Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии

Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии

Обзор посвящен анализу данных о роли химических и физических факторов в формировании химио- и радиорезистентности опухолевых клеток. Результаты исследований свидетельствуют о том, что многие биологические процессы, такие как модуляция апоптоза, активация каспаз, амплифи­кация гена MDR-1, являются Ос...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :Біополімери і клітина
Дата:2005
Автори: Зинченко, В.А., Чащина, Л.И.
Формат: Стаття
Мова:Russian
Опубліковано: Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2005
Теми:
Огляди
Онлайн доступ:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155873
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии / В.А. Зинченко, Л.И. Чащина // Біополімери і клітина. — 2005. — Т. 21, № 6. — С. 473-484. — Бібліогр.: 94 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-155873
record_format dspace
spelling Зинченко, В.А.
Чащина, Л.И.
2019-06-17T14:45:57Z
2019-06-17T14:45:57Z
2005
Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии / В.А. Зинченко, Л.И. Чащина // Біополімери і клітина. — 2005. — Т. 21, № 6. — С. 473-484. — Бібліогр.: 94 назв. — рос.
0233-7657
DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.00070D
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155873
574.24:616-006
Обзор посвящен анализу данных о роли химических и физических факторов в формировании химио- и радиорезистентности опухолевых клеток. Результаты исследований свидетельствуют о том, что многие биологические процессы, такие как модуляция апоптоза, активация каспаз, амплифи­кация гена MDR-1, являются Основой формирования устойчивости к химиотерапии. Проанализи­рованы некоторые морфологические и биохимические особенности развития в опухолевых клетках вторичной радиорезистентности и рассмотрены возможные пути ее преодоления.
Огляд присвячено аналізу даних щодо ролі хімічних і фізичних факторів у формуванні хіміо- та радіорезистентності пух­линних клітин. Результати досліджень свідчать про те, що багато біологічних процесів, серед яких модуляція апоптозу, активація каспаз, ампліфікація гена MDR-1 та ін., складають основу формування стійкості до хіміотерапії. Проаналізовано деякі морфологічні і біохімічні особливості розвитку в клі­тинах пухлин вторинної радіорезистентності та розглянуто можливості її подолання.
The review is devoted to the analysis of the role chemical and physical factors to creation chemical and radioresistance of tumoral cells. The results of examinations testify that many biological processes, such as modulation of an apoptosis, activation of caspases, amplification of a gene MDR-1 are a basis the creation of fastness to a chemotherapy. Some morphological and biochemical features of development of a secondary radioresistance in tumoral cells are analysed. Some possible ways of overcoming of a secondary radioresistance of the tumor cells surveyed.
Авторы выражают искреннюю благодарность проф. А. П. Соломко за ценные советы, обсуждение работы и помощь в ее подготовке.
ru
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
Біополімери і клітина
Огляди
Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии
Можливі механізми стійкості пухлинних клітин до променевої і хіміотерапії
Можливі механізми стійкості пухлинних клітин до променевої і хіміотерапії
Article
published earlier
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
title Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии
spellingShingle Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии
Зинченко, В.А.
Чащина, Л.И.
Огляди
title_short Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии
title_full Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии
title_fullStr Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии
title_full_unstemmed Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии
title_sort возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии
author Зинченко, В.А.
Чащина, Л.И.
author_facet Зинченко, В.А.
Чащина, Л.И.
topic Огляди
topic_facet Огляди
publishDate 2005
language Russian
container_title Біополімери і клітина
publisher Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
format Article
title_alt Можливі механізми стійкості пухлинних клітин до променевої і хіміотерапії
Можливі механізми стійкості пухлинних клітин до променевої і хіміотерапії
description Обзор посвящен анализу данных о роли химических и физических факторов в формировании химио- и радиорезистентности опухолевых клеток. Результаты исследований свидетельствуют о том, что многие биологические процессы, такие как модуляция апоптоза, активация каспаз, амплифи­кация гена MDR-1, являются Основой формирования устойчивости к химиотерапии. Проанализи­рованы некоторые морфологические и биохимические особенности развития в опухолевых клетках вторичной радиорезистентности и рассмотрены возможные пути ее преодоления. Огляд присвячено аналізу даних щодо ролі хімічних і фізичних факторів у формуванні хіміо- та радіорезистентності пух­линних клітин. Результати досліджень свідчать про те, що багато біологічних процесів, серед яких модуляція апоптозу, активація каспаз, ампліфікація гена MDR-1 та ін., складають основу формування стійкості до хіміотерапії. Проаналізовано деякі морфологічні і біохімічні особливості розвитку в клі­тинах пухлин вторинної радіорезистентності та розглянуто можливості її подолання. The review is devoted to the analysis of the role chemical and physical factors to creation chemical and radioresistance of tumoral cells. The results of examinations testify that many biological processes, such as modulation of an apoptosis, activation of caspases, amplification of a gene MDR-1 are a basis the creation of fastness to a chemotherapy. Some morphological and biochemical features of development of a secondary radioresistance in tumoral cells are analysed. Some possible ways of overcoming of a secondary radioresistance of the tumor cells surveyed.
issn 0233-7657
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/155873
citation_txt Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии / В.А. Зинченко, Л.И. Чащина // Біополімери і клітина. — 2005. — Т. 21, № 6. — С. 473-484. — Бібліогр.: 94 назв. — рос.
work_keys_str_mv AT zinčenkova vozmožnyemehanizmyustoičivostiopuholevyhkletokklučevoiihimioterapii
AT čaŝinali vozmožnyemehanizmyustoičivostiopuholevyhkletokklučevoiihimioterapii
AT zinčenkova možlivímehanízmistíikostípuhlinnihklítindopromenevoííhímíoterapíí
AT čaŝinali možlivímehanízmistíikostípuhlinnihklítindopromenevoííhímíoterapíí
first_indexed 2025-11-25T23:28:46Z
last_indexed 2025-11-25T23:28:46Z
_version_ 1850581563306147840
fulltext ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2005. Т. 21. № 6 Возможные механизмы устойчивости опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии В. А. Зинченко, Л. И. Чащина Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины Ул. Академика Заболотного, 150, Киев, 03143, Украина Е. mail: SoIomko@imbg.org.ua Обзор посвящен анализу данных о роли химических и физических факторов в формировании химио- и радиорезистентности опухолевых клеток. Результаты исследований свидетельствуют о том, что многие биологические процессы, такие как модуляция апоптоза, активация каспаз, амплифи­ кация гена MDR-1, являются Основой формирования устойчивости к химиотерапии. Проанализи­ рованы некоторые морфологические и биохимические особенности развития в опухолевых клетках вторичной радиорезистентности и рассмотрены возможные пути ее преодоления. Ключевые слова: опухолевая клетка, радиорезистентность, химиорезистентность, Р-гликопроте- ин, апоптоз. Резистентность злокачественных опухолей как к противоопухолевым препаратам, так и к воздейст­ вию радиационного и других физических факторов составляет одну из актуальных проблем клиниче­ ской и экспериментальной онкологии. Резистент­ ность формируется в виде совокупности специфи­ ческих и неспецифических, обратимых и необрати­ мых метаболических, структурных, функциональ­ ных, генетических и иных изменений, возникших в определенные сроки после воздействия на бласте­ му, и рассматривается как приспособительная ре­ акция. Особое место в этой проблеме занимает не только изначально существующая резистентность опухолевых клеток, а и способность их приобретать устойчивость к противоопухолевым агентам в про­ цессе лечения. Некоторые авторы считают, что по мере сокра­ щения размеров опухоли увеличивается доля оста­ точных опухолевых клеток, которые могут быть устойчивыми к примененному воздействию [1 ]. Уменьшенные в размере опухоли становятся более стойкими к воздействию, нежели до проведения терапии. Можно оценивать появление резистентно- © В. А. ЗИНЧЕНКО, Л. И. ЧАЩИНА, 2005 сти, наблюдая за ответом опухоли на применение лечебного агента. Когда скорость наступления э ф ­ фекта замедляется и параллельно возникает рези­ стентность, целесообразно сменить схему терапии на ранее не использованную, к которой в опухоли не могла развиться чувствительность [2]. Несмотря на то, что практической онкологии известны многочисленные случаи полной девитали- зации злокачественных новообразований, сущест­ вует мнение [3] , что противоопухолевые препара­ ты ни при какой дозировке не способны уничто­ жить все опухолевые клетки. Становится все более очевидным, что одним из основных препятствий для успешной химиотерапии злокачественных опу­ холей является гетерогенность популяции неопла­ стических клеток, для которой характерно присут­ ствие клонов клеток, резистентных к химиотера- певтическим агентам. Осложняет положение и генетическая нестабильность опухолевых клеток, которые, имея высокий уровень спонтанных мута­ ций, легко подвергаются мутагенному воздействию химиопрепаратов и продуктов их метаболизма. Это в значительной мере усиливает гетерогенность опу­ холевой популяции, способствует генерации еще 473 mailto:SoIomko@imbg.org.ua ЗИНЧЕНКО В. А., ЧАШИНА Л. И. большего числа резистентных к химиотерапии кло­ нов, усиливает их способность к метастазированию и рецидивированию на фоне продолжающейся хи­ миотерапии [4] . Мутация опухолевых клеток при­ водит к образованию внутри одной опухоли не­ скольких гетерогенных клеточных популяций. Кле­ точная гетерогенность имеет важное значение при девитализации опухолей. Существует закономер­ ность: чем больше размеры и клеточная гетероген­ ность опухоли, тем вероятнее она оказывается резистентной к химиотерапевтическим препаратам [5 ]. Показано, что гетерогенность клеточной попу­ ляции, обусловленная различиями митотического индекса материнской и дочерних клеток, вызывает автоселективные явления в популяции [6] . Однако не только гетерогенность популяции неопластических клеток является препятствием для успешной девитализации опухолей. Существу­ ет ряд механизмов и закономерностей, снижающих эффект лечения онкологических больных. Изуче­ ние механизмов резистентности клеток злокачест­ венных новообразований к химиотерапии важно для практической онкологии, поскольку с ней свя­ заны неудачи в лечении бластом. Низкая эффек­ тивность терапии может быть обусловлена как изменениями в опухолевых клетках, так и тем, что препараты не доходят до клетки в форме, необхо­ димой для полной девитализации. Поэтому пробле­ мой химиорезистентности (ХР) занимаются много­ численные исследователи [7—9 ]. Для эффективной девитализации опухолевых клеток химиопрепараты должны проникнуть в клетку, связаться с определенной молекулой-ми­ шенью и запустить процесс клеточной гибели. Каждый из этих этапов может блокироваться в опухоли за счет отбора тех клеточных клонов, в которых произошли генетические изменения — мутации. Трансформированная клетка может при­ обрести способность химически преобразовывать цитостатики таким образом, чтобы они перестали быть для нее токсичными, или снижать содержание молекул-мишений в цитоплазме [10] . Все эти за­ щитные механизмы клетки направлены на сохра­ нение ее жизнеспособности, т. е. формирования устойчивости к девитализирующим факторам. О сложности и противоречивости цитокинети- ческих изменений, происходящих в клетках линии К562, резистентных к производным ряда хинолина, сообщается в публикации Чекмасовой [11] . Автор указывает на то, что обработка клеток большого количества постоянных линий, в том числе опухо­ левых, некоторыми химическими и / и л и биологиче­ скими агентами (от органических растворителей до ростовых факторов) , с одной стороны, приводит к появлению фенотипических признаков дифферен- цировки, а с другой, — использование дифферен­ цирующих агентов в клинической практике инду­ цирует в опухолевых клетках возникновение фено­ типа множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), что является основной причиной неэффек­ тивности применения многих цитостатиков и появ­ ления резистентного к индуктору клона. МЛУ — это устойчивость клетки не к одному, а к нескольким или многим препаратам с разным механизмом действия и различного химического строения. Анализируя литературу по вопросу МЛУ, Ставровская [12] отмечает, что изменения, приво­ дящие к лекарственной устойчивости, свидетельст­ вуют о том, что опухолевые клетки обладают возможностью прерывать путь реализации повреж­ дения на любом этапе и механизмы резистентности популяций таких клеток к токсическим воздейст­ виям разнообразны. Важно подчеркнуть, что как в одной и той же клетке, так и в популяции опухо­ левых клеток могут сосуществовать разнообразные механизмы МЛУ [13] . Клональная гетерогенность опухолевых клеток человека часто свидетельствует о наличии различных субпопуляций клеток с раз­ личным уровнем МЛУ [14, 15] . В работах [16—18] изучали роль интегрина в формировании МЛУ. Установлено, что при селек­ ции в присутствии цитостатика более устойчивыми оказываются фибробласты, менее активные в экс­ прессии интегрина avb3. Модуляцию состояния МЛУ можно осуществлять с помощью стероидных гормонов [19] . Модуляторами МЛУ являются такие вещества, как верапамил, гуанитудин, тамоксифен, даунорубицин, циклоспорин А, идарубицин и др. Идарубицин, например, является активным инги­ битором Р-гликопротеина, именно потому он и оказывает модулирующее действие на МЛУ [20 ]. Проводятся исследования потенциальных инги­ биторов экспрессии гена. В частности, описан син­ тез и результаты сравнительного изучения свойств химерных конструкций на основе олигорибонукле- отидов, модифицированных по 2 '-положению рибо- зы (2 ' -0-тетрагидропиранил-, 2 ' -0-метил-) и по З'-концу олигонуклеотидной цепи (концевая З ' -З ' - межнуклеотидная связь) , комплементарных участ­ ку мРНК гена MDR-1 [21 ]. 474 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК При изучении возможности повышения эффек­ та химиотерапии рака легкого человека [22] уста­ новлено, что липосомная система доставки ингиби- рует МЛУ и синтез белка BCL-2, а также значи­ тельно увеличивает противоопухолевое действие доксорубицина вследствие стимуляции каспазо-за- висимого пути к апоптозу, ингибируя таким обра­ зом МЛУ. Поскольку одним из проявлений МЛУ является резистентность опухолевых клеток к индукции апоптоза, то эффективным методом лечения онко­ логических больных может служить воздействие на опухолевые клетки модуляторов апоптоза. Изуче­ ние тонких механизмов апоптоза и управления ими перспективно до настоящего времени. Об акту­ альности этого направления исследований свиде­ тельствует информационный взрыв в науке, осо­ бенно онкологической, приносящий все новые ре­ зультаты [23, 2 4 ] . Апоптоз, или программированная гибель кле­ ток, — процесс элиминации утративших свою фун­ кцию дефектных клеток либо патологических эле­ ментов. Апоптоз характеризуется клампингом хро­ мосом, олигонуклеосомной фрагментацией ядерной Д Н К , конденсацией цитоплазмы, пузырьковидным вздутием мембран. Он может быть индуцирован рядом химических, физических и биологических факторов [25, 26 ]. Внутриклеточный сигнал к раз­ витию апоптоза передается по-разному при дейст­ вии различных индукторов. При этом характерно использование некоторых факторов, участвующих в передаче других внутриклеточных сигналов, в частности активационных, наряду с факторами, специфичными для индукции апоптоза. Эти разно­ образные пути приводят к единообразным резуль­ татам, обязательным компонентом которых являет­ ся активация сериновых протеаз и неадекватное вступление клеток в цикл [27] . Ключевыми эффекторными молекулами апоп­ тоза являются специфические цистеиновые протеа- зы. Они получили название каспаз. В работе [28] рассмотрены различные нарушения каспазо-зави- симых механизмов реализации клеточной гибели, выявляемые в опухолевых клетках. К числу таких нарушений относят не только мутации в генах каспаз, но и изменения степени метилирования их генов, а также нарушения стабильности соответст­ вующих мРНК. Авторы приводят данные о вещест­ вах, обладающих направленным действием по от­ ношению к тем или иным эффекторным звеньям апоптоза, которые могут оказаться перспективны­ ми средствами противоопухолевой терапии. Особое внимание уделяется перспективам комбинирован­ ного применения средств, воздействующих на ком­ поненты передачи апоптических сигналов, и клас­ сических методов противоопухолевой терапии. Нарушением апоптоза обусловлена устойчи­ вость опухолевых клеток к лечебным факторам [29]. Предполагается [30] , что ХІАР (X-chromo- some-linked Inhibitor of Apoptosis) играет централь­ ную роль ингибитора запрограммированной гибели клеток. Открытие белков, взаимодействующих с XIAP и модулирующих его антиапоптическую ак­ тивность, подчеркивает критическую роль ХІАР в клеточном гомеостазе. Избыточная экспрессия ХІ­ АР защищает клетки от дивергентных апоптиче­ ских триггеров, включая ультрафиолетовое и гам­ ма-излучение, а также химиопрепараты. Апоптоз могут индуцировать некоторые цито- кины, в первую очередь мощным индуктором апоп­ тоза является фактор некроза опухолей (ФНО) [26 ]. «Сигнал гибели» подается через один из двух рецепторов Ф Н О — р55 (TNFR1) . Рецепторы Ф Н О ответственны за реализацию самых разнообразных эффектов ФНО. Условия индукции апоптоза весь­ ма разнообразны и могут быть сведены к действию внешних факторов, воспринимаемому рецептора­ ми, и отсутствию защиты от реализации внутрен­ ней программы апоптоза. В зависимости от различ­ ных факторов, таких как внешние воздействия, тип клеток и их состояние, один и тот же агент может как индуцировать, так и подавлять развитие апоптоза [31 ]. Учитывая обширную информацию о резистен­ тности опухолей к химиопрепаратам, следует при­ знать, что усилия ученых-онкологов в настоящее время сосредоточены в области молекулярной био­ логии и генетики [32, 3 3 ] . В частности, они счита­ ют, что будущее повышение эффективности лече­ ния за генотерапией [34] . Однако, относясь крити­ чески к данному направлению, исследователи понимают, что пока они не овладеют умением предохранять геном человека от повреждающих воздействий, генотерапия будет оставаться малоэф­ фективной. Генная терапия — перспективное направление в развитии лекарственной терапии опухолей, быст­ рому развитию которого способствовали результа­ ты, полученные в ходе выполнения проекта рас­ шифровки человеческого генома. Генная тера- 475 ЗИНЧЕНКО В. А., ЧАЩИНА Л. И. пия — это новый подход к направленной регуля­ ции экспрессии отдельных генов для лечения или профилактики заболеваний. Она не является час­ тью цитокинотерапии, а скорее, принадлежит к самостоятельным способам лечения [35] . Цитокинотерапия исторически была первым методом иммунотерапии, применяемым самостоя­ тельно для лечения онкологических заболеваний. Изначально предполагалось, что ключевым момен­ том цитокинотерапии будет являться иммуномоду- лирующий эффект препаратов, однако дальнейшие исследования в области онкоиммунологии позволи­ ли прояснить некоторые тонкие механизмы взаи­ модействия опухолевой клетки и иммунопрепарата. Оказалось, что это взаимодействие не укладывает­ ся лишь в иммунологические рамки, а затрагивает также процессы пролиферации, дифференцировки опухолевых клеток и ангиогенеза [36, 37 ]. Успеш­ ным стало внедрение в практику онкологии препа­ ратов на основе интерферона [38, 3 9 ] . Интерлейкин-2 (IL-2) является одним из ос­ новных препаратов, включенных в современные схемы лечения иммуногенных опухолей. Активно исследуется возможность применения иммунотера­ пии при лечении лимфопролиферативных заболе­ ваний и миеломной болезни. Использование препа­ ратов IL-2 при онкологических заболеваниях бази­ руется, прежде всего, на том, что это основной цитокин, запускающий иммунный ответ и активи­ рующий факторы, участвующие в противоопухоле­ вой защите. Ген IL-2 одним из первых был введен в опухолевую клетку [40] . IL-2 обладает целым рядом свойств, позволяю­ щих использовать его к а к противоопухолевый агент [41 ]. Он может воздействовать на опухоле­ вые клетки опосредованно — через систему цито- токсических лимфоцитов натуральных киллеров и синтез эндогенных интерферонов, и непосредствен­ но — вмешиваясь в процессы пролиферации и диф­ ференцировки опухолевых клеток [42, 43 ] . Наиболее интенсивно развивающийся в насто­ ящее время метод цитокинотерапии — иммунохи- миотерапия. При лечении онкологических заболе­ ваний антипролиферативные и цитотоксические агенты чаще всего используют в максимально пе­ реносимых дозах для эрадикации как можно боль­ шего количества опухолевых клеток. В настоящее время активно исследуют влияние субпороговых доз химиопрепаратов на процессы ангиогенеза и модификации иммунного ответа. Экспериментами, проведенными на животных, доказано отрицатель­ ное влияние на процессы ангиогенеза адриамицина и циклофосфамида [44 ]. Изучение иммуномодулирующих свойств хи­ миопрепаратов важно с точки зрения практическо­ го применения. Известно, что при иммунотерапии опухолей в сочетании с малыми дозами (малочув­ ствительными к химио- и иммунотерапии) химио­ препаратов восстанавливалась чувствительность к применяемому препарату. Четко прослеживается иммуномодулирующий эффект химиопрепаратов при проведении химиоиммунотерапии, когда соче­ таются IL-2, интерферон-альфа и 5-фторурацил [45] . Связано это, по-видимому, с тем, что в присутствии иммунопрепаратов увеличивается син­ тез 5-фтордезоксиуридинмонофосфата, активного метаболита 5-фторурацила. Аналогичными свойст­ вами, только в значительно меньшей степени, об­ ладает также доксорубицин [46] . Высокий лечеб­ ный эффект наблюдали при комбинации IL-2 с интерфероном и дакарбазином [47 ]. Анализ данных литературы позволяет заклю­ чить, что наиболее перспективными областями применения рекомбинантного IL-2 являются ком­ бинация IL-2 с новыми химиопрепаратами, ретино- идами, блокаторами синтеза ганглиозидов, анги- остатиками, блокаторами Р-170 , ингибиторами факторов роста и другими цитокинами, а также регионарное введение препарата и введение препа­ рата в организм человека с учетом его хронобиоло- гических особенностей [48 ]. Таким образом, IL-2 обладает рядом свойств, делающих его важным противоопухолевым аген­ том. В настоящее время разработано и внедрено в клиническую практику несколько препаратов ре­ комбинантного IL-2, созданных с использованием Escherichia coli (пролейкин, тецелейкин, биолей- кин) и дрожжей Saccharomyces cerevisiae (ронко- лейкин, альбулейкин). Существуют различные методы применения рекомбинантного IL-2, среди которых наиболее э ф ­ фективной является его комбинация со специфиче­ ской иммунотерапией. Наибольший опыт примене­ ния рекомбинантного IL-2 накоплен при лечении диссеминированных форм почечноклеточного рака и меланомы [35] . По поводу применения цитокинотерапии в он­ кологии существуют и другие мнения. Так, Ярилин и др. [49 ] считают, что препараты рекомбинантно­ го IL-2, привлекшие наибольшее внимание, оказа- 476 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК лись эффективными лишь при первичном раке почки и злокачественной меланоме. Другие цито- кины, претендующие на роль противоопухолевых агентов из-за своей токсичности или по иным причинам, оказались неприемлемыми при традици­ онных способах их применения. По мнению авто­ ров, успехи цитокинотерапии пока ограниченны. Они иногда не соответствуют затратам на развитие этой области медицины, однако не все возможности ее исчерпаны. В связи с этим разрабатываются новые подходы, например, адоптивная цитокиноте- рапия, при которой процесс воздействия цитокина на клетку-мишень выносится за пределы организ­ ма, что снимает проблему токсичности и повышает прицельность действия препарата [49 ]. Более изученными белками, участвующими в управлении апоптозом, являются продукты проон- когена BCL-2 и гена супрессора опухолевого роста р53. Роль семейства генов BCL-2 в развитии хими- оустойчивости состоит в ингибировании апоптоза в опухолевых клетках. Известно, что BCL-2 по-раз­ ному влияет на резистентность опухолей к прово­ димой терапии и прогноз исхода заболевания: в одних типах опухолей экспрессия BCL-2 коррели­ рует с лучшим прогнозом, в других — наоборот. р53 — белок , р е г у л и р у ю щ и й прохождение клетки по клеточному циклу. В делящейся клетке он осуществляет контроль клеточного цикла, со­ прягая процесс регуляции размножения с регуля­ цией стабильности клеточного генома [50, 51]. Этот белок в норме постоянно синтезируется клет­ ками и быстро деградирует. В нормальной клетке содержание р53 низкое, что связано с его разруше­ нием. Некоторые стимулы приводят к стабилиза­ ции или увеличению содержания и активации мо­ лекул р53 в клетке. К таким стимулам относят активацию латентного проонкогена, угнетение про­ лиферации, истощение пула нуклеотидов, радиа­ цию, гипоксию и др. [52] . При незначительном повреждении Д Н К деградация прекращается и р53 начинает функционировать. В случае выраженных повреждений Д Н К он индуцирует синтез белков, способствующих разрушению клетки вследствие апоптоза [53] . Решение о запуске программы кле­ точной смерти определяется балансом про- и анти- апоптических сигналов в клетке . Повреждения Д Н К , вызываемые р53 и другими, р53-независимы- ми механизмами, могут индуцировать остановку клеточного цикла в проверочной точке для реше­ ния — репарировать Д Н К и выжить или умереть вследствие апоптоза в зависимости от других про- и антиапоптических сигналов. Основная функция р53 — индукция апоптоза в ответ на повреждение с помощью активации транс­ крипции генов каскада, приводящего к запрограм­ мированной гибели. Активность р53, его мутации могут быть ассоциированы с агрессивностью тече­ ния заболевания и устойчивостью опухолевых кле­ ток к химио- и лучевым воздействиям [54, 55 ]. По данным некоторых авторов [56, 57 ], мута­ ции в р53 встречались в половине исследованных опухолей. Определение места мутации показало, что наиболее часто происходили изменения в Д Н К - связывающем домене, приводящие к нарушению конформации, потере активности р53. Для нор­ мальной функции необходим транспорт р53 в ядро из цитоплазмы, который не всегда осуществляется в клеточных опухолевых линиях. Инактивация р53 возможна при взаимодействии с деградирующими ферментами. Особенностью р53 является то, что его нормальная функция не совместима с опухоле­ вым ростом, а трансфекция гена синтеза останав­ ливает рост опухолевых культур. По мнению Ярилина и Белякова [58] , в опу­ холях мутантную форму р53 экспрессируют до 70 % трансформированных клеток (в нормальных же клетках этот белок не выявлен). Большой разброс частоты мутаций р53 при различных зло­ качественных опухолях не позволяет сделать уни­ версальное заключение относительно его роли в патогенезе злокачественных процессов [59, 60 ] . Аномалии фактора р53 , а также других внут­ риклеточных факторов, контролирующих апоптоз, в процессе развития опухоли имеют отношение к ее прогрессированию. Лишившись такого контроля, клетки, утрачивающие связи с межклеточным мат- риксом и другими факторами нормального микро­ окружения, не гибнут, а благополучно развиваются в чужой для них среде, что способствует метаста- зированию опухолей [61 ]. Хотя белок р53 играет существенную роль в ХР опухолевых клеток, многочисленные данные литературы [12, 62, 63 ] свидетельствуют о том, что устойчивость опухолевых клеток к химиотерапии объясняется, главным образом, амплификацией ге­ на MDR-1, кодирующего Р-гликопротеин (P-gly- coprotein — Pgp). Pgp 170 усиливает выведение из опухолевых клеток ряда цитостатиков (актиноми- цин Д, паклитаксел, антрациклины и др.) . Умень- 477 ЗИНЧЕНКО В. А., ЧАШИНА Л. И. шая внутриклеточную концентрацию противоопу­ холевых препаратов за счет выброса их из клеток, белок Pgp 170 является одной из причин возникно­ вения резистентности к этим препаратам. В норме этот гликопротеин отвечает за удале­ ние чужеродных веществ из клетки. При опухоле­ вой трансформации клетки, а также в процессе лечения химиопрепаратами его количество может резко возрасти. Это один из путей защиты клетки от неблагоприятных факторов, в результате чего снижается их чувствительность к терапии. В настоящее время появились новые данные о механизмах действия этого белка [64 ]. Доказан его перенос между химиорезистентными и химиочувст- вительными опухолевыми клетками человека, в результате чего повышается опосредованная с по­ мощью белка Pgp множественная лекарственная устойчивость в ранее химиочувствительных клет­ ках, что позволяет им переносить токсические концентрации препаратов и таким образом приоб­ ретать фенотип постоянной резистентности. Пока­ зано, что этот перенос происходит с помощью микрочастиц мембраны — маленьких (0,1—2 мкм) пузырьков, высвобождаемых в межклеточную сре­ ду различными типами клеток. Перенос белка Pgp приводит к появлению фенотипа, который наблю­ дается в клетках при перемещении MDR-I, оказы­ вая влияние на перенесенный белок, в частности, клетки приобретают повышенную резистентность и сниженный уровень пролиферации. Результаты, полученные авторами [64] , показывают, что меж­ клеточный перенос белка Pgp может защищать раковые клетки, как повышая общую резистент­ ность опухоли, так и стабилизируя относительные пропорции различных субпопуляций клеток при опухолевом росте. Резистентные клетки, которые могли бы быть вытеснены из опухоли при недоста­ точном росте, затем возвращаются, хотя чувстви­ тельные клетки становятся защищенными благода­ ря повышенной экспрессии белка Pgp. Предполага­ емый перенос белка Pgp и других транспортеров мембраны, продуцирующих МЛУ, может изменять эффективность химиотерапии. , Pgp входит в увеличивающийся список белков, которые могут быть перенесены из одной эукариот- ной клетки в другую. Новые данные о функции белка Pgp имеют важное значение при анализе протеомики в клетках злокачественных опухолей и при изучении приобретенной ХР. Механизм действия белка Pgp активно изуча­ ется, однако в литературе отсутствуют данные относительно устойчивости MDR-экспрессирующих клеток к другим повреждающим злокачественные новообразования факторам, в частности, к ионизи­ рующей радиации. Таким образом, можно сделать вывод о том, что изменения р53, гиперэкспрессия Вс1-1 и Bcl - xl, активация каспаз и другие биологические про­ цессы являются основой формирования устойчиво­ сти к лечебным воздействиям, основанным на ин­ д у к ц и и апоптоза клеток опухолей . Наиболее полной формой такой резистентности является множественная лекарственная устойчивость опухо­ левых клеток. В отличие от активно изучаемой проблемы ХР опухолевых клеток успехи в исследовании меха­ низмов радиорезистентности (РР) значительно скромнее. Приобретенная резистентность опухоле­ вых клеток к ионизирующей радиации, возникаю­ щая вследствие фракционированного облучения, является одной из причин недостаточной еффек- тивности как лучевой терапии, так и комплексного лечения злокачественного опухолевого процесса. Данное направление можно считать актуаль­ ным уже потому, что информация о РР опухолей в большинстве случаев имеет описательный, феноме­ нологический характер. В значительной степени — это следствие сложности проблемы устойчивости опухолевых клеток к облучению, многофакторно­ сти механизмов, лежащих в ее основе. Наиболее сложным в таких исследованиях является то, что на современном этапе ни морфологически, ни био­ химически, ни с помощью других методов не уда­ ется отличить радиочувствительные клетки от РР , хотя теоретически такие различия исключить нель­ зя, по крайней мере, на субклеточном уровне [65 ]. Существуют более или менее обоснованные предположения относительно механизмов РР опу­ холевых клеток. Не вызывает сомнений участие в них процессов репарации, регенерации, репопуля- ции; адаптационных процессов, направленных на поддержку гомеостаза и защиту молекулярных, клеточных и тканевых структур опухоли; длитель­ ной гипоксии и недостатка глюкозы в опухолевых клетках; выхода части клеток из пролиферативного пула, перехода их в фазу покоя. Однако значение и реальный вклад каждого из этих механизмов в суммарный эффект повышения Р Р не определен. Отсутствуют надежные маркеры состояния РР , ко­ торые можно применять в диагностике уровня Р Р 478 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК опухолей. Это усложняет использование теоретиче­ ских представлений как руководства к практиче­ ским действиям [66 ]. Определенную роль при лучевых влияниях на опухолевую клетку, как и при ХР, играет первая из открытых молекул суперсемейства белков ле ­ карственной устойчивости белок Pgp. В работе [67 ] обнаружено, что при генетическом моделировании, когда содержание белка Pgp в клетке было искус­ ственным образом повышено, оказалось, что он может защищать опухоль не только от химических веществ, но и от облучения. В плане поиска новых рациональных подходов к противоопухолевой терапии Р Р опухолей сущест­ венную роль играет понимание молекулярных ме­ ханизмов, ответственных за митогенную актив­ ность трансформированных клеток, что открывает пути контроля за подавлением опухолевого роста. Одним из объектов в качестве новой противоопухо­ левой мишени является рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР) — EGFR. Это трансмембран­ ный гликопротеин с молекулярной массой (м. м.) 170 кДа, обладающий тирозинкиназной активно­ стью. EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и трансформированных эпители­ альных клеток и участвует в регуляции клеточного роста и дифференцировке [68 ]. EGFR (или H E R D относится к семейству ре­ цепторов Э Ф Р . Как и все рецепторные тирозинки- назы, EGFR состоит из трех участков: внеклеточ­ ный лиганд-связывающий домен, трансмембранный гидрофобный участок и внутриклеточный тирозин- киназный домен. EGFR является секретируемым полипептидом, стимулирующим рост и деление клеток в результа­ те связывания и активации рецепторной тирозин- киназы в плазматической мембране. В свою оче­ редь рецепторы EGFR рекрутируют и фосфорили- руют внутриклеточные сигнальные молекулы, активирующие каскад сигнальной трансдукции mi- togen-activated protein kinase (МАРК), который ва­ жен для регуляции пролиферации клеток [68 ]. Можно выделить следующие основные меха­ низмы активации EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолевых клетках : гиперэкспрессия EGFR, избыточная продукция факторов роста, му­ тация EGFR (и, как следствие, его повышенная активность при отсутствии факторов роста) и гете- родимеризация рецептора. Таким образом, выбор EGFR в качестве проти­ воопухолевой мишени следует считать обоснован­ ным. Кроме того, результаты экспериментальных исследований указывают на возможность усиления цитотоксического действия при сочетании ингиби­ торов EGFR с другими противоопухолевыми аген­ тами (доксорубицином, платиновыми производны­ ми, гемцитабином и др.) . В настоящее время исследуется взаимосвязь EGFR и PP . По данным ряда авторов [69—71 ], EGFR усиливает Р Р опухолевых клеток. Существует мнение, основанное на экспери­ ментальных результатах, что повышению РР спо­ собствует также возрастание активности ДНК-за ­ висимого белка — киназы [72 ]. Экспрессия белка р53 индуцируется не только противоопухолевыми химиопрепаратами, но и об­ лучением. Известно, что р53 участвует в индукции радиационного апоптоза [58 ]. Этот белок называют онкосупрессором, поскольку его присутствие при­ водит к гибели клеток с нарушениями в геноме, тогда как при мутациях гена р53 такие клетки выживают и часто становятся источником злокаче­ ственного роста [54] . В становлении фенотипа Р Р опухолевых кле­ ток определенную роль могут играть и стрессовые белки (СБ). Известно, что синтез СБ представляет собой происходящую эволюционно универсальную реакцию клетки на различные экстремальные воз­ действия [73—75 ]. На современном этапе развития онкологии специалисты рассматривают канцероге­ нез как хронический стресс, а устойчивость опухо­ левой ткани к противоопухолевым агентам, в час­ тности, к лучевой терапии может быть связана с продукцией СБ [76, 78 ]. Такая информация находит свое подтвержде­ ние в исследованиях, проведенных на клетках кар­ циномы Герена крыс при выработке РР штамма. Локальное воздействие на опухоль ионизирующей радиации в дозе 8 Гр индуцировало экспрессию С Б с м. м. 47, 69 /70 , 8 0 / 8 2 , 107, 140/150 кДа. Последний белок не экспрессировался в интактных клетках. По мере формирования вторичной приоб­ ретенной Р Р (курс облучения в дозе 50 Гр за пять фракций чередовался с ретрансплантацией) СБ с м. м. 140/150 кДа из индуцибельного становится кон­ ститутивным, то есть генетически закрепляется на определенном уровне, что регистрируется без до­ полнительного индуктора уже в третьей генерации РР штамма [79 ]. Если руководствоваться клонально-селектив- 479 ЗИНЧЕНКО В. А., ЧАШИНА Л. И. ной концепцией опухолевого роста, то можно пред­ положить, что в процессе формирования РР проис­ ходит селекция клеток, которым свойственна повы­ шенная экспрессия белка 140/150 кДа. По нашему мнению, этот СБ , равно как и другие факторы и механизмы, участвует в становлении фенотипа РР опухолевых клеток. Авторы работы [80] изучали связь химио-, радио- и лекарственной (цисплатин) резистентно­ сти злокачественных новообразований с особенно­ стями СБ с м. м. 27 кДа, примененного в разных концентрациях in vivo и in vitro. Они пришли к заключению о том, что суперэкспрессия СБ с м. м. 27 кДа связана с термо- и химиорезистентностью, но не с радиорезистентностью. Приведенная информация разных авторов о корреляции экспрессии С Б с резистентностью бла­ стем не противоречива, так как исследовали белки с разной молекулярной массой и в разных услови­ ях. Однако нет сомнений в том, что СБ играют определенную роль в возникновении резистентно­ сти опухолевых клеток к влиянию внешних факто­ ров. К формированию устойчивости к лечебным факторам, в частности, при возникновении РР причастны антиоксидантные ферменты [81, 8 2 ] . Исследования Барабоя и соавт. свидетельству­ ют о том, что ткань Р Р карциномы Герена отлича­ ется от интактной значительным снижением уров­ ня продуктов перекисного окисления липидов и соответственно более высокой активностью антиок- сидантной системы [83] . Об увеличении активно­ сти антиоксидантних ферментов в Р Р варианте линии клеток человеческой глиобластомы сообща­ ют корейские ученые [84 ]. Кроме перечисленных факторов, влияющих на возникновение и развитие устойчивости опухоле­ вых клеток к экзогенным агентам, был проанали­ зирован комплекс морфологических особенностей, характерных для PP . Сделана попытка феномено­ логически оценить удельный вес каждого парамет­ ра и расположить их по степени значимости для получения алгоритма исследования Р Р опухолевых клеток [79]. При развитии Р Р цитологические особенности выражались в возникновении и нарастании гетеро­ генности клеточных популяций; полиморфизме размеров ядер; увеличении количества модальных классов; образовании многоядерных клеток (чаще с непарным числом ядер), симпластических струк­ тур; увеличении количества двуядерных клеток (в том числе неравноценных по объему и с неправиль­ ной формой ядер); нарушении цитотомии и анизо- кариозе; увеличении количества патологических митозов, особенно аберрантных анафаз (отставание хромосом, хромосомные мосты и др.) . Ультраструк­ турно цитоплазма клеток становилась более разви­ той, появлялись признаки дифференцировки. При культивировании клеток in vitro патологические митозы завершались образованием микроядер, воз­ никала широкая вариабельность микрорельефа по­ верхности клеток, увеличивались количество, дли­ на и толщина цитоплазматических отростков, син- цитиеподобные образования. При культивировании опухолевых эксплантатов in vivo в диффузионных камерах учащались случаи сфероидообразования и расположения клеток отдельными кластерами и др. На основании полученных результатов составлен алгоритм для определения Р Р опухолевых клеток в эксперименте [79] . Исследования морфологических особенностей рака грудной железы человека после лучевой тера­ пии выявили, что блокирование опосредованного рецептором апоптоза в опухоли может играть опре­ деленную роль в развитии Р Р [85] . В работе [86] обнаружена корреляция между сохранением жизнеспособности клеток рака подже­ лудочной железы и возникновением PP . Кроме активного изучения условий и механиз­ мов ХР опухолевых клеток (в том числе МЛУ), а также Р Р , внимание исследователей все больше привлекает перекрестная химиорадиотерапия [87 ]. Разработка рациональных режимов этого воздейст­ вия (дозы, последовательность двух воздействий, интервал между ними) могла бы в перспективе существенно повысить эффективность терапии в онкологии. В этом направлении проведено исследование, устойчивости к радиационному воздействию штам­ ма карциномы Герена крыс, резистентного к цисп- лагину (химиорадиорезистентность) [88]. В ре­ зультате установлено принципиальное различие в реакции на лучевую терапию чувствительного и резистентного (к цисплатину) штамма опухоли. Во все сроки исследования степень регрессии лекарст­ венно резистентного штамма была существенно выше, чем ожидалось. После окончания курса лу­ чевой терапии средний объем опухолей лекарствен­ но устойчивого варианта был в 3 раза меньше по сравнению со стандартным штаммом, а после 4-го сеанса (24 Гр — середина курса) этот показатель в 480 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК лекарственно устойчивом варианте превосходил в 8 раз объем бластом интактной карциномы. При изучении митотической активности и ДНК-синтезирующей функции клеток (с помощью методов гисторадиоавтографии и культивирования опухолевой ткани в диффузионных камерах) отме­ чено закономерное угнетение показателей жизне­ способности в обоих опухолевых штаммах с ростом дозы облучения. Однако в лекарственно устойчи­ вом штамме карциномы Герена после суммарной дозы 24 Гр митотический индекс превысил вдвое показатели, полученные до начала лечения, а по­ сле окончания курса он оказался ниже, чем в клетках интактного штамма, — соответственно 2,6 и 3,3 %. По показателю индекса метки после 24 и 54 Гр в клетках химиоустойчивого штамма кривая био­ синтеза Д Н К снижалась так же , как в клетках чувствительного штамма; резко падала в середине курса, повышаясь после его окончания. По-видимо­ му, в динамике лучевого воздействия в клетках химиоустойчивого штамма резко возрастает пул клеток в фазах G, и S, а в пролиферативный цикл вступает существенно большее количество клеток из G 0 (фазы покоя). С выходом массы клеток из радиорезистентного покоящегося состояния в про­ лиферативный пул, очевидно, и связана повышен­ ная чувствительность этого штамма к воздействию ионизирующей радиации. Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии неспецифической резистентности опу­ холи к примененному перекрестному воздействию. На наш взгляд, информация о перекрестной устойчивости опухолевых клеток может иметь су­ щественное значение в практической онкологии. Следует всегда иметь в виду, что в процессе лечения, если вырабатывается устойчивость клеток к одному из препаратов, необходимо применять другие средства. У этого направления исследова­ ний, по нашему мнению, широкие перспективы, потому что именно такие экспериментальные ре­ зультаты могут повысить эффективность противо­ опухолевой терапии. В связи с вышеприведенными причинами вто­ ричной резистентности опухолевых клеток возни­ кает естественный вопрос о путях их преодоления. Одной из кардинальных проблем современной онкологии являются исследования возможностей повышения чувствительности ХР и Р Р опухолей. О преодолении ХР существует большая литература и выше изложены научные результаты разных авто­ ров по этому поводу. В противовес этому поиск путей эффективного повышения результатов лучевой терапии РР опу­ холей за счет снижения их устойчивости приводит к испытанию способов, избирательно модифициру­ ющих реакцию опухолевой ткани на облучение. Изучаются возможности усиления лучевого по­ вреждения опухолевых клеток при искусственном увеличении их радиочувствительности с помощью радиосенсибилизаторов химической и физической природы [89, 90 ] . Среди физических радиосенсибилизирующих факторов, на наш взгляд, наибольшего внимания заслуживает гипертермия, которая как адъювант- ное средство способна повысить качество и избира­ тельность деструктивного действия радиации на опухоль [89]. Однако анализ литературы свиде­ тельствует о том, что проблема влияния темпера­ турного фактора, последовательности сочетания об­ лучения и гипертермии, а также интервала между ними на результат терморадиотерапии пока не имеет однозначного решения и интерпретации [90—92]. При выборе потенциально эффективных ради­ осенсибилизаторов химической природы (малые до­ зы таксола, комплекс микроэлементов и пр.) сле­ дует исходить из соображений об отличиях в меха­ н и з м а х действия с о ч е т а ю щ и х с я факторов на опухолевые клетки и общего снижения дозы токси­ ческих агентов на организм онкологического боль­ ного [93, 9 4 ] . Полученные в последние годы информативные результаты о причинах устойчивости опухолевых клеток к химио- и радиотерапии и путях их пре­ одоления дают надежду (а иногда и уверенность) в возможном повышении эффективности противо­ опухолевой терапии. Авторы выражают искреннюю благодарность проф. А. П. Соломко за ценные советы, обсуждение работы и помощь в ее подготовке. V. A. Zinchenko, L. I. Chaschina Possible mechanisms of the stability of tumor cells to radial and chemotherapy Summary The review is devoted to the analysis of the role chemical and physical factors to creation chemical and radioresistance of tumoral cells. The results of examinations testify that many biological processes, such as modulation of an apoptosis, activation of 481 ЗИНЧЕНКО В. А., ЧАШИНА Л. И. caspases, amplification of a gene MDR-1 are a basis the creation of fastness to a chemotherapy. Some morphological and biochemical features of development of a secondary radioresistance in tumoral cells are analysed. Some possible ways of overcoming of a secondary radioresistance of the tumor cells surveyed. Key words: tumoral cell, radioresistance, chemoresistance, P- glycoprotein, apoptosis. В. А. Зінченко, Л. І. Чащина Можливі механізми стійкості пухлинних клітин до променевої і хіміотерапії Резюме Огляд присвячено аналізу даних щодо ролі хімічних і фізичних факторів у формуванні хіміо- та радіорезистентності пух­ линних клітин. Результати досліджень свідчать про те, що багато біологічних процесів, серед яких модуляція апоптозу, активація каспаз, ампліфікація гена MDR-1 та ін., складають основу формування стійкості до хіміотерапії. Проаналізовано деякі морфологічні і біохімічні особливості розвитку в клі­ тинах пухлин вторинної радіорезистентності та розглянуто можливості її подолання. Ключові слова: пухлинні клітини, радіорезистентність, хіміорезистентність, Р-глікопротеін, апоптоз. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Деденков А. Н., Пелевина И. И., Саенко А. С. Прогно­ зирование реакции опухолей на лучевую и лекарственную терапию.—М.: Медицина, 1987.—160 с. 2. Мачак Г. И., Лукьянченко А. Б., Долгушин Б. И., Кочер- гина Н. В., Вирашхе Э. Р., Сенько О. В., Кузнецова А. В. Критерий эффективности предоперационной химиотера­ пии остеосаркомы. Роль лучевых методов / / Вопр. онколо­ гии— 2005 — № 3.—С. 48—52. 3. Дарьялова С. Л., Пелевина И. И., Саенко А. С. Подходы к индивидуальному прогнозированию реакции опухолей на лучевое и лекарственное воздействие / / Мед. радиоло­ гия.—1990.—№ 1.—С. 10—14 . 4. Serikov A. A., Solyanik G. I. Self-control of proliferation-dif­ ferentiation processes in cell population dynamics / / The Phys. Alive.—1998.—6.—P. 5—16. 5. Соляник Г. И., Кононенко М. М., Чехун В. Ф., Кулик Г. И. Изменения роста карциномы Герена при возникновении резистентности к действию цисплатина и тиофосфамида / / Эксперим. онкология.—1992.—14.—С. 68—72. 6. Соляник Г. И. Явление автоселекции в популяции диф­ ференцирующихся клеток: возможный механизм канце­ рогенеза / / 2-й Съезд биофизиков России (Москва, 23—27 авг., 1999): Тез. докл.—М., 1999.—Т. 2.—С. 455—456. 7. Ставровская А. А. Опухолевая клетка в обороне / / Соров- ский образоват. журн.—2001.—№ 7.—С. 17—23. 8. Veda R., Yoshida A., Amachi Т. Recent progress in P- glycoprotein research / / Anti-Cancer Drug Design.—1999.— 14.—P. 115—121. 9. Zheleznova E., Markham P., Neyfakh A., Brennan R. Struc­ tural basis of multidrug recognition by BmrR, a transcription activator of a multidrug transporter / / Cell.—1999.—96.— P. 353—362. 10. Johnstone R. W., Cretney E., Smyth M. J. P-glycoprotein protects leukemia cells against caspase-dependent, cell death / / Blood.—1999.—93.—P. 1075—1085. 11. Чекмасова А. А. Индуцированная эритроидная дифферен- цировка и апоптоз в клетках линии К562, резистентных к производным ряда хинолина / / Материалы 13-й меж- дунар. конф. молодых ученых: Природа. Актуал. проблемы (Москва, 26—30 декабря 2002 г.).—Москва, 2002.—С. 820. 12. Ставровская А. А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток / / Биохи­ мия.— 2000—65, № 1.—С. 112—126. 13. Roninson J. В. Multidrug resistance / / Encyclopedia of cancer.—New York, 1997.—Vol. 2.—P. 1095—1107. 14. Jang X., Darling J. L, McMillian I. J. Heterogeneity of radiosensitivitity in a human glioma cell line / / Int. J. Radiat. Oncol, and Biol. Phys.—1992.—22.—P. 103—108. 15. Ngo F. О. H., Jia X., Lin Т. C, Lee Y.-H. W. A cytosine- regulated mechanism for radiation-induced changes in tumor blood perfusion / / Proc. 10-th Int. Congr. Radiat. Res. (1895—1995): Abstrs.— Wurzburg, 1995.—Vol. 1.—P. 270. 16. Морозевич Г. E., Козлова Н. И., Чубукина А. Н., Берман А. Е. Экспрессия интегринов и инвазия in vitro онкотранс- формированных фибробластов сирийского хомячка, обла­ дающих множественной лекарственной устойчивостью / / Биол. мембраны.—2001.—№ 18.—С. 269—274. 17. Kozlova N. /., Morozevich G. Е., Chubukina A. N., Berman A. E. Integrin avb3 promotes anchorage-dependent apoptosis in human intestinal carcinoma cells / / Oncogene.—2001.— N 20.—P. 4710—4717. 18. Морозевич Г. E., Козлова И. И., Чубукина А. Н., Берман А. Е. Роль интегрина avb3 в изменении инвазивного фенотипа ВСР-трансформированных фибробластов, обла­ дающих множественной лекарственной устойчивостью / / Вопр. мед. химии.—2002.—№ 48.—С. 111 — 120. 19. Сергеев П. В., Семейкин А. В., Федотчева Т. А., Шима- новский Н. Л. Стероидные гормоны как модуляторы со­ стояния множественной лекарственной устойчивости опу­ холевых клеток / / Вопр. биологии, медицины и фар­ мацевт, химии.—2002.—№ 3.—С. 10—17. 20. Птушкин В., Усе А. Сверхвысокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток — предшественни­ ков гемопоэза у больных с прогностически неблагоприят­ ным рецидивом и резистентным течением лимфограну­ лематоза / / Терапевт, архив.—1997.—69, № 10.—С. 49— 55. 21. Новопашина Д. С, Кузнецова М. А., Комарова Н. И., ВеньяминОва А. Г. Химерные олигонуклеотиды на основе 2'-0-модифицированных олигорибонуклеотидов с конце­ вой 3'-3'-м|ежнуклеотидной связью как потенциальные ин­ гибиторы экспрессии гена MDR 1 II Изв. Академии наук РФ. Сер. химическая.—2002.—№ 7.—С. 1125—1128. 22. Pakunlu R. I., Wang Y., Tsao W., Pozharov V., Cook T. J., Minko T. Enhancement of the efficacy of chemotherapy for lung cancer by simultaneous suppression of multidrug resistance and antiapoptotic cellular defense: novel multicomponent deli­ very system^ / / Cancer Res.—2004.—64.—P. 6214—6224. 23. Kerr F. R.l Winterford С. M., Harmon В. V. Apoptosis. Its significance in cancer and cancer therapy / / Cancer.—1994.— 73—P. 2013—2026. 24. Bergman P. J., Harris D. Radioresistance, chemoresistance, and apoptosis resistance. The past, present, and future / / Vet. Clin. North Amer. Small Anim. Pract.—1997.—27.—P. 47— 57 (33/50). 25. Фильченков А. А., Стойка P. С. Апоптоз и рак.—К.: Морион, 1999.—184 с. 26. Okada Н., Мак Т. W. Pathways of apoptotic and non-apop- totic death in tumour cells / / Nat. Revs, Cancer.—2004.—4.— P. 592—603. 27. Kvetnoy I. M., Polyakova V. O., Trofimov A. V., Yuzhakov V. V., Yarilin A. A., Yarilin A. A., Kurilets E. S., Mikhina L N., 482 ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК Sharova N. /., Nikonova М. F. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocy- tochemical correlations / / Neuroendocrinol. Lett.—2003.— 24.—P. 263—268. 28. Philchenkov A., Zavelevich V., Kroczak T. J., Los M. Cas- pases and cancer: mechanisms inactivation and nev treatment modalities / / Exp. Oncol.—2004 — 26.—C. 82—97. 29. Кулик Г. И., Лукьянова Н. Ю., Чехун В. Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухо­ лей / / Вопр. онкологии.—2000 — 46, № 2.—С. 121—127. 30. Holcik М., Korneluk R. G. X-chromosome-linked Inhiibitor of Apoptosis (ХІАР) / / Nat. Revs Мої. Cell Biol.—2001.—2.— P. 550-556. 31. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функ­ ционирования в норме и при патологии / / Иммуноло­ гия.—1997.—№ 5.—С. 7—14. 32. Барышников А. Ю., Степанова Е. В. Молекулярные био­ маркеры в диагностике лекарственной резистентности / / Аллергия, астма и клин, иммунология.—2000.—№ 1.— С. 23—27. 33. Биологические методы лечения онкологических заболева­ ний,—М.: Медицина, 2002.—936 с. 34. Пономарев В. Б., Румянцев А. Г. Теоретические основы и перспективы генотерапии в гематологии и онкологии / / Гематология и трансфузиология.—2002.—№ 1.—С. 29— 39. 35. Молчанов О. Е., Карелин М. И., Жаринов Г. М. Совре­ менные тенденции применения препаратов рекомбинант­ ного интерлейкина-2 в онкологии / / Цитокины и воспале­ ние.—2002.—1, № 3.—С. 38—47. 36. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодей­ ствия.—М.: Медицина, 1995.—224 с. 37. Christopher S. N. G., Novick А. С, ТаппепЬаит С. S. Mechanisms of immune evasion by renal cell carcinoma: tumor-induced T-lymphocyte apoptosis and NFkB supression / / Urology.—2002.—59.—P. 9—14. 38. Перцева Т. А., Конопкина Л. И. Интерфероны и их индукторы / / Укр. химиотерапевт, журн.—2001.—№ 3.— С. 31—36. 39. Гариб Ф. Ю., Ризопулу А. П., Арипова Г. У. Эффект синергизма в индукции интерферона / / Мед. иммуно­ логия.—2004.—№ 2.—С. 46—54. 40. Kossman S. Е., Scheinberg D. A., Jurcic J. G. A phase I trial of humanized antibody HuMI95 (anti-CD33) with low-dose interleukin-2 in acute myelogenous leukemia / / Clin. Cancer Res.—1999.—5.—P. 48—55. 41. Козлов В. К, Смирнов М. Н., Егорова В. Н., Лебедев М. Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным IL-2: Пособие для врачей.—С.-Петербург: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2001 .—24 с. 42. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов кан­ церогенеза / / Биохимия.—2000.—65.—С. 5—33. 43. Schwartz М. A., Baron V. Interactions between mitogenic stimuli, or, a thousand and one connections / / Curr. Opin. Cell Biol.—1999.—11.—P. 197—202. 44. Browder D. E. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer / / Cancer Res—2000.—60.—P. 1878—1886. 45. Atzpodien J., Kirchner H., Bergman L. 13-c-s- retinoic acid, IFN-alfa and chemotherapy in advanced renal cell carcinoma: results of a prospectively randomized trials of the German Cooperative Renal Carcinoma Immunotherapy Group / / Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol.—1999.—18.—P. 1727—1735. 46. Молчанов О. E., Карелин М. И., Попович А. М. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы комби­ нацией беталейкина и доксорубицина. / / Сб. науч. тр. по актуал. вопр. урологии и онкологии.—Санкт-Петербург, 2001.—С. 256—258. 47. Legha S. A phase II study of biochemotherapy using inter­ leukin-2 (IL-2) + interferon alfa-2a (IFN) in combination with cisplatin (C) vinblastine (V) and DTIC (D) in patients with metastatic melanoma / / J. Clin. Oncol.—1998.—16.— P. 1752—1759. 48. Труфакин В. А., Шурлыгина А. В. Цитокины и биоритмы / / Мед. иммунология.—2001.—3, № 4.—С. 477—486. 49. Ярилин А. А., Шарова Н. И., Дзуцев А. X. Взаимодействие Т-лимфоцитов и эпителиальных клеток в тимусе / / Имму­ нология.—1999.—4.—С. 15—20. 50. Kulik G. 1., Yurchenko О. V., Shatrova К. М., Vorobyova L /., Svintitsky V. S., Evtushenko G. К, Chekhun V. F. Expression of p53 and Bcl-2 proteins in epithelial ovarian carcinoma with different grade of differentiation / / Exp. Oncol—2000.—22—P. 91—93. 51. Komarov P. G., Komarova E. A., Kondratov R. K, Christov- Tselkov K, Coon J. S., Chernov M. V., Gudkov A. V. A chemical inhibitor of p53 that protects mice from the side effects of cancer terapy / / Science.—1999—285.—P. 1733— 1737. 52. Sablina A. A., Chumakov P. M., Levine A. J., Kopnin B. P. p53 activation in response to microtubule disruption is mediated by integrin-Erk signaling / / Oncogene.—2001.—20.— P. 899—909. 53. Лукаш Л. Л. Регуляция изменчивости генома соматических клеток млекопитающих под влиянием экзогенных биологи­ ческих факторов / / Біополімери і клітина.—2004.—20, № 1—2.—С. 93—105. 54. Lee J. M., Bernstein A. p53 mutations increase resistance to ionizing radiation. / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1993.— 90.—P. 5742—5746. 55. Sun J., Chen Y., Li M., Ge Z. Role of antioxidant enzymes on ionizing radiation resistance / / Free Rad. Biol. Med.—1998.— 24.—P. 586—593. 56. Копнин П. Б., Иванов А. В., Ильинская Г. В., Саблина А. А., Копнин Б. П., Чумаков П. М. Защитная функция р53 при RAS-индуцированной трансформации клеток REF52 / / Молекуляр. биология.—2003.—37, № 3.—С. 458—463. 57. Калинина Е. В., Саприн А. Я., Соломка В. С, Щербак Н. П.,Черемных И. С, Пирузян Л. А. Роль антиоксидантной системы и редокс-зависимой регуляции транскрипционных факторов Bcl-2 и р53 в формировании резистентности клеток К562 эритролейкемии человека к доксорубицину / / Вопр. онкологии.—2001.—47, № 5.—С. 48—54. 58. Yarilin A. A., Belyakov I. М. Cytokines in the thymus: production and biological effects / / Curr. Med. Chem.— 2004.—П.—P.447—464. 59. Titova I. V., Sergeev V. G., Yarilin A. A., Akmaev I. G. Expression of neuronal and inducible nitric oxide synthases in the thymus under normal conditions and after administration of bacterial endotoxin / / Bull. Exp. Biol. Med.—2002.—134.— P. 407—410. 60. Kvetnoy I. M., Polyakova V. O., Trofimov A. V., Yuzhakov V. V., Yarilin A. A., Kurilets E. S., Mikhina L N., Sharova N. I., Nikonov M. F. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocytochemical correlations / / Neuroendocrinol. Lett.—2003.—24.—P. 263—268. 61. Ярилин А. А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / / Иммунология.—1996.—№ 6.—С. 10—23. 483 ЗИНЧЕНКО В. А., ЧАШИНА Л. И. 62. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Основные принципы имму- номодулирующей терапии / / Аллергия, астма, иммуно­ логия.—2000.—№ 1.—С. 17—22. 63. Chowdhary S. A , List A. F. Drug resistance: overview of mechanisms / / Encyclopedia of Cancer.—New York, 1997.— Vol. 1.—P. 610—620. 64. Levchenko A., Mehta D. M., Niu X., Kang G., Villafania L, Way D., Polycarpe D., Sadelain M., Larson S. M. Intercellular transfer of P-glycoprotein mediates acquired multidrug resis­ tance in tumor cells / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—2005.— 102.—P. 1933—1938. 65. Чехун В. Ф., Зинченко В. А., Кулик Г. И., Соляник Г. И. К вопросу о радиорезистентности опухолевых клеток / / III съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы съезда (Минск, 25—28 мая 2004 г.).—Минск, 2004.—Ч. 1—С. 353. 66. Bischof М., Huber P., Stoffregen С, Wannenmacher М., Weber К. J. Radiosensitization by pemetrexed of human colon carcinoma cells in different cell cycle phases / / Radiat. Res.—2003—160.—P. 103—109. 67. Bunting R. D. ABC transporters as phenotypic markers and functional regulators of stem cells / / Stem Cells.—2002.— 20.—P. 11—20. 68. Woodburn J. R. The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy / / Pharmacol. Ther.—1999.— N 82.—P. 241—250. 69. Lammering G., Valerie K., Lin P. S., Hewit Т. H., Schmidt- Ullrich R. K. Radiation-induced activation of a common variant of EGFR confers enhanced radioresistance / / Radiother. Oncol.—2004—72.—P. 267—273. 70. Iyer R., Thames H. D., Tealer J. R., Mason К A., Evans S. C. Effect of reduced EGFR function on the radiosensitivity and proliferative capacity of mouse Jejunal crypt clonogens / / Radiother. Oncol.—2004—72.—P. 283—289. 71. Chakravarti A , Dicker A , Mehta M. The contribution of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway to radioresistance in human gliommas: a review of preclinical and correlative clinical data / / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 2004.—58.—P. 927—931. 72. Marples В., Cann N. E., Mitchell C. R., Johnston P. J., Joiner M. C. Evidence for the involvement of DNA-dependent protein kinase in the phenomena of low dose hyper-radiosen- sitivity and increased radioresistance / / Int. J. Radiat. Biol.— 2002.—78.— P. 1139—1147. 73. Барабой В. А., Гресс В. Э. Стрессовые белки: природа и биологическая роль у млекопитающих / / Актуал. пробл. медицины и биологии.—1988.—№ 2,—С. 420—432. 74. Stress proteins in biology and medicine / Eds R. J. Marimoto, A. Tiesberes, C. Georgopuos.—New York: Cold Spring Harbor Lab. publ., 1991 —50 p. 75. Скулачев В. П. Законы биоэнергетики / / Соровский обра­ зовав журн.—1997 —№ 1.—С. 9—14. 76. Скулачев В. Я. Эволюция, митохондрии и кислород / / Соровский образоват. журн.—1999.—№ 9.—С. 4—9. 77. Барабой В. А. Клеточный стресс, стрессовые белки и устойчивость живых систем / / Актуал. пробл. медицины и биологии.—1993.—№ 1.—С. 12—18. 78. Roll D., Murphy В., Laderoute К., Sutherland R. S. Oxygen regulated 80 kDa protein and glucose regulated 78 kDa protein are identical / / Мої. and Cell. Biochem—1991 —103.— P. 141—148. 79. Зінченко В. А. Закономірності і механізми формування та подолання радіорезистентності клітин пухлини / / Автореф. дис. ... д-ра біол. наук.—Київ, 1999.—35 с. 80. Fortin A , Raybaud-Diogene Я , Tetu В., Deschenes R., Huot J., Landry J. Overexpression of the 27 kDa heat shock protein is associated with thermoresistance and chemoresistance but not with thermoresistance and chemoresistance / / Int. J. Radiat. Oncol, and Biol. Phys.—2000.—46.—P. 1259—1266. 81. Барабой В. А., Кулик Г. И., Зинченко В. А., Король В. И. Содержание тиоловых групп в сыворотке крови и тканях опухоли крыс с интактными и радиорезистентными ва­ риантами карциномы Герена / / Укр. биохим. журн.— 1996—68, № 1.—С. 61—65. 82. Барабой В. А , Білокінь Ю. М., Зінченко В. А. Особливості реакції на променеву терапію радіорезистентного варіанту карциноми Герена щурів / / Укр. радіол, журн. —1998.—6, № 1.—С. 67—69. 83. Lee Я. С, Кіт D. W., Jung К Y, Park I. С, Park M. J., Kim M. S., Woo S. Я , Rhee С. Я., Yoo H., Lee S. H., Hong S. I. Increased expression of antioxidant enzymes in radioresis­ tant variant from U251 human glioblastoma cell line / / Int. J. Мої. Med.—2004.—13.—P. 883—887. 84. Поповская Т. Я. Иммунотерапия — современный стандарт лекарственного лечения рака почки / / Междунар. мед. журн—2004.—№ 2.—С. 93—95. 85. Asanuma К, Могіаі Я, Yajima Т., Yagihashi A, Yamada М., Kobayashi D., Watanabe N. Survin as a radioresistance factor in pancreatic cancer / / Jap. J. Cancer Res.—2000.— 91.—P. 1204—1209. 87. Lehnert S., Vestergaard J., Batist G., Aloui-Jamali M. A. Radiation resistance in a melphalan-resistant subline of a rat mammary carcinoma / / Radiat. Res.—1994.—139.—P. 232— 239 88. Зинченко В. А , Кулик Г. И., Соляник Г. И. Перекрестная радио- и химиорезистентность злокачественных новооб­ разований / / Материалы X съезда онкологов Украины (Ялта, 10—12 октября 2001 г.).—Ялта, 2001.—С. 39—40 89. Барабой В. А , Зінченко В. А., Гавриленко М. Ф., Бобро Л. /., Бондарук О. С, Трутнева J. Є. Терморадіотерапія в онкології / / Укр. радіол, журн.—1995.—3, № 4.—С. 372— 380. 90. Зинченко В. А. О механизмах комбинированного действия радиации и гипертермии на опухолевые клетки / / Биопо­ лимеры и клетка.—1998.—14, № 2.—С. 93—98. 91. Тонул В. Л., Барабой В. А , Зинченко В. А., Сегеда Т. П. Цитокинетическая характеристика индуцированных ДМБА опухолей крыс при различных вариантах терморадио­ терапии / / Вопр. онкологии. —1992.—38, № 11.— С. 1376—1379. 92. Барабой В. А., Танцюра Т. В., Зінченко В. А , Коваленко Л. С, Лавренчук Г. Й. Морфометрична характеристика культури клітин L929 після термічного та радіаційного впливу / / Биополимеры и клетка.—1999.—15, № 1.— С. 1—4. 93. Коваленко М. В., Зінченко В. А , Барабой В. А. Таксол як радіосенсибілізуючий агент / / Фармацевт, журн.—1999, № 1.—С. 52—58. 94. Зінченко В. А., Гриневич Ю. Я., Береш Й. Можливості підвищення чутливості злоякісних новоутворень до про­ меневої терапії застосуванням концентрату мікроелементів / / Укр. радіол, журн.—1998.—6, № 1.—С. 59—62. УДК 574.24:616-006 Надійшла до редакції 10.12.04 484

Схожі ресурси