranded RNA-activa-
ted protein kinase and HIV-I trans-activating region RNA / / J.
Biol. Chem.—1997.—272.—P. 9510—9516.
91. Roebuck K. A., Rabbi M. F, Kagnoff M. F. HIV-1 Tat protein
can transactivate a heterologous TATAA element independent
of viral promoter sequences and the trans-activation response
element / / AIDS.—1997.—11.—P. 139—146.
92. Cullen B. R., Malim M. H. The HIV-1 Rev protein: prototype
354
РЕГУЛЯЦІЯ ГЕНІВ ІНТЕРФЕРОНУ! ТА ІФН-ІНДУКОВАНИХ ГЕНІВ
of a novel class of eukaryotic post-transcriptional regulators / /
Trends Biochem. Sci.—1991 .—16 .—P. 346—350.
93. Cullen B. R. Regulation of HIV-1 gene expression / / FASEB
J .—1991.—5.—P. 2361—2368 .
94. Constantoulakis P., Campbell M.} Felber B. K.t Nasioulas G.,
Afonina E., Pavlakis G. N. Inhibition of Rev-mediated HIV-1
expression by an RNA binding protein encoded by the
interferon-inducible 9—27 gene / / Science.—1993.—259.—
P. 1314— 1318.
95. Cay ley P. Davies J. A., McCullagh К G., Kerr J. M.
Activation of the ppp(A2'p)nA system in interferon-treated,
herpes simplex virus-infected cells and evidence for novel
inhibitors of the ppp(A2'p)nA-dependent RNAse / / Eur. J.
Biochem.—1984.—143.—P. 165—174.
96. Fu Х-У. , Schindler C, Improta Т., Aebersold R., Darnell J.
E., Jr. The proteins of ISGF-3, the interferon-a-induced
transcription activator, define a gene family involved in signal
transduction / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1992.—89.—
P. 7840—7843.
97. Jacobs B. L.} Langland J. O. When two strands are better than
one: the mediators and modulators of the cellular responses to
double-stranded RNA / / Virology.—1996.—219.—P. 339—
349.
98. Calkhoven F., Geert A. B. Multiple steps in the regulation of
transcription factor level and activity / / Biochem. J .—1996.—
317 .—P. 329—342.
УДК 245:577.214.625:577.218
Надійшла до редакції 23.05.2000
355
|