Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку
Досліджено розповсюдженість мутацій C282Y і H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення різних регіонів України та хворих з гліальними пухлинами мозку. Виявлено, що частота поширення мутації C282Y в популяції України складає 2,5 %, у тому числі в східному регіоні – 2,9 %, центральному – 2...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Біополімери і клітина |
|---|---|
| Дата: | 2003 |
| Автори: | , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
2003
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156689 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку / В.М. Пампуха, В.Д. Розуменко, А.П. Черченко, Л.А. Лівшиць // Вiopolymers and Cell. — 2003. — Т. 19, № 6. — С. 536-540. — Бібліогр.: 48 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-156689 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Пампуха, В.М. Розуменко, В.Д. Черненко, А.П. Лівшиць, Л.А. 2019-06-18T19:33:04Z 2019-06-18T19:33:04Z 2003 Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку / В.М. Пампуха, В.Д. Розуменко, А.П. Черченко, Л.А. Лівшиць // Вiopolymers and Cell. — 2003. — Т. 19, № 6. — С. 536-540. — Бібліогр.: 48 назв. — укр. 0233-7657 DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.000680 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156689 577.213.3:616.831-006.484 Досліджено розповсюдженість мутацій C282Y і H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення різних регіонів України та хворих з гліальними пухлинами мозку. Виявлено, що частота поширення мутації C282Y в популяції України складає 2,5 %, у тому числі в східному регіоні – 2,9 %, центральному – 2,0 %, західному – 2,5%,у популяції кримських татар – 1 %. Частота поширення мутації H63D в Україні складає 17 %. Серед 86 хворих з пухлинами мозку різної етіології спостерігається тенденція до зниження кількості гетерозигот з мутацією H63D. Исследована распространенность мутаций C282Y и H63D гена наследственного гемохроматоза HFE среди населения различных регионов Украины и среди больных с опухолями мозга. Установлено, что частота встречаемости мутации C282Y в общей популяции Украины составляет 2,5 %, в том числе в восточном регионе – 2,9 %, центральном – 2,0 %, западном – 2,5 %, в популяции крымских татар – 1 %. Частота распространенности мутации H63D в Украине составляет 17 %. Среди 86 больных с опухолями мозга различной этиологии отмечена тенденция к снижению уровня встречаемости гетерозигот с мутацией H63D. The research deals with the spreading of C282Y and H63D mutations of hereditary chromatosis gene HFE among the inhabitants of various regions of Ukraine as compared to the people with brain tumors. It was found that t he frequency of C282Y mutation is 2.5 % within the whole population of Ukraine whereas it is 2.9 % for the eastern regions, 2 % for the central regions, 2.5 % for the western regions, and 1 % as for the Crimean Tatar population. The frequency of H63D mutation within the whole population is 17 %. As for the people suffering from brain tumors (86 patients investigated) a tendency of decreasing H63D-mutated heterozygotes has been shown. uk Інститут молекулярної біології і генетики НАН України Біополімери і клітина Біомедицина Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку Анализ мутаций C282Y и H63D гена наследственного гемохроматаза HFE среди населения Украины и больных с глиальными опухолями мозга Analysis of C282Y and H63D mutations of the hereditary haemochromatosis gene HFE among the Ukrainian population and patients with brain glial tumor Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку |
| spellingShingle |
Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку Пампуха, В.М. Розуменко, В.Д. Черненко, А.П. Лівшиць, Л.А. Біомедицина |
| title_short |
Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку |
| title_full |
Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку |
| title_fullStr |
Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку |
| title_full_unstemmed |
Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку |
| title_sort |
аналіз мутацій с282y та h63d гена спадкового гемохроматозу hfe серед населення україни та хворих з гліальними пухлинами мозку |
| author |
Пампуха, В.М. Розуменко, В.Д. Черненко, А.П. Лівшиць, Л.А. |
| author_facet |
Пампуха, В.М. Розуменко, В.Д. Черненко, А.П. Лівшиць, Л.А. |
| topic |
Біомедицина |
| topic_facet |
Біомедицина |
| publishDate |
2003 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Біополімери і клітина |
| publisher |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Анализ мутаций C282Y и H63D гена наследственного гемохроматаза HFE среди населения Украины и больных с глиальными опухолями мозга Analysis of C282Y and H63D mutations of the hereditary haemochromatosis gene HFE among the Ukrainian population and patients with brain glial tumor |
| description |
Досліджено розповсюдженість мутацій C282Y і H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення різних регіонів України та хворих з гліальними пухлинами мозку. Виявлено, що частота поширення мутації C282Y в популяції України складає 2,5 %, у тому числі в східному регіоні – 2,9 %, центральному – 2,0 %, західному – 2,5%,у популяції кримських татар – 1 %. Частота поширення мутації H63D в Україні складає 17 %. Серед 86 хворих з пухлинами мозку різної етіології спостерігається тенденція до зниження кількості гетерозигот з мутацією H63D.
Исследована распространенность мутаций C282Y и H63D гена наследственного гемохроматоза HFE среди населения различных регионов Украины и среди больных с опухолями мозга. Установлено, что частота встречаемости мутации C282Y в общей популяции Украины составляет 2,5 %, в том числе в восточном регионе – 2,9 %, центральном – 2,0 %, западном – 2,5 %, в популяции крымских татар – 1 %. Частота распространенности мутации H63D в Украине составляет 17 %. Среди 86 больных с опухолями мозга различной этиологии отмечена тенденция к снижению уровня встречаемости гетерозигот с мутацией H63D.
The research deals with the spreading of C282Y and H63D mutations of hereditary chromatosis gene HFE among the inhabitants of various regions of Ukraine as compared to the people with brain tumors. It was found that t he frequency of C282Y mutation is 2.5 % within the whole population of Ukraine whereas it is 2.9 % for the eastern regions, 2 % for the central regions, 2.5 % for the western regions, and 1 % as for the Crimean Tatar population. The frequency of H63D mutation within the whole population is 17 %. As for the people suffering from brain tumors (86 patients investigated) a tendency of decreasing H63D-mutated heterozygotes has been shown.
|
| issn |
0233-7657 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156689 |
| citation_txt |
Аналіз мутацій С282Y та H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед населення України та хворих з гліальними пухлинами мозку / В.М. Пампуха, В.Д. Розуменко, А.П. Черченко, Л.А. Лівшиць // Вiopolymers and Cell. — 2003. — Т. 19, № 6. — С. 536-540. — Бібліогр.: 48 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT pampuhavm analízmutacíis282ytah63dgenaspadkovogogemohromatozuhfeserednaselennâukraínitahvorihzglíalʹnimipuhlinamimozku AT rozumenkovd analízmutacíis282ytah63dgenaspadkovogogemohromatozuhfeserednaselennâukraínitahvorihzglíalʹnimipuhlinamimozku AT černenkoap analízmutacíis282ytah63dgenaspadkovogogemohromatozuhfeserednaselennâukraínitahvorihzglíalʹnimipuhlinamimozku AT lívšicʹla analízmutacíis282ytah63dgenaspadkovogogemohromatozuhfeserednaselennâukraínitahvorihzglíalʹnimipuhlinamimozku AT pampuhavm analizmutaciic282yih63dgenanasledstvennogogemohromatazahfesredinaseleniâukrainyibolʹnyhsglialʹnymiopuholâmimozga AT rozumenkovd analizmutaciic282yih63dgenanasledstvennogogemohromatazahfesredinaseleniâukrainyibolʹnyhsglialʹnymiopuholâmimozga AT černenkoap analizmutaciic282yih63dgenanasledstvennogogemohromatazahfesredinaseleniâukrainyibolʹnyhsglialʹnymiopuholâmimozga AT lívšicʹla analizmutaciic282yih63dgenanasledstvennogogemohromatazahfesredinaseleniâukrainyibolʹnyhsglialʹnymiopuholâmimozga AT pampuhavm analysisofc282yandh63dmutationsofthehereditaryhaemochromatosisgenehfeamongtheukrainianpopulationandpatientswithbrainglialtumor AT rozumenkovd analysisofc282yandh63dmutationsofthehereditaryhaemochromatosisgenehfeamongtheukrainianpopulationandpatientswithbrainglialtumor AT černenkoap analysisofc282yandh63dmutationsofthehereditaryhaemochromatosisgenehfeamongtheukrainianpopulationandpatientswithbrainglialtumor AT lívšicʹla analysisofc282yandh63dmutationsofthehereditaryhaemochromatosisgenehfeamongtheukrainianpopulationandpatientswithbrainglialtumor |
| first_indexed |
2025-11-25T20:40:35Z |
| last_indexed |
2025-11-25T20:40:35Z |
| _version_ |
1850526767499968512 |
| fulltext |
ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2003. Т. 19. № 6
БІОМЕДИЦИНА
Аналіз мутацій С282 Y та H63D гена спадкового
гемохроматозу HFE серед населення України та
хворих з гліальними пухлинами мозку
В. М. Пампуха, В. Д. Розуменко1, А. П. Черченко1, Л. А. Лівшиць
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, 03143 , Україна
* Інститут нейрохірургії АМН України
Вул. Мануїльського, 32, Київ, 03053, Україна
E-mail: livshits@imbg.org.ua
Досліджено розповсюдженість мутацій C282Y і H63D гена спадкового гемохроматозу HFE серед
населення різних регіонів України та хворих з гліальними пухлинами мозку. Виявлено, що частота
поширення мутації C282Y в популяції України складає 2,5 %, у тому числі в східному регіоні —
2,9 %, центральному — 2,0 %, західному — 2,5%,у популяції кримських татар — І %. Частота
поширення мутації H63D в Україні складає 17 %. Серед 86 хворих з пухлинами мозку різної
етіології спостерігається тенденція до зниження кількості гетерозигот з мутацією H63D.
Вступ. Залізо є життєво необхідним елементом для
всіх живих організмів. Воно залучене до різних
метаболічних процесів, найважливішими серед
яких є транспорт кисню, синтез Д Н К , транспорт
електронів. В організмі існує складна система кон
тролю метаболізму заліза, оскільки надлишкове
його надходження призводить до утворення вільних
радикалів і (за умов недостатньо контрольованої
активації перекисного окислення мембранних лі
підів) до пошкодження тканин. Хвороби людини,
пов'язані з порушеним обміном заліза, є досить
поширеними і охоплюють широкий спектр пато-
логій з різними клінічними проявами. З а останні
декілька років досягнуто значного прогресу в ро
зумінні механізмів обміну заліза та його регуляції.
Показано важливу роль у надходженні та накопи
ченні заліза в організмі білка гемохроматозу HFE
[1] , імпортера заліза Nramp2 [2—5] , експортера
заліза Ireg-1 (ferroportin 1, SCL40A1) [6] , другого
трансферинового рецептора Tfr2 [7, 8 ].
Найпоширенішим аутосомно-рецесивним за
хворюванням, пов 'язаним з обміном заліза, є спад
ковий гемохроматоз, при якому спостерігається
надлишкова абсорбція заліза в шлунково-кишково-
© В. М. ПАМПУХА, В. Д. РОЗУМЕНКО, А. П. ЧЕРЧЕНКО,
Л А. ЛІВШИЦЬ, 2003
му тракті і прогресуюче накопичення його в ткани
нах організму, перш за все, у печінці, підшлун
ковій залозі, серці. Перевантаження залізом спри
чинює розвиток цирозу печінки, цукрового діабету,
кардіоміопатій. З а відсутності ефективних методів
лікування хворі на гемохроматоз помирають най
частіше від цирозу або карциноми печінки.
У 1976 р. Симон та співавт. повідомили про
асоціацію спадкового гемохроматозу з ділянкою
HLA-A, тобто ген гемохроматозу був локалізований
на короткому плечі хромосоми 6 [9] . У 1996 році
ген спадкового гемохроматозу, названий HFE, було
ідентифіковано в області 6р21.3 і встановлено, що
він складається з семи екзонів [ 1 ]. Було також
визначено, що кодований ним білок HFE налічує
343 амінокислотних залишки (а. з.) і має високу
гомологію з молекулами області HLA класу 1. За
структурою білок складається з екстрацелулярної
зв'язуючої пептид області (петлі альфа 1 та аль-
фа2) , Ig-подібного домену (петля альфаЗ) , транс
мембранної ділянки та короткої цитоплазматичної
послідовності. Подібно до протеїнів HLA класу 1,
білок HFE містить дисульфідний місток між доме
нами альфа2 та альфаЗ, який стабілізує просторову
структуру [10] .
У більшості хворих на спадковий гемохроматоз
536
mailto:livshits@imbg.org.ua
АНАЛІЗ МУТАЦІЙ C282Y ТА H63D ГЕНА ГЕМОХРОМАТОЗУ HFE
виявляють дві мутації — С282 Y (екзон 4) та H63D
(екзон 2) . Причому мутацію C282Y у гомозиготно
му стані виявляють у 60—100 % хворих. Інші
пацієнти є компаунд-гетерозиготами за мутаціями,
C282Y- та Н6JD-гетерозиготами або гомозиготами
за мутацією H63D. У незначної частини хворих на
спадковий гемохроматоз вищезазначених мутацій
не знайдено [1 , 11—18]. Мажорна мутація C282Y
є результатом заміни G на А в позиції нуклеотиду
845 і зумовлює синтез тирозину замість цистеїну.
Саме ця мутація руйнує дисульфідний місток між
доменами альфа2 та альфаЗ білка HFE і порушує
його взаємодію з бета2-мікроглобуліном [1 , 10,
19]. Друга мутація (H63D) є результатом заміни С
на G і спричинює заміну гістидину на аспарагінову
кислоту. Функціональна роль цієї мутації лишає
ться невідомою, і на даний час вона розглядається
як мутація з низькою пенетрантністю [ 20, 21 ].
Після відкриття гена HFE з 'являються чис
ленні гіпотези та повідомлення щодо можливої
асоціації мутацій в гені HFE і захворювань, при
яких спостерігають накопичення заліза в тканинах.
Обговорюється вплив мутацій в гені HFE на розви
ток коронарної хвороби серця [22, 2 3 ] , ревма
тоїдного артриту [24] , шкіряної порфирії [25, 26 ] ,
раку товстої кишки [27, 28 ] , гострої мієлоїдної
лейкемії [29, 30 ] . Більше 20 % хворих на цукро
вий діабет другого типу є носіями мутації C282Y
[31 ]. Хворі на гемохроматоз за відсутності ліку
вання можуть померти від раку печінки [32].
Гетерозиготні носії мутацій, які зазнали інфекції
гепатитом Б чи зловживали алкоголем, мають ви
сокий ризик захворіти на рак печінки [33 ]. Також
показано, що носії мутації C282Y гена HFE в
комбінації з гомозиготністю за мутацією Serl42Gly
гена TFR мають підвищений ризик захворіти на
рак грудей, рак товстої кишки [34, 3 5 ] . Нещодавно
з 'явилося повідомлення, що у хворих з гліальними
пухлинами мозку спостерігають підвищену частоту
мутації H63D [36 ].
Метою нашого дослідження був аналіз розпов-
сюдженості мутацій C282Y та H63D гена HFE в
популяціях різних регіонів України та вивчення
асоціації носійства цих мутацій -з розвитком зло
якісних гліальних пухлин мозку.
Матеріали і методи. Зразки крові здорових
донорів отримано на станціях переливання крові
міст Києва, Львова, Кременчука Полтавської об
ласті та Алчевська Луганської області, зразки крові
хворих з пухлинами головного мозку було надано
Інститутом нейрохірургії АМН України. Д Н К із
зразків свіжої крові виділяли, згідно з методом,
запропонованим Венертом та співавт. [37 ]. Д Н К з
крові з великими термінами давності виділяли за
допомогою стандартного методу — шляхом гідро
лізу лізатів клітин протеїназою К з наступною
фенольною екстракцією.
Полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) прово
дили в автоматичному режимі на термоциклері
«Регкіп Е ітег» («Cetus», США) , а також на амплі-
фікаторах виробництва фірми «Біокон» (Росія) за
загальним методом [38 ]. Реакційні суміші об'ємом
15—25 мкл містили: 67 мМ трис-HCl (рН 8,8,
25 °С), 16,7 мМ ( N H 4 0 ) 2 S O 4 , 6,7 мкМ ЕДТА, 2,5—
4 мМ MgCl 2 , 170 м к г / м л бичачого сироваткового
альбуміну, 10 мМ /?-меркаптоетанол, d N T P в кон
центрації 400 мкМ кожний, 1 мкг Д Н К , 0,5 од. акт.
термостабільної ДНК-полімерази, по 1 -Ю - 3 опт. од.
кожного з олігонуклеотидних праймерів [39 ].
ПЛР проводили за наступною схемою: денату
рація Д Н К — 45 с, 94 °С; відпалювання прай
мерів — 45 с, 57—61 °С, елонгація — 1 хв, 72 ° С
Продукти ампліфікації аналізували за допомогою
електрофорезу в 1,5 %-му агарозному гелі. Для
проведення рестрикційного аналізу продуктів ПЛР
до проб додавали по 5—10 од. акт. ендонуклеаз
рестрикції Rsal та Bell для аналізу мутацій С282 Y
та H63D відповідно. Продукти гідролізу ампліфі-
кованих послідовностей аналізували за допомогою
електрофорезу в 2 %-му агарозному гелі або у
8 %-му поліакриламідному гелі (співвідношення
акриламід:бісакриламід — 29:1).
Результати і обговорення. Для виявлення час
тоти поширення мутації C282Y гена HFE в попу
ляціях України нами було обстежено індивідів із
східного (70 осіб), центрального (100 осіб) та за
хідного (100 осіб) регіонів, а також з популяції
кримських татар (100 осіб). Аналіз мутацій C282Y
та H63D гена HFE наведено на р и с 1 і 2. За
результатами наших досліджень, частота поширен
ня мутації C282Y серед населення України стано
вить: у східному регіоні — 2,9 % ; в центрально
му — 2,0 %; в західному — 2,5 % , а в популяції
кримських т а т а р — 1 % . У загальній популяції
частота розповсюдженості С282 Y становить 2,5 %.
Для визначення повних генотипів гена HFE
нами було здійснено аналіз частоти розповсюдже
ності мутації H63D серед 97 осіб із загальної
популяції та серед 100 кримських татар. З а отри
маними нами даними, частота розповсюдженості
цієї мутації в загальній популяції становить 17 % ,
а в популяції кримських татар — 10 % .
Як відомо, частота поширення мутацій C282Y
та H63D гена HFE широко коливається в різних
популяціях світу. Так , мутація C282Y відсутня у
представників чорної раси, а в популяціях Азії
зустрічається досить рідко. В Європі частота роз
повсюдження мутації C282Y варіює в значних ме-
537
ПАМПУХА В. М. ТА IH.
5 п. н.
250
139
111
Р и с . 1. В и зн аченн я мутаці ї H63D гена HFE методом
П Л Р / П Д Р Ф (2 %-й агарозний гель). Розщеплення продуктів
ПЛР рестриктазою Bell: М — маркер молекулярної маси (Lad
der 123 п. н.); 1—3 — індивіди без мутації; 4 — гетерозиготний
носій мутації; 5 — негативний контроль ПЛР
Рис. 2. Визначення мутації C282Y методом П Л Р / П Д Р Ф (2 %-й
агарозний гель). Розщеплення продуктів ПЛР рестриктазою
Rsal: М — маркер молекулярної маси (Ladder 123 п. н.); / —
здоровий індивід; 2 — гомозиготний за наявністю мутації; 3—
4 — гетерозиготні носії мутації; 5 — негативний контроль ПЛР
Генотипи за мутаціями H63D і C282Y гена HFE хворих з пухлинами головного мозку
C282Y/WILD
WILD/WILD
H 6 3 D / H 6 3 D
H63D/WILD
C282Y/H63D
1
26
1
7
О
2,9
74,2
2,9
20,0*
0,0
2
38
1
10
0
3,9
74,6
1,9
19,6*
0,0
З
62
1
30
1
3,2
63,9
1,0
30,9*
1,0
*р - 0,08
жах — від 1 % серед удмуртів до 14 % серед
ірландців [40—42]. Мутацію H63D виявляють се
ред представників усіх рас і частота її поширення в
різних популяціях сильно коливається. У євро
пейців вона знаходиться в межах від 4,5 % у
гренладців до ЗО % серед басків [40—43 ]. Резуль
тати наших досліджень вказують на певні особли
вості поширення мутацій C282Y та H63D гена HFE
серед населення різних регіонів України.
Враховуючи дані літератури щодо асоційова-
ності порушень метаболізму заліза з онкологічними
захворюваннями у людини, в тому числі у хворих
з пухлинами головного мозку [44—48], для вив
чення ролі мутацій гена спадкового гемохроматозу
в нейроонкогенезі нами проаналізовано мутації
H63D та C282Y гена HFE серед 86 нейроонко-
логічних хворих стаціонару Інституту нейрохірургії
АМН України. В процесі постопераційного уточ
нення діагнозу шляхом морфологічних досліджень
тканин видалених пухлин хворих було розподілено
на дві групи: 1) 35 пацієнтів з гліальними зло
якісними пухлинами головного мозку; 2) 51 — з
пухлинами негліального походження. Контрольну
групу склали 97 здорових осіб. Генотипи обстеже
них осіб наведено в таблиці.
Встановлено, що як у загальній вибірці хворих
з пухлинами головного мозку різного походження
та ступеня злоякості, так і у відібраній групі з
морфологічно підтвердженим діагнозом злоякісних
гліобластом спостерігається тенденція до зниження
розповсюдженості гетерозигот за мутацією H63D у
порівнянні з контрольною групою (р = 0,08). Отри
мані нами дані не збігаються з результатами іта
лійських дослідників [36 ], які виявили статистично
вірогідну різницю між контрольною групою та
хворими з гліобластомами в бік підвищення роз
повсюдженості даного генотипу у групі хворих.
Можливо, що такі якісні розбіжності обумовлені
тим, що мутації H63D є лише фактором спадкової
схильності, а не визначальним фактором онкогене-
зу, але ця проблема потребує подальшого дослід
ження. Таким чином, питання про роль мутацій
гена HFE в розвитку гліальних пухлин мозку
залишається відкритим і потребує комплексного
вивчення мутацій гена і інших факторів, залуче
них до процесів регуляції обміну заліза на більш
538
АНАЛІЗ МУТАЦІЙ C282Y ТА H63D ГЕНА ГЕМОХРОМАТОЗУ HFE
чисельній групі хворих з морфологічно підтверд
женим діагнозом гліобластом.
У. М. Pampukha, V. D. Rozumenko, A. P. Cherchenko,
L A. Livshits
Analysis of C282Y and H63D mutations of the hereditary
haemochromatosis gene HFE among the Ukrainian population and
patients with brain glial tumor
Summary
The research deals with the spreading of C282Y and H63D
mutations of hereditary chromatosis gene HFE among the in
habitants of various regions of Ukraine as compared to the people
with brain tumors. It was found that the frequency of C282Y
mutation is 2.5 % within the whole population of Ukraine whereas
it is 2.9 % for the eastern regions, 2 % for the central regions,
2.5 % for the western regions, and 1 % as for the Crimean Tatar
population. The frequency of H63D mutation within the whole
population is 17 %. As for the people suffering from brain tumors
(86 patients investigated) a tendency of decreasing H63D-mutated
heterozygotes has been shown.
В. M. Пампуха, В. Д. Разуменко, А. П. Черненко, Л. А. Лившиц
Анализ мутаций C282Y и H63D гена наследственного
гемохроматаза HFE среди населения Украины и больных
с глиальными опухолями мозга
Резюме
Исследована распространенность мутаций C282Y и H63D гена
наследственного гемохроматоза HFE среди населения различ
ных регионов Украины и среди больных с опухолями мозга.
Установлено, что частота встречаемости мутации C282Y в
общей популяции Украины составляет 2,5 %, в том числе в
восточном регионе — 2,9 %, центральном — 2,0 %, запад
ном — 2,5 %, в популяции крымских татар — 1 %. Частота
распространенности мутации H63D в Украине составляет 17
%. Среди 86 больных с опухолями мозга различной этиологии
отмечена тенденция к снижению уровня встречаемости гете
розигот с мутацией H63D.
ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРИ
1. Feder J. N, Gnirke A., Thomas W., Tsuchihashi Z., Ruddy
D. A., Basava A., Dormishian F., Domingo R., Jr., Ellis M.
C, Fullan A., Hinton L M., Jones N. L, Kimmel В. E.,
Kronmal G. S., Lauer P., Lee V. К., Loeb D. В., Мара F. A.,
McClelland E., Meyer N. C, Mintier G. A., Moeller N,
Moore Т., Morikang E., Wolff R. K. A novel MHC class Mike
gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis
/ / Nature Gene t—1996 .—13 .—P. 399—408.
2. Fleming M. D, Trenor С. C, Su M. A., Foernzler D, Beier
D. R., Dietrich W. F., Andrews N. C. Microcytic anaemia mice
have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene
/ / Nature Gene t—1997 .—16 .—P. 383—386.
3. Gunshin H., Mackenzie В., Berger U. V., Gunshin Y., Romero
M. F, Boron W. F, Nussberger S., Gollan J. L, Hediger M.
A. Cloning and characterization of a mammalian proton-
coupled metal-ion transporter / / Nature.—1997.—388.—
P. 482—488.
4. Zoller H., Pietrangelo A., Vogel W., Weiss G. Duodenal
metal-transporter (DMT-1, NRAMP-2) expression in patients
with hereditary haemochromatosis / / Lancet—1999.—353.—
P. 2120—2123.
5. Fleming R. E., Migas M. C , Zhou X, Jiang J., Britton R. S.,
Brunt E. M.} Tomatsu S., Waheed A., Bacon B. R., Sly W. S.
Mechanism of increased iron absorption in murine model of
hereditary hemochromatosis: increased duodenal expression of
the iron transporter D M T 1 / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—
1999 .—96.—P. 3143—3148.
6. Donovan A., Brownlie A., Zhou Y, Shepard J., Pratt S. J.,
Moynihan J., Paw B. H.f Drejer A., Barut В., Zapata A., Law
Т. C, Brugnara C, Lux S. E., Pinkus G. S., Pinkus J. L,
Kingsley P. D., Palis J., Fleming M. D., Andrews N. C, Zon
L. I. Positional cloning of zebrafish ferroportin identifies a
conserved vertebrate iron exporter / / Nature.—2000.—403.—
P. 776—781 .
7. Kawabata H, Yang R., Hirama Т., Vuong P. Т., Kawano S.,
Gombart A. F., Koeffler H. P. Molecular cloning of transferrin
receptor 2. A new member of the transferrin receptor-like
family / / J. Biol. Chem.—1999.—274.—P. 20286—20832 .
8. Camaschella C, Roetto A., Call A.f de Gobbi M., Garozzo G.,
Carella M., Majorano N., Totaro A., Gasparini P. The gene
Tfr2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to
7q22 / / Nature Genet .—2000.—25.—P. 14—15.
9. Simon M., Bowel M., Fauchet R., Genetet B. Association of
the HLA-A3 and HLA-B14 antigens with idiopathic hemo
chromatosis / / G u t — 1 9 7 6 . — 1 7 . — P . 332—334 .
10. Waheed A., Parkkila S., Zhou X. Y, Tomatsu S., Tsuchihashi
Z., Feder J. N., Schatzman R. C, Britton R. S., Bacon B. R.,
Sly W. S. Hereditary hemochromatosis: Effects of C282Y and
H63D mutations on association with beta2-microglobulin, in
tracellular processing, and cell surface expression of the HFE
protein in cos-7 cells / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1997.—
94 .—P. 12384—12389.
11. Beutler E., Gelbart Т., West C, Lee P., Adams M., Black-
stone R., Pockros P., Kosty M., Venditti C. P., Phatak P. D,
Seese N. К., С homey 1С A , Ten Elshof A. E., Gerhard G. S.,
Chorney M. Mutation analysis in hereditary hemochromatosis
/ / Blood Cells Мої. Dis .—1996 .—22.—P. 187—194.
12. Jazwinska E. C, Cullen L M., В us field F., Pyper W. R.,
Webb S. I., Powell L W., Morris C. P., Walsh T. P.
Haemochromatosis and HLA-H / / Nature Genet .—1996.—
14 .—P. 249—251 .
13. Jouanolle A. M., Gandon G., Jezequel P., Blayau M.,
Campion M. L, Yaouanq J., Mosser J., Fergelot P., Chauvel
В., Bouric P., Corn G., Andrieux N.t Gicquel I., Le Gall J.
Y, David V. Haemochromatosis and HLA-H / / Nature
G e n e t — 1 9 9 6 . — 1 4 . — P . 251—252.
14. Carrella M., D'Ambrosio L, Totaro A., Grifa A., Valentino
M. A., Piperno A., Girelli D., Roetto A., Franco В., Gasparini
P., Camaschella C. Mutation analysis of the HLA-H gene in
Italian hemochromatosis patients / / Amer. J. Hum. Genet.—
1997.—60.—P. 828—832.
15. Cardoso E. M., Star P., Hagen K., Cabeda J. M., Esin S., de
Sousa M., Hultcrantz R. Hfe mutations in patients with
hereditary hemochromatosis in Sweden / / J. Int. Med.—
1998.—243.—P. 203—208.
16. Rossi E., Henderson S., Chin C. Y. В., Olynyk J., Beilby J.
P., Reed W. D.f Jeffrey G. P. Genotyping as diagnostic aid in
genetic haemochromatosis / / J . Gastroenterol, hepatol.—
1999.—14.—P. 423—426.
17. Brissot Т., Moirand R., Jouanolle A. M., Guyader D., Gall /.-
Y, Deugnier Y, David V. A genotypic study of 217 unrelated
probands diagnosed as genetic hemochromatosis on classical
criteria / / J. Hepatol .—1999.—30.—P. 5 8 8 — 5 9 3 .
18. Piperno A., Sampietro M., Pietrangelo A., Arosio C, Lupica
L, Montosi G., Vergani A., Fraquelli M., Girelli D., Pasquero
P.j Roetto A., Gasparini P., Fargion S., Conte D, Camaschel
la C. Heterogenity of hemochromatosis in Italy / / Gastro
enterology.—1998.—114.—P. 996—1002 .
539
ПАМПУХА В. М. ТА Ш.
19. Feder J. АЛ, Tsuchihachi Z , Irrinki A., Lee V. 1С, Мара F.
A, Morikang E.t Prass С. K, Startles S. M., Wolff R. K.f
Parkkila S., Sly W. S., Schatzman R. C. The hemochromatosis
founder mutation in HLA-H disrupts beta2-microglobulin inter
action and cell surface expression// J. Biol. Chem.—1997.—
272.—P. 14025—14028.
20. Barton J. C, Shih W. W. #., Savada-Hirai R., Acton R. Т.,
Harmon L, Rivers C, Rothenberg В. E. Genetic and clinical
description of hemochromatosis probands and heterozygotes:
Evidence that multiple genes linked to the major histocom
patibility complex are responsible for hemochromatosis / /
Blood Cells, Molecules, and Disease.—1997.—23, N 8.—
P. 135—145.
21. Beutler E. The significance of the 187G (H63D) mutation in
hemochromatosis / / Amer. J. Hum. G e n e t — 1 9 9 7 . — 6 1 . —
P. 762—764.
22. Rasmussen M. L., Folsom A. R., Catellier D. J., Tsai M. Y.,
Garg V., Eckfeldt J. H. A prospective study of coronary heart
disease and the hemochromatosis gene (HFE) C282Y muta
tion: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / /
Atherosclerosis.—2001.—154, N 3.—P. 739—746.
23. Kelly C. Can excess iron increase the risk for coronary heart
disease and cancer / / Nutr. Bull .—2002.—27.—P. 165—179.
24. Li J., Zhu Y, Singal D. P. Hfe gene mutations in patients with
rheumatoid arthritis / / J. Rheumatol.—2000.—27, N 9.—
P. 2074—2077.
25. Sampietro M., Piperno A., Lupica L, Arosio C, Vergani A.,
Corbetta N.f Malosio L, Mattioli M., Fracanzani A. L,
Cappellini M. D., Fiorelli G., Fargion S. High prevalence of
the His63Asp HFE mutation in Italian patients with porphyria
cutanea tarda / / Hepatology.—1998.—27, N 1.—P. 181 —
184.
26. Bulaj Z. /., Philips J. D., AjokabR S., Franklin M. R., Griff en
L. M., Guinee D. L, Edwards C. Q.t Kusfiner J. P. Hemo
chromatosis genes and other factors contributing to the patho
genesis of porphyria cutanea tarda / / Blood.—2000.—95,
N 5 .—P. 1565—1571.
27. Macdonald G. A, Tarish J., Whitehall V. J., McCann S.
Mellick G. D., Buttenshaw R. L., Johnson A. G., Young J.,
Legett B. A. No evidence of increased risk of colorectal cancer
in individuals heterozygous for the Cys282Tyr haemochro-
matosis mutation / / J. Gastroenterol. Hepatol .—1999.—14,
N 12.—P. 1188—1191.
28. Altes A., Gimferrer E., Capella G., Barcelo M. J., Baiget M.
Colorectal cancer and HFE gene mutations / / Haemato-
logica.—1999.—84, N 5 .—P. 479—480.
29. Gimferrer E., Nomdedeu J., Gich L, Barcelo M. J., Baiget M.
Prevalence of hemochromatosis related HFE gene mutations in
patients with acute myeloid leukemia / / Leuk. Res .—1999.—
23, N 6.—P. 597—598.
30. Dor ok M. Т., Burnett A. 1С, Worwood M., Sproul A. M.,
Gibson В. E. The C282Y mutation of HFE is another
male-specific risk factor for childhood acute lymphoblastic
leukemia / / Blood.—1999.—94.—P. 3957—3958.
31. Kwan Т., Leber В., Ahuja S., Carter R., Gerstein H. С
Patients with type2 diabetes have a high frequency of the
C282Y mutation of the hemochromatosis gene / / Clin. Invest.
Med.—1998.—21, N 6 .—P. 251—257.
32. Willis G., Wimperis J. Z., Lonsdale R., Fellows I. W., Watson
M. A., Skipper L. M., Jennings B. A. Incidence of liver disease
in people with HFE mutatins / / G u t — 2 0 0 0 . — 4 6 . — P . 401 —
404.
33. Fargion S., Stazi M. A., Fracanzani A. L, Mattioli M.,
Sampietro M., Tavazzi D., Bertelli C, Patriarca V., Mariani
C , Fiorelli G. Mutation in the hfe gene their interaction with
exogenous risk factors in hepatocellular carcinoma / / Blood
Cells, Molecules, and Disease.—2001.—27, N 2.—P. 505—
511.
34. Beckman L E., Van Landeghem G. F., Sikstrom C, Wahlin
A., Markevarn В., Hallmans G., Lenner P., Athlin L.,
Stenling R., Beckman L. Interaction between haemochro-
matosis and transferrin receptor genes in different neoplastic
disorders / / Carcinogenesis.—1999.—20.—P. 1231 — 1233.
35. Van Landeghem G. F., Beckman L E., Wahlin A., Markevarn
B.f Beckman L. Interaction between haemochromatosis and
transferrin receptor genes in multiple myeloma / / Lancet.—
1998.—352.—P. 1285—1286.
36. Di Montemuros M. F.} Tavazzi D., Salsano E., Piepoli Т.,
Polio В., Fiorelli G., Finocchiaro G. High frequency of the
H63D mutation of the hemochromatosis gene (HFE) in malig
nant gliomas / / Neurology.—2001.—57, N 7.—P. 1342.
37. Wehnert M., Herrmann F. H, Metzke H. Erste Ergebnisse bei
der Genomischen Carrier Diagnostik in Risikosippen mit Hae-
mophilie A und B in der DDR / / Z. Gesamte Ihn. Med.—
1988.—43, N 16.—S. 441—444.
38. Saiki R. K., Gelfand D. H.f Stoffel S Scharf S. J., Higuchi R.,
Horn G. Т., Mullis К. В., Erlich H. A. Primer directed
enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA
polymerase / / Science.—1988.—239, N 8580.—P. 487—491.
39. Lynas C. A cheaper and more rapid polymerase chain reac
tion-restriction fragment length polymorphism method for the
detection of the HLA-H gene mutations occuring in hereditary
hemochromatosis / / Blood.—1997.—90.—P. 4235—4236.
40. Merryweather-Clarke А. Т., Pointon J. J,, Jouanolle A. M.f
Rohette J., Robson K. J. H. Geography of HFE C282Y and
H 6 3 D mutations / / Genet. Testing.—2000.—4, N 4 .—
P. 183—198.
41 . Merryweather-Clarke А. Т., Pointon J. Sherman J. D.,
Robson 1С J. H. Global prevalence of putative haemochro
matosis mutations / / J. Med. Genet .—1997.—4, N 4.—
P. 2 7 5 - 2 7 8 .
42. Ryan E., O'Keane C, Crove J. Hemochromatosis in Ireland
and HFE / / Blood Cells, Molecules, and Disease.—1998.—
24, N 20.—P. 428—432.
43. Mortimore M., Merryweather-Clarke А. Т., Robson 1С J. H,
Powell L. The haemochromatosis gene: A global perspective
and implications for the Asia-Pacific region / / J . Gastroenterol,
and Hepatol .—1999.—14.—P. 838—843.
44. Connor J. R. Cellular and regional maintenance of iron
homeostasis in brain tissue / / Iron in central nervous disor
ders.—New-York: Springer, 1993.—P. 1—18.
45. Mykhaylyk О. M., Dudchenko N. A., Razumenko V. D.,
Cherchenko A. P., Dudchenko N. A. Glial brain tumor in
patients is associated with hyperferremia in the blood, plasma,
tumor and peritumoral brain tissue / / Mengem- und Spuren-
Elemente.—Leipzig: Harald Schubert, 1999.—P. 592—599.
46. Зозуля Ю. П., Михайлик О. М., Розуменко В. Д., Черненко
A. П., Дудченко Н. О. Особливості обміну негемового заліза
в організмі хворих з гліомами головного мозку / / Укр.
нейрохірург, журн.—2000 .—№ 2.—С. 29—37.
47. Зозуля Ю. П., Михайлик О. М., Черченко А. П., Розуменко
B. Д, Дудченко Н. О., Лебедев Є. О., Шуронов Б. С.
Особливості метаболізму негемового заліза при експери
ментальних гліальних пухлинах мозку щурів / / Журн.
АМН України.—2001.—7, № 1.—С. 3—21 .
48. Mychaylic О., Dudchenko N., Cherchenko A., Razumenko V.
D., Zozulya Y. P. Peculiarities of nonheme iron metabolism
upon glial brain tumors / / 3rd Int. Symp. «On trace elements
in human: new perspectives*: Proc. book (4—6 Oct. 2001) .—
New York, 2001 .—P. 1100—1110.
УДК 577.213.3:616.831-006.484
Надійшла до редакції 12.03.03
540
|