Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters

Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters

One of the problems of gene therapy of melanoma is effective expression of therapeutic gene in tumor cells and their metastases but not in normal cells. In this review, we will consider a two-step approach to a highly specific gene therapy. At the first step, therapeutic genes are delivered specific...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Datum:2012
Hauptverfasser: Alekseenko, I.V., Zinovyeva, M.V., Pleshkan, V.V., Sverdlov, E.D.
Format: Artikel
Sprache:English
Veröffentlicht: Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2012
Schriftenreihe:Вiopolymers and Cell
Schlagworte:
Reviews
Online Zugang:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156706
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters / I.V. Alekseenko, M.V. Zinovyeva, V.V. Pleshkan, E.D. Sverdlov // Вiopolymers and Cell. — 2012. — Т. 28, № 1. — С. 3-13. — Бібліогр.: 84 назв. — англ., рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-156706
record_format dspace
spelling nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1567062025-02-09T13:44:40Z Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters Адресная доставка терапевтических генов при лечении меланомы: роль поверхностных маркеров и специфических промоторов Адресна доставка терапевтичних генів при лікуванні меланоми: роль поверхневих маркерів і спеціфічних промоторів Alekseenko, I.V. Zinovyeva, M.V. Pleshkan, V.V. Sverdlov, E.D. Reviews One of the problems of gene therapy of melanoma is effective expression of therapeutic gene in tumor cells and their metastases but not in normal cells. In this review, we will consider a two-step approach to a highly specific gene therapy. At the first step, therapeutic genes are delivered specifically to tumor cells using cell surface markers of melanoma cells as targets. At the second step, a specific expression of the therapeutic genes in tumor cells is ensured. Surface markers of melanoma cells were analyzed as potential targets for therapeutic treatment. Criteria for choosing the most promising targets are proposed. The use of specific melanoma promoters allows to further increase the specificity of treatment via transcriptional control of therapeutic gene expression in melanoma cells. Одной из проблем генной терапии злокачественной меланомы является целенаправленная экспрессия терапевтического гена в опухолевых клетках и их метастазах при минимизации ее в нормальных клетках. В обзоре рассмотрен двухэтапный подход к высокоспецифичной терапии. На первом этапе осуществляется адресная доставка терапевтических генов в опухолевые клетки с использованием в качестве мишени поверхностных маркеров меланомных клеток, на втором – обеспечивается специфичность экспрессии генов в опухолевых клетках. Проведен анализ поверхностных маркеров меланомных клеток с точки зрения применения их как мишеней для терапевтического воздействия. Предложены критерии выбора наиболее перспективных мишеней. Использование промоторов, активных только в меланомных клетках, позволяет еще больше увеличить специфичность воздействия за счет контроля транскрипции терапевтических генов в таких клетках. Однією з проблем генної терапії злоякісної меланоми є цілеспрямована експресія терапевтичного гена в пухлинних клітинах і їхніх метастазах за мінімізації її у нормальних клітинах. В огляді розглянуто двоетапний підхід до високоспецифічної терапії. На першому етапі здійснюється адресна доставка терапевтичних генів у пухлинні клітини з використанням як мішені поверхневих маркерів меланомних клітин, на другому – забезпечується специфічність експресії генів у пухлинних клітинах. Проведено аналіз поверхневих маркерів меланомних клітин з точки зору застосування їх як мішеней для терапевтичної дії. Запропоновано критерії вибору найперспективніших мішеней. Використання промоторів, активних лише в меланомних клітинах, дозволяє збільшити специфічність дії за рахунок контролю транскрипції терапевтичних генів у таких клітинах. 2012 Article Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters / I.V. Alekseenko, M.V. Zinovyeva, V.V. Pleshkan, E.D. Sverdlov // Вiopolymers and Cell. — 2012. — Т. 28, № 1. — С. 3-13. — Бібліогр.: 84 назв. — англ., рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.000027 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156706 616.006.81; 577.218 en Вiopolymers and Cell application/pdf application/pdf Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language English
topic Reviews
Reviews
spellingShingle Reviews
Reviews
Alekseenko, I.V.
Zinovyeva, M.V.
Pleshkan, V.V.
Sverdlov, E.D.
Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters
Вiopolymers and Cell
description One of the problems of gene therapy of melanoma is effective expression of therapeutic gene in tumor cells and their metastases but not in normal cells. In this review, we will consider a two-step approach to a highly specific gene therapy. At the first step, therapeutic genes are delivered specifically to tumor cells using cell surface markers of melanoma cells as targets. At the second step, a specific expression of the therapeutic genes in tumor cells is ensured. Surface markers of melanoma cells were analyzed as potential targets for therapeutic treatment. Criteria for choosing the most promising targets are proposed. The use of specific melanoma promoters allows to further increase the specificity of treatment via transcriptional control of therapeutic gene expression in melanoma cells.
format Article
author Alekseenko, I.V.
Zinovyeva, M.V.
Pleshkan, V.V.
Sverdlov, E.D.
author_facet Alekseenko, I.V.
Zinovyeva, M.V.
Pleshkan, V.V.
Sverdlov, E.D.
author_sort Alekseenko, I.V.
title Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters
title_short Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters
title_full Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters
title_fullStr Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters
title_full_unstemmed Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters
title_sort gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters
publisher Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate 2012
topic_facet Reviews
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156706
citation_txt Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters / I.V. Alekseenko, M.V. Zinovyeva, V.V. Pleshkan, E.D. Sverdlov // Вiopolymers and Cell. — 2012. — Т. 28, № 1. — С. 3-13. — Бібліогр.: 84 назв. — англ., рос.
series Вiopolymers and Cell
work_keys_str_mv AT alekseenkoiv genetargetinginmelanomatherapyexploitingofsurfacemarkersandspecificpromoters
AT zinovyevamv genetargetinginmelanomatherapyexploitingofsurfacemarkersandspecificpromoters
AT pleshkanvv genetargetinginmelanomatherapyexploitingofsurfacemarkersandspecificpromoters
AT sverdloved genetargetinginmelanomatherapyexploitingofsurfacemarkersandspecificpromoters
AT alekseenkoiv adresnaâdostavkaterapevtičeskihgenovprilečeniimelanomyrolʹpoverhnostnyhmarkerovispecifičeskihpromotorov
AT zinovyevamv adresnaâdostavkaterapevtičeskihgenovprilečeniimelanomyrolʹpoverhnostnyhmarkerovispecifičeskihpromotorov
AT pleshkanvv adresnaâdostavkaterapevtičeskihgenovprilečeniimelanomyrolʹpoverhnostnyhmarkerovispecifičeskihpromotorov
AT sverdloved adresnaâdostavkaterapevtičeskihgenovprilečeniimelanomyrolʹpoverhnostnyhmarkerovispecifičeskihpromotorov
AT alekseenkoiv adresnadostavkaterapevtičnihgenívprilíkuvannímelanomirolʹpoverhnevihmarkerívíspecífíčnihpromotorív
AT zinovyevamv adresnadostavkaterapevtičnihgenívprilíkuvannímelanomirolʹpoverhnevihmarkerívíspecífíčnihpromotorív
AT pleshkanvv adresnadostavkaterapevtičnihgenívprilíkuvannímelanomirolʹpoverhnevihmarkerívíspecífíčnihpromotorív
AT sverdloved adresnadostavkaterapevtičnihgenívprilíkuvannímelanomirolʹpoverhnevihmarkerívíspecífíčnihpromotorív
first_indexed 2025-11-26T10:20:11Z
last_indexed 2025-11-26T10:20:11Z
_version_ 1849847886785806336
fulltext REVIEWS UDC 616.006.81; 577.218 Адресная дос тав ка те ра пев ти чес ких ге нов при ле че нии ме ла но мы: роль по вер хнос тных мар ке ров и спе ци фи чес ких про мо то ров И. В. Алексеенко1, 2, М. В. Зи новь е ва1, В. В. Плеш кан1, 2, Е. Д. Свер длов1, 2 1Учреж де ние Рос сий ской ака де мии наук Инсти тут би о ор га ни чес кой хи мии име ни ака де ми ков М. М. Ше мя ки на и Ю. А. Овчин ни ко ва РАН Ул. Мик лу хо-Мак лая, 16/10, Мос ква, Рос сий ская Федерация, 117997 2Учреж де ние Рос сий ской ака де мии наук Инсти тут мо ле ку ляр ной ге не ти ки РАН Пл. Академика И. В. Кур ча то ва, 2, Мос ква, Рос сий ская Федерация, 123182 mzinov@mail.ru Одной из про блем ген ной те ра пии зло ка чес твен ной ме ла но мы яв ля ет ся це ле нап рав лен ная экс прес сия те ра пев ти чес ко го гена в опу хо ле вых клет ках и их ме тас та зах при ми ни ми за ции ее в нор маль ных клет - ках. В об зо ре рас смот рен двух этап ный под ход к вы со кос пе ци фич ной те ра пии. На пер вом эта пе осу ще- ствля ет ся ад рес ная дос тав ка те ра пев ти чес ких ге нов в опу хо ле вые клет ки с ис поль зо ва ни ем в ка чес тве ми ше ни по вер хнос тных мар ке ров ме ла ном ных кле ток, на вто ром – об ес пе чи ва ет ся спе ци фич ность экс - прес сии ге нов в опу хо ле вых клет ках. Про ве ден ана лиз по вер хнос тных мар ке ров ме ла ном ных кле ток с точ ки зре ния при ме не ния их как ми ше ней для те ра пев ти чес ко го воз де йствия. Пред ло же ны кри те рии вы бо ра на и бо лее пер спек тив ных ми ше ней. Исполь зо ва ние про мо то ров, ак тив ных толь ко в ме ла ном ных клет ках, по зво ля ет еще боль ше уве ли чить спе ци фич ность воз де йствия за счет кон тро ля транс крип - ции те ра пев ти чес ких ге нов в та ких клет ках. Клю че вые сло ва: ген ная те ра пия, по вер хнос тные мар ке ры, про мо то ры, ме ла но ма. В по след ние годы во всем мире воз рас та ет ко ли чест- во па ци ен тов с ди аг но зом зло ка чес твен ной мела- номы, при над ле жа щей к на и бо лее аг рес сив ным опу хо лям. Одна из основ ных осо бен нос тей ме ла но - мы – ран нее ме тас та зи ро ва ние, ко то рое и при во дит к вы со кой смер тнос ти па ци ен тов: вы жи ва е мость боль ных в те че ние пяти лет по сле за бо ле ва ния не пре вы ша ет 50 %. В свя зи с этим те ра пия ме ла но мы со пря же на со мно жес твом труд нос тей, в чис ле ко - то рых слож ность рас поз на ва ния ме тас та зов и вы - со кая ре зис тен тность ме ла ном ных кле ток, что оп- ре де ля ет пло хой про гноз раз ви тия за бо ле ва ния [1, 2]. До на сто я ще го вре ме ни основ ным спо со бом ле - че ния ме ла но мы яв ля ет ся хи рур ги чес кая ре зек ция по ра жен ных тка ней. Хи мио- и ра ди о те ра пия ока - зы ва ют ся ма ло эф фек тив ны ми, по сколь ку ме тас та - зы ме ла но мы час то устой чи вы к по до бно му лече- нию [2]. В свя зи с этим ген ная те ра пия пред ла га ет но вые под хо ды, ба зи ру ю щи е ся на уси ле нии спе ци- фич нос ти воз де йствия на це ле вые ма лиг ни зи ро ван- ные клет ки од но вре мен но со сни же ни ем вли я ния пре па ра тов на здо ро вые клет ки. Одной из глав ных про блем на пути эф фек тив но го ис поль зо ва ния те- ра пев ти чес ких средств по стге ном ной ге не ра ции яв ля ет ся от су тствие опти маль ных ме то дов дос тав - ки те ра пев ти чес ко го гена (транс ге на) в зло ка чест- вен ные клет ки. Для ре ше ния этой про бле мы мож но ис поль зо вать спе ци фи чес кие по вер хнос тные мар - ке ры кле ток ме ла но мы, свя зы ва ю щи е ся с ли ган да - ми, вве ден ны ми в со став дос тав ля ю ще го век то ра. С дру гой сто ро ны, опу хо ле вую спе ци фич ность мож- но при дать, со здав усло вия для транс крип ции транс- гена толь ко в опре де лен ной тка ни. Для вы пол не ния вто ро го усло вия при ко нстру и ро ва нии те ра пев ти - 3 ISSN 0233–7657. Biopolymers and Cell. 2012. Vol. 28. N 1. P. 3–13  Institute of Molecular Biology and Genetics, NAS of Ukraine, 2012 чес ких век то ров ис поль зу ют про мо то ры и эн хан се- ры, спе ци фи чес кие для за дан но го типа опу хо лей [3, 4]. Пре и му щес твом при ме не ния стро го спе ци фи- чес ких к дан ной опу хо ли про мо то ров и дру гих регу- ля тор ных эле мен тов со сто ит в мак си маль ном сни- же нии по боч ных эф фек тов. Одна ко про мо то ры, хо - ро шо ра бо та ю щие в пер вич ной опу хо ли, не всег да со хра ня ют эту спо соб ность в ее ме тас та зах. По э то - му ка жет ся весь ма пер спек тив ным ис поль зо ва ние про мо то ров, ра бо та ю щих в ши ро ком спек тре опу - хо лей, но не в нор маль ных клет ках. Та кие конст- рук ции мо гут быть уни вер саль ны ми при ле че нии раз ных ти пов опу хо лей. Со че та ние на прав лен ной дос тав ки и спе ци фи чес кой экс прес сии ге нов мо жет зна чи тель но уве ли чить бе зо пас ность те ра пев ти чес - кой сис те мы. В дан ном об зо ре опи са ны мар ке ры, име ю щие по вы шен ную кон цен тра цию на по вер хнос ти кле - ток ме ла но мы, но прак ти чес ки от су тству ю щие на нор маль ных, не опу хо ле вых клет ках. Осо бое вни- ма ние уде ле но из ме не нию про фи ля экс прес сии мар- керов ме ла но мы в ме тас та зах. Рас смот ре на воз мож- ность их ис поль зо ва ния для спе ци фи чес ко го распо - зна ва ния ма лиг ни зи ро ван ных кле ток при дос тавке ге не ти чес ко го ма те ри а ла. При ве де ны дан ные о по - вер хнос тных ан ти ге нах ство ло вых кле ток ме ла но - мы, пер спек тив ных в ка чес тве ми ше ней про ти во ра - ко вой те ра пии. Кро ме то го, опи са ны струк ту ры и сво йства про мо то ров, спе ци фических для кле ток ме ла но мы, а так же про мо то ров, ак тив ных в ши ро - ком спек тре опу хо лей, и об суж да ет ся воз мож ность их ис поль зо ва ния для ген ной те ра пии ме ла но мы. По вер хнос тные мар ке ры ме ла но мы. По верх- нос тные мар ке ры кле ток ме ла но мы яв ля ют ся пред - ме том мно го лет них ис сле до ва ний [5, 6]. Ни же при - ве де ны на и бо лее зна чи мые из них. Антигены, опре де ля е мые ци то ток си чес ки ми Т-лим фо ци та ми. Клет ки ме ла но мы син те зи ру ют раз лич ные ан ти ге ны, узна ю щи е ся ау то ло гич ны ми и спе ци фи чес ки ми ци то ток си чес ки ми Т-лим фо ци та - ми (ЦТЛ) при пре зен та ции мо ле ку ла ми глав но го ком плек са гис то сов мес ти мос ти (MHC) [7]. Не ко то - рые из этих ан ти ге нов пред став ля ют со бой хо ро шие ми ше ни для им му но те ра пии. Антигены, пре зен ти ро ван ные на по вер хнос ти кле ток ме ла но мы, мож но под раз де лить на че ты ре клас са [8]. Пер вый класс пред став лен ан ти ге на ми диф фе рен ци ров ки ме ла но ци тов. К ним от но сят та - кие бел ки, как ти ро зи на за (TYR), MLANA, SILV, TRP-1 и TRP-2 [9–11]. Антигены дан но го клас са иг - ра ют клю че вую роль в раз ви тии ме ла но ци тов и об- ла да ют узкой тка нес пе ци фич нос тью. Тра нскрип ция ге нов, ко ди ру ю щих бел ки это го клас са, на блю да ет - ся толь ко в ме ла но ци тах, в клет ках ро ди мых и пиг - мен тных пя тен, а так же в клет ках ме ла но мы. Вы со - кий уро вень та ких ан ти ге нов в пиг мен тных и ро ди - мых пят нах не по зво ля ет от ли чить клет ки ме ла но- мы от не онко ген ных кле ток ме ла но ци тар но го ря- да [12]. Одна ко дан ные ан ти ге ны мо гут слу жить вы- со ко чу встви тель ны ми ди аг нос ти чес ки ми мар ке ра- ми при опре де ле нии кле ток ме ла но мы в кро ви и при ме тас та зи ро ва нии [13] и быть хо ро ши ми ми ше ня - ми для те ра пии ме тас та зов. Ко вто ро му клас су при над ле жат тес ти ку ляр но- опу хо ле вые ан ти ге ны. Они спе ци фич ны для эмб- ри о наль ных кле ток и об ыч но от су тству ют в тка нях взрос ло го орга низ ма, за ис клю че ни ем се мен ни ков и пла цен ты [14, 15]. Одна ко эти ан ти ге ны вы со ко пред став ле ны и в опу хо лях раз но го гис то ло ги чес- ко го про ис хож де ния, в том чис ле и в ме ла но мах [16]. К тес ти ку ляр но-опу хо ле вым ан ти ге нам от но сят три се ме йства экс прес си ру ю щих их ге нов – MAGE, BAGE и GAGE. Клет ки ме ла но мы пре зен ти ру ют как ми ни мум один из ука зан ных ан ти ге нов. До на - сто я ще го вре ме ни функ ции этих ан ти ге нов из уче - ны не дос та точ но. Пред по ла га ет ся, что они мо гут быть вов ле че ны в ре гу ля цию кле точ но го цик ла и апоп то за [14–16]. Ге ны CTAG1B (NY-ESO-1) и LAGE-1 вхо дят в дру гую груп пу тес ти ку ля но-опу - хо ле вых ан ти ге нов [17]. Уро вень транс крип ции ге - нов NY-ESO-1/LAGE-1 в се мен ни ках и пла цен те очень вы сок; в сер дце, ске лет ных мыш цах и под же - лу доч ной же ле зе – низ ок, а в дру гих тка нях экс - прес сия ге на не де тек ти ру ет ся. По вы шен ная экс - прес сия ге на NY-ESO-1 на блю да ет ся при не ко то - рых ти пах ра ка, в час тнос ти, в клет ках ме ла но мы и за ви сит от ста дии за бо ле ва ния. Увеличен ную экс - прес сию NY-ESO-1 свя зы ва ют с пло хим про гно зом раз ви тия бо лез ни [18]. Так же к тес ти ку ля но-опу хо ле вым ан ти ге нам при над ле жит се ме йство SSX, на счи ты ва ю щее пять пред ста ви те лей. Все они в нор ме экс прес си ру ют ся 4 АЛЕКСЕЕНКО И. В., ЗИ НОВЬ Е ВА М. В., ПЛЕШ КАН В. В., СВЕР ДЛОВ Е. Д. в се мен ни ках, в сле до вых ко ли чес твах – в щи то вид - ной же ле зе и об на ру жи вают ся при мно гих ти пах ра - ка [19]. При ме ла но ме осо бен но ин тен сив на транс - крип ция ге на SSX2 [20]. Вхо дя щие в два дру гих клас са ан ти ге ны, пре - зен ти ро ван ные на по вер хнос ти и пред став ля ю щие со бой пеп тид ные фраг мен ты или бел ки, со дер жа - ние ко то рых силь но по вы ше но в раз лич ных ти пах опу хо лей (на при мер, BIRC5, MUC1/2, AFP и EphA2), а так же опу хо лес пе ци фи чес кие ан ти ге ны, воз ни - ка ю щие всле дствие то чеч ных му та ций по все мест- но рас прос тра нен ных ге нов (p53, Ras, CDK4, MUM1, CTNNB1, CDKN2B/INK4 и др.), не уни каль ны для кле ток ме ла но мы и их рас смот ре ние вы хо дит за рам ки дан но го об зо ра. Антигены, пре и му щес твен но син те зи ру е мые клетка ми ме ла но мы. Отдель ную груп пу со став ля- ют по вер хнос тные ан ти ге ны, экс прес сия ко то рых спе ци фич на толь ко для кле ток ме ла ном и их ме та- ста зов. В на сто я щее вре мя из вес тны два та ких ан ти- ге на – MIA (melanoma-inhibiting activity) и MELOE (melanoma-overexpressed antigen). Бе лок ме ла ном - ной ин ги биру ю щей ак тив нос ти MIA иг ра ет важ ную роль в ин ва зии и ме тас та зи ро ва нии ме ла ном и рас - смат ри ва ет ся как вы со кос пе ци фи чес кий и чу встви - тель ный мар кер. Экспрес сия ге на MIA об на ру же на пре и му щес твен но в ме ла но ме, не зна чи тель но – в хон дро сар ко мах, кар ци но мах яич ни ка и по чек, при ра ке го ло вы/шеи и от су тству ет в клет ках нор маль - ной ко жи и ро ди мых пят нах [21, 22]. Не дав но оха- рак те ри зо ван ный ан ти ген MELOE спе ци фи чен толь- ко для кле ток ме ла но мы, в дру гих тка нях и опу хо - лях он не вы яв лен. Фун кции и сво йства это го ан ти - ге на до сих пор не из вес тны [23, 24]. Важ ным фак то ром при ле че нии ме ла но мы яв - ля ет ся дос тав ка те ра пев ти чес ких ге нов в ме тас та - зы. Для это го не об хо ди мо по ни мать, как из ме ня ют- ся на бо ры по вер хнос тных мар ке ров в ря ду опу холь– ме тас та зы. Анализ про фи лей экс прес сии опи сан - ных вы ше ан ти ге нов по ка зал, что ан ти ге ны диф - ферен ци ров ки SILV, MLANA, TYR в об раз цах как пер вич ных опу хо лей, так и ме тас та зов на хо дят ся на оди на ко вом уров не. В то же вре мя тес ти ку ляр но- опу хо ле вые ан ти ге ны MAGE1, MAGE4, NY-ESO-1 встре ча ют ся в пер вич ных опу хо лях ре же и в мень - ших ко ли чес твах, чем в ме тас та зах [25], и, сле до ва- тель но, мо гут быть ми ше ня ми те ра пев ти чес кого воз де йствия как в пер вич ных опу хо лях, так и ме- тас та зах. Обна ру же но, что экс прес сия ге на MIA уве- ли чи ва ет ся с про грес си ей ме ла но мы [26]. Вы со кос пе ци фическая экс прес сия тес ти ку ляр - но-опу хо ле вых ан ти ге нов и ан ти ге нов диф фе рен - ци ров ки ме ла но ци тов де ла ет их хо ро ши ми ми ше - ня ми для дос тав ки ген но-те ра пев ти чес ких конст- рук ций. С дру гой сто ро ны, уни каль ность ге не ти - чес ко го ре гу ля тор но го ап па ра та этих ге нов мо жет быть ис поль зо ва на для экс прес сии те ра пев ти чес - ких ге нов толь ко в ме ла но мах. Рецеп то ры ме ла ном ных кле ток спо соб ны обе- спе чи вать из би ра тель ное про ник но ве ние те ра пев - ти чес ких ко нструк ций в нуж ные клет ки за счет ин - тер на ли за ции ре цеп то ра. Им по свя ще но мно го об - зо ров [27, 28]. Здесь же мы оста но вим ся на опи са - нии толь ко двух рецеп то ров – ме ла но кор ти на и ти- ро зин ки наз но го ре цеп то ра c-Met, пред став ля ю щих на и боль ший ин те рес в ка чес тве ми шеней для на - прав лен ной дос тав ки пре па ра тов. Ре цеп тор ме ла но кор ти на 1 (MC1R). Оха рак - те ри зо ва ны пять раз лич ных ме ла но кор ти но вых ре- цеп то ров со спе ци фи чес ким рас пре де ле ни ем экс - прес сии по тка ням че ло ве ка [29]. В ме ла но ци тах и клетках ме ла ном пред поч ти тель но экспрес си ру ет ся только ре цеп тор α-ме ла но цит-стиму ли ру ю ще го гор- мо на MC1R. Вы со кая экс прес сия MC1R ха рак тер на так же для кле точ ных ли ний, про ис хо дя щих из пер - вич ных и ме тас та ти чес ких ме ла ном, в не ко то рых дру гих тка нях и клет ках встре ча ют ся лишь ми нор - ные ко ли чес тва это го ре цеп то ра [30, 31]. Ре цеп тор MC1R в основ ном ло ка ли зу ет ся внут ри кле ток, его ко ли чес тво уве ли чи ва ет ся на по вер хнос ти кле ток при ме тас та ти чес кой и уве аль ной ме ла но мах [30]. Инду ци ру ют вы ход MC1R на по вер хность кле ток не ко то рые ци то ки ны, та кие как ин тер фе рон γ (IFN- γ), фак тор не кро за опу хо ли α (TNF-α), ин тер лей ки - ны IL-4 и IL-10 [32]. Ре цеп тор MC1R име ет очень вы со кое сро дство к та ким ли ган дам, как ад ре но- кор ти кот роп ный и ме ла но цит-сти му ли ру ю щий гор- мо ны, спо соб ные спе ци фи чес ки ин тер на ли зо вать - ся клет ка ми [32, 33]. Та ким об ра зом, этот ре цеп тор мож но рас смат ри вать в ка чес тве од но го из кан ди да- тов для на прав лен ной дос тав ки пре па ра тов в клет - ки ме ла но мы. 5 АДРЕСНАЯ ДОС ТАВ КА ТЕ РА ПЕВ ТИ ЧЕС КИХ ГЕ НОВ ПРИ ЛЕ ЧЕ НИИ МЕ ЛА НО МЫ Ре цеп тор c-Met (HGFR). Ре цеп тор рос то во го фак то ра ге па то ци тов c-Met (HGFR) син те зи ру ет ся в эпи те ли аль ных клет ках и иг ра ет важ ную роль при эм бри о наль ном раз ви тии. При род ным ли ган дом ре цеп то ра яв ля ет ся рос то вой фак тор ге па то ци тов (HGF), экс прес сия ко то ро го на блю да ет ся и в ме ла- ном ных клет ках, что при во дит к ак ти ва ции ре цеп то- ра c-Met, ре гу ли ру ю ще го сиг наль ные пу ти MAPK и PI3K [34]. Вы со кая экс прес сия c-Met в пер вич ных ме ла но мах сти му ли ру ет ин ва зив ный рост ра ко вых кле ток и уси ли ва ет их ме тас та ти чес кий по тен ци ал. Ве ро ят но, ау ток рин ная ре гу ля ция HGF/c-Met важ на для раз ви тия ме ла но мы и по э то му на ру ше ние ли - ганд-ре цеп тор но го вза и мо де йствия мо жет вы зы вать под ав ле ние рос та ме ла но мы [36]. По ка за но, что ан - ти те ла с вы со кой аф фин нос тью к HGF бло ки ру ют его свя зы ва ние с ре цеп то ром, ин ги би ру ют фос фо - ри ли ро ва ние c-Met, кле точ ную про ли фе ра цию и ин ва зию кле ток опу хо ли [37]. При вза и мо де йствии HGF с ре цеп то ром про ис хо дит ин тер на ли за ция по - след не го [38], что де ла ет воз мож ным ис поль зо ва - ние с-Met в ка чес тве ре цеп то ра для вве де ния в клет- ку те ра пев ти чес ких ге нов, ес ли в со став век тора вклю чить ана лог ли ган да HGF. Мо ле ку лы меж кле точ но го вза и мо де йствия. Раз ви тие мно гих ти пов опу хо лей, вклю чая ме ла но - му, со про вож да ет ся на ру ше ни ем экс прес сии ге нов, ко ди ру ю щих бел ки кле точ ной ад ге зии [39]. Изме - не ния в ка чес твен ном и ко ли чес твен ном со ста вах мо ле кул кле точ ной ад ге зии мо гут слу жить про гно- сти чес ким при зна ком ма лиг ни за ции. Мо ле ку лы кле- точ ной ад ге зии пред став ле ны об шир ным клас сом бел ков, под раз де ля ю щим ся на се ме йства им му но- гло бу ли нов, кад ге ри нов, се лек ти нов, ин тег ри нов и му ци нов [40]. При ме ром мо гут слу жить бел ки подсеме йства им му ног ло бу ли нов CAM, та ких как MCAM (CD146, MUC18), L1CAM (CD171), ALCAM (CD166), ICAM1 (CD54) и CEACAM1 (CD66a). Со- дер жа ние их в нор маль ных ме ла но ци тах не ве ли ко [39]. При ма лиг ни за ции экс прес сия со от ве тству ю - щих ге нов по сте пен но воз рас та ет, дос ти гая мак си - му ма в ме тас та ти чес ких клет ках ме ла но мы, что спо - со бству ет по вы ше нию ин ва зив нос ти и под виж нос ти кле ток ме ла но мы и уве ли че нию уров ня ме тас та зи - ро ва ния [39, 41, 42]. Пред по ла га ет ся, что боль шин- ство мо ле кул кле точ ной ад ге зии опре де ля ют вы со - кую ме тас та ти чес кую ак тив ность ме ла но мы, а в не - ко то рых слу ча ях они яв ля ют ся основ ны ми эф фек- то ра ми об ра зо ва ния ме тас та зов [42]. Зна чи тель ная плот ность ука зан ных ре цеп то ров на по вер хнос ти кле ток ме ла но мы де ла ет их при вле ка тель ной ми - шенью для на прав лен ной дос тав ки транс ге нов. Ха - рак тер ной осо бен нос тью боль ши нства ука зан ных мо ле кул кле точ ной ад ге зии яв ля ет ся их спо соб ность к ин тер на ли за ции, что мо жет об ес пе чивать эф фек - тив ное вве де ние век то ра, свя зан но го с ре цеп то ром, внутрь клет ки [43, 44]. Ассоциированный с ме ла но мой ан ти ген с вы- со кой мо ле ку ляр ной мас сой. Зна чи тель ная экс - прес сия ге на, ко ди ру ю ще го ме ла но ма-ас со ци и ро - ван ный ан ти ген с вы со кой мо ле ку ляр ной мас сой (HMW-MAA), на блю да ет ся толь ко в клет ках ме ла - но мы и в кле точ ных ли ни ях ме ла но мы че ло ве ка, но он не вы яв лен в нор маль ных ме ла но ци тах, клет ках ро ди нок и пиг мен тных пя тен [45]. Иссле до ва ни я ми по след них лет по ка за но, что HMW-MAA учас тву ет в ак ти ва ции не ко то рых сиг наль ных пу тей, мо ду ли - ру ю щих ад ге зию, миг ра цию и ин ва зию кле ток ме - ла но мы [45, 46]. Обна ру же на спо соб ность HMW- MAA к ин тер на ли за ции внутрь клет ки [47]. По вер хнос тные мар ке ры ство ло вых кле ток ме ла но мы. Боль шое ко ли чес тво экс пе ри мен таль - ных дан ных сви де т ельству ет о том, что сре ди кле - ток зло ка чес твен ной ме ла но мы име ет ся не боль шая популя ция ство ло вых кле ток, спо соб ных к со бст- вен но му вос про из ве де нию и фор ми ро ва нию опухо- ли [48–51]. Эту кле точ ную по пу ля цию счи та ют наи- бо лее аг рес сив ной. Пред по ла га ют, что имен но ство- ло вые клет ки ме ла но мы об ес пе чи ва ют ре зис тент- ность прак ти чес ки ко всем ви дам хи ми о те рапии [50, 52]. Вы яв ле но и оха рак те ри зо ва но не сколь ко по вер хнос тных мар ке ров ство ло вых кле ток ме ла- номы. Один из них – мем бран ный мар кер CD133 – об на ру жен ме нее чем в 1 % кле ток ме ла но мы, при - чем эти клет ки об ла да ют боль шим онко ген ным по - тен ци а лом [48, 49]. Дру ги ми мар ке ра ми яв ля ют ся Р-гли коп ро те и ны (ABCB5 и ABCG2), от но ся щи е ся к се ме йству MDR – АТР-за ви си мых транс пор тер- ных бел ков, об услов ли ва ю щих ре зис тен тность кле- ток ме ла но мы к хи ми чес ким ве щес твам [52, 53]. Уро вень экс прес сии ге на ABCB5 су щес твен но вы - ше в клет ках ме ла но мы, чем в ро ди мых пят нах [53]. В по ло жи тель ных по ABCB5 клет ках зна чи тель но мень ше пред став ле ны бел ки MHCI и спе ци фи чес - 6 АЛЕКСЕЕНКО И. В., ЗИ НОВЬ Е ВА М. В., ПЛЕШ КАН В. В., СВЕР ДЛОВ Е. Д. кие для ме ла но мы ан ти ге ны NY-ESO-1 и MAGE-A [54]. Не дав но по ка за но, что клет ки, по ло жи тель ные по мар ке ру CD271, об ла да ют на и боль шим по тен- ци а лом для раз ви тия ме ла но мы [50]. В та ких клет - ках рез ко сни же на экс прес сия ге нов TYR, MART1 и MAGEC1/MAGEC2. Этим фак том мож но об ъ яс нить не уда чи при те ра пии ме ла но мы с ис поль зо ва ни ем ан ти тел к бел ко вым про дук там ука зан ных ге нов. Одна ко прак ти чес ки в то же вре мя опуб ли ко ва ны про ти во по лож ные ре зуль та ты, де мо нстри ру ю щие на и боль ший онко ген ный по тен ци ал кле ток, не со - дер жа щих CD271 [55]. В об зо ре [51] вы ска за но пред по ло же ние о ге те - ро ген нос ти ство ло вых кле ток ме ла но мы и воз мож - нос ти су щес тво ва ния кле ток с раз ным фе но ти пом, не су щих при опре де лен ных усло ви ях раз лич ные мар ке ры. Пред по ла га ет ся, что воз ник но ве ние ме та- ста зов мо жет про ис хо дить за счет миг ра ции ра ко - вых ство ло вых кле ток в орга ны, где име ют ся под- хо дя щие усло вия для при креп ле ния та ких кле ток. В ря де ра бот на блю да ли по вы ше ние уров ня со дер - жа ния мар ке ров опу хо ле вых ство ло вых кле ток при ме тас та зи ро ва нии [50]. Есть осно ва ния по ла гать, что те ра пия опу хо лей дол жна быть на прав ле на в пер вую оче редь на под ав ле ние ство ло вых кле ток. Исполь зо ва ние по вер хнос тных мар ке ров ме - ла но мы для на прав лен ной дос тав ки те ра пев ти - чес ких ге нов. К на сто я ще му вре ме ни из вес тно не - сколь ко пу тей при ме не ния ре цеп то ров и по верх- нос тных ан ти ге нов ме ла но мы для те ра пии это го за - бо ле ва ния. Нап ри мер, пред ло же но ис поль зо вать в те ра пии про цесс ин тер на ли за ции в клет ки ток си - чес ких пре па ра тов, конъ ю ги ро ван ных со спе ци фи- чес ки ми ре цеп то ра ми ме ла но мы. Обна де жи ва ю щие ре зуль та ты по лу че ны при ис поль зо ва нии конъ ю га - тов ге ло ни на с ан ти те ла ми к HMW-MAA [56]. Ме - ла ном ные ре цеп то ры мо гут слу жить ми ше ня ми для онко ли ти чес ких ви ру сов, в час тнос ти, ви ру са кок- са ки А21, вза и мо де йству ще го с ре цеп то ром ICAM1 [57]. Боль ши нство ре цеп то ров име ют ся и на мно - гих нор маль ных клет ках, по э то му не об хо ди мо вы- бирать ре цеп то ры с по вы шен ной экс прес си ей имен- но в клет ках ме ла ном. Боль шое зна че ние при ле че - нии ме ла ном име ет раз ра бот ка ме то дов иден ти фи - ка ции и унич то же ния ме тас та зов. На пер вое мес то вы дви га ют ся за да чи по из уче нию со дер жа ния в клет ках ме ла но мы и ме тас та зов мар ке ров и ре цеп- то ров ство ло вых кле ток и воз мож нос ти их при ме не- ния в те ра пев ти чес ких це лях. Кро ме то го, не об хо - дим по иск но вых мар кер ных ге нов, ко то рые мож но бы ло бы ис поль зо вать для на прав лен но го воз дей- ствия на ме тас та зы. Про мо то ры, спе ци фи чес ки ак тив ные в клет - ках ме ла но мы. Спе ци фич ность к опре де лен но му ти пу тка ни при со зда нии ген но-те ра пев ти чес ких кон- струк ций об услов ле на уров нем экс прес сии транс - ге на, за ви ся щим от ре гу ля тор ных сис тем, в час тно- сти, эн хан се ров и про мо то ров, ак тив ных толь ко в ра ко вых клет ках. В на сто я щее вре мя на и бо лее изу- чен ны ми и ис поль зу е мы ми для ген ной те ра пии ме - ла но мы яв ля ют ся про мо то ры ге нов ти ро зи на зы и ме ла ном ной ин ги би ру ю щей ак тив нос ти, иног да в со че та нии с дис таль ны ми эле мен та ми дру гих про - мо то ров и/или эн хан се ра ми. Струк ту ры про мо то- ров TYR и MIA как че ло ве ка, так и мы ши хо ро шо ис - сле до ва ны и опи са ны [58–60]. Фун кци о наль ное срав- не ние по ка за ло, что про мо тор TYR че ло ве ка де мон- стри ру ет мень шую эф фек тив ность и спе ци фич ность экс прес сии в ме ла но ци тах че ло ве ка по срав не нию с про мо то ром мы ши. На ак тив ность про мо то ра TYR че ло ве ка боль шое вли я ние ока зы ва ет эн хан сер, а для про яв ле ния спе ци фи чес кой ак тив нос ти ге на мы - ши ва жен толь ко сам про мо тор [58, 61, 62]. В ря де ра бот опи са но ис поль зо ва ние раз лич ных со че та ний про мо то ра ти ро зи на зы с кон тро ли ру ю - щи ми транс крип цию цис-ре гу ля тор ны ми эле мен- та ми – ге те ро ло гич ны ми эн хан се ра ми, и уста нов ле- но их вли я ние на спе ци фич ность экс прес сии транс - ге на в клет ках ме ла но мы [58]. На и боль ший уси ли- ва ю щий эф фект на ак тив ность и спе ци фич ность про- мо то ра TYR че ло ве ка ока зы ва ет при со е ди не ние не - сколь ких эн хан се ров Tyr мы ши. Энхан сер ные по - сле до ва тель нос ти че ло ве ка в тех же ко нструк ци ях при во дят к по вы ше нию ак тив нос ти ре пор тер но го ге на лишь в 2–3 раза [61]. До на сто я ще го вре ме ни ни че го не из вес тно об эн хан сер ных эле мен тах ге на MIA. По ка за но, что в от ли чие от про мо то ра ге на TYR, ак тив ность про мо то ра ге на MIA че ло ве ка воз - рас та ет при про грес сии ме ла но мы [60]. В про ве - ден ном ис сле до ва нии вли я ния эн хан се ров Tyr мы - ши на ак тив нос ти про мо то ров Tyr мы ши и MIA че - ло ве ка вы яв ле но, что при со е ди не ние не сколь ких эн хан се ров ге на ти ро зи на зы к про мо то ру MIA зна- чи тель но по вы ша ет спе ци фи чес кую ак тив ность по- 7 АДРЕСНАЯ ДОС ТАВ КА ТЕ РА ПЕВ ТИ ЧЕС КИХ ГЕ НОВ ПРИ ЛЕ ЧЕ НИИ МЕ ЛА НО МЫ след не го в клет ках ме ла ном ных ли ний. Как и в слу - чае про мо то ра ти ро зи на зы, эф фект от эн хан се ров мы ши на по ря док вы ше, чем от эн хан се ров ти ро зи - на зы че ло ве ка [63]. Инги би ро ва ние рос та ме ла ном - ных кле ток при ис поль зо ва нии про мо то ров MIA с че тырь мя эн хан се ра ми Tyr мы ши лишь не мно го ус- ту па ет эф фек ту при де йствии силь но го кон сти ту - тив но го про мо то ра CMV, ко то рый при этом не обе- спе чи ва ет из би ра тель ной экс прес сии транс ге на [64]. При ве ден ные дан ные де мо нстри ру ют, что при - ме не ние раз лич ных со че та ний про мо то ров и эн - хан се ров об услов ли ва ет вы со кую эф фек тив ность экс прес сии транс ге нов в клет ках ме ла но мы и мо - жет решить про бле му спе ци фич нос ти при те ра пии дан но го за бо ле ва ния [63, 64]. Осо бой при вле ка тель- нос тью об ла да ет про мо тор ге на MIA, по сколь ку этот ген (в от ли чие от ге на TYR) экс прес си ру ет ся толь ко в клет ках зло ка чес твен ной ме ла но мы, а не в дру гих клет ках ме ла но ци тар но го ря да. Отдель но сле ду ет оста но вить ся на струк туре и сво йствах про мо то ра ге на ме ла но кор ти но во го ре- цеп то ра. Ме ла но цит-спе ци фи чес кая экс прес сия MC1R, как и в слу чае TYR и MIA, ак ти ви ру ет ся при свя зы ва нии транс крип ци он но го фак то ра MITF [65]. Для ини ци а ции ме ла но цит-спе ци фи чес кой транс - крип ции дос та точ но 150 п. н., рас по ло жен ных вы - ше ATG-ко до на [66]. Ми ни маль ный про мо тор ге на MC1R мо жет быть пер спек тив ным как один из воз- можных кан ди да тов для кон тро ля экс прес сии транс- ге на в клет ках ме ла но мы. До на сто я ще го вре ме ни нет дан ных об ис поль зо ва нии это го про мо то ра при со зда нии те ра пев ти чес ких ко нструк ций. Про мо то ры, спе ци фи чес ки ак тив ные во мно- гих ти пах опу хо ле вых кле ток. При ме ра ми на и бо - лее из вес тных TSP (tumor specific promoters) мо гут слу жить про мо то ры ге нов TERT, Cox-2 и BIRC5. Для этих про мо то ров ха рак тер ным яв ля ет ся по вы - шен ная экс прес сия кон тро ли ру е мых ими ге нов во мно гих ти пах опу хо лей, вклю чая ме ла но му, по срав- не нию с экс прес си ей в нор маль ных тка нях [67–69]. Нап ри мер, ис сле до ва ние ак тив нос ти транс ге нов в клет ках ме ла ном ных ли ний, где в ка чес тве век то ра ис поль зо ва ли ре ком би нан тные аде но ви ру сы, по ка - за ло, что ак тив ность про мо то ра BIRC5 в нор маль - ных ме ла но ци тах ока за лась зна чи тель но ни же, чем в клет ках ме ла но мы [70]. При ис поль зо ва нии про - мо то ра BIRC5 для кон тро ля экс прес сии ге на йо дид - но го сим пор те ра (NIS) клет ки ме ла ном ной ли нии А375 при об ре та ют спо соб ность по гло щать ра ди о - ак тив ный йод-131, что при во дит к их ги бе ли, тог да как нор маль ные фиб роб лас ты, транс фе ци ро ван ные этой же ко нструк ци ей, йод не по гло ща ют и не гиб - нут [71]. Та ким об ра зом, про мо тор BIRC5 про яв ля - ет вы со кую опу хо лес пе ци фич ность и име ет хо ро - шие пер спек ти вы при ме не ния в те ра пии ме ла но мы. Одна ко боль ши нство TSP об ла да ют низ кой ак тив - нос тью по срав не нию с кон сти ту тив ны ми силь ны - ми про мо то ра ми, та ки ми как SV40 и CMV [71, 72]. Сре ди TSP на блю да ет ся зна чи тель ная ва ри а бель - ность ак тив нос ти, об услов лен ная ти пом ра ко вых кле ток. В час тнос ти, в раз лич ных опу хо ле вых кле - точ ных ли ни ях ак тив ность про мо то ра BIRC5 варь - и ру ет в пред е лах 0,3–16 % от ак тив нос ти про мо то - ра CMV, а эф фек тив ность ра бо ты про мо то ра TERT мо жет раз ли чать ся в 20 раз в за ви си мос ти от ли нии ра ко вых кле ток [72, 73]. Созда ние и ис поль зо ва ние хи мер ных про мо то- ров. Одним из пу тей ко нстру и ро ва ния спе ци фи чес- ких про мо то ров, об ла да ю щих дос та точ ным транс- крипци он ным по тен ци а лом и в ме ру ко рот ких, что - бы совме щать ся с век то ра ми дос тав ки, яв ля ет ся со - зда ние син те ти чес ких и/или двой ных (хи мер ных) про мо то ров. Для по лу че ния спе ци фи чес ких про мо- тор ных мо ду лей de novo ис поль зу ют оха рак те ри зо - ван ные про мо то ры и фраг мен ты ре гу ля тор ных по- сле до ва тель нос тей. Нап ри мер, ско нстру и ро ва ны ис- ку сствен ные про мо то ры на осно ве эле мен тов про - мо то ров ге нов TYR и α-фе топ ро те и на (AFP1) че ло - ве ка, об ла да ю щих силь ной и спе ци фи чес кой экс - прес си ей в кле точ ных ли ни ях ме ла но мы [74]. Для ме ла но цит-спе ци фи чес ких про мо то ров ха рак тер но на ли чие кон сер ва тив но го М-бок са. В 5'-об лас ти про мо то ра AFP1 на хо дят ся спе ци фи чес кие для кле- точ но го цик ла эле мент GRE и AP1-свя зы ва ю щий эле мент. При раз лич ных ком би на ци ях од ной или не сколь ких ко пий фраг мен тов про мо то ров TYR и AFP1 – М-бок са, AP1- и GRE-эле мен тов – по лу че - но не сколь ко эф фек тив ных спе ци фи чес ких про мо - то ров и по ка за на их се лек тив ная ак тив ность в клет - ках ме ла ном ной ли нии B16, но не в клет ках ли нии HeLa [74]. Активность и спе ци фич ность син те ти - чес ких про мо то ров за ви сит от по до бран но го опти - маль но го ко ли чес тва ре гу ля тор ных эле мен тов. В дан ном слу чае на и боль шую эф фек тив ность про яв - 8 АЛЕКСЕЕНКО И. В., ЗИ НОВЬ Е ВА М. В., ПЛЕШ КАН В. В., СВЕР ДЛОВ Е. Д. ля ет ко нструк ция про мо то ра, со сто я щая из трех эле мен тов GRE, трех – AP1, а так же двух М-бок сов дли ной око ло 300 п. н. [74] Использо ва ние гиб рид ных двой ных промото ров, из ко то рых один ра ко вос пе ци фи чес кий, а другой – силь ный не спе ци фи чес кий или же каж дый из про- мо то ров яв ля ет ся опу хо лес пе ци фи чес ким по зво ля ет повысить эф фек тив ность про мо то ров. Приме ром мо- жет слу жить со здан ный одним из пер вых хи мер - ный про мо тор CMV-TERT [75]. Гиб рид ная конст- рук ция по лу че на на осно ве про мо то ра ге на об рат - ной транс крип та зы те ло ме ра зы че ло ве ка (TERT) и ми ни маль но го про мо то ра ци то ме га ло ви ру са (СMV). Дан ный про мо тор об ла да ет боль шей ак тив нос тью, чем не мо ди фи ци ро ван ный про мо тор TERT, при этом он со хра ня ет опу хо лес пе ци фич ность. Не дав но опи- са но ис поль зо ва ние и дру гих двой ных опу хо лес пе - цифи чес ких про мо то ров [76–78]. По ка за на воз - можность при ме не ния та ких ко нструк ций для по вы - ше ния эффек тив нос ти экс прес сии транс ге нов при ле - че нии мелкок ле точ но го ра ка лег ких и ра ка мо лоч ной же ле зы. Ука зан ная тех но ло гия по зво ля ет дос тичь вы - со ко го уров ня экс прес сии те ра пев ти чес ко го ге на в клет ках опу хо ли, со хра няя при этом ра ко вую специ - фич ность. Кро ме то го, в ря де ис сле до ва ний про де- мо нстри ро ва но, что при ис поль зо ва нии двой ных про мо то ров мож но по лу чать бо лее уни вер саль ные ко нструк ции, об ес пе чи ва ю щие экс прес сию транс - ге на во мно гих ти пах ра ко вых кле ток [76, 78]. В на - сто я щее вре мя не опи са но сис тем двой ных про мо- то ров, спе ци фи чес ких для ме ла но мы. Одна ко со зда- ние ко нструк ций на осно ве ме ла но мос пе ци фи чес - ких про мо то ров, та ких как про мо то ры ге нов MIA, TYR и MC1R, воз мож но, по зво ли ло бы об ес пе чить универ саль ную и вы со ко эф фек тив ную экс прес - сию транс ге нов в клет ках ме ла но мы. Исполь зо ва ние про мо то ров для ген ной те - рапии ме ла но мы. Воз мож ны два на прав ле ния ис- пользо ва ния опу хо лес пе ци фи чес ких про мо то ров для ген ной те ра пии. В пер вом слу чае воз де йству ют на мише ни – спе ци фи чес кие мо ле ку ляр ные ком по - нен ты, иг ра ю щие кри ти чес кую роль при раз ви тии ра ка, во вто ром – осу ще ствля ют по иск воз мож нос - тей по лно го раз ру ше ния опу хо ли. Ге те ро ген ная струк ту ра опу хо лей де ла ет пред поч ти тель ным вто - рой путь раз ви тия ген ной те ра пии, об ыч но под ра - зу ме ва ю щий су и цид ную те ра пию [79, 80]. Ме тод су и цид ной ген ной те ра пии осно ван на вве де нии в ра ко вую клет ку ге на, ко ди ру ю ще го не сво йствен - ный нор маль ной клет ке фер мент, спо собный пре - вра щать не ток сич ное со е ди не ние (про ле ка рство) в ток син, вы зы ва ю щий се лек тив ную ги бель толь ко ра ко вых кле ток [80, 81]. На и бо лее из вес тны ми и ча- сто ис поль зу е мы ми яв ля ют ся ге ны ти ми дин ки на зы ви ру са про сто го гер пе са (HSVtk) и ци то зин де за ми - на зы дрож жей (FCY1). Опи са ны и дру гие ге ны- убий цы [82]. Успех при ме не ния су и цид ных ге нов в зна чи тель ной сте пе ни за ви сит от «эф фек та со сед- ства» (bystander effect) [40]. Вы во ды. Для успеш но го ис поль зо ва ния ге но - те ра пии не об хо ди мы из би ра тель ная дос тав ка те ра - пев ти чес ких ге нов в опу хо ле вые клет ки и не ток - сич ность та ких ге нов для нор маль ных кле ток. Кро- ме то го, дол жны су щес тво вать сис тем ная дос тав ка, по зво ля ю щая аген там по па дать как в пер вич ные опу- хо ли, так и ме тас та зы, а так же воз мож ность ко ли - чес твен ного унич то же ния опу хо ле вых кле ток и ме- тас та зов [83, 84]. Рас смот рен ные в об зо ре по верх- нос тные мар ке ры кле ток ме ла но мы мож но при ме - нять для дос тав ки ген но-те ра пев ти чес ких конст- рук ций в опу хо ле вые клет ки. На и бо лее эф фек тив - ной пред став ля ет ся дос тав ка ко нструк ции за счет свя зы ва ния с по вер хнос тным кле точ ным ре цеп то - ром, спо соб ным ин тер на ли зо вать ся клет кой при вза и мо де йствии с ли ган дом [83]. Одна ко, как ука за- но вы ше, по вер хнос тные мар ке ры не яв ля ют ся стро- го спе ци фическими для кле ток ме ла но мы и встре - ча ют ся, хо тя и с мень шей плот нос тью, на по верх- нос ти нор маль ных кле ток. Бо лее то го, опу хо ле вые клет ки спо соб ны ме - нять спектр по вер хнос тных де тер ми нант, что бы из - бе жать им мун но го от ве та. По э то му для по вы ше ния спе ци фич нос ти дос тав ки пре па ра тов и сни же ния по боч ных эф фек тов на нор маль ные клет ки при кон- стру и ро ва нии век то ров ис поль зу ют про мо то ры и эн хан се ры, спе ци фич но ра бо та ю щие в опу хо лях дан ной тка ни [3, 4]. В слу чае ме ла но мы – это про - мо то ры и эн хан се ры ге нов, вов ле чен ных в про цесс син те за ме ла ни на. Дру гим ва ри ан том яв ля ет ся при- ме не ние бо лее уни вер саль ных ра ко вос пе ци фи чес- ких про мо то ров, спо соб ных ра бо тать в ши ро ком спек тре опу хо лей, но не в нор маль ных клет ках. При со зда нии те ра пев ти чес ких ко нструк ций не об хо ди - мо учи ты вать их при год ность для ле че ния метас та - 9 АДРЕСНАЯ ДОС ТАВ КА ТЕ РА ПЕВ ТИ ЧЕС КИХ ГЕ НОВ ПРИ ЛЕ ЧЕ НИИ МЕ ЛА НО МЫ зов ме ла но мы. Сов мес тное ис поль зо ва ние спе ци фи - чес ких про мо то ров и их ре гу ля тор ных эле мен тов при со зда нии ген ных ко нструк ций и по вер хнос тных мар ке ров кле ток ме ла но мы для про ник но ве ния пре- па ра тов в за дан ные клет ки мо жет ока зать ся весь ма пер спек тив ным под хо дом для борь бы с этим смер - тель ным за бо ле ва ни ем. По вы сить эф фек тив ность при ме не ния транс ге нов мож но за счет «эф фек та со - се дства», при ко то ром в ра ко вых клет ках, по лу чив - ших те ра пев ти чес кую ко нструк цию, вы ра ба ты ва - ет ся спе ци фи чес кий про дукт, ток сич ный для окру - жа ю щих ра ко вых кле ток, но не ток сич ный для нор- маль ных кле ток. По име ю щим ся дан ным, дос та точ - но по па да ния ге на все го в 10 % опу хо ле вых кле ток, что бы бы ли унич то же ны все клет ки опу хо ли [40]. Опи сан ные в об зо ре ме то ды на хо дят ся в ста дии раз ви тия, ког да опре де ля ют ся и от би ра ют ся на и бо - лее под хо дя щие ре гу ля тор ные эле мен ты и со зда - ют ся ко нструк ции на их осно ве. Под би ра ют ся но - вые век то ры, для че го ис поль зу ют как при род ные ви ру сы, так и ис ку сствен но по лу ча е мые сис те мы упа ков ки ге не ти чес ко го ма те ри а ла. Мож но над е ять- ся, что в ре зуль та те та ко го раз ви тия по я вит ся про - стая и эф фек тив ная сис те ма эли ми на ции ме ла ном и ее ме тас та зов. Ра бо та под дер жа на Рос сий ской Пре зи де нтской про грам мой «Ве ду щие на учные шко лы» (5638. 2010.4), про грам мой Пре зи ди у ма РАН (Фи зи ко- хи ми чес кая би о ло гия), а так же ФЦП ГК 16.512.12. 2002 и ГК 11411.1008700.13.084. I. V. Alekseenko1, 2, M. V. Zinovyeva1, V. V. Pleshkan1, 2, E. D. Sverdlov1, 2 Gene targeting in melanoma therapy: exploiting of surface markers and specific promoters 1Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RAS 16/10, Miklukho-Maklaya, Moscow, Russian Federation, 117997 2Institute of Molecular Genetics 2, Kurchatov Sq., Moscow, Russian Federation, 123182 Summary One of the problems of gene therapy of melanoma is effective exp- ression of therapeutic gene in tumor cells and their metastases but not in normal cells. In this review, we will consider a two-step approach to a highly specific gene therapy. At the first step, therapeutic genes are delivered specifically to tumor cells using cell surface markers of me- lanoma cells as targets. At the second step, a specific expression of the therapeutic genes in tumor cells is ensured. Surface markers of mela- noma cells were analyzed as potential targets for therapeutic treat- ment. Criteria for choosing the most promising targets are proposed. The use of specific melanoma promoters allows to further increase the specificity of treatment via transcriptional control of therapeutic gene expression in melanoma cells. Keywords: gene therapy, cell surface markers, melanoma-specific promoters, melanoma. І. В. Алексеєнко, М. В. Зінов’єва, В. В. Плеш кан, Є. Д. Свер длов Адресна дос тав ка те ра пев тич них генів при ліку ванні ме ла но ми: роль по вер хне вих мар керів і спе цифічних про мо торів Ре зю ме Однією з про блем ген ної те рапії зло якісної ме ла но ми є цілес пря - мо ва на експресія те ра пев тич но го гена в пух лин них кліти нах і їх- ніх ме тас та зах за мінімізації її у нор маль них кліти нах. В огляді роз гля ну то дво е тап ний підхід до ви со кос пе цифічної те рапії. На пер шо му етапі здійснюється ад рес на дос тав ка те ра пев тич них генів у пух линні клітини з ви ко рис тан ням як мішені по вер хне вих мар керів ме ла ном них клітин, на дру го му – за без пе чується спе - цифічність експресії генів у пух лин них кліти нах. Про ве де но ана- ліз по вер хне вих мар керів ме ла ном них клітин з точ ки зору за сто - су ван ня їх як міше ней для те ра пев тич ної дії. Зап ро по но ва но кри- терії ви бо ру на й пер спек тивніших міше ней. Ви ко рис тан ня про мо- торів, ак тив них лише в ме ла ном них кліти нах, доз во ляє збільши- ти спе цифічність дії за ра ху нок кон тро лю транс крипції те ра пев- тич них генів у та ких кліти нах. Клю чові сло ва: ген на те рапія, по вер хневі мар ке ри, про мо то- ри, ме ла но ма. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Atallah E., Flaherty L. Treatment of metastatic malignant mela- noma // Curr. Treat. Options Oncol.–2005.–6, N 3.–P. 185–193. 2. Ganesan P., Bakhshi S. Systemic therapy for melanoma // Natl Med. J. India.–2010.–23, N 1.–P. 21–27. 3. Robson T., Hirst D. G. Transcriptional targeting in cancer gene therapy // J. Biomed. Biotechnol.–2003.–2003, N 2.–P. 110–137. 4. Saukkonen K., Hemminki A. Tissue-specific promoters for can- cer gene therapy // Expert Opin. Biol. Ther.–2004.–4, N 5.– P. 683–696. 5. Haass N. K., Smalley K. S. Melanoma biomarkers: current status and utility in diagnosis, prognosis, and response to therapy // Mol. Diagn. Ther.–2009.–13, N 5.–P. 283–296. 6. Agarwala S. S. Novel immunotherapies as potential therapeutic partners for traditional or targeted agents: cytotoxic T-lympho- cyte antigen-4 blockade in advanced melanoma // Melanoma Res.–2010.–20, N 1.–P. 1–10. 7. Boon T., van der Bruggen P. Human tumor antigens recognized by T lymphocytes // J. Exp. Med.–1996.–183, N 3.–P. 725–729. 8. Vujanovic L., Butterfield L. H. Melanoma cancer vaccines and anti-tumor T cell responses // J. Cell. Biochem.–2007.–102, N 2.– P. 301–310. 9. Brichard V. G., Herman J., Van Pel A., Wildmann C., Gaugler B., Wolfel T., Boon T., Lethe B. A tyrosinase nonapeptide presen- ted by HLA-B44 is recognized on a human melanoma by auto- logous cytolytic T lymphocytes // Eur. J. Immunol.–1996.–26, N 1.–P. 224–230. 10. Coulie P. G., Brichard V., Van Pel A., Wolfel T., Schneider J., Traversari C., Mattei S., De Plaen E., Lurquin C., Szikora J. P., Renauld J. C., Boon T. A new gene coding for a differentiation 10 АЛЕКСЕЕНКО И. В., ЗИ НОВЬ Е ВА М. В., ПЛЕШ КАН В. В., СВЕР ДЛОВ Е. Д. antigen recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on HLA-A2 melanomas // J. Exp. Med.–1994.–180, N 1.–P. 35–42. 11. Bakker A. B., Schreurs M. W., de Boer A. J., Kawakami Y., Ro- senberg S. A., Adema G. J., Figdor C. G. Melanocyte lineage- specific antigen gp100 is recognized by melanoma-derived tu- mor-infiltrating lymphocytes // J. Exp. Med.–1994.–179, N 3.– P. 1005–1009. 12. Ohsie S. J., Sarantopoulos G. P., Cochran A. J., Binder S. W. Immunohistochemical characteristics of melanoma // J. Cutan. Pathol.–2008.–35, N 5.–P. 433–444. 13. Arenberger P., Arenbergerova M., Gkalpakiotis S., Lippert J., Stribrna J., Kremen J. Multimarker real-time reverse transcrip- tion-PCR for quantitative detection of melanoma-associated an- tigens: a novel possible staging method // J. Eur. Acad. Derma- tol. Venereol.–2008.–22, N 1.–P. 56–64. 14. Simpson A. J., Caballero O. L., Jungbluth A., Chen Y. T., Old L. J. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer // Nat. Rev. Cancer.–2005.–5, N 8.–P. 615–625. 15. Feng Y., Gao J., Yang M. When MAGE meets RING: insights into biological functions of MAGE proteins // Protein Cell.–2, N 1.–P. 7–12. 16. Boel P., Wildmann C., Sensi M. L., Brasseur R., Renauld J. C., Coulie P., Boon T., van der Bruggen P. BAGE: a new gene enco- ding an antigen recognized on human melanomas by cytolytic T lymphocytes // Immunity.–1995.–2, N 2.–P. 167–175. 17. Rimoldi D., Rubio-Godoy V., Dutoit V., Lienard D., Salvi S., Guillaume P., Speiser D., Stockert E., Spagnoli G., Servis C., Ce- rottini J. C., Lejeune F., Romero P., Valmori D. Efficient simul- taneous presentation of NY-ESO-1/LAGE-1 primary and non- primary open reading frame-derived CTL epitopes in melanoma // J. Immunol.–2000.–165, N 12.–P. 7253–7261. 18. Velazquez E. F., Jungbluth A. A., Yancovitz M., Gnjatic S., Adams S., O'Neill D., Zavilevich K., Albukh T., Christos P., Ma- zumdar M., Pavlick A., Polsky D., Shapiro R., Berman R., Spira J., Busam K., Osman I., Bhardwaj N. Expression of the cancer/ testis antigen NY-ESO-1 in primary and metastatic malignant melanoma (MM)-correlation with prognostic factors // Cancer Immun.–2007.–7.–P. 11–17. 19. Gure A. O., Tureci O., Sahin U., Tsang S., Scanlan M. J., Jager E., Knuth A., Pfreundschuh M., Old L. J., Chen Y. T. SSX: a multigene family with several members transcribed in normal testis and human cancer // Int. J. Cancer.–1997.–72, N 6.– P. 965–971. 20. Caballero O. L., Chen Y. T. Cancer/testis (CT) antigens: poten- tial targets for immunotherapy // Cancer Sci.–2009.–100, N 11.– P. 2014–2021. 21. Bosserhoff A. K., Echtenacher B., Hein R., Buettner R. Functio- nal role of melanoma inhibitory activity in regulating invasion and metastasis of malignant melanoma cells in vivo // Melanoma Res.–2001.–11, N 4.–P. 417–421. 22. Perez R. P., Zhang P., Bosserhoff A. K., Buettner R., Abu-Hadid M. Expression of melanoma inhibitory activity in melanoma and nonmelanoma tissue specimens // Hum. Pathol.–2000.–31, N 11.– P. 1381–1388. 23. Godet Y., Moreau-Aubry A., Guilloux Y., Vignard V., Khammari A., Dreno B., Jotereau F., Labarriere N. MELOE-1 is a new an- tigen overexpressed in melanomas and involved in adoptive T cell transfer efficiency // J. Exp. Med.–2008.–205, N 11.– P. 2673–2682. 24. Rogel A., Vignard V., Bobinet M., Labarriere N., Lang F. A long peptide from MELOE-1 contains multiple HLA class II T cell epitopes in addition to the HLA-A*0201 epitope: an attractive candidate for melanoma vaccination // Cancer Immunol. Immu- nother.–2011.–60, N 3.–P. 327–337. 25. Barrow C., Browning J., MacGregor D., Davis I. D., Sturrock S., Jungbluth A. A., Cebon J. Tumor antigen expression in mela- noma varies according to antigen and stage // Clin. Cancer Res.– 2006.–12, N 3, Pt 1.–P. 764–771. 26. Kluger H. M., Hoyt K., Bacchiocchi A., Mayer T., Kirsch J., Kluger Y., Sznol M., Ariyan S., Molinaro A., Halaban R. Plasma markers for identifying patients with metastatic melanoma // Clin. Cancer Res.–17, N 8.–P. 2417–2425. 27. Kwong L., Chin L., Wagner S. N. Growth factors and oncogenes as targets in melanoma: lost in translation? // Adv. Dermatol.– 2007.–23.–P. 99–129. 28. O’Connell M. P., Weeraratna A. T. Hear the Wnt Ror: how mela- noma cells adjust to changes in Wnt // Pigment Cell Melanoma Res.–2009.–22, N 6.–P. 724–739. 29. Gantz I., Konda Y., Tashiro T., Shimoto Y., Miwa H., Munzert G., Watson S. J., DelValle J., Yamada T. Molecular cloning of a novel melanocortin receptor // J. Biol. Chem.–1993.–268, N 11.– P. 8246–8250. 30. Salazar-Onfray F., Lopez M., Lundqvist A., Aguirre A., Escobar A., Serrano A., Korenblit C., Petersson M., Chhajlani V., Lars- son O., Kiessling R. Tissue distribution and differential expres- sion of melanocortin 1 receptor, a malignant melanoma marker // Br. J. Cancer.–2002.–87, N 4.–P. 414–422. 31. Roberts D. W., Newton R. A., Beaumont K. A., Helen L. J., Sturm R. A. Quantitative analysis of MC1R gene expression in human skin cell cultures // Pigment Cell Res.–2006.–19, N 1.– P. 76–89. 32. Lopez M. N., Pereda C., Ramirez M., Mendoza-Naranjo A., Ser- rano A., Ferreira A., Poblete R., Kalergis A. M., Kiessling R., Salazar-Onfray F. Melanocortin 1 receptor is expressed by uve- al malignant melanoma and can be considered a new target for di- agnosis and immunotherapy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2007.–48, N 3.–P. 1219–1227. 33. Star R. A., Rajora N., Huang J., Stock R. C., Catania A., Lipton J. M. Evidence of autocrine modulation of macrophage nitric oxide synthase by alpha-melanocyte-stimulating hormone // Proc. Natl Acad. Sci. USA.–1995.–92, N 17.–P. 8016–8020. 34. Li G., Schaider H., Satyamoorthy K., Hanakawa Y., Hashimoto K., Herlyn M. Downregulation of E-cadherin and Desmoglein 1 by autocrine hepatocyte growth factor during melanoma deve- lopment // Oncogene.–2001.–20, N 56.–P. 8125–8135. 35. Christensen J. G., Burrows J., Salgia R. c-Met as a target for hu- man cancer and characterization of inhibitors for therapeutic in- tervention // Cancer Lett.–2005.–225, N 1.–P. 1–26. 36. Marquette A., Bagot M., Bensussan A., Dumaz N. Recent disco- veries in the genetics of melanoma and their therapeutic implica- tions // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz).–2007.–55, N 6.– P. 363–372. 37. Burgess T., Coxon A., Meyer S., Sun J., Rex K., Tsuruda T., Chen Q., Ho S. Y., Li L., Kaufman S., McDorman K., Cattley R. C., Sun J., Elliott G., Zhang K., Feng X., Jia X. C., Green L., Ra- dinsky R., Kendall R. Fully human monoclonal antibodies to he- patocyte growth factor with therapeutic potential against hepa- tocyte growth factor/c-Met-dependent human tumors // Cancer Res.–2006.–66, N 3.–P. 1721–1729. 38. Naka D., Shimomura T., Yoshiyama Y., Sato M., Sato M., Ishii T., Hara H. Internalization and degradation of hepatocyte growth factor in hepatocytes with down-regulation of the re- ceptor/c-Met // FEBS Lett.–1993.–329, N 1–2.–P. 147–152. 39. Johnson J. P. Cell adhesion molecules in the development and progression of malignant melanoma // Cancer Metastasis Rev.– 1999.–18, N 3.–P. 345–357. 40. Mesnil M., Crespin S., Avanzo J. L., Zaidan-Dagli M. L. Defecti- ve gap junctional intercellular communication in the carcinoge- 11 АДРЕСНАЯ ДОС ТАВ КА ТЕ РА ПЕВ ТИ ЧЕС КИХ ГЕ НОВ ПРИ ЛЕ ЧЕ НИИ МЕ ЛА НО МЫ nic process // Biochim. Biophys. Acta.–2005.–1719, N 1–2.– P. 125–145. 41. van Kempen L. C., van den Oord J. J., van Muijen G. N., Weidle U. H., Bloemers H. P., Swart G. W. Activated leukocyte cell adhesion molecule/CD166, a marker of tumor progression in pri- mary malignant melanoma of the skin // Am. J. Pathol.–2000.– 156, N 3.–P. 769–774. 42. Thies A., Berlin A., Brunner G., Schulze H. J., Moll I., Pfuller U., Wagener C., Schachner M., Altevogt P., Schumacher U. Glycoconjugate profiling of primary melanoma and its sentinel node and distant metastases: implications for diagnosis and pa- thophysiology of metastases // Cancer Lett.–2007.–248, N 1.– P. 68–80. 43. Piazza T., Cha E., Bongarzone I., Canevari S., Bolognesi A., Po- lito L., Bargellesi A., Sassi F., Ferrini S., Fabbi M. Internaliza- tion and recycling of ALCAM/CD166 detected by a fully hu- man single-chain recombinant antibody // J. Cell Sci.–2005.– 118, Pt 7.–P. 1515–1525. 44. Pearl R. A., Pacifico M. D., Richman P. I., Wilson G. D., Grover R. Stratification of patients by melanoma cell adhesion molecule (MCAM) expression on the basis of risk: implications for senti- nel lymph node biopsy // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg.– 2008.–61, N 3.–P. 265–271. 45. Campoli M. R., Chang C. C., Kageshita T., Wang X., McCarthy J. B., Ferrone S. Human high molecular weight-melanoma-as- sociated antigen (HMW-MAA): a melanoma cell surface chond- roitin sulfate proteoglycan (MSCP) with biological and clinical significance // Crit. Rev. Immunol.–2004.–24, N 4.–P. 267–296. 46. Goto Y., Arigami T., Murali R., Scolyer R. A., Tanemura A., Ta- kata M., Turner R. R., Nguyen L., Nguyen T., Morton D. L., Fero- ne S., Hoon D. S. High molecular weight-melanoma-associated antigen as a biomarker of desmoplastic melanoma // Pigment Cell Melanoma Res.–2010.–23, N 1.–P. 137–140. 47. Chan M. C., Murphy R. M. Kinetics of cellular trafficking and cy- totoxicity of 9.2.27-gelonin immunotoxins targeted against the high-molecular-weight melanoma-associated antigen // Cancer Immunol. Immunother.–1999.–47, N 6.–P. 321–329. 48. Fang D., Nguyen T. K., Leishear K., Finko R., Kulp A. N., Hotz S., Van Belle P. A., Xu X., Elder D. E., Herlyn M. A tumorigenic subpopulation with stem cell properties in melanomas // Cancer Res.–2005.–65, N 20.–P. 9328–9337. 49. Schatton T., Murphy G. F., Frank N. Y., Yamaura K., Waaga- Gasser A. M., Gasser M., Zhan Q., Jordan S., Duncan L. M., Weishaupt C., Fuhlbrigge R. C., Kupper T. S., Sayegh M. H., Frank M. H. Identification of cells initiating human melanomas // Nature.–2008.–451, N 7176.–P. 345–349. 50. Boiko A. D., Razorenova O. V., van de Rijn M., Swetter S. M., Johnson D. L., Ly D. P., Butler P. D., Yang G. P., Joshua B., Kap- lan M. J., Longaker M. T., Weissman I. L. Human melanoma- initiating cells express neural crest nerve growth factor receptor CD271 // Nature.–2010.–466, N 7302.–P. 133–137. 51. Hoek K. S., Goding C. R. Cancer stem cells versus phenotype- switching in melanoma // Pigment Cell Melanoma Res.– 2010.–23, N 6.–P. 746–759 52. Frank N. Y., Margaryan A., Huang Y., Schatton T., Waaga- Gasser A. M., Gasser M., Sayegh M. H., Sadee W., Frank M. H. ABCB5-mediated doxorubicin transport and chemoresistance in human malignant melanoma // Cancer Res.–2005.–65, N 10.– P. 4320–4333. 53. Monzani E., Facchetti F., Galmozzi E., Corsini E., Benetti A., Cavazzin C., Gritti A., Piccinini A., Porro D., Santinami M., In- vernici G., Parati E., Alessandri G., La Porta C. A. Melanoma con- tains CD133 and ABCG2 positive cells with enhanced tumouri- genic potential // Eur. J. Cancer.–2007.–43, N 5.–P. 935–946. 54. Schatton T., Schutte U., Frank N. Y., Zhan Q., Hoerning A., Rob- les S. C., Zhou J., Hodi F. S., Spagnoli G. C., Murphy G. F., Frank M. H. Modulation of T-cell activation by malignant mela- noma initiating cells // Cancer Res.–2010.–70, N 2.–P. 697–708. 55. Held M. A., Curley D. P., Dankort D., McMahon M., Muthusa- my V., Bosenberg M. W. Characterization of melanoma cells ca- pable of propagating tumors from a single cell // Cancer Res.– 2010.–70, N 1.–P. 388–397. 56. Selbo P. K., Rosenblum M. G., Cheung L. H., Zhang W., Berg K. Multi-modality therapeutics with potent anti-tumor effects: pho- tochemical internalization enhances delivery of the fusion toxin scFvMEL/rGel // PLoS One.–2009.–4, N 8.–P. e6691. 57. Au G. G., Lincz L. F., Enno A., Shafren D. R. Oncolytic Coxsa- ckievirus A21 as a novel therapy for multiple myeloma // Br. J. Haematol.–2007.–137, N 2.–P. 133–141. 58. Shibata K., Muraosa Y., Tomita Y., Tagami H., Shibahara S. Identification of a cis-acting element that enhances the pigment cell-specific expression of the human tyrosinase gene // J. Biol. Chem.–1992.–267, N 29.–P. 20584–20588. 59. Golob M., Buettner R., Bosserhoff A. K. Characterization of a transcription factor binding site, specifically activating MIA transcription in melanoma // J. Invest. Dermatol.–2000.–115, N 1.–P. 42–47. 60. Bosserhoff A. K., Lederer M., Kaufmann M., Hein R., Stolz W., Apfel R., Bogdahn U., Buettner R. MIA, a novel serum marker for progression of malignant melanoma // Anticancer Res.–1999.– 19, N 4A.–P. 2691–2693. 61. Peter I., Graf C., Dummer R., Schaffner W., Greber U. F., Hem- mi S. A novel attenuated replication-competent adenovirus for melanoma therapy // Gene Ther.–2003.–10, N 7.–P. 530–539. 62. Lillehammer T., Tveito S., Engesaeter B. O., Fodstad O., Mae- landsmo G. M., Engebraaten O. Melanoma-specific expression in first-generation adenoviral vectors in vitro and in vivo – use of the human tyrosinase promoter with human enhancers // Cancer Gene Ther.–2005.–12, N 11.–P. 864–872. 63. Rothfels H., Paschen A., Schadendorf D. Evaluation of combi- ned gene regulatory elements for transcriptional targeting of sui- cide gene expression to malignant melanoma // Exp. Dermatol.– 2003.–12, N 6.–P. 799–810. 64. Schoensiegel F., Paschen A., Sieger S., Eskerski H., Mier W., Rothfels H., Kleinschmidt J., Schadendorf D., Haberkorn U. MIA (melanoma inhibitory activity) promoter mediated tissue- specific suicide gene therapy of malignant melanoma // Cancer Gene Ther.–2004.–11, N 6.–P. 408–418. 65. Rouzaud F., Hearing V. J. Regulatory elements of the melano- cortin 1 receptor // Peptides.–2005.–26, N 10.–P. 1858–1870. 66. Miccadei S., Pascucci B., Picardo M., Natali P. G., Civitareale D. Identification of the minimal melanocyte-specific promoter in the melanocortin receptor 1 gene // J. Exp. Clin. Cancer Res.– 2008.–27.–P. 71–79. 67. Denkert C., Kobel M., Berger S., Siegert A., Leclere A., Trefzer U., Hauptmann S. Expression of cyclooxygenase 2 in human malignant melanoma // Cancer Res.–2001.–61, N 1.–P. 303– 308. 68. Robledo M. M., Bartolome R. A., Longo N., Rodriguez-Frade J. M., Mellado M., Longo I., van Muijen G. N., Sanchez-Mateos P., Teixido J. Expression of functional chemokine receptors CXCR3 and CXCR4 on human melanoma cells // J. Biol. Chem.–2001.– 276, N 48.–P. 45098–45105. 69. Slater M., Scolyer R. A., Gidley-Baird A., Thompson J. F., Bar- den J. A. Increased expression of apoptotic markers in melano- ma // Melanoma Res.–2003.–13, N 2.–P. 137–145. 70. Lu B., Makhija S. K., Nettelbeck D. M., Rivera A. A., Wang M., Komarova S., Zhou F., Yamamoto M., Haisma H. J., Alvarez R. 12 АЛЕКСЕЕНКО И. В., ЗИ НОВЬ Е ВА М. В., ПЛЕШ КАН В. В., СВЕР ДЛОВ Е. Д. D., Curiel D. T., Zhu Z. B. Evaluation of tumor-specific promoter activities in melanoma // Gene Ther.–2005.–12, N 4.–P. 330–338. 71. Huang R., Zhao Z., Ma X., Li S., Gong R., Kuang A. Targeting of tumor radioiodine therapy by expression of the sodium iodide symporter under control of the survivin promoter // Cancer Gene Ther.–2011.–18, N 2.–P. 144–152. 72. Gu J., Fang B. Telomerase promoter-driven cancer gene therapy // Cancer Biol. Ther.–2003.–2, N 4, Suppl. 1.–P. S64–70. 73. Konopka K., Spain C., Yen A., Overlid N., Gebremedhin S., Duz- gunes N. Correlation between the levels of survivin and survivin promoter-driven gene expression in cancer and non-cancer cells // Cell. Mol. Biol. Lett.–2009.–14, N 1.–P. 70–89. 74. Martinelli R., De Simone V. Short and highly efficient synthetic promoters for melanoma-specific gene expression // FEBS Lett.– 2005.–579, N 1.–P. 153–156. 75. Davis J. J., Wang L., Dong F., Zhang L., Guo W., Teraishi F., Xu K., Ji L., Fang B. Oncolysis and suppression of tumor growth by a GFP-expressing oncolytic adenovirus controlled by an hTERT and CMV hybrid promoter // Cancer Gene Ther.–2006.–13, N 7.– P. 720–723. 76. Poulsen T. T., Pedersen N., Juel H., Poulsen H. S. A chimeric fu- sion of the hASH1 and EZH2 promoters mediates high and spe- cific reporter and suicide gene expression and cytotoxicity in small cell lung cancer cells // Cancer Gene Ther.–2008.–15, N 9.– P. 563–575. 77. Farokhimanesh S., Rahbarizadeh F., Rasaee M. J., Kamali A., Mashkani B. Hybrid promoters directed tBid gene expression to breast cancer cells by transcriptional targeting // Biotechnol. Prog.–2010.–26, N 2.–P. 505–511. 78. Amit D., Hochberg A. Development of targeted therapy for blad- der cancer mediated by a double promoter plasmid expressing diphtheria toxin under the control of H19 and IGF2-P4 regula- tory sequences // J. Transl. Med.–2010.–8.–P. 134–151. 79. Denny W. A. Prodrugs for gene-directed enzyme-prodrug thera- py (suicide gene therapy) // J. Biomed. Biotechnol.–2003.– 2003, N 1.–P. 48–70. 80. Sverdlov E. D. Not gene therapy, but genetic surgery – the right strategy to attack cancer // Mol. Gen. Microbiol. Virol.–2009.– 24, N 3.–P. 93–113. 81. Ezzeddine Z. D., Martuza R. L., Platika D., Short M. P., Malick A., Choi B., Breakefield X. O. Selective killing of glioma cells in culture and in vivo by retrovirus transfer of the herpes simplex virus thymidine kinase gene // New Biol.–1991.–3, N 6.–P. 608– 614. 82. Stritzker J., Pilgrim S., Szalay A. A., Goebel W. Prodrug conver- ting enzyme gene delivery by L. monocytogenes // BMC Can- cer.–2008.–8, N 1.–P 94–103. 83. Xu L., Huang C. C., Huang W., Tang W. H., Rait A., Yin Y. Z., Cruz I., Xiang L. M., Pirollo K. F., Chang E. H. Systemic tu- mor-targeted gene delivery by anti-transferrin receptor scFv-im- munoliposomes // Mol. Cancer Ther.–2002.–1, N 5.–P. 337–346. 84. Liu Y., Tao J., Li Y., Yang J., Yu Y., Wang M., Xu X., Huang C., Huang W., Dong J., Li L., Liu J., Shen G., Tu Y. Targeting hy- poxia-inducible factor-1alpha with Tf-PEI-shRNA complex via transferrin receptor-mediated endocytosis inhibits melanoma growth // Mol. Ther.–2009.–17, N 2.–P. 269–277. Received 10.10.11 13 АДРЕСНАЯ ДОС ТАВ КА ТЕ РА ПЕВ ТИ ЧЕС КИХ ГЕ НОВ ПРИ ЛЕ ЧЕ НИИ МЕ ЛА НО МЫ

Ähnliche Einträge