Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность

Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность

Используя основные положения концепции биоизостеризма синтезированы и исследованы три серии новых производных 6-азаурацила, отличающихся структурным мотивом спейсерного участка, связывающего гетероцикл с карбамидным фрагментом. Проведен скрининг полученных соединений по степени антимикробной активно...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Veröffentlicht in:Біополімери і клітина
Datum:2002
Hauptverfasser: Алексеева, И.В., Пальчиковская, Л.И., Харченко, С.Н., Башта, Е.В., Платонов, М.О., Костина, В.Г., Усенко, Л.С., Лысенко, Н.А., Малько, В.А.
Format: Artikel
Sprache:Russian
Veröffentlicht: Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2002
Schlagworte:
Біоорганічна хімія
Online Zugang:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155867
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность / И.В. Алексеева, Л.И. Пальчиковская, С.Н. Харченко, Е.В. Башта, М.О. Платонов, В.Г. Костина, Л.С. Усенко, Н.А. Лысенко, В.А. Малько // Вiopolymers and Cell. — 2002. — Т. 18, № 3. — С. 237-242. — Бібліогр.: 18 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-155867
record_format dspace
spelling Алексеева, И.В.
Пальчиковская, Л.И.
Харченко, С.Н.
Башта, Е.В.
Платонов, М.О.
Костина, В.Г.
Усенко, Л.С.
Лысенко, Н.А.
Малько, В.А.
2019-06-17T14:39:01Z
2019-06-17T14:39:01Z
2002
Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность / И.В. Алексеева, Л.И. Пальчиковская, С.Н. Харченко, Е.В. Башта, М.О. Платонов, В.Г. Костина, Л.С. Усенко, Н.А. Лысенко, В.А. Малько // Вiopolymers and Cell. — 2002. — Т. 18, № 3. — С. 237-242. — Бібліогр.: 18 назв. — рос.
0233-7657
DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.000604
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155867
547.872 + 963.32:632.952
Используя основные положения концепции биоизостеризма синтезированы и исследованы три серии новых производных 6-азаурацила, отличающихся структурным мотивом спейсерного участка, связывающего гетероцикл с карбамидным фрагментом. Проведен скрининг полученных соединений по степени антимикробной активности на тестовых культурах бактерий, мииелиальных и дрожжеподобных грибов. Показано, что широкий спектр антимикробного действия обнаружен у производных 6-азаурацил-5-пропанкарбоновой и 6-азаурацил-5-тиоуксусной кислот.
Застосовуючи основні положення концепції біоізостеризму син­тезовано та досліджено три серії нових похідних 6-азаурацилу, які відрізняються структурним мотивом спейсерної ділянки, що з'єднує гетероцикл з карбамідним фрагментом. Скринінг одержаних сполук на тест-культурах бактерій, міцеліальних та дріжджоподібних грибів показав, шр широкий спектр ан­тимікробної дії проявляють похідні 6-азаурацилпропанкарбонової та тіооцтової кислот.
Three series of new 6- azauracil derivatives, differing by structural motives of the spacer linking a heterocycle with carbamide fragments have been synthesized and researched on the basic principles of bioisosterism concept. The antimicrobial activity of these new compounds has been detected in test-cultures of bacteria, micelial and yeast-like fungi. The results obtained indicate that the 6-azauracil-5-propanic and 5-thioacetic acid derivatives can be modified to enhance significantly their antibacterial potency.
ru
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
Біополімери і клітина
Біоорганічна хімія
Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность
Нові похідні 6-азаурацилу – аміди as-триазинкарбонових кислот: синтез і їхня антимікробна активність
New 6-azauracil derivatives – amides of as-triazine carbon acids: their synthesis and antimicrobial activity
Article
published earlier
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
title Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность
spellingShingle Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность
Алексеева, И.В.
Пальчиковская, Л.И.
Харченко, С.Н.
Башта, Е.В.
Платонов, М.О.
Костина, В.Г.
Усенко, Л.С.
Лысенко, Н.А.
Малько, В.А.
Біоорганічна хімія
title_short Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность
title_full Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность
title_fullStr Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность
title_full_unstemmed Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность
title_sort новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность
author Алексеева, И.В.
Пальчиковская, Л.И.
Харченко, С.Н.
Башта, Е.В.
Платонов, М.О.
Костина, В.Г.
Усенко, Л.С.
Лысенко, Н.А.
Малько, В.А.
author_facet Алексеева, И.В.
Пальчиковская, Л.И.
Харченко, С.Н.
Башта, Е.В.
Платонов, М.О.
Костина, В.Г.
Усенко, Л.С.
Лысенко, Н.А.
Малько, В.А.
topic Біоорганічна хімія
topic_facet Біоорганічна хімія
publishDate 2002
language Russian
container_title Біополімери і клітина
publisher Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
format Article
title_alt Нові похідні 6-азаурацилу – аміди as-триазинкарбонових кислот: синтез і їхня антимікробна активність
New 6-azauracil derivatives – amides of as-triazine carbon acids: their synthesis and antimicrobial activity
description Используя основные положения концепции биоизостеризма синтезированы и исследованы три серии новых производных 6-азаурацила, отличающихся структурным мотивом спейсерного участка, связывающего гетероцикл с карбамидным фрагментом. Проведен скрининг полученных соединений по степени антимикробной активности на тестовых культурах бактерий, мииелиальных и дрожжеподобных грибов. Показано, что широкий спектр антимикробного действия обнаружен у производных 6-азаурацил-5-пропанкарбоновой и 6-азаурацил-5-тиоуксусной кислот. Застосовуючи основні положення концепції біоізостеризму син­тезовано та досліджено три серії нових похідних 6-азаурацилу, які відрізняються структурним мотивом спейсерної ділянки, що з'єднує гетероцикл з карбамідним фрагментом. Скринінг одержаних сполук на тест-культурах бактерій, міцеліальних та дріжджоподібних грибів показав, шр широкий спектр ан­тимікробної дії проявляють похідні 6-азаурацилпропанкарбонової та тіооцтової кислот. Three series of new 6- azauracil derivatives, differing by structural motives of the spacer linking a heterocycle with carbamide fragments have been synthesized and researched on the basic principles of bioisosterism concept. The antimicrobial activity of these new compounds has been detected in test-cultures of bacteria, micelial and yeast-like fungi. The results obtained indicate that the 6-azauracil-5-propanic and 5-thioacetic acid derivatives can be modified to enhance significantly their antibacterial potency.
issn 0233-7657
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155867
citation_txt Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность / И.В. Алексеева, Л.И. Пальчиковская, С.Н. Харченко, Е.В. Башта, М.О. Платонов, В.Г. Костина, Л.С. Усенко, Н.А. Лысенко, В.А. Малько // Вiopolymers and Cell. — 2002. — Т. 18, № 3. — С. 237-242. — Бібліогр.: 18 назв. — рос.
work_keys_str_mv AT alekseevaiv novyeproizvodnye6azauracilaamidyastriazinkarbonovyhkislotsinteziihantimikrobnaâaktivnostʹ
AT palʹčikovskaâli novyeproizvodnye6azauracilaamidyastriazinkarbonovyhkislotsinteziihantimikrobnaâaktivnostʹ
AT harčenkosn novyeproizvodnye6azauracilaamidyastriazinkarbonovyhkislotsinteziihantimikrobnaâaktivnostʹ
AT baštaev novyeproizvodnye6azauracilaamidyastriazinkarbonovyhkislotsinteziihantimikrobnaâaktivnostʹ
AT platonovmo novyeproizvodnye6azauracilaamidyastriazinkarbonovyhkislotsinteziihantimikrobnaâaktivnostʹ
AT kostinavg novyeproizvodnye6azauracilaamidyastriazinkarbonovyhkislotsinteziihantimikrobnaâaktivnostʹ
AT usenkols novyeproizvodnye6azauracilaamidyastriazinkarbonovyhkislotsinteziihantimikrobnaâaktivnostʹ
AT lysenkona novyeproizvodnye6azauracilaamidyastriazinkarbonovyhkislotsinteziihantimikrobnaâaktivnostʹ
AT malʹkova novyeproizvodnye6azauracilaamidyastriazinkarbonovyhkislotsinteziihantimikrobnaâaktivnostʹ
AT alekseevaiv novípohídní6azauraciluamídiastriazinkarbonovihkislotsintezííhnâantimíkrobnaaktivnístʹ
AT palʹčikovskaâli novípohídní6azauraciluamídiastriazinkarbonovihkislotsintezííhnâantimíkrobnaaktivnístʹ
AT harčenkosn novípohídní6azauraciluamídiastriazinkarbonovihkislotsintezííhnâantimíkrobnaaktivnístʹ
AT baštaev novípohídní6azauraciluamídiastriazinkarbonovihkislotsintezííhnâantimíkrobnaaktivnístʹ
AT platonovmo novípohídní6azauraciluamídiastriazinkarbonovihkislotsintezííhnâantimíkrobnaaktivnístʹ
AT kostinavg novípohídní6azauraciluamídiastriazinkarbonovihkislotsintezííhnâantimíkrobnaaktivnístʹ
AT usenkols novípohídní6azauraciluamídiastriazinkarbonovihkislotsintezííhnâantimíkrobnaaktivnístʹ
AT lysenkona novípohídní6azauraciluamídiastriazinkarbonovihkislotsintezííhnâantimíkrobnaaktivnístʹ
AT malʹkova novípohídní6azauraciluamídiastriazinkarbonovihkislotsintezííhnâantimíkrobnaaktivnístʹ
AT alekseevaiv new6azauracilderivativesamidesofastriazinecarbonacidstheirsynthesisandantimicrobialactivity
AT palʹčikovskaâli new6azauracilderivativesamidesofastriazinecarbonacidstheirsynthesisandantimicrobialactivity
AT harčenkosn new6azauracilderivativesamidesofastriazinecarbonacidstheirsynthesisandantimicrobialactivity
AT baštaev new6azauracilderivativesamidesofastriazinecarbonacidstheirsynthesisandantimicrobialactivity
AT platonovmo new6azauracilderivativesamidesofastriazinecarbonacidstheirsynthesisandantimicrobialactivity
AT kostinavg new6azauracilderivativesamidesofastriazinecarbonacidstheirsynthesisandantimicrobialactivity
AT usenkols new6azauracilderivativesamidesofastriazinecarbonacidstheirsynthesisandantimicrobialactivity
AT lysenkona new6azauracilderivativesamidesofastriazinecarbonacidstheirsynthesisandantimicrobialactivity
AT malʹkova new6azauracilderivativesamidesofastriazinecarbonacidstheirsynthesisandantimicrobialactivity
first_indexed 2025-11-25T19:01:44Z
last_indexed 2025-11-25T19:01:44Z
_version_ 1850521799690813440
fulltext ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2002. Т. 18. № З БІООРГАНІЧНА ХІМІЯ Новые производные 6-азаурацила — амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и их антимикробная активность И. В. Алексеева, Л. И. Пальчиковская, С. Н. Харченко1, Е- В, Башта1, М. О. Платонов, В. Г. Костина, Л. С Усенко, Н. А. Лысенко, В. А. Малько1 Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины Ул. Академика Заболотного, 150, Киев, 03143, Украина 1 Национальный аграрный университет Украины Ул. Героев Обороны, 15, Киев, 03041, Украина Используя основные положения концепции биоизостеризма синтезированы и исследованы три серии новых производных 6-азаурацила, отличающихся структурным мотивом спейсерного участка, связывающего гетероцикл с карбамидным фрагментом. Проведен скрининг полученных соединений по степени антимикробной активности на тестовых культурах бактерий, мииелиальных и дрожжеподобных грибов. Показано, что широкий спектр антимикробного действия обнаружен у производных 6-азаурацил-5-пропанкарбоновой и 6-азаурацил-5-тиоуксусной кислот. Введение. Биоизостерические замены — это один из подходов, используемых в медицинской и био­ органической химии для рациональной модифика­ ции терапевтических средств в целях снижения их токсичности, повышения эффективности и, воз­ можно, расширения спектра биологического дейст­ вия. 6- и 5-азапиримидиновые основания являются классическими биоизостерами природних нуклеи­ новых оснований. Для них выполняется основное условие концепции биоизостеризма: подобие физи­ ко-химических свойств, предопределяемое как внешними (форма, пространственный объем моле­ кулы), так и внутримолекулярными особенностями (распределение электронной плотности, конформа- ционные и таутомерные переходы и т. д.) [1 ]. 6-аза-аналоги (6-AzaU, 6-AzaT, 6-AzaC), по­ лученные заменой СН-группы в пиримидиновом цикле на атом N, прекрасно иллюстрируют основ­ ное положение концепции — их способность к кон- © И. В. АЛЕКСЕЕВА, Л. И. ПАЛЬЧИКОВСКАЯ, С Н. ХАРЧЕНКО, М. О. ПЛАТОНОВ, В. Г. КОСТИНА, Л. С. УСЕНКО, Н. А. ЛЫСЕНКО, Е. В. БАШТА, В. А. МАЛЬКО, 2002 курентному взаимодействию (как субстрата или ингибитора) с теми же молекулярными мишенями, что и природные метаболиты. Для 5- и 6-азапири- мидинов и их нуклеозидов установлен молекуляр­ ный механизм ингибиторного действия [2, 3 ]. Как известно, весьма разносторонними по био­ логическому действию (гербициды, фунгициды, ин­ сектициды, кардиостатики) являются препараты, полученные на основе 6-азаурацила, модифициро­ ванного по положениям 2, 3 и 4 триазинового кольца [4—7 ]. Введение фармакофорных (^-заме­ стителей (фенильного радикала, трет-бутильной, карбамидной и других группировок) во многих случаях способствует расширению спектра биоло­ гической активности гетероциклических оснований И, 8] . Цель работы состояла в синтезе и изучении новых соединений 6-азаурацила, в структуре кото­ рых триазиновый гетероцикл связан с карбамид­ ным фрагментом через спейсер. Исследовано влия­ ние циклических фармакофорных групп, а также биоизостерических замен в спейсерном участке со­ единений на уровень и спектр биологической ак­ тивности. 237 АЛЕКСЕЕВА И. В. И ДР. Материалы и методы. Соединения 1—3,* их метиловые эфиры получены, как описано ранее [9—11 ]. Амиды монохлоруксусной кислоты приго­ товлены по стандартной методике [12] из хлоран- гидрида монохлоруксусной кислоты — реактив фирмы «Lancaster» (Англия). УФ спектры соедине­ ний сняты на приборе Specord-UVVIS (ФРГ) в этаноле, ПМР спектры записаны на спектрометре Varian VXP-300 (США) в дейтерированном диме- тилсульфоксиде. Контроль за ходом реакций и проверка чистоты синтезированных соединений проводили методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Silufol UV-254 в системе растворителей — хлороформ.метанол, 9:1 (А), изо- пропанол:аммиак:вода, 7:1:2 (Б). Температуру плавления амидов определяли на столике Боэтиуса (ФРГ). Биологическую активность синтезированных соединений изучали против некоторых видов бак­ терий, дрожжеподобных и мицелиальных грибов, полученных из музея живых культур кафедры микробиологии, вирусологии и биотехнологии фа­ культета ветеринарной медицины НАУ Украины, а также выделенных в процессе наблюдения и лече­ ния больных животных с признаками стафиллодер- мии, диареи на фоне микозов. Использовали метод бумажных дисков и цилиндров [17, 18]. Концент­ рация веществ составляла 1 %. В качестве контро­ ля применяли коммерческий фунгицид «Клотрима- зол». Бактерицидную и фунгицидную активность веществ оценивали по отсутствию роста тест-куль­ туры, Повторность опытов — четырехразовая. Синтез амидов с использованием эфира карбо- новой кислоты (соединения 6—9, 17, 18). Высу­ шенную в вакууме взвесь 2,5 ммоль эфира соеди­ нения 1 или 2а суспендировали в 2 мл (20 ммоль) амина и постепенно нагревали до температуры 140 °С При этой температуре реакционную смесь вы­ держивали в течение 0,5—4 ч, периодически конт­ ролируя степень замещения эфира с помощью ТХС После окончания реакции смесь охлаждали, избыток амина удаляли в вакууме отгонкой с толуолом. Остаток кристаллизовали из подходяще­ го растворителя. Характеристики полученных по этой методике соединений 6—9 приведены в табл. 1. Аналогично синтезировали амид 17 и гидразид 18, используя в первом случае раствор аммиака в метаноле, во втором — спиртовый раствор гидра­ зин-гидрата. После выдерживания реакционной массы в течение соответственно 72 и 2 ч при комнатной температуре отфильтровывали доста­ точно чистые продукты. Синтез амидов с использованием хлорангид- рида карбоновой кислоты (соединения 10—14). К суспензии кислоты 2 (1 ммоль) в 5—10 мл сухого диоксана прибавляли 1,5 ммоль хлористого тиони- ла и 1,5 ммоль пиридина. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 15—20 мин до полного растворения кислоты. К образовавшемуся хлорангидриду добавляли 5,5 ммоль амина и остав­ ляли на 12 ч. Затем удаляли растворитель и остатки амина отгонкой с толуолом. К остатку добавляли воду, образовавшийся осадок амида от­ фильтровывали и перекристаллизовывали из под­ ходящего растворителя. Характеристики амидов 10—13 даны в табл. 1. Синтез амидов (14—16) с помощью реакции конденсации 3 с 4. К раствору 20 ммоль натриевой соли соединения 3 в 5 мл воды добавляли водную эмульсию амида хлоруксусной кислоты (22 нмоль). Смесь перемешивали на магнитной мешалке при 40—50 °С в течение 2 ч. Выпавший осадок продук­ та реакции отделяли, затем промывали ледяной водой и кристаллизовали из воды или водного спирта. Выход 30—50 %. Характеристики соедине­ ний приведены в табл. 1. Результаты и обсуждение. Одним из удобных методов синтеза амидов является амидирование эфиров карбонових кислот [12]. При кратковре­ менном нагревании соединений 1 и 2а в диоксане с 238 ПРОИЗВОДНЫЕ 6-АЗАУРАЦИЛА—АМИДЫ ТРИАЗИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ АЛЕКСЕЕВА И. В. И ДР. гидразин-гидратом либо алифатическими аминами с высокими выходами проходит замещение спирто­ вой группы на остаток амина (схема). В случае менее нуклеофильных ароматических или вторич­ ных аминов (например, пиперидина, морфолина) получить соответствующие амиды соединения 1 нам удалось, лишь проведя реакцию в жестких условиях, при значительном избытке определенно­ го амина в отсутствие растворителя и при темпера­ туре 140 °С. Однако для реакции амидирования 2а морфолином, пиперидином и ароматическими ами­ нами указанные условия оказались непригодными: методом ТСХ не было обнаружено продуктов заме­ щения, а спектральный анализ (данные ПМР) подтвердил прошедшую деструкцию триазинового кольца. Аналогично 2а, метиловый эфир соедине­ ния 5 вступал в реакцию только с аммиаком и алкиламинами и не замещался вторичными амина­ ми. В связи с этим наши дальнейшие исследования были направлены на выбор реагента и подбор условий для активации карбоксильной группы в соединениях 2 и 5, переводя ее в более реакцион- носпособное функциональное производное — хло- рангидрид. Задача осложнялась тем, что необходи­ мо было найти условия, исключающие по возмож­ ности замещение оксифункций гетероцикла на галоид [14, 15]. Для этого опробованы различные агенты и растворители и показано, что наиболее подходящим для соединения 2 оказалось использо­ вание хлористого тионила в системе диоксан—пи­ ридин. Образующийся in situ хлорангидрид (без выделения) далее применяли для ацилирования соответствующих аминов. Выходы продуктов реак­ ции (10—14) составляли 50—60 %. Подобранные условия мы попытались использовать и для получе­ ния амидов 6-азаурацил-тиоуксусной кислоты. Од­ нако попытка получить хлорангидрид соединения 5 оказалась безуспешной: побочные процессы, затра­ гивающие реакционные центры гетероцикла, также приводили к полной деструкции соединения. Вве­ сти карбамидный фрагмент в 3 нам удалось только с помощью так называемого «встречного синтеза», используя предварительно полученные амиды мо­ нохлоруксусной кислоты 4. Последние легко взаи­ модействуют с натриевой солью меркаитозамещен- ного триазина 3 с образованием ожидаемых про­ дуктов 14—16. Полученные амиды трех серий — бесцветные кристаллические вещества с высокими температу­ рами плавления, их строение и состав подтвержде­ ны данными УФ и ПМР спектров. Закономерности, проявляющиеся в электрон­ ных спектрах амидов, аналогичны основным зако­ номерностям, наблюдаемым в спектрах эфиров со­ ответствующих триазинкарбоновых кислот [9, 16]. Максимумы УФ поглощения для 10—13, 18 четко выражены и лежат в области 260—263 нм (как и для 6-azaT). В случае амидов 6—9 и 14—17, у которых гетероатом спейсера непосредственно свя­ зан с двойной связью триазинового кольца, полосы поглощения УФ спектров смещены [9 ] и регистри­ руются в интервале 307—310 нм. Данные спектров ПМР уточняют структуру полученных соединений. Отметим, что синглеты протонов при циклических атомах азота характеризуются высокими значения­ ми химических сдвигов и лежат в области 11,0— 12,0 м. д. Резонансные сигналы амидных протонов в спектрах соединений 8, 9, 12—14, 16 находятся под значительнм влиянием заместителя NR,R 2 и карбо­ нильной группы, что выражается в их смещении в слабое поле на ~1,0 м. д. относительно сигналов протонов незамещенного амида 17. Дезэкраниру- ясь, амидные протоны приобретают большую по­ движность (усиливаются кислотные свойства соот­ ветствующих групп), что может, вероятно, найти отражение в проявлении биологического действия. В то же время положения сигналов протонов мети­ ленових групп спейсерного участка остаются иден­ тичными таковым у исходных триазинкарбоновых кислот [9, 11, 16]. Одной из основных задач представленной рабо­ ты было выяснение взаимозависимости структура- активность в ряду вышеописанных соединений. На­ ше исследование сконцентрировано на определении влияния двух структурных элементов — спейсер­ ного участка и карбамидного фрагмента на уровень антимикробного действия амидов. В связи с этим проведен скрининг трех серий соединений: амидов 6-азаурацил-5-аминопропионо- вой кислоты (6—9, серия I), 6-азаурацил-5-про- панкарбоновой кислоты (10—13 и 18, серия II) и 6-азаурацил-5-тиоуксусной кислоты (14—17, серия III) на тест-культурах некоторых видов бактерий, мицелиальных и дрожжеподобных грибов. Амид- ный фрагмент у вышеперечисленных кислот пред­ ставлен остатками морфолина, пиперидина, бензи- ламина, фурфуриламина и гидразина. Результаты исследования сведены в табл. 2, из которой видно, что довольно высокую антимикроб­ ную активность относительно исследованных тест- объектов проявляют производные второй и третьей серий. Препараты обладают достаточно широким спектром антибактериального действия, а также избирательной фунгицидной активностью. В то же время в группе препаратов первой серии заметной антибактериальной активности не выявлено. В ряде случаев отмечено достаточно выраженное ингиби- 240 ПРОИЗВОДНЫЕ 6-АЗАУРАЦИЛА—АМИДЫ ТРИАЗИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Таблица 2 Антимикробная активность синтезированных амидов (метод бумажных дисков) П р и м е ч а н и е . «-*—отсутствие антимикробного действия синтезированных соединений. 241 АЛЕКСЕЕВА И. В. И ДР. рующее действие в отношении дрожжей и дрожже- подобных грибов. Что касается отдельных соедине­ ний, то наиболее активными оказались гидразид триазинпропанкарбоновой кислоты (соединение 18), проявивший самый широкий спектр как анти­ бактериального, так и фунгицидного действия, а также фурфуриламиды 12 и 16. Анализ полученных данных показывает, что спейсерный участок из трех звеньев является наи­ более выгодным для реализации активной структу­ ры биоизостера. Замена одного метиленового звена на атом серы в производных третьей серии не является критической для активности из-за подо­ бия физических свойств этих биоизостеров (элект­ роотрицательность и ван-дер-ваальсовы радиусы их практически совпадают). Увеличение спейсерной цепи на одно звено за счет введения биоизостери- ческой NH-группы (I серия), как показывают ре­ зультаты скрининга, приводит к усилению селек­ тивности антимикробного действия. Таким образом, структурный мотив рассмот­ ренных элементов триазинкарбоновых кислот яв­ ляется актуальным, по нашему мнению, для даль­ нейшего дизайна биологически активных соедине­ ний. /. V. Alexeeva, L. I. Palchikovskaya, S. N. Harchenko, E. V. Baschta, M. O. Platonov, V. G. Kostina, L. S. Usenko, N. A. Lysenko, V. A. Malko New 6-azauracil derivatives — amides of as-triazine carbon acids: their synthesis and antimicrobial activity Summary Three series of new 6- azauracil derivatives, differing by structural motives of the spacer Unking a heterocycle with carbamide fragments have been synthesized and researched on the basic principles of bioisosterism concept. The antimicrobial activity of these new compounds has been detected in test-cultures of bacteria, micelial and yeast-like fungi The results obtained indicate that the 6- azauracil-5-propanic and 5-thioacetic acid derivatives can be mo­ dified to enhance significantly their antibacterial potency. I. В. Алексеева, Л. Г. Пальчиковська, С. Н. Харченко, О. В. Баиїта, М. О. Платонов, В. Г. Костіна, Л. С. Усенко, Н. А. Лисенко, В. А. Малько Нові похідні 6-азаурацилу — аміди as-триазинкарбонових кислот: синтез і їхня антимікробна активність Резюме Застосовуючи основні положення концепції біоізостеризму син­ тезовано та досліджено три серії нових похідних 6-азаурацилу, які відрізняються структурним мотивом спейсерної ділянки, що з'єднує гетероцикл з карбамідним фрагментом. Скринінг одержаних сполук на тест-культурах бактерій, міцеліальних та дріжджоподібних грибів показав, шр широкий спектр ан­ тимікробної дії проявляють похідні 6-азаурацилпропанкарбо- нової та тіооцтової кислот. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Patani G. A., La Voie E. I. Bioisosterism: A rational approach in drug design / / Chem. Rev.—1996.—96.—P. 3147—3176. 2. Преображенская M. H., Мельник С. Я. Аналоги ком­ понентов нуклеиновых кислот — ингибиторы нуклеинового обмена.—М.: ВИНИТИ, 1984.—С. 59—78 (Итоги науки и техники. Биоорг. химия; Т. 1.) 3. Skoda J. Mechanism of action and application of azapy- rimidines / / Progr. Nucl. Acid Res.—1963.—2.—P. 197— 218. 4. Справочник по пестицидам / Под ред. H. Н. Мельникова, К. В. Новожилова, С. Р. Белана и др.—М.: Химия, 1985.—352 с. 5. Pat. BDR N 2138031., СА. Herbicidal as-triazin-5-ones / W. Draber, К. Diskore, Н. Timmer / / Publ. 1978. 6. Nalepa К., Bekarek V., Slouka J. Reaction of some derivatives of 1,2,4-triazine with organomagnesium halides, hydrogen peroxide and thiocreosol / / J. Pract. Chem.—1972.—314, N 5—6.—P. 477—478. 7. Bennett G. В., Mason R. В., Alden /., Roach J. B. Synthesis and anti-flammatory activity of trisubstituted pyrimidines and triazines / / J. Med. Chem.—1978.—21.—P. 623—628. 8. Pat. USA N 4636508. 5-Pyrimidine-carboxyamides and treat­ ment of leukemia therewith / A. D. Brewer, J. A. Minatelli / / Publ. 1987. 9. Огняник С. С, Тарнавский С. С, Сикора Л. И., Алексеева И. В. Синтез и спектроскопическое исследование З-тио-6- алкиламино-замещенных 1,2,4-триазинонов-5 / / Укр. хим. журн.—1988.—54, № П.—С. 1197—1199. 10. Вовек М., Farkas J., Gut J. An improved synthesis of 6-azauracil and its 5-substituted derivatives / / Coll. Czech. Chem. Commun.—1967.—32.—P. 1295—1298. 11. Cristescu C, Marcus J. Derivate des 3,5 dihydro,-l,2,4,-tri- azins (6-azauracils) mit mutma/fticher cytostatischer Wirkung (I) / / Pharmazie.—1961.—16.—P. 135—137. 12. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.—М., Химия, 1969.—944 с. 13. Cristescu С. as-triazine derivatives with potential therapeutic action. X. 6-Carboxyhydrazide-as-triazines / / Rev. roum. chim.—1970.—15, N 9.—P. 1409—1414. 14. The chemistry heterocyclic compounds / Ed. H. Neunhoeffer, P. Willey.—New York: Chichester Intersci., 1973.—Vol. 33.— 1075 p. 15. Tayler E. C, Martin S. F. Synthesis of some 7-aryl-6-azap- teridines from 1,2,4-triazine intermediates / / J. Org. Chem.— 1972.—37, N 24.—P. 3958—3960. 16. Алексеева И. В., Шаламай А. С. Туров А. В. Чернецкий В. П. 5-Аминозамещенные N-метил-б-азаурацилы / / Укр. хим. журн.—1978.—43, № 10.—С. 1063—1069. 17. Вилай В. И. Экспериментальная микология.—Киев: Наук, думка, 1982.—395 с. 18. Харченко С. И., Литвин В. П., Тарабара И. Н. Спра­ вочник по микозам и митоксикозам сельскохозяйственных животных.—Киев: Урожай, 1982.—168 с. УДК 547.872+963.32:632.952 Надійшла до редакції 29.06.2000 242

Ähnliche Einträge