Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом

Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом

В обзоре освещены ключевые молекулярно-генетические события, ведущие к формированию астроцитарных глиом II–IV степени злокачественности. Обобщены данные о роли отдельных генетических элементов в неопластической трансформации астроцитов. Прослежены молекуляр­ные механизмы образования de novo и развит...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Veröffentlicht in:Біополімери і клітина
Datum:2003
Hauptverfasser: Гарифулин, О.М., Дмитренко, В.В., Кавсан, В.М.
Format: Artikel
Sprache:Russian
Veröffentlicht: Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2003
Schlagworte:
Огляди
Online Zugang:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156348
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом / О.М. Гарифулин, В.В. Дмитриенко, В.М. Кавсан // Вiopolymers and Cell. — 2003. — Т. 19, № 1. — С. 19-30. — Бібліогр.: 114 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-156348
record_format dspace
spelling Гарифулин, О.М.
Дмитренко, В.В.
Кавсан, В.М.
2019-06-18T11:53:18Z
2019-06-18T11:53:18Z
2003
Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом / О.М. Гарифулин, В.В. Дмитриенко, В.М. Кавсан // Вiopolymers and Cell. — 2003. — Т. 19, № 1. — С. 19-30. — Бібліогр.: 114 назв. — рос.
0233-7657
DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.000638
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156348
577.21:577.214.622
В обзоре освещены ключевые молекулярно-генетические события, ведущие к формированию астроцитарных глиом II–IV степени злокачественности. Обобщены данные о роли отдельных генетических элементов в неопластической трансформации астроцитов. Прослежены молекуляр­ные механизмы образования de novo и развития вторичных форм астроцитарных опухолей. Дана сравнительная молекулярно-биологическая характеристика канцерогенеза астроцитарных глиом разной степени злокачественности, выделены общие и специфические элементы, определяющие злокачественную прогрессию этих опухолей.
В огляді висвітлено ключові молекулярно-генетичні події, які спричинюють формування астроцитарних гліом II–IV ступе­ня злоякісності. Узагальнено дані стосовно ролі окремих генетичних елементів у неопластичній трансформації астро­цитів. Простежено молекулярні механізми виникнення de novo і розвитку вторинних форм астроцитарних пухлин. Надано порівняльну молекулярно-біологічну характеристику канцеро­генезу астроцитарних гліом різного ступеня злоякісності, визначено загальні і специфічні елементи, які зумовлюють злоякісну прогресію цих пухлин.
Basic genetic alterations which lead to forming the astocytic gliomas of grade II–IV are described in the review. The data concerning the genetic elements, participating in the malignant transformation of astocytic cells, are summarized. The molecular mechanisms of the arising de novo and developing of the secondary astrocytic tumors are analyzed. The molecular characteristics of carcinogenesis of different malignancy grades astrocytic gliomas are compared. The general and specific elements that determine the malignant progression of astrocytic gliomas are described.
ru
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
Біополімери і клітина
Огляди
Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом
Молекулярні механізми канцерогенезу астроцитарних гліом
Molecular mechanisms of astrocytic gliomas carcinogenesis
Article
published earlier
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
title Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом
spellingShingle Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом
Гарифулин, О.М.
Дмитренко, В.В.
Кавсан, В.М.
Огляди
title_short Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом
title_full Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом
title_fullStr Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом
title_full_unstemmed Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом
title_sort молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом
author Гарифулин, О.М.
Дмитренко, В.В.
Кавсан, В.М.
author_facet Гарифулин, О.М.
Дмитренко, В.В.
Кавсан, В.М.
topic Огляди
topic_facet Огляди
publishDate 2003
language Russian
container_title Біополімери і клітина
publisher Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
format Article
title_alt Молекулярні механізми канцерогенезу астроцитарних гліом
Molecular mechanisms of astrocytic gliomas carcinogenesis
description В обзоре освещены ключевые молекулярно-генетические события, ведущие к формированию астроцитарных глиом II–IV степени злокачественности. Обобщены данные о роли отдельных генетических элементов в неопластической трансформации астроцитов. Прослежены молекуляр­ные механизмы образования de novo и развития вторичных форм астроцитарных опухолей. Дана сравнительная молекулярно-биологическая характеристика канцерогенеза астроцитарных глиом разной степени злокачественности, выделены общие и специфические элементы, определяющие злокачественную прогрессию этих опухолей. В огляді висвітлено ключові молекулярно-генетичні події, які спричинюють формування астроцитарних гліом II–IV ступе­ня злоякісності. Узагальнено дані стосовно ролі окремих генетичних елементів у неопластичній трансформації астро­цитів. Простежено молекулярні механізми виникнення de novo і розвитку вторинних форм астроцитарних пухлин. Надано порівняльну молекулярно-біологічну характеристику канцеро­генезу астроцитарних гліом різного ступеня злоякісності, визначено загальні і специфічні елементи, які зумовлюють злоякісну прогресію цих пухлин. Basic genetic alterations which lead to forming the astocytic gliomas of grade II–IV are described in the review. The data concerning the genetic elements, participating in the malignant transformation of astocytic cells, are summarized. The molecular mechanisms of the arising de novo and developing of the secondary astrocytic tumors are analyzed. The molecular characteristics of carcinogenesis of different malignancy grades astrocytic gliomas are compared. The general and specific elements that determine the malignant progression of astrocytic gliomas are described.
issn 0233-7657
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156348
citation_txt Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом / О.М. Гарифулин, В.В. Дмитриенко, В.М. Кавсан // Вiopolymers and Cell. — 2003. — Т. 19, № 1. — С. 19-30. — Бібліогр.: 114 назв. — рос.
work_keys_str_mv AT garifulinom molekulârnyemehanizmykancerogenezaastrocitarnyhgliom
AT dmitrenkovv molekulârnyemehanizmykancerogenezaastrocitarnyhgliom
AT kavsanvm molekulârnyemehanizmykancerogenezaastrocitarnyhgliom
AT garifulinom molekulârnímehanízmikancerogenezuastrocitarnihglíom
AT dmitrenkovv molekulârnímehanízmikancerogenezuastrocitarnihglíom
AT kavsanvm molekulârnímehanízmikancerogenezuastrocitarnihglíom
AT garifulinom molecularmechanismsofastrocyticgliomascarcinogenesis
AT dmitrenkovv molecularmechanismsofastrocyticgliomascarcinogenesis
AT kavsanvm molecularmechanismsofastrocyticgliomascarcinogenesis
first_indexed 2025-11-25T20:31:29Z
last_indexed 2025-11-25T20:31:29Z
_version_ 1850521817123389440
fulltext ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2003. Т. 19. № 1 Молекулярные механизмы канцерогенеза астроцитарных глиом О. М. Гарифулин, В. В. Дмитренко, В. М. Кавсан Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины Ул. Академика Заболотного, 150, Киеп, 03143, Украина В обзоре освещены ключевые молекулярно-генетические события, ведущие к формированию астроцитарных глиом II—IV степени злокачественности. Обобщены данные о роли отдельных генетических элементов в неопластической трансформации астроцитов. Прослежены молекуляр­ ные механизмы образования de novo и развития вторичных форм астроцитарных опухолей. Дана сравнительная молекулярно-биологическая характеристика канцерогенеза астроцитарных глиом разной степени злокачественности, выделены общие и специфические элементы, определяющие злокачественную прогрессию этих опухолей. Введение. Астроцитарные глиомы — новообразова­ ния астроцитарной глии головного мозга человека, составляющие до половины всех внутричерепных опухолей. Для астроцитарных глиом характерна практически стопроцентная летальность, что связа­ но с приобретением злокачественности доброкаче­ ственными формами и высокой частотой рецидивов этих опухолей. По данным Управления медицин­ ской статистики МОЗ Украины, случаи злокачест­ венных новообразований центральной нервной сис­ темы (ЦНС) составили 4,7 в 1996 и 4,8 в 1997 г. в пересчете на 100000 населения. В нейрохирургиче­ ских отделениях Украины в 1997 г. прооперировано 1201 человек со злокачественными и 1716 с добро­ качественными опухолями нервной системы [1] . В соответствии с системой градации злокачест­ венности астроцитарных опухолей, одобренной ВОЗ, астроцитарная глиома II степени злокачест­ венности обнаруживает атипичность ядер клеток; астроцитарная глиома III степени злокачественно­ сти в дополнение к предыдущей характеристике обладает повышенной митотической активностью клеток; астроцитарной глиоме IV степени злокаче­ ственности наряду с двумя первыми свойствами присуща эндотелиально-васкулярная пролифера­ ция и /или некротические явления. Опухолевая прогрессия астроцитарных глиом сопровождается н е с л у ч а й н ы м и хромосомными © О. М. Г А Р И Ф У Л И Н , В. В. Д М И Т Р Е Н К О , В. М. КАВСАН, 2 0 0 3 аберрациями, приводящими к инактивации специ­ фических антионкогенов и активации определен­ ных онкогенов. Формирование злокачественных ас­ троцитарных глиом ассоциировано со сверхэкспрес­ сией генов целого ряда белков контроля клеточного цикла, факторов роста и митогенных стимуляторов клетки. В данном обзоре освещены ключевые моле­ кулярно-генетические события канцерогенеза аст­ роцитарных опухолей разной степени злокачест­ венности. Молекулярно-генетический анализ формиро­ вания астроцитарных глиом I—И степени злока­ чественности. Общий феномен опухолевых клеток и клеток зародышевого пути — способность к неог­ раниченному делению, минуя критическое укоро­ чение длин теломерных районов хромосом, являю­ щееся следствием эффекта концевой недореплика- ции [2, 3 ] . Это явление связывают с активацией т е л о м е р а з ы — р и б о н у к л е о п р о т е и д а , способного синтезировать теломерные последовательности, ис­ пользуя в качестве матрицы часть собственного РНК-компонента [4 ]. Теломеразная активность об­ наружена в 85 % случаев различных опухолей [5 ]. В клетках нормальной ткани головного мозга чело­ века теломеразная активность отсутствует. В ново­ образованиях Ц Н С , аналогично другим опухолям, теломераза активируется. Обнаружено, что 65 % глиом содержат активную теломеразу [6 ]. Просле­ живается явная зависимость активации теломеразы от стадии развития опухоли: чем злокачественнее опухоль, тем чаще активирована теломераза [7— 19 Г А Р И Ф У Л И Н О. М., Д М И Т Р Е Н К О В. В. , КАВСАН В. М. П р и м е ч а н и е . Здесь и в табл. 2, 3 участки хромосом с одинаковой частотой перестроек приведены в одном ряду и разделены знаком «/»; возле гена, для которого показано участие в канцерогенезе данных астроцитарных глиом, в скобках приведен участок хромосомы, где он картирован. 9 ] . Это согласуется с предположением о том, что активация теломеразы является не причиной воз­ никновения, а, скорее, приспособлением, позволя­ ющим пролиферировать уже возникшей опухоли, клетки которой преодолели лимит клеточных деле­ ний [4 ]. Эмбриональная и опухолевая ткани обладают общим свойством — высокой интенсивностью гли­ колиза даже в аэробных условиях, что отличает их от остальных тканей, где превалирует окислитель­ ный метаболизм. Хотя одна из наиболее характер­ ных черт ткани головного мозга человека — по­ требление большого количества глюкозы и кисло­ рода вследствие высокой интенсивности аэробного гликолиза (дыхательный коэффициент серого ве­ щества головного м о з г а — 1 , белого — 0,86) [10] , структурно-функциональные элементы такого ме­ таболизма существенно изменяются в злокачест­ венных новообразованиях головного мозга. Так , отмечено ингибирование митохондриальных функ­ ций в астроцитарных опухолях, а также перестрой­ ки и модификации самого митохондриального гено­ ма, в том числе инсерции его фрагментов в ядер­ ный геном [11—13]. Документировано повышение активности ферментов, вовлеченных в гликолити- ческий путь обмена веществ [10, 13, 14] , в частно­ сти, изоформы 5-лактатдегидрогеназы [15] , а так­ же появление GLUT3 в высокозлокачественных клетках астроцитарных глиом, хотя в норме экс­ прессия гена GLUT3 специфична только для нейро­ нов мозга [16] . Члены семейства малых белков теплового шо­ ка — Б-кристаллин (а-изоформа) и HSP27 специ­ фичны для клеток Ц Н С человека, причем увеличе­ ние экспрессии соответствующих генов вызывается воздействиями различной природы на клеточные культуры астроцитов [17] . Иммуногистохимически показано, что а-изоформа Б-кристаллина чаще об­ наруживается в астроцитарных глиомах II—III сте­ пени злокачественности, чем в глиобластомах, в то время как процент иммуноположительных по бел­ ку HSP27 опухолей равномерно увеличивается с возрастанием их степени злокачественности, дости­ гая пика в глиобластоме (74 % опухолей позитив­ ны) [18]. Примерно в половине астроцитарных глиом установлено наличие srp90, отсутствующего в клетках нормальной ткани головного мозга чело­ века [19]. RFLP-анализом и CGH-методом установлено, что ряд специфических мутаций наблюдается уже в клетках доброкачественных астроцитарных опу­ холей (табл. 1). Определенные типы хромосомных аберраций в астроцитарных глиомах могут свиде­ тельствовать о плохом клиническом прогнозе для больного. Так, в астроцитарных глиомах II степени злокачественности с плохим клиническим прогно­ зом по гистопатологическому анализу наблюдаются случаи инсерции хромосомного материала, тогда как для их благоприятного варианта более харак­ терны его утери (табл. 1) [29] . Потери гетерозиготности 22, 13 и 17-й хромо­ сом обнаруживаются в астроцитарных глиомах примерно с одинаковой частотой (15—30 % ) , при­ чем независимо от степени их злокачественности [21, 26, 28] . Предполагаемый антионкоген, делети- руемый на коротком плече 22-й хромосомы, одно­ значно не идентифицирован [30] . Генетический дисбаланс 22-й хромосомы может играть ведущую роль в патогенезе менингиом, поскольку другие хромосомные аберрации у них встречаются очень редко [31 ]. Ген NF2 короткого плеча 22-й хромо­ сомы, ответственный за возникновение нейрофиб- роматоза типа II, часто делетирован в менингиомах и шванномах [30, 31 ], хотя в астроцитарных опу- 20 холях подобной закономерности не обнаружено [30]. Кроме потери предполагаемого антионкогена на коротком плече 22-й хромосомы, с формирова­ нием астроцитарных опухолей II степени злокаче­ ственности связана также инактивация антионко­ гена р53 и активация системы PDGF [32 ]. Инакти­ вация р53 в результате мутации одной копии гена и делеции аллеля на коротком плече 17-й хромосо­ мы происходят в одной трети астроцитарных глиом II степени злокачественности [21 ]. Это приводит к исчезновению опосредованного белком р53 контро­ ля ряда клеточных процессов: апоптоза, регуляции клеточного цикла, сенсибилизации к повреждени­ ям ДНК, ангиогенеза. Как вероятный механизм реализации в клетке эффекта инактивации р53 предполагается рост нестабильности генома [22 ]. Показано, что в ряде случаев амплификация генов и клеточная анеуплоидия прямо связаны с мутациями гена р53 [32]. Тем не менее, несмотря на то, что отмена функции р53 действительно может быть ранним инициирующим событием в эволюции астроцитарных опухолей, его абсолют­ ная необходимость для инициации злокачественной трансформации астроцитов остается под вопросом. Так, мутации гена р53 выявлены и в доброкачест­ венных пилоцитарных астроцитомах [33 ]. Хотя ген р21 (WAF1 /СІРІ), являющийся медиатором инду­ цируемого белком р53 апоптоза, не обнаруживает мутаций в большинстве астроцитарных глиом II степени злокачественности, повышенная актив­ ность р21 в ряде случаев не коррелирует с возра­ стающим пролиферативным индексом опухоли [34, 35] . Более того, некоторые низкозлокачественные астроцитарные глиомы с неделетированным алле- лем гена р53 аккумулируют его белок в ядрах, что характерно для опухолей с высокой степенью зло­ качественности [36] . Этот белок может быть фун­ кционирующим, поскольку существует взаимосвязь его накопления со сверхэкспрессией гена р21 [35]. Повышение содержания белка р53 в ядрах клеток некоторых астроцитарных опухолей может отражать и его сродство к повреждениям геномной ДНК, накапливающимся с ростом их злокачествен­ ности. Интересно, что в глиомах, аккумулирующих р53, появляется антиапоптический белок Вс1-2, ко­ торый наряду с инактивацией гена р53 позволяет клеткам этих опухолей избежать апоптоза [37]. Повышенная экспрессия генов а - и /?-рецепто- ров PDGF, а также самого гена PDGF — раннее и частое событие в этиологии астроцитарных глиом [38, 39] . Механизм, обеспечивающий сверхэкс­ прессию системы PDGF, пока неизвестен, хотя прослеживается, особенно для а-рецептора, корре- М О Л Е К У Л Я Р Н Ы Е МЕХАНИЗМЫ К А Н Ц Е Р О Г Е Н Е З А А С Т Р О Ц И Т А Р Н Ы Х ГЛИОМ ляция с делецией длинного плеча 17-й хромосомы, на котором расположен ген р53 [39] . Взаимосвязь между инактивацией р53 и активацией системы PDGF может играть важную роль в злокачествен­ ной трансформации астроцитов. Клеточные куль­ туры астроцитов мышей после утраты р53 приобре­ тают свойства трансформированных клеток [40, 41 ]. Такие культуры были способны к формирова­ нию подкожных опухолей у «голых» мышей. Как и первичные опухоли мозга у человека, мышиные опухоли обладали весьма слабой способностью к метастазированию [41 ]. Было показано, что пре­ имущественно А-цепь PDGF и а -цепь его рецепто­ ра обеспечивают аутокринную стимуляцию в низ­ козлокачественных формах астроцитарных опухо­ лей [42 ]. Реализация такой стимуляции в клетке может быть связана с активацией фосфорилирова- ния HSP27, считающегося одним из ключевых клеточных субстратов для передачи регуляторных сигналов извне в клетку в норме и при патологии [43]. Активация HSP27 отмечена и в клеточных линиях астроцитов, обработанных рядом цитокинов и факторов роста [43 ]. Остаются неясными генетические механизмы формирования инвазивности, проявляемой клетка­ ми астроцитарных опухолей уже II степени злока­ чественности, но без приобретения метастазирую- щего потенциала даже у клеток глиобластом [44 ]. Ген клеточного рецептора гиалуроновой кислоты (CD44), вовлеченный в приобретение метастазиру- ющей активности клетками ряда лимфом и карци­ ном, экспрессируется на низком уровне во всех астроцитарных глиомах независимо от степени зло­ качественности опухоли. Активация гена CD44 мо­ жет быть одной из ранних причин приобретения клетками астроцитарных глиом способности к ин­ вазии [45] . Молекулярно-генетический анализ формиро­ вания астроцитарных глиом III степени злокаче­ ственности. Для этих глиом характерно возраста­ ние частоты генетических аберраций, отмеченных для опухолей I—II степеней злокачественности, а также появление новых мутаций, ассоциированных со злокачественной прогрессией астроцитарных глиом (табл. 2) . Инсерции в районе 7р и делеции в районах 9р, l i p , 13q или 19q обычны для астроцитарных глиом III степени злокачественности и глиобластом (30— 60 % случаев), но очень редки в астроцитарных опухолях II степени злокачественности (табл. 1, 2) [27]. Из генетических аберраций, приведенных в табл. 2, только один аллелотип, включающий одно­ временную делецию в районах 10q/10p и 17р, встречается со статистически значимой частотой 21 Г А Р И Ф У Л И Н О. М., Д М И Т Р Е Н К О В. В . , КАВСАН В. М. Таблица 2 Генетические аномалии астроцитарных глиом III степени злокачественности (не менее чем в 35 % случаев злокачественных астроцитарных глиом) [24 ]. Астроцитарные опухо­ ли III степени злокачественности, рецидивные от низкозлокачественных форм, отличаются по типам и количеству хромосомных аберраций от de novo возникающих опухолей той же степени злокачест­ венности. В 10 случаях повторного возникновения опухоли: астроцитарная глиома II степени злокаче­ ственности — астроцитарная опухоль III степени злокачественности (пять случаев) и астроцитарная глиома II степени злокачественности — глиобла- стома (пять случаев) отмечены общие для данных пар делеции генетического материала (в Х-хромо- соме — 30 %; в районе 5р — 20 % ) , а также его инсерции в районах 8q, 19р, 12р (20 % для каждой пары) [26]. В рецидивных опухолях отмечены делеции в районах 4q, 9р, 10q, l i p , 13q (средняя частота — 30 %) и инсерции в районах lq, 6р, 12р13, 20q (средняя частота — 20 %) [26]. В локусе 9р21 картирован ген р16 MTS1, кодирующий белок CDKN2, ингибирующий актив­ ность CDK4. Делеции в MTS1 отмечены в 82 % астроцитарных опухолей, причем преимуществен­ но у злокачественных их форм [48 ]. Показательно, что инактивация C D K N 2 / p l 6 , делеция антионкоге­ на Rb, картированного в локусе 13ql4.1-2, а также амплификация и сверхэкспрессия гена CDK4, кар­ тированного в локусе 12ql3-15, —альтернативные события в клетках злокачественных астроцитарных опухолей [54, 56 ]. Половина астроцитарных глиом II степени злокачественности обнаруживает мута­ ции хотя бы одного компонента в регуляторной цепи p l 6 - C D K 4 / D l - p R b клеточного цикла [48, 5 4 ] . Делеция антионкогена Rb происходит в 20— 30 % астроцитарных опухолей высокой степени злокачественности [54] . Активация положительно­ го регуляторного фактора клеточной пролиферации CDK4 отмечена в 10—15 % астроцитарных глиом III—IV степени злокачественности [55]. По соседству с геном рів в локусе 9р 13-21 расположено семейство 20 генов 1FN типа I (а, /? и у) , часто делетируемых (30—40 % случаев) в астроцитарных глиомах III степени злокачествен­ ности [26, 48 ]. a - I F N ингибирует транскрипцию более 30 ядерных белков, вовлеченных в положи­ тельную регуляцию клеточного цикла, что приво­ дит к замедлению пролиферации раковых клеток и способствует процессам клеточной дифференциров- ки [57 ]. a - IFN посредством jFas-лиганда усиливает апоптоз опухолевых клеток и тормозит процессы ангиогенеза в опухолевой ткани [58, 5 9 ] . Предпо­ лагалось ингибирующее влияние a - I F N на онкоге­ ны с-тус, c-src, Ha-ras [59 ], однако повышенная экспрессия этих и других онкогенов в астроцитар­ ных глиомах — очень редкое событие, которое бы­ ло показано только в единичных случаях глиобла­ стом для с-тус, c-myb, c-fos, N-myc, N-ras (Ha-ras и Ki-ras) [60—63 ]. Амплификация и повышенная экспрессия гена EGFR, одного из медиаторов аутокринной стимуля- 22 М О Л Е К У Л Я Р Н Ы Е МЕХАНИЗМЫ К А Н Ц Е Р О Г Е Н Е З А А С Т Р О Ц И Т А Р Н Ы Х ГЛИОМ ции роста клеток, обнаружена в 33 % астроцитар­ ных глиом III степени злокачественности [46]. Наблюдаются также структурные перестройки и точечные мутации в нуклеотидной последователь­ ности самого амплифицированного гена EGFR, что приводит к изменению функциональных характе­ ристик его белка. Установлено, что нуклеотидные последовательности гена EGFR, соответствующие экстра- и внутриклеточным доменам его белка, имеют «горячие точки», в которых чаще всего происходят мутации [46]. Любое из вышеописанных событий ведет к нарушению нормального соотношения фаз клеточ­ ного цикла G1-S; онкогенный эффект такого нару­ шения проявляется в возрастании митотического индекса, отмечаемом в астроцитарных опухолях III степени злокачественности, по сравнению с опухо­ лями I—II степени. Злокачественные астроцитарные глиомы иссле­ довали на экспрессию генов ряда факторов, вовле­ ченных в приобретение клетками метастазирую- щей активности и способности к миграции. Обна­ ружено, что экспрессия гена IL-8, белок которого является хемокином (опухолезависимым хемотак- сическим фактором), участвующим в процессах инвазии и метастазирования новообразований, кор­ релирует с ростом степени злокачественности аст­ роцитарных глиом [64, 65] . Экспрессия генов кол- лагеназ типа IV, соответствующих белкам 72 кДа (ММР-2) и 92 кДа (ММР-9), значительно повыша­ лась в злокачественнных по сравнению с доброка­ чественными опухолями, достигая пика в глиобла- стомах [66, 6 7 ] . Молекулярно-генетический анализ формиро­ вания астроцитарных глиом IV степени злокачест­ венности. Для глиобластомы как для самой злока­ чественной формы астроцитарных опухолей харак­ терны множественные генетические аномалии, которые трудно систематизировать. Тем не менее, многие из них отмечаются и в астроцитарных глиомах I—III степени злокачественности. Основ­ ные мутационные события, обнаруженные в клет­ ках глиобластом, суммированы в табл. 3. Помимо приведенных в табл. 3 данных, для высокозлокачественных астроцитарных глиом уста­ новлена внутриопухолевая цитогенетическая гете- рогеннность. Так , неодинаковыми для нескольких биопсий одной астроцитарной опухоли, взятых в ее разных участках (локус-зависимыми), были абер­ рации хромосом 3, 4, 8, 11, 12, 17, 20, 21 и X. Частота появления хотя бы одной из этих генети­ ческих аномалий коррелировала со степенью зло­ качественности опухоли и отмечалась в 72 % глиобластом, 50 % астроцитарных глиом II—III степени злокачественности и не отмечалась ни в одной из астроцитарных опухолей I степени злока­ чественности. Локус-независимыми были утери и добавления генетического материала 7-й хромосо- 23 Г А Р И Ф У Л И Н О. М., Д М И Т Р Е Н К О В. В . , КАВСАН В. М. мы (67—73 % случаев) , а также делеции участков 10-й (47 % случаев) и 22-й (37 % случаев) хромосом, участков в 9р и 13q (53 % случаев) [74 ]. Цитогенетическая гетерогенность может быть связана с анеуплоидией опухолевых клеток, кото­ рая характерна для 45 % глиобластом и 12 % астроцитарных глиом II—III степени злокачествен­ ности [74 ]. Важно отметить, что первичные глиоб- ластомы в 70 % случаев обнаруживают в локусах хромосом, указанных в табл. 3, инсерции генетиче­ ского материала, тогда как у рецидивных от астро­ цитарных глиом II—III степени злокачественности опухолей такое явление весьма редко [77 ]. Частоты аберраций хромосомы 10 возрастают пропорционально степени злокачественности аст- роцитарной глиомы и достигают пика в глиобласто- ме. Поиск возможного антионкогена, расположен­ ного на участке 10q, привел к идентификации как наиболее вероятного кандидата гена ММАС1ІРТ- ENy обладающего тирозин-фосфатазной активно­ стью (ММАС1) и имеющего гомологию с некоторы­ ми белками цитоскелета — тензином и оксиллином (PTEN) [69, 70 ] . Оказалось, что мутации ММА- C1/PTEN обнаруживаются в 10—15 % различных опухолей [70]. Появляется все больше данных о вероятной локализации в участках 10q и Юр еще нескольких потенциальных антионкогенов [70— 73] . Наиболее распространенное явление, связан­ ное с увеличением копийности генов в глиобласто- мах, — амплификация гена EGFR, которая харак­ терна для 46 % данных опухолей [46] . Увеличение копийности гена EGFR почти никогда не выявляет­ ся в глиобластомах с мутацией гена р53 или с высоким уровнем экспрессии гена а-рецептора PDGF [78 ]. Мутации р53 обнаруживаются более чем в двух третях вторичных глиобластом, но очень редки в первичных опухолях [32 ]. По мута­ циям гена р53 и результатам иммуноанализа белка EGFR выделяется вариант p53+/EGFR- , характер­ ный для вторичных глиобластом, и вариант р53- /EGFR+, наблюдающийся у de novo возникающих этих опухолей [78] . Около одной трети глиобла­ стом обнаруживают только инактивацию р53, тогда как остальные — амплификацию гена EGFR либо ни одной из этих генетических аномалий [78] . Глиобластомы с мутацией гена р53 возникают у более молодых пациентов, имевших ранее менее злокачественные формы астроцитарных глиом, в то время как опухоли с амплификацией гена EGFR выявляются у значительно более пожилых людей, которые не имели ранее случаев новообразований астроцитарного происхождения [32, 78 ]. В глиобластомах с амплификацией гена EGFR всегда отмечаются и делеции хромосомы 10, однако одновременно никогда не обнаруживаются случаи инсерции генетического материала в участках 8q. Последнее характерно для половины астроцитар­ ных глиом II степени злокачественности [26, 27 ]. Это указывает на то, что инсерции в 8q — важное событие при образовании глиобластом, производ­ ных от низкозлокачественных форм астроцитарных глиом и представляющих генетический вариант, отличный от первичных опухолей, для которых характерна амплификация гена EGFR [22, 79] . Повышенная экспрессия гена MDM2, клеточ­ ного ингибитора функций р53, играет важную роль в этиологии первичных злокачественных астроци­ тарных опухолей. Иммунореактивность к белку MDM2 обнаружена в половине первичных глиобла­ стом и только в 11 % вторичных опухолей, причем в большинстве иммуноположительных образцов не было выявлено амплификации гена MDM2 и одно­ временной мутации гена р53. При формировании вторичных глиобластом предполагается доминиро­ вание механизма контроля клеточной пролифера­ ции, связанного с активацией гена MDM2, что позволяет клеткам избегать опосредованного р53 контроля этого процесса [80 ]. В глиобластомах несколько чаще, чем в астро­ цитарных опухолях III степени злокачественности, инактивируется ген CDKN2Iр16, который ингиби- рует активность CDK4 или циклина D1 [48]. Высокозлокачественные астроцитарные глиомы с гомозиготной делецией гена CDKN2/р16 содержат более активно пролиферирующие клетки, чем без такой делеции, что может вызывать более интен­ сивный рост культур клеток некоторых глиобла­ стом [81 ]. Функциональная активность амплифи- цированного гена CDK4 играет важную роль в формировании независимого от рассмотренных вы­ ше генетического варианта глиобластом, составля­ ющего 11 % случаев этих опухолей [76 ]. Выше уже обсуждалась возможная роль инак­ тивации генов интерферона, расположенных на коротком плече 9-й хромосомы, в этиологии злока­ чественных астроцитарных глиом. Показательно, что трансфекция гена J3-IFN в клетки глиомной культуры заметно ингибировала рост реципиент- ных клеток [82] . Сравнительный генетический анализ парных образцов биопсий астроцитарных опухолей и реци­ дивных от них глиобластом, проведенный в ряде работ, позволил классифицировать рецидивы на две группы [83 ]. В первой группе рецидивных глиобластом сохранялись генетические аномалии, отмеченные у опухолей-предшественников. Во вто­ рой группе мутации генов, связанные с канцероге- 24 незом астроцитарных глиом, наблюдались только у рецидивных форм и не были обнаружены у первич­ ных опухолей: делеции участков 17-й хромосомы, мутации гена р53, делеции гена CDKN2/pJ6y а также амплификация и сверхэкспрессия генов CDK4 и а-рецептора PDGF. Для глиобластом характерен ряд патологиче­ ских явлений, включающих эндотелиально-васку- лярную пролиферацию, некроз, а также ярко вы­ раженную резистентность к традиционным цито- статическим препаратам. Возможным объяснением может служить физиология самой опухоли, созда­ ющая в ней эффект гипоксии, что ведет к усиле­ нию некротических явлений и селекции еще более злокачественных клонов опухолевых клеток [84]. Клетки, разрушающиеся при гипоксии, могут быть источником ростостимулирующих факторов, а сама гипоксия может вызывать активацию ангиотензи- ногенных факторов, в частности, увеличение экс­ прессии гена VEGF. В злокачественных глиомах экспрессия гена КЕбТ 7 увеличивается в 20—50 раз в сравнении с менее злокачественными формами этих опухолей [84]. К активации гена VEGFможет приводить и сверхэкспрессия гена EGFR, характер­ ная для первичных глиобластом [85]. Одновременно с геном VEGF в глиобластомах выявлена повышенная экспрессия широкого спект­ ра генов клеточных факторов роста. Белки А-цепи PDGF и а-рецептора для А-цепи PDGF обнаружи­ вались в клетках глиобластом, тогда как белок Б-цепи PDGF локализовался в гиперплазирован- ном эндотелии сосудов опухоли, а /^-рецептор — в околоопухолевой строме [38 ]. Примечательно, что экспрессия всей системы генов PDGF была значи­ тельно более увеличена в глиобластомах, чем в астроцитарных глиомах II—III степени злокачест­ венности, что свидетельствует об усилении роли PDGF в паракринной и аутокринной стимуляции опухолевой прогрессии клеток. В нервной системе человека IGF-I и IGF-II активны во время эмбрионального развития мозга и периферических нервов, когда они действуют как митогены на несозревшие нейроны и астроциты [86]. Постнатально только IGF-II детектируется в нервном сплетении сосудистой оболочки глаза и менингиальных тканях головного мозга, а оба фак­ тора — в ганглиях симпатической нервной системы и мозговом веществе надпочечника. Обнаружено стимулирующее воздействие этих факторов на ДНК- и РНК-синтез в клетках, а также на процес­ сы усвоения клетками глюкозы, синтеза гликогена, транспорта аминокислот и синтеза липидов [86] . Экспрессия обоих генов IGF повышена в глиомах, где эти факторы могут участвовать в регуляции М О Л Е К У Л Я Р Н Ы Е МЕХАНИЗМЫ К А Н Ц Е Р О Г Е Н Е З А А С Т Р О Ц И Т А Р Н Ы Х ГЛИОМ метаболизма глюкозы, интенсивность которого в клетках новообразований мозга существенно возра­ стает, а также действовать как митогены [87—89 ]. Показана роль IGF-I и его рецептора в аутокрин­ ной стимуляции клеток глиобластом, независимой от системы P D G F [90 ]. FGF — митогенный стимулятор эндотелия со­ судистой системы, а также ряда мезодермальных и нейроэктодермальных клеток [91 ]. FGF и его ре­ цепторы выявляются иммуногистохимически в ме- нингиомах, шванномах и злокачественных глиомах [91, 92] . Экспрессия гена изоформы FGF — основ­ ного фактора bFGF — одинаково повышена в раз­ личных опухолях мозга, в то время как изоформа кислого белка aFGF или FGF-1 не выявлялась в менингиомах [92] . Ген FGF-J и гены его рецепто­ ров (FGFR-l, FGFR-2) обнаруживают ярко выра­ женное усиление экспрессии в глиобластоме [93 ]. Содержание иммунореактивных белков указанных генов было значительно выше в глиобластоме, чем в окружающей ее нормальной ткани головного мозга, причем FGF-1 был представлен изоформой В (FGF-1.B), которая характерна для нейрональ- ных, но не глиальных клеток нервной системы. Для генов FGFR обнаруживается дифференциаль­ ная активность с ростом степени злокачественности астроцитарных опухолей: если FGFR-2 активен в ткани головного мозга и низкозлокачественных астроцитарных глиомах, то экспрессия гена FGFR- 1 (/?-форма) значительно увеличивается в высоко­ злокачественных опухолях [94 ]. В целом активация системы FGF обеспечивает аутокринный механизм стимуляции процессов нео- васкуляризации с ростом степени злокачественно­ сти астроцитарных глиом [95] . Обнаружено, что образование глиобластом часто сопровождается уг­ нетением функционирования иммунной системы организма. Это угнетение связывают с повышенной продукцией клетками глиобластом /?-2 формы T G F — цитокина, продуцируемого различными опухолевыми клетками и одновременно обладаю­ щего свойством тормозить рост некоторых видов рака [46, 9 6 ] . /3-2 форма T G F ингибирует на 70—85 % IL-2-зависимую пролиферацию инфиль- трующихся из опухоли лимфоцитов и на 60—100 % — цитотоксическое действие этих лимфоцитов по отношению к различным опухолевым мишеням, включая аутологичные глиобластомные клетки [97, 98] . Помимо T G F в глиобластоме показана дерегу- ляция экспрессии генов целого ряда цитокинов, обеспечивающих пролиферацию и инвазию высо­ козлокачественных клеток данной опухоли. IL- 10 — проопухолевый цитокин, мощный ингибитор 25 Г А Р И Ф У Л И Н О. М., Д М И Т Р Е Н К О В. В. , КАВСАН В. М. противоопухолевой цитотоксичности ряда моноци­ тов и макрофагов, усиливающий рост многих видов неоплазм [99] . В ряду астроцитарных глиом пока­ зана избирательная экспрессия IL-10 только для высокоинвазивных клеток глиобластом, где он мо­ жет оказывать ингибирующее влияние на продук­ цию а- и y-IFN, тормозящих пролиферативную активность опухолей [100]. GM-CSF действует на зрелые моноциты/макрофаги, усиливая секрецию этими клетками провоспалительного цитокина IL- 1, а также проопухолевых IL-6 и T N F . Понижение экспрессии соответствующих этим факторам генов в ряде глиобластом по сравнению с астроцитарны- ми опухолями более низкой степени злокачествен­ ности может быть связано с формированием высо­ кого инвазионного и пролиферативного потенциала глиобластомных клеток [100]. В формировании инвазивности клеток глиобла­ стом, как и других опухолей, показана важная роль системы u-АР, к которой относятся сам и-АР, u-APR, плазмин, а также ингибиторы активности u-AP: PAI-1 , PAI-2 и а-форма антиплазмина-2 [101 ]. Установлено, что плазмин активируется в результате протеолитического расщепления акти­ ватором урокиназы и осуществляет протеолитиче- скую деградацию ряда белков внеклеточного мат- рикса (фибрин, фибронектин, ламинин) [101]. В ткани нормального головного мозга человека гены u-АР и u-APR неактивны. В астроцитарных глио­ мах II—III степени злокачественности выявляется только белок u-APR, равномерно распределенный в ткани этих опухолей, тогда как в глиобластоме обнаруживается и белок u-АР, причем в клетках, локализованных по периметру данной опухоли [102]. В клеточных линиях глиобластом были вы­ явлены PAI-1 и PAI-2, а экспрессия гена PAI-1, наряду с геном u-АР усиливалась после обработки клеток провоспалительным IL-1 [103]. Клетки гли- областомной линии, трансфицированные антисмыс- ловой кДНК u-APR, теряли способность к инвазии и опухолеобразованию у «голых» мышей [104]. Экспрессия генов белков внеклеточного матрик- са — коллагена (тип 6) , фибронектина и ламини- на, появление которых ассоциировано с установле­ нием метастазирующей активности клеток многих опухолей, иммуногистохимическим анализом аст­ роцитарных глиом была подтверждена только для глиобластом [105]. Для некоторых глиобластом показана активация гена hNr-CAM, а также появ­ ление мембранной изоформы N-CAM. Это указы­ вает на вовлечение специфических молекул кле­ точной адгезии в формирование межклеточных контактов внутри опухолевой ткани глиобластом [106]. В астроцитарных глиомах наблюдаются слу­ чаи ингибирования экспрессии гена DCC, картиро­ ванного в локусе 18q21 и относящегося к семейству генов белков адгезии нервных клеток, которые мажорно представлены в нервной системе. Астро- цитарные глиомы I—II степени злокачественности были иммуноположительны по DCC, в то время как более чем в половине высокозлокачественных опухолей (66 %) отмечают значительное снижение иммунореактивности к этому белку. Вторичные глиобластомы в половине случаев давали отрица­ тельный результат, тогда как первичные опухоли в 80 % случаев были иммуноположительны по DCC. Инактивация гена DCC коррелирует со злокачест­ венной прогрессией астроцитарных опухолей и ха­ рактерна при формировании вторичных глиобла­ стом [107]. Гены mdrla, mdrlb и кодируемый ими глико- протеин Р интенсивно изучались как потенциально связанные с мультирезистентностью клеток высо­ козлокачественных глиом к фармакотерапии, одна­ ко однозначно их роль в этом явлении не опреде­ лена [108, 109]. Взаимосвязь экспрессии генов контроля клеточного цикла (р16, р53, EGFR, MDM2, Bcl-2) с резистентностью опухоли к тера­ пии и последующей неблагоприятной клиникой пациентов исследовали для первичных и вторич­ ных глиобластом. Как оказалось, выживание боль­ ных в трех возрастных группах (до 40, 40—60 и 61—80 лет) не обнаруживает зависимости от мута­ ций ни одного из указанных выше генов или фактора первичности/вторичности возникновения опухоли [ПО] . Экспрессия гена IL-1 в опухолевых клетках, по-видимому, может предопределять бо­ лее продолжительный срок выживания больных с глиобластомами [65, 111]. Показано, что моноксид азота NO, продуцируемый индуцибельной NOSII, являет собой один из возможных эффекторов акти­ вации цитокинов [112] . Экспрессия NOSII чрезвы­ чайно вариабельна в глиобластомах и позитивно коррелирует с экспрессией IL-1 . Тем не менее, статистический анализ обнаружил, что корреляция между присутствием IL-1 в ткани глиобластомы и выживанием в большинстве случаев не зависит от активности NOSII [113] . Таким образом, формирование астроцитарных глиом может осуществляться альтернативными ге­ нетическими путями. Одними из самых ранних инициирующих событий в неопластической транс­ формации астроцитов (примерно с равной частотой встречаемости) являются инактивация антионкоге­ на р53 и активация системы PDGF. В злокачест­ венных астроцитарных глиомах инактивация анти­ онкогенов CDKN2/р16 или Rb (около половины всех опухолей), а также сверхэкспрессия гена про- 26 М О Л Е К У Л Я Р Н Ы Е МЕХАНИЗМЫ К А Н Ц Е Р О Г Е Н Е З А А С Т Р О Ц И Т А Р Н Ы Х ГЛИОМ мотора клеточного цикла CDK4 (10—15 % опухо­ лей) — взаимоисключающие события. В глиобла­ стомах альтернативными событиями являются сверхэкспрессия гена EGFR (характерна для пер­ вичных опухолей), инактивация антионкогена р53 (вторичные опухоли) или может иметь место вари­ ант данной опухоли, в котором не выявляется ни одна из этих мутаций. По-видимому, разнообразие генетических вариантов образования астроцитар­ ных опухолей может быть обусловлено также эпи­ генетическими эффектами [114]. О. М. Garifulin, V. V. Dmitrenko, V. М. Kavsan Molecular mechanisms of astrocytic gliomas carcinogenesis Summary Basic genetic alterations which lead to forming the astocytic gliomas of grade II—IV are described in the review. The data concerning the genetic elements, participating in the malignant transformation of astocytic cells, are summarized. The molecular mechanisms of the arising de novo and developing of the secondary astrocytic tumors are analyzed. The molecular characteristics of carcinogenesis of different malignancy grades astrocytic gliomas are compared. The general and specific elements that determine the malignant progression of astrocytic gliomas are described. О. M. Гарифулин, В. В. Дмитренко, В. М. Кавсан Молекулярні механізми канцерогенезу астроцитарних гліом Резюме В огляді висвітлено ключові молекулярно-генетичні події, які спричинюють формування астроцитарних гліом II—IV ступе­ ня злоякісності. Узагальнено дані стосовно ролі окремих генетичних елементів у неопластичній трансформації астро­ цитів. Простежено молекулярні механізми виникнення de novo і розвитку вторинних форм астроцитарних пухлин. Надано порівняльну молекулярно-біологічну характеристику канцеро­ генезу астроцитарних гліом різного ступеня злоякісності, визначено загальні і специфічні елементи, які зумовлюють злоякісну прогресію цих пухлин. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ \. Зозуля Ю. П., Пацко Я. В., Никифорова Г. М. Зпіде- мологія нейроонкологічних захворювань: сучасний стан в Україні та зарубіжжі (огляд літератури) / / Клін. меди­ цина.—1999.—5, № 2.—С. 234—247. 2. Оловников А. М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов / / Докл. АН СССР.—1971 .— 201 , № 6.—С. 1496—1499. 3. Watson J. D. Origin of concatameric T7 DNA / / Nature New Biol .—1972.—239, N 94 .—P. 197—201. 4. Чех Т. P., Накажу pa Т. M., Лингнер И. Теломераза как истинная обратная транскриптаза / / Биохимия.—1997.— 62, № П . — С . 1407-1410. 5. Миккер А. К., Коффи Д. С. Теломераза: многообещающий маркер биологического бессмертия половых, стволовых и раковых клеток / / Биохимия. — 1 9 9 7 . — 6 2 , № 1 1 . — С. 1547—1557. 6. Morii К., Tanaka R., Onda К., Tsumanuma L, Yoshimura J. Expression of telomerase RNA, telomerase activity, and telo­ mere length in human gliomas / / Biochem. and Biophys. Res. Communs.—1997.—239, N 3 .—P. 830—834. 7. Mokbel K., Ghilchik M. Telomerase activity in human breast tumors / / J. Nat. Cancer Inst .—1996.—88, N 12.—P. 839— 840. 8. Hiyama E., Kodama Т., Shinbara K., Iwao Т., Itoh M., Hiyama K., Shay J. W., Matsuura Y., Yokoyama T. Telo­ merase activity is detected in pancreatic cancer but not in benign tumors / / Cancer Res .—1997.—57, N 2.—P. 326— 331. 9. Brien T. P., Kallakury В. V., Lowry С. V, Ambros R. A., Muraca P. J., Malfetano J. H. Telomerase activity in benign endometrium and endometrial carcinoma / / J. Cancer Res.— 1997.—57, N 13.—P. 2760—2764. 10. Воллеман M. Биохимия опухолей мозга.—M.: Мир, 1977.—211 с. W.Liang В. С , Hays L. Mitochondrial DNA copy number changes in human gliomas / / Cancer Lett.—1996. —105. N 2.—P. 167—173. 12. Liang В. C. Evidence for association of mitochondrial DNA sequence amplification and nuclear localization in human low-grade gliomas / / Mut. Res .—1996 .—354, N 1.—P. 27— 33. 13. Oudard S., Boitier E., Miccoli L, Rousset S., Dutrillaux В., Poupon M. F. Gliomas are driven by glycolysis: putative roles of hexokinase, oxidative phosphorylation and mitochondrial ultrastructure / / Anticancer Res. — 1 9 9 7 . — 1 7 , N 3 . — P. 1903—1911. 14. Meixensberger J., Herting В., Roggendorf W.t Reichmann H. Metabolic patterns in malignant gliomas III. Neurooncol.— 1995.—24, N 2.—P. 153—161. 15. Subhash M. N., Rao B. S., Shankar S. K. Changes in lactate dehydrogenase isoenzyme pattern in patients with tumors of the central nervous system / / J. Neurochem.—1993.—22, N 2 .— P. 121 — 124. 16. Boado R. J., Black K. L., Pardridge W. M. Gene expression of Glut3 and Glutl glucose transporters in human brain tumors / / Brain Res .—1994.—27, N 1.—P. 51—57. 17. Head M. W., Corbin E., Goldman J. E. Coordinate and independent regulation of alpha B-crystallin and hsp27 expres­ sion in response to physiological stress / / J. Cell Physiol.— 1994.—159, N 1.—P. 41—50. 18. Hitotsumatsu Т., Iwaki Т., Fukui M., Tateishi J. Distinctive immunohistochemical profiles of small heat shock proteins (heat shock protein 27 and alpha B-crystallin) in human brain tumors / / Cancer.—1996.—77, N 2 ,—P. 352—361 . 19. Kato S., Morita T, Takenaka Т., Kato M., Hirano A., Herz F., Ohama E. Stress-response (heat-shock) protein 90 expres­ sion in tumors of the central nervous system: an immunohis­ tochemical study / / Acta Neuropathol. (Berlin) .—1995.—89, N 2.—P. 184—188. 20.1chimura K., Schmidt E. E., Miyakawa A., Goike H. M., Collins V. P. Distinct patterns of deletion on Юр and lOq suggest involvement of multiple tumor supressor genes in the development of astrocytic gliomas of different malignancy grades / / Genes Chromosomes Cancer.—1998.—22, N 1.— P. 9—15. 21. Louis D. N. The p53 gene and protein in human brain tumors / / J. Neuropathol. Exp. Neurol .—1994.—53, N 1.—P. 11. 22. Sidransky D., Mikkelsen Т., Schwechheimer K., Rosenblum M. L., Cavanee W., Vogelstein B. Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with brain tumour progression / / Nature.—1992.—355, N 6363 .—P. 846—847 . 23. Ohgaki H., Watanabe K., Peraud A., Biernat W., von Deiml- ing A., Yasargil M. G., Yonekawa Y., Kleihues P. A case history of glioma progression / / Acta Neuropathol. (Berlin).— 1999.—97, N 5 . - P . 5 2 5 - 5 3 2 . 24. Ohgaki H., Schauble В., zur Hansen A. Genetic alterations 27 Г А Р И Ф У Л И Н О. М., Д М И Т Р Е Н К О В. В. , КАВСАН В. М. associated with the evolution and progression of astrocytic brain tumours / / Virchows Arch.—1995.—427, N 2.—P. 113—118. 25. James C. D., Collins V. P. Glial tumors / / Molecular genetics of nervous system tumors / Eds A. J. Levine, H. H. Schmi- dek.—New-York: Wiley-Liss press, 1993.—P. 241—248. 26. Weber R. G., Sabel M., Reifenberger J., Sommer C, Ober- strass J., Reifenberger G., Kiessling M., Cremer T. Charac­ terization of genomic alterations associated with glioma pro­ gression by comparative genomic hybridization / / Oncogene.— 1996.—13, N 5.—P. 983—994. 27. Nishizaki Т., Ozaki S., Harada K., J to # . , Aral #., Верри Г., Sasaki K. Investigation of genetic alterations associated with the grade of astrocytic tumor by comparative genomic hybri­ dization / / Genes Chromosomes Cancer.—1998.—21, N 4 .— P. 340—346. 28. Fults D., Pedone C. A , Thomas G. A , White R. Allelotype of human malignant astrocytoma / / Cancer Res .—1990.—50, N 18.—P. 5784—5789. 29. Sallinen S. L., Sallinen P., Haapasalo #., Kononen J., Karhu R., Helen P., I sola J. Accumulation of genetic changes is associated with poor prognosis in grade II astrocytomas / / Amer. J. Pathol .—1997.—151, N 6.—P. 1799—1807. 30. Hoang-Xuan K, Merel P., Vega F., Hugot J. P., Cornu P., Delattre J. Y., Poisson M., Thomas G., Delattre O. Analysis of the NF2 tumor-supressor gene and of chromosome 22 deletions in gliomas / / Int. J. Cancer.—1995.—60, N 4 .— P. 478—481. 31. Seizinger B. R., Martuza R. L., Gusella /. F. Loss of genes on chromosome 22 in tumorigenesis of human acoustic neuroma / / Nature.—1986.—322, N 6080 .—P. 644—647. 32. Louis D. N. A molecular genetic model of astrocytoma his- topathology / / Brain Pathol .—1997.—7, N 2.—P. 755—764. 33. Willert J. R., Daneshvar L, Sheffield V C , Cogen P. H. Deletion of chromosome arm 17p DNA sequences in pediatric high-grade and juventile pilocytic astrocytomas / / Genes Chromosomes Cancer.—1995.—12, N 3 .—P. 165—172. 34. Koopmann J., Maintz D., Schild S., Schramm J., Louis D. N., Wiestler O. D., von Deimling A Multiple polymorphisms, but no mutations, in the WAF1/CIP1 gene in human brain tumours / / Brit. J. Cancer.—1995.—72, N 5.—P. 1230— 1233. 35. Ono Y., Tamiya Т., Ichikawa Т., Matsumoto K., Furuta Т., Ohmoto Т., Akiyama K., Seki S., Ueki K, Louis Z). N. Accumulation of wild type p53 in astrocytomas is regionally heterogeneous and associated with increased p21 expression / / Acta Neuropathol. (Berl in) .—1997.—94, N 1.—P. 21—27. 36. Rubio M.-P., von Deimling A., Yandell D. W., Wiestler O. D., Gusella J. F., Louis D. N. Accamulation of wild-type p53 protein in human astrocytoma / / Cancer Res .—1993.—53, N 15.—P. 3465—3467. 37. Alderson L. M., Castleberg R. L.t Harsh G. R., 4th, Louis D. N., Henson J. W. Human gliomas with wild-type p53 express bcl-2 / / Cancer Res .—1995.—55, N 5 .—P. 999—1001. 38. Heldin C.-H. Structural and functional studies on platelet- derived growth factor / / EMBO J .—1992 .—11, N 12.— P. 4251—4259. 39. Hermanson M., Funa K, Koopmann /., Maintz D., Waha A , Wester mark В., Heldin C. H.f Wiestler O. D., Louis D. N, von Deimling A., Nister M. Association of loss of hetero­ zygosity on chromosome 17p with high platelet-derived growth factor receptor expression in human malignant gliomas / / Cancer Res .—1996.—56, N 1.—P. 164—171. 40. Bogler O., Huang H.-J. S., Cavenee W. K. Loss of wild-type p53 bestows a growth advantage on primary cortical astrocytes and facilitates their in vitro transformation / / Cancer Res.— 1995.—55, N 13.—P. 2746—2751 . 41 . Yahanda A. M., Bruner J. M., Donehower L. A., Morrison R. S. Astrocytes derived from p53-deficient mice provide a multistep in vitro model for development of malignant gliomas / / Мої. Cell. Biol .—1995.—15, N 8.—P. 4249—4259. 42. Hermanson M., Funa K, Hart man M., Claesson-Welsh L, Heldin С. H, Westermark В., Nister M. Platelet-derived growth factor and its receptors in human glioma tissue: expression of messenger RNA and protein suggests the presence of autocrine and paracrine loops / / Cancer Res .—1992.—52, N 11.—P. 3213—3219. 43. Satoh J., Kim S. U. Cytokines and growth factors induce HSP27 phosphorylation in human astrocytes / / J. Neuropathol. Exp. Neurol. —1995 .—54 , N 4.—P. 504—512. 44. Pilkington G. J. Tumour cell migration in the central nervous system / / Brain Pathol .—1994.—4, N 2.—P. 157—166. 45. Eibl R. H.f Pietsch Т., Moll /., Skroch-Angel P., Heider К H., von Amman K, Wiestler O. D.t Ponta H., Kleihues P., Herrlich. P. Expression of variant CD44 epitopes in human astrocytic brain tumors / / J . Neurooncol.—1995.—26, N 3 . — P. 165—170. 46. Ekstrand A. J., James C. D., Cavenee W. K., Seliger В., Pettersson R. F., Collins V. P. Genes for epidermal growth factor receptor, transforming growth factor alpha, and epider­ mal growth factor and their expression in human gliomas in vivo II Cancer Res .—1991 .—51, N 8.—P. 2164—2172. 47. Kamb A., Gruis N. A., Weaver-Fe Id ha us J., Liu Q., Harshman K, Tavtigian S. V, Stockert E., Day R. S., 3rd, Johnson B. E., Skolnick M. H. A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types / / Science.—1994.—264, N 5157.—P. 436—440. 48. Walker D. G., Duan W., Popovic E. A., Tomlinson F. H.t JLavin M. Homozygous deletions of the multiple tumor supres- sor gene 1 in the progression of human astrocytomas / / Cancer Res .—1995.—55, N 1.—P. 20—23. 49. Rosenberg J. E.y Lisle D. K, Burwick J. A., Ueki K, von Deimling A., Mohrenweiser H. W., Louis D. N. Refined deletion mapping of the chromosome 19q glioma tumor supres- sor gene to the D19S412-STD interval / / Oncogene.—1996.— 13, N 11.—P. 2483—2485. 50. Rubio M.-P., Correa К. M., Ueki K., Mohrenweiser H. W., Gusella J. F., von Deimling A., Louis D. N. The putative glioma tumor supressor gene on chromosome 19q maps between APOC2 and HRC / / Cancer Res .—1994.—54, N 17.— P. 4760—4763. 51 . El-Azouzi M., Chung R. Y, Farmer G. E., Martuza R. L, Black P. M., Rouleau G. A., Hettlich C , Hedley-Whyte E. Т., Zervas N. Т., Panagopoulos K. Loss of distinct regions on the short arm of chromosome 17 associated with tumorigenesis of human astrocytomas / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1989.— 86, N 18.—P. 7186—7190. 52. Fults D., Petronio J., Noblett B. D., Pedone C. A. Chro­ mosome 11 p i 5 deletions in human malignant astrocytomas and primitive neuroectodermal tumors / / Genomics.—1992.—14, N 3.—P. 799—801 . 53 . Sonoda Y., Iizuka M., Yasuda J., Makino R., Ono T, Kayama Т., Yoshimoto Т., Sekiya T. Loss of heterozygosity at l l p l 5 in malignant glioma / / Cancer Res .—1995.—55, N 10.—P. 2166—2168. 54. Ueki K, Ono Y, Henson J. W. C D K N 2 / p l 6 or RB alterations occur in the majority of glioblastomas and are inversely correlated / / Cancer Res .—1996.—56, N 1.—P. 150—153. 55. Fischer U., Meltzer P., Meese E. Twelve amplified and expressed genes localized in a single domain in glioma / / Hum. Genet.—1996.—98, N 5 .—P. 625—628. 56. He J., Olson J. J., James C. D. Lack of pl6INK4 or retinoblastoma protein (pRb) or amplification-associated over- 28 М О Л Е К У Л Я Р Н Ы Е МЕХАНИЗМЫ К А Н Ц Е Р О Г Е Н Е З А А С Т Р О Ц И Т А Р Н Ы Х ГЛИОМ expression of CDK4 is observed in distinct subsets of malignant glial tumors and cell lines / / Cancer Res .—1995.—55, N 21.—P. 4833—4836. 57. Matsuoka M., Tani K., Asano S. Interferon-alpha-induced Gl phase arrest mediated by the down-regulation of Gl cyclin-as- sociated kinase activities in mouse macrophages / / Blood.— 1996.—88, N 10.—P. 539—543. 58. Selleri C, Sato Т., DelVecchio L., Luciano L., Barrett A. J., Rotoli В., Young N. S., Maciejewski /. P. Involvement of fas-mediated apoptosis in the inhibitory effects of interferon- alpha in chronic myelogenous leukemia / / Blood.—1997.—89, N 3.—P. 957—964. 59. Dutcher J. Biological and antitumor activity of IFN / / Oncol. Biother. Update.—1996.—1, N 11.—P. 1 — 11. 60. Welter C, Henn W., Theisinger В., Fischer #., Zang JC D., В tin N. The cellular myb oncogene is amplified, rearranged and activated in human glioblastoma cell lines / / Cancer Lett.—1990.—52, N 1.—P. 57—62. 61. Roberts W. M., Douglass E. C, Peiper S. C, Houghton P. J., Look A. T. Amplification of the gli gene in childhood sarcomas / / Cancer Res .—1989.—49, N 19.—P. 5407—5413 . 62. Gerosa M. A., Talarico D., Fognani C, Raimondi E.t Colombatti M., Tridente G.t De Carli L, Delia Valle G. Overexpression of N-ras oncogene and epidermal growth factor receptor gene in human glioblastomas / / J. Nat. Cancer Inst.—1989.—81, N 1.—P. 63—67. 63. Lang F. F, Miller D. C, Koslow M., Newcomb E. W. Pathways leading glioblastoma multiforme: a molecular analysis of genetic alterations in 65 astrocytic tumors / / J. Neurosurg.— 1994.—81, N 3.—P. 427—436. 64. Hebert C. A, Baker J. B. Interleukin-8: A review / / Cancer Invest.—1993.—11, N 6.—P. 743—750. 65. Yamanaka R., Tanaka R., Saitoh Т., Okoshi S. Cytokine gene expression on glioma cell lines and specimens / / J . Neuroon- col. —1994 .—21 , N 3 .—P. 243—247. 66. Sawaya R. E., Yamamoto M., Gokaslan Z. E, Wang S. W., Mohanam S., Fuller G. N., McCutcheon І. E., Stetler-Steven­ son W. G., Nicolson G. L., Rao J. S. Expression and localization of 72kDa type IV collagenase (MMP-2) in human malignant gliomas in vivo II Clin. Exp. Metastasis.—1996.— 14, N 1.—P. 35—42. 67. Rao J. S.t Yamamoto M., Mohaman S., Gokaslan Z. L., Fuller G. N., Stetler-Stevenson W. G., Rao V. H., Liotta L. A., Nicolson G. L., Sawaya R. E. Expression and localization of 92kDa type IV collagenase/gelatinaseB (MMP-9) in human gliomas / / Clin. Exp. Metastasis.—1996.—14, N 1.—P. 12. 68. Karlbom A. E., James C. D.} Boethius J., Cavenee W. JC, Collins V. P., Nordenskjold M., Larsson C. Loss of hete­ rozygosity in malignant gliomas involves at least three distinct regions on chromosome 10 / / Hum. Genet .—1993.—92, N 2.—P. 169—174. 69. Steck P. A., Pershouse M. A., Josser S. A., Yung W. K., Lin H., Ligon A. H., Langford E A., Baumgard M. L., Hattier Т., Davis Т., Frye С, Ни R., Swedlund В., Teng D. H., Tavtigian S. V. Identification of a candidate tumour supressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers / / Nature Genet .—1997.—15, N 4 .— P. 356—362. 70. Teng D. H., Ни R., Lin H, Davis T, Iliev D., Frye C, Swedlund В., Hansen JC L., Vinson V. E, Gump per JC E, Ellis E, El-Naggar A., Frazier M., Jasser S., Langford L. A., Lee J., Mills G. В., Pershouse M. A., Pollack R. E., Tornos C, Troncoso P., Yung W. K, Fujii G., Berson A., Steck P. A. MMAC1/PTEN mutations in primary tumor specimens and tumor cell lines / / Cancer Res .—1997 .—57 , N 2 3 . — P. 5221—5223. 71. Wang S. І., Рис J., Li J., Bruce J. N., Cairns P., Sidransky D., Parsons R. Somatic mutations of PTEN in glioblastoma multiforme / / Cancer Res .—1997.—57, N 19.—P. 4183— 4186. 72. Bostrom J., Cobbers J. M., Wolter M., Tabatabai G., Weber R. G., Lichter P., Collins V. P., Reifenberger G. Mutation of PTEN (MMAC1) tumor supressor gene in a subset of glioblas­ tomas but not in meningiomas with loss of chromosome arm lOq / / Cancer Res .—1998.—58, N 1.—P. 29—33 . 73. Chiarielo E., Roz L., Albarosa R., Magnani L, Finocchiaro G. PTEN/MMAC1 mutations in primary glioblastomas and short- term cultures of malignant gliomas / / Oncogene.—1998.—16, N 4.—P. 541—545. 74. Harada K, Nishizaki T, Ozaki S., Kubota H., I to H., Sasaki K. Intratumoral cytogenetic heterogeneity detected by com­ parative genomic hybridization and laser scanning cytometry in human gliomas / / Cancer Res .—1998 .—58, N 20 .—P. 4694— 4700. 75. Sugawa N., Ekstrand A. J., James C. D., Collins V. P. Identical splicing of aberrant epidermal growth factor receptor transcripts from amplified rearranged genes in human glioblas­ tomas / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1990.—87, N 2 1 . — P. 8602—8606. 76. Rollbrocker В., Wafia A., Louis D. N., Wiestler O. D.t von Deimling A. Amplification of the cyclin-dependent kinase 4(CDK4) gene is associated with high cdk4 protein levels in glioblastoma multiforme / / Acta Neuropathol. (Berlin).— 1996.—92, N 1.—P. 70—74. 77. Maruno M., Yoshimine Т., Muhammad A. K., Ninomiya H., Kato A., Hayakawa T. Chromosome aberrations detected by comparative genomic hybridization (CGH) in human astrocytic tumors / / Cancer Let t—1999 .—135 , N 1.—P. 61—66. 78. Watanabe K., Tachibana O., Sata K., Yonekawa Y., Kleihues P., Ohgaki H. Overexpression of the EGF receptor and p53 mutations are mutually exclusive in the evolution of primary and secondary glioblastomas / / Brain Pathol .—1996.—6, N 3 .—P. 217—223. 79. Von Deimling A., Louis D. N., von Amnion K. Petersen I., Hoell Т., Chung R. Y., Martuza R. L., Schoenfeld D. A., Yasargil M. G., Wiestler O. D. Association of epidermal growth factor receptor gene amplification with loss of chromosome 10 in human glioblastoma multiforme / / J. Neurosurg.—1992.— 77, N 2.—P. 295—301 . 80. Biernat W., Kleihues P., Yonekawa Y., Ohgaki H. Amplifica­ tion and overexpression of MDM2 in primary (de novo) glioblastomas / / J. Neuropathol. Exp. Neurol .—1997.—56, N 2.—P. 180—185. 81. Ono Y., Tamiya Т., Ichikawa Т., Kunishio K., Matsumoto K, Furuta Т., Ohmoto Т., Ueki K, Louis D. N. Malignant astrocytomas with homozygous C D K N 2 / p l 6 gene deletions have higher Ki-67 proliferation indices III. Neuropathol. Exp. Neurol .—1996.—55, N 10.—P. 1026—1031. 82. Mizuno M., Yoshida J., Sugita K, Inoue I., Seo H., Hayashi Y., Koshizaka Т., Yagi K. Growth inhibition of glioma cells transfected with the human beta-interferon gene by liposomes coupled with a monoclonal antibody / / Cancer Res .—1990.— 50, N 24 .—P. 7826—7829. 83. Saxena A., Shriml L. M., Dean M., Ali I. V. Comparative molecular genetic profiles of anaplastic astrocytomas/glioblas- tomas multiforme and their subsequent recurrences / / On­ cogene.—1999.—18, N 6.—P. 1385—1390. 84. Graeber T. G., Osmanian C, Jacks Т., Housman D. E., Koch C. J., Lowe S. W., Giaccia A. J. Hypoxia-mediated selection of cells with diminished apoptotic potential in solid tumors / / N a t u r e . - 1 9 9 6 . - 3 7 9 , N 6 5 6 0 . - P . 8 8 - 9 1 . 85. Goldman С. K, Kim J., Wong W. L., King V, Brock Т., 29 Г А Р И Ф У Л И Н О. М., Д М И Т Р Е Н К О В. В . , КАВСАН В. М. Gillespie G. Y. Epidermal growth factor stimulates vascular endothelial growth factor production by human malignant glioma cells: a model of glioblastoma multiforme pathophysiol­ ogy / / Мої. Cell Biol .—1993.—4, N 1.—P. 121 — 133. 86. Gammeltoft S., Danielsen A , Frodin M. Insulin-like growth factors in the nervous system: evolution, fetal development, maintenance and tumor formation / / The insulin-like growth factors and their regulatory proteins / Ed. D. LeRoith.—New- York: Elsevier Science, 1994.—P. 295—305. 87. Glick R. P., Unterman T. G., Lacson R. Identification of insulin-like growth factor (IGF) and glucose transporter-1 and -3 mRNA in CNS tumors / / Regul. Pept .—1993.—48, N 1—2.—P. 251—256. 88. Sandberg A C , Engberg C, Lake M., von Hoist H., Sara V. R. The expression of insulin-like growth factor I and insulin­ like growth factor II genes in the human fetal and adult brain and in glioma / / Neurosci. Lett .—1988.—93, N 1.—P. 114— 119. 89. Trojan J., Blossey В. K., Johnson T. R., Rudin S. D., Tykocinski M., Jlan J., Jlan J. Loss of tumorigenecity of rat glioblastoma directed by episome-based antisense cDNA trans­ cription of insulin-like growth factor III Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1992.—89, N 11.—P. 4874—4878. 90. Ambrose D., Resnicoff M., Coppola D., Sell C , Miura M.t Jameson S., Baserga R., Rubin R. Growth regulation of human glioblastoma T98G cells by insulin-like growth factor-1 and its receptor / / J. Cell Physiol .—1994.—159, N 1.—P. 92—100. 91. Chotani M. A , Chiu I. M. Differential regulation of human fibroblast growth factorl transcripts provides a distinct mecha­ nism of cell-specific growth factor expression / / Cell Growth and Differ.—1997.—8, N 9.—P. 999—1013. 92. Takahashi J. A , Mori H., Fukumoto M., Igarashi JC, J aye M., Oda Y., Kikuchi H., Hatanaka M. Gene expression of fibroblast growth factors in human gliomas and meningiomas: demonstration of cellular source of basic fibroblast growth factor mRNA and peptide in tumor tissues / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1990.—87, N 15.—P. 5710—5714. 93. Morrison R. S., Yamaguchi F., Say a H., Bruner J. M.} Yahanda A. M., Donehower L. A., Berger M. Basic fibroblast growth factor and fibroblast growth factor receptor I are implicated in the growth of human astrocytomas / / J. Neuroon- col .—1994.—18, N 3 .—P. 207—216. 94. Yamaguchi F., Say a H., Bruner J. M., Morrison R. S. Differential expression of two fibroblast growth factor-receptor genes is associated with malignant progression in human gliomas / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1994 .—91, N 2 . — P. 484—488. 95. Myers R. L., Chedid M., Tronick S. R., Chiu I. Different fibroblast growth factorl (FGF-1) transcripts in neural tissues, glioblastomas and kidney carcinoma cell lines / / Oncogene.— 1995.—11, N 4 .—P. 785—789. 96. Mapstone Т., McMichael M., Goldthwait D. Expression of platelet-derived growth factors, transforming growth factors, and the ros gene in a variety of primary human brain tumors / / Neurosurgery.—1991.—28D, N 2 .—P. 216—222. 97. Wrann M., Bodmer S., de Martin R., Siepl C, Hofer-War- binek R., Frei K., Hofer E., Fontana A. T cell supressor factor from human glioblastoma cells is a 12,5-kd protein closely related to transforming growth factor-beta / / EMBO J.— 1987.—6, N 6.—P. 1633—1636. 98. Kuppner M. C , Hamou M.-F., Sawanuza Y, Bodmer S.t de Tribolet N. Inhibition of lymphocyte function by glioblastoma- derived transforming growth factor beta2 / / J . Neurosurg.— 1989.—71, N 2.—P. 211—217. 99. Nabioullin R., Sone S., Mizuno JC, Yano S., Nishioka Y., Haku Т., Ogura T. Interleukin-10 is a potent inhibitor of tumor cytotoxicity by human monocytes and alveolar macrophages / / Ї. Leuk. Biol .—1994.—55, N 4.—P. 437—442. 100. Nitta Т., Hishii M., Sato K., Okumura K. Selective expression of interleukin-10 gene within glioblastoma multiforme / / Brain Res .—1994.—649, N 1—2.—P. 122—128. 101. Kwaan H. C. The plasminogen-plasmin system in malignancy / / Cancer Metastasis Rev .—1992.—11, N 3—4.—P. 291 — 311. 102. Gladson C. L., Pijuan-Thompson V., Olman M. A., Gillespie G. Y., Yacoub I. Z. Up-regulation of urokinase and urokinase receptor genes in malignant astrocytoma / / Amer. J. Pathol.— 1995.—146, N 5 .—P. 1150—1160. 103. Murphy P., Hart D. A. Modulation of plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor expression in the human U373 glioblastoma/astrocytoma cell line by inflammatory me­ diators / / Exp. Cell Res .—1992.—198, N 1.—P. 93—100. 104. Go Y., Chintala S. 1С, Mohanam S., Gokaslan Z., Venkaiah В., Bjerkvig R., Oka JC, Nicolson G. L, Sawaya R., Rao J. S. Inhibition of in vivo tumorigenecity and invasiveness of a human glioblastoma cell line transfected with antisense u-PAR vectors / / Clin. Exp. Metastasis.—1997.—15, N 4.—P. 440— 446. 105. Chintala S. 1С, Sawaya R., Gokaslan Z. L., Fuller G, Rao J. S. Immunohistochemical localization of extracellular matrix proteins in human glioma, both in vivo and in vitro II Cancer Lett .—1996.—101, N 1.—P. 107—114. 106. Sehgal A., Boynton A. L, Young R. F. Vermeulen S. S., Yonemura K. S., Kohler E. P., Aldape H. C , Simrell C, R.f Murphy G. P. Cell adhesion molecule Nr-CAM is over-ex­ pressed in human brain tumors / / Int. J. Cancer.—1998.—76, N 4.—P. 451—458. 107. Reyes-Mugica M., Rieger-Christ 1С, Ohgaki H., Ekstrand B. C, Helie M., Kleinman G.} Yahanda A., Fearon E. R., Kleihues P., Reale M. A. Loss of DCC expression and glioma progression / / Cancer Res .—1997.—57, N 3.—P. 382—386. 108. Schott В., Bennis S., Pourquies C. Differential over-expression of mdrJ genes in multidrug-resistant rat glioblastoma cell lines selected with doxorubicin or vincristine / / Int. J. Cancer.— 1993.—55, N 1.—P. 115—121. 109. Walther W., Stein U., Pfeil D. Gene transfer of human TNF alpha into glioblastoma cells permits modulation of mdrl expression and potentiation of chemosensitivity / / Int. J. Cancer.—1995.—61, N 6.—P. 832—839. 110. Newcomb E. W., Cohen H., Lee S. R., Bhalla S. 1С, Bloom J., Hayes R. L, Miller D. C. Glioblastoma multiforme is not influenced by altered expression of p i 6 , p53, EGFR, MDM2 or Bcl-2 genes / / Brain Pathol .—1998.—8, N 4.—P. 655— 667. 111. Lichtor Т., Libermann T. A. Coexpression of interleukin-1 beta and interleukin-6 in human brain tumors / / Neurosurgery.— 1994.—34, N 4.—P. 669—672. 112. Farias-Eisner R.t Sherman M. P., Aeberhard E., Chaudhuri G. Nitric oxide is an important mediator for tumoricidal activity in vivo II Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1994.—91, N 20.— P. 9407—9411. 113. Ludwig H. C, Feiz-Erfan /., Bockermann V., Behnke-Mursch J., Schallock 1С, Markakis E. Expression of nitric oxide synthase isozymes (NOS I-III) by immunohistochemistry and DNA in situ hybridization. Correlation with macrophage pre­ sence, vascular endothelial growth factor (VEGF) and oedema volumetric data in 220 glioblastomas / / Anticancer Res.— 2000.—20, N 1A.—P. 299—304. 114. Strohman R. Epigenesis: the missing beat in biothechnology / / Biotechnology.—1994.—12, N 2.—P. 156—164. УДК 577.21:577.214.622 Надійшла до редакції 28.02.01 зо

Ähnliche Einträge