Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів

Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів

Наведено огляд відомостей стосовно характеристики білкових транскрипційних факторів, що беруть участь у регуляції індукованої експресії генів інтерферонів I типу (α- і β-ІФН), а також ІФН-індукованих генів. Описано відомі структурні характеристики та субодиничний склад таких факторів, їхні контакти...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Дата:1999
Автор: Карпов, О.В.
Формат: Стаття
Мова:Ukrainian
Опубліковано: Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 1999
Назва видання:Биополимеры и клетка
Теми:
Обзоры
Онлайн доступ:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156820
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів / О.В. Карпов // Биополимеры и клетка. — 1999. — Т. 15, № 6. — С. 467-480. — Бібліогр.: 134 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-156820
record_format dspace
spelling nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1568202025-02-23T17:27:07Z Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів Регуляция генов интерферонов I типа и интерферон- индуцируемых генов. Белковые факторы промоториых транскрипционных комплексов Regulation of the type I interferon genes and interferon-inducible genes. The protein factors of transcription complexes Карпов, О.В. Обзоры Наведено огляд відомостей стосовно характеристики білкових транскрипційних факторів, що беруть участь у регуляції індукованої експресії генів інтерферонів I типу (α- і β-ІФН), а також ІФН-індукованих генів. Описано відомі структурні характеристики та субодиничний склад таких факторів, їхні контакти з регуляторними доменами відповідних промоторів, а також білок-білкові взаємодії і їхню роль у генній експресії. Наведено також загальну картину експресії генівα /β-ІФН та ІФН-індукованих генів у відповідь на індукцію. З огляду на останні дані підкреслено значення складної просторової структури транскрипційного комплексу (енхансеосоми) з викори­станням відносно незалежних, але пов'язаних між собою груп транскрипційних факторів, що дає змогу організмові специфічно реагувати на зовнішні фактори (вірусна інфекція тощо). Представлен обзор сведений, касающихся характеристики бел­ковых транскрипционных факторов, участвующих в регуляции индуцированной экспрессии генов интерферонов I типа α- и β-ИФН), а также ИФН-индуцируемых генов. Описаны извест­ные структурные характеристики и субьединичныи состав таких факторов, их контакты с регуляторними доменами соответствующих промоторов, а также белок-белковые взаи­модействия и их роль в генной экспрессии. Приведена общая картина экспресии генов α/β-ИФН и ИФН индуцируемых ге­нов в ответ на индукцию. Принимая во внимание последние данные, подчеркнуто значение сложной пространственной структуры транскрипционного комплекси (энхансеосомы) с использованием относительно независимых, но связанных между собой групп транскрипционных факторов, что даст возможность организму специфически реагировать на внешние факторы (вирусная инфекция и т. д.). The information concerning the protein transcription factors involved in regulation of the expression, of the type I interferons (α- and β-IFNs) and I FN-inducible genes is presented in the review. The known structural characteristics and subunit composition as well as their contacts with regulator domains of corresponding promoters, protein-protein interactions and their role in gene expression have been described. A renewed general scheme of the α/β-IFN genes and 1 FN-inducible, genes expression in response to the induction has been offered. Taking into account the new data, it is emphasized the. significance of high order spatial structure of the transcription complex (enhanceosome) consisting of relatively independent but bound with each other groups of transcription factors. This gives a possibility for an organism to react specifically to external factors (viral infection, etc). 1999 Article Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів / О.В. Карпов // Биополимеры и клетка. — 1999. — Т. 15, № 6. — С. 467-480. — Бібліогр.: 134 назв. — укр. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.000541 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156820 245:577.214.625:577.218 uk Биополимеры и клетка application/pdf Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Ukrainian
topic Обзоры
Обзоры
spellingShingle Обзоры
Обзоры
Карпов, О.В.
Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів
Биополимеры и клетка
description Наведено огляд відомостей стосовно характеристики білкових транскрипційних факторів, що беруть участь у регуляції індукованої експресії генів інтерферонів I типу (α- і β-ІФН), а також ІФН-індукованих генів. Описано відомі структурні характеристики та субодиничний склад таких факторів, їхні контакти з регуляторними доменами відповідних промоторів, а також білок-білкові взаємодії і їхню роль у генній експресії. Наведено також загальну картину експресії генівα /β-ІФН та ІФН-індукованих генів у відповідь на індукцію. З огляду на останні дані підкреслено значення складної просторової структури транскрипційного комплексу (енхансеосоми) з викори­станням відносно незалежних, але пов'язаних між собою груп транскрипційних факторів, що дає змогу організмові специфічно реагувати на зовнішні фактори (вірусна інфекція тощо).
format Article
author Карпов, О.В.
author_facet Карпов, О.В.
author_sort Карпов, О.В.
title Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів
title_short Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів
title_full Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів
title_fullStr Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів
title_full_unstemmed Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів
title_sort регуляція генів інтерферонів і типу та інтерферон-індукованих генів. білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів
publisher Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate 1999
topic_facet Обзоры
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156820
citation_txt Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів / О.В. Карпов // Биополимеры и клетка. — 1999. — Т. 15, № 6. — С. 467-480. — Бібліогр.: 134 назв. — укр.
series Биополимеры и клетка
work_keys_str_mv AT karpovov regulâcíâgenívínterferonívítiputaínterferoníndukovanihgenívbílkovífaktoripromotornihtranskripcíjnihkompleksív
AT karpovov regulâciâgenovinterferonovitipaiinterferoninduciruemyhgenovbelkovyefaktorypromotoriyhtranskripcionnyhkompleksov
AT karpovov regulationofthetypeiinterferongenesandinterferoninduciblegenestheproteinfactorsoftranscriptioncomplexes
first_indexed 2025-11-24T02:43:41Z
last_indexed 2025-11-24T02:43:41Z
_version_ 1849637964691275776
fulltext ISSN 0233-7657. Биополимеры и клетка. 1999. Т. Ї5. № 6 ОБЗОРЫ Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферон-індукованих генів. Білкові фактори промоторних транскрипційних комплексів О. В. Карпов Інститут мікробіології і вірусології їм. Д . К. Заболотного Н А Н України Пул. Заболотного, 154, Київ, 0 3 1 4 3 , Україна Наведено огляд відомостей стосовно характеристики білкових транскрипційних факторів, що беруть участь у регуляції індукованої експресії генів інтерферонів J типу (а- і /З-ІФН), а також ІФН-індукованих генів. Описано відомі структурні характеристики та субодиничний склад таких факторів, їхні контакти з регуляторними доменами відповідних промоторів, а також білок- білкові взаємодії і їхню роль у генній експресії. Наведено також загальну картину експресії генів alfi-іФН та ІФН-індукованих генів у відповідь на індукцію. З огляду на останні дані підкреслено значення складної просторової структури транскрипційного комплексу (енхансеосоми) з викори­ станням відносно незалежних, але пов'язаних між собою груп транскрипційних факторів, що дає. змогу організмові специфічно реагувати на зовнішні фактори (вірусна інфекція тощо). Вступ. Інтерферони І типу ( І Ф Н - а / / і ) беруть участь у регуляції ряду біологічних процесів, вклю­ чаючи встановлення клітинного стану неспеци­ фічної противірусної резистентності, ріст та дифе­ ренціацію клітин, а також модуляцію імунних функцій [1 ]. З огляду на вищевикладене, а також зважаючи на ту обставину, що гени І Ф Н - а / / 3 (ІФИ-А/В) та ІФН-індуковані гени являють собою цікавий приклад як базальної, так і індукованої генної експресії еукаріот, транскрипційні комплек­ си даних генів і особливості їхнього функціону­ вання були предметом багаточисельних дослід­ жень, виконаних в останні роки. У попередній роботі розглядалися нуклеїнові компоненти транскрипц ійних комплексів генів ІФИ-АІВ та ІФН-індукованих генів — регуляторні послідовності Д Н К у складі їхніх промоторів [2 ]. Метою даного огляду є характеристика білкових транскрипційних факторів ( Т Ф ) , що беруть участь в утворенні транскрипційних комплексів даних ге­ нів. Згідно з сучасними уявленнями, найзначущим рівнем регуляції експресії еукаріотичних генів є © О. В. КАРПОВ, \9W транскрипція. При цьому необхідний рівень транс­ крипції окремого гена визначає ген-специфічний транскрипційний комплекс, який складається з ^wc-регуляторних промоторних послідовностей від­ повідного гена та зв ' язаних з цими послідовно­ стями білкових Т Ф [3 ] . Останні відіграють важли­ ву роль у регуляції експресії генів еукаріот. У загальному випадку Т Ф можна охарактери­ зувати як білок, що після своєї транслокації до ядра регулює транскрипцію, специфічно взаємо­ діючи з Д Н К або стехіометрично взаємодіючи з іншим білком, здатним утворювати специфічний до послідовності Д Н К комплекс б ілок—ДНК [4] . З цих правил не становлять виключення і Т Ф , що входять до складу транскрипційних комплексів ге­ нів ІФН-Л/В та ІФН-індукованих генів. Т Ф , які взаємодіють з промотором гена ІФН- В. Ч о т и р и п о з и т и в н и х р е г у л я т о р н и х домени (PRDI, PRDII , PRDIII і PRDIV) та два негативних (NRDI і NRDI1), які входять до складу промоторів генів ІФИ-АІ В, специфічно взаємодіють з цілим рядом Т Ф . Як з 'ясовано, індукція генів ІФИ-АІ U не потребує білкового синтезу, що вказує на при­ сутність у клітині всіх необхідних компонентів транскрипційного комплексу ще до індукції [5, 6 |. Але при цьому в ході індукційного процесу картина 467 К AIM ІОН (.) И. зв 'язування Т Ф з промотором ІФН-В змінюється [7 |. Останнє може свідчити про те, що вказані Т Ф потребують для зв ' язування промотору посттранс- ляційної модифікації. Одними з перших ідентифіковних білкових факторів, необхідних для регуляції експресії гена ІФН-В, виявилися білки, які взаємодіють з домена­ ми PRDI та PRDIIL Вони отримали назви інтер- ферон-регулюючих факторів 1 і 2 (interferon regu­ latory factor IRF-1 та IRF-2 відповідно). Фактор IRF-1 був виділений з бібліотеки к Д Н К клітин L929 миші за допомогою фрагмента Д Н К , що містить у своєму складі множинні копії канонічної гексамерної послідовності 5 ' - A A G T G A - 3 \ які зна­ ходяться в складі доменів PRDI та PRDIII [8 J. Клонована к Д Н К кодує білок розміром 37 кДа [9] . Білок є переважно гідрофобним, однак має ланцю­ жок основних амінокислот у середині гідрофобної ділянки поблизу N-к інця . С-кінцева ділянка білка кисла, збагачена на серин та треонін [8 |. Оскільки точкові мутації в послідовності PRDI, що знижу­ ють його взаємодію з IRF-1 in vitro, значно змен­ шують відповідно і рівень вірусної індукції in vivo, було зроблено висновок про важливу роль IRF-1 в індукційному процесі [9 ]. м Р Н К IRF-1 індукується як вірусами, так і ІФН-а /Д , а також ІФН-у [10—12] . Аналіз кіне­ тичних даних процесу вірусної індукції дозволив встановити, що внутрішньоклітинні концентрації мРНК IRF-1 і м Р Н К ІФН-/3 виходять на пікові рівні приблизно одночасно. Виявилося також, що IRF-1 активує штучний промотор, який містить м у л ь т і м е р н і коп і ї г е к с а м е р н о ї посл ідовност і AAGTGA, в той час коли на інтактний промотор гена ІФН-В він здійснює відносно слабкий стиму­ люючий ефект [8, 11, ІЗ, 14] . Подібний до IRF-1 фактор IRF-2 [11] має молекулярну масу 39,5 кДа. IRF-2 специфічно зв 'язується з множинними копіями вказаного вище гексамеру: в 5 разів ефективніше, ніж IRF-1 . У той же час відмічено, що з інтактним промотором гена ІФН-В обидва фактори зв 'язуються з однаковою силою. Цей факт пояснюють тим, що IRF-1 і IRF-2 розпізнають відмінності в поодиноких парах основ, які існують між природним PRDI та двома копіями синтетичного гексамеру. м Р Н К IRF-2 , як і I R F - 1 , індукується вірусами і ІФН [11] . Аміно-кінцеві 154 амінокислотних залишки обох білків виявляють гомологію на 62 % , в той час як карбокси-кінцеві ділянки — тільки на 25 %. Це свідчить про те, що ДНК-зв ' я зуючу функцію здійснюють саме аміно- кінцеві ділянки IRF-1 і IRF-2 [12] . В екстрактах ядер клітин MG63 людини був знайдений Т Ф , що отримав назву PRDl-BFc [15] . Цей фактор зв 'язувався з тими ж послідовностями і виявляв ті ж картини захисту від метилювання, що й білки IRF-1 та IRF-2 . До того ж на зв 'язуван­ ня PRDI-BFc впливали ті самі мутації в PRDI , які зменшували зв 'язування IRF-1 і IRF-2 з цим доменом. Як і у випадку IRF-2 , рівень PRDl-BFc- зв 'язуючої активності значно не змінювався при індукції, викликаній вірусом або poly (I)-poly (С) [11, 15] . На даний час остаточно встановлено, що PRDI-BFc і IRF-2 є одним і тим же білком [16] . Незважаючи на спільні властивості, IRF-I і IRF-2 притаманні різні функції , а саме: IRF-2, на відміну від активатора транскрипції IRF-1 , виявляє активність репресора, який пригнічує ефект IRF-1 [17, 18] . Підвищення рівня експресії одного з цих Т Ф регулює дію промоторів ІФН-В та ІФН-А в бік активації чи, навпаки, пригнічення. Так , у кліти­ нах лінії Р19 ембріональної карциноми миші, в яких не експресується ні один з цих Т Ф , експресія к Д Н К гена IRF-1 призводить до значної активації як екзогенних, так і ендогенних генів ІФН-В. Однак додаткова експресія к Д Н К гена 1RF-2 репре­ сує цю активність [11, 18] . Встановлено, що для зв 'язування IRF-1 з від­ повідними доменами потрібно вилучення з ДНК репресора IRF-2 (або N R F — unidentified prein- duction repressor) [19] . Вірогідно, що цей процес здійснюється внаслідок протеолітичної деградації IRF-2 , оскільки в клітинах, індукованих вірусом або дволанцюговою Р Н К , IRF-2 піддається спе­ цифічному процесингу, в результаті якого зникає повнорозмірний репресор і утворюються його N- кінцеві вкорочені варіанти [19). Конкурентне виті­ снення репресора 1RF-2 фактором 1RF-1 вважає­ ться малоймовірним, у всякому разі на ранніх стадіях вірусної інфекції: по-перше, для неінфі- кованих клітин характерний низький рівень 1RF-1; по-друге, IRF-1 має в п 'ять разів меншу спорід­ неність, ніж I F-2, до їхніх загальних сайтів зв 'язу­ вання [12] . Гени IRF-1 та IRF-2 достатньо вивчені. Пока­ зано, зокрема, що ген IRF-1 людини, картований на хромосомі 5q31.1 , містить 10 екзонів і 9 інтро- нів, ген IRF-2 — 9 екзонів і 8 інтронів; екзонна організація обох генів досить схожа. Подібні і 5 - фланкуючі ділянки згаданих генів. Вони містять у своєму складі послідовність СААТ і в них відсутній ТАТА-бокс [20] . Незважаючи на наведені вище експеримен­ тальні дані щодо безпосередньої участі згаданих Т Ф в регуляції експресії генів ІФН, відносна част­ ка цієї участі в даному процесі залишається не до кінця з 'ясованою. Так , встановлено, що делеції в складі гена IRF-1 не в п л и в а ю т ь на вірусну 468 індуцибельність генів ІФН ні in vivo в організмі мишей, ні in vitro в культурі клітин [21, 22 ] . До того ж показано, що в організмі мишей, дефіцит­ них по гену 1RF-1, хоча і спостерігалися деякі зміни фенотипу, відсутність згаданого гена ніяк не впливала ні на індукцію І Ф Н , ні на встановлення противірусного стану при вірусній інфекції | 2 3 ] . Виходячи з аналізу даних, отриманих у вказаних дослідах, висловлено припущення про існування паралельного, IRF-незалежного, шляху активації транскрипції генів ІФН, важливого при вірусній індукції. Роль факторів IRF-1 та IRF-2 не обмежується участю в регуляції експресії лише гена ІФН-В. Вони також'причетні до активації промоторів генів ІФН-А та ІФН-індукованих генів (див. далі) . По­ казано також, що обмежений клітинний ріст зале­ жить від тонкого балансу між цими антагоністич­ ними Т Ф ; підвищена експресія IRF-2 спричинює трансформацію клітин N I H 3 N 3 , яка супровод­ жується підвищенням туморогенності. Однак існує можливість реверсії згаданого трансформованого фенотипу за допомогою додаткової експресії IRF-1 124 |. Далі ген IRF-J людини виявився делетованим або інактивованим у 13 випадках лейкемії і пре- лейкемічної мієлодисплазії [25 ], що дозволяє розг­ лядати ген IRF-I як можливий супресорний ген, що пригнічує канцерогенез, а ген IRF-2—як мо­ жливий онкоген. Показано, що ядерний фактор М гістону (HiNF-M), який, специфічно зв 'язуючись із промотором, регулює експресію гена F 0 1 0 8 гістону Н4, ідентичний IRF-2. Останнє недвозначно вказує на участь Т Ф I R F - 1 / I R F - 2 в активації даного гена 126]. Виявилося також, що IRF-1 бере безпосеред­ ню у ч а с т ь у р е г у л я ц і ї е к с п р е с і ї р е ц е п т о р а ангіотензину II типу 2 і, таким чином, у встанов­ ленні в клітинах стану апоптозу [27 |. З доменом P R D I 1 взаємодіє Т Ф під назвою NF-к'В, який належить до досить великого сімей­ ства специфічних до послідовності Д Н К - з в ' я з у ю - чих білків, що регулюють транскрипцію ряду клі­ тинних і вірусних генів [28, 2 9 ] . Вперше цей Т Ф був ідентифікований як специфічний до В-клітин ядерний білок, що зв 'язується з сайтом АС В енхан- сера гена каппа ланцюга (Ig/c) імуноглобуліну [ЗО, 31 1. Показано, що NF-к'В присутній в цитоплазмі багатьох клітин, утворюючи комплекс з білком І/сВ, який пригнічує його Д Н К - з в ' я з у ю ч у актив­ ність [32, 33) . Стимуляція цих клітин низкою агентів, таких як форболові ефіри, сАМР та ліпопо- лісахариди, а також цитокінами або вірусними /пр#А/е-активаторами [34, 35 ], призводить до ди­ соціації комплексу NF-ACB/I/C'B і виникнення Д Н К - зв'язуючої активності NF- /cB в ядрі. NF-кВ-зв ' язу- РЕГУЛЯШЯ ГЕНІВ ІНТЕРФЕРОНІВ ТА ІФ-ІНДУ КОВАНИХ ГЕНІВ ючі сайти були ідентифіковані в структурі багатьох промоторів і енхансерів [28] , а сам фактор N F - A B бере участь в активації деяких генів, продукти яких виконують імунні регуляторні функції , вклю­ чаючи гени цитокінів, поверхневих клітинних ре­ цепторів, що причетні до імунного розпізнавання, а також гени білків декотрих вірусів [36—38 |. Фактор NF-л'В відіграє важливу роль у PRDII- залежній вірусній індукції генів ІФН-В |17 , 39— 41 ]. Оскільки, як вказувалося вище, індукція ІФН- /3 відбувається у відсутності синтезу білків сіє novo, вважається , що первинним активатором транс­ крипції гена ІФН-В є саме фактор NF-кВ, який вже присутній в цитоплазмі нсінфікованих клітин 119]. NF-кВ специфічно зв 'язується с сайтом PRDIK а мутації в цьому домені, що зменшують вірусну індукцію in vivo, також знижують зв 'язування NF-/cB з даною послідовністю in vitro 140, 41 |. Вивчення промоторів, які містили множинні сайти к В або PRDI1, показало, що ці два сайти є функ­ ціонально взаємозамінними [13, 39, 40 ] . Обидва елементи функціонують як конститутивні енхансе- ри у В-клітинах та як вірус-індуковані енхансери в фібробластах. Найважливішим вважається те, що процеси зв ' язування і транслокації до ядра N F - K B активуються як вірусами, так і poly (І)-роїv (С) 117, 3 9 , 4 0 ] . Детальне вивчення молекулярного комплексу, який утворює фактор NF-кВ у цитоплазмі , дозво­ лило встановити, що даний комплекс складається з трьох субодиниць: Д Н К - з в ' я з у ю ч и х білків 48— 55 кДа (р50) (інша назва — KBF-1) і 58—65 кДа (р65) та вже згаданої не зв 'язуючої Д Н К ін- гібіторної субодиниці ІкВа [42, 43 ]. Остання спе­ цифічно взаємодіє не тільки з білком р65, як було попередньо встановлено [36] , але і з р50 [42]. Молекулярне клонування генів білків р50 та р65 (гени NFKB1 і RelA відповідно) виявило, що Д Н К - зв 'язуючі аміно-кінцеві ділянки цих білків мають високий ступінь гомології з протоонкогеном с-геї [44 |. Тому згадані білки відносять зараз до ТФ численного сімейства rel-білків |45 |. Один клас білків цього сімейства включає р50 і близький до нього р52; обидва утворюються в результаті про­ теолітичного процесингу великих білків-ґюперед- ників [44, 46—48 ]. Другий клас білків геї включає c-rel, р65 (RelA), RelB (інша назва — ї-rel) і фак­ тор dif [49—51 ]. Білки цього класу містять домени транскрипційної активації на своїх карбоксильних кінцях і не потребують для свого утворення етапу процесингу. Представники обох класів сімейства білків геї можуть утворювати гомо- або гетероди- мери як з членами свого, так і іншого класу білків 469 КЛРІ 'КЖ <>. п. rel за допомогою специфічних амінокислотних ді­ лянок у складі rel-гомологічних доменів [451. Що­ до безпосередньо NF-zcB, то цей Т Ф зв 'язується з ДНК і здійснює транскрипційну активацію за до­ помогою як гомо-, так гетеродимерів субодиниць р50 та р65, що містяться в його складі. При цьому в структурі субодиниці р65 виявлено три відмінних один від одного домени активації транскрипції. Один з цих доменів містить структуру типу «лей- цинової застібки», два інших — кислі і збагачені на пролін [52 ]. На сьогодні вважається, що специфіч­ ність активації транскрипції генів-мішеней за допо­ могою Т Ф сімейства NF-/cB обумовлюється різними комбінаціями субодиниць в їхньому складі [53 J. На додаток до ДНК-зв ' я зуючо ї форми NF-/cB було ідентифіковано також три відмінні одна від одної форми регуляторних білків k B : 1) k*B« (MAD3, або рр40), який був визначений як про­ дукт гена негайної відповіді в макрофагах, індуко­ ваних форболовим ефіром [54 ]; 2) ЬсІЗ, іденти­ фікований спочатку як продукт гена транслокації В-кл ітин л і м ф о м и [55 , 5 6 ] ; 3) к В а — білок (70 кДа) , ідентифікований як С-кінцева половина білка — продукту гена рІ05 [57 ]. Усі згадані білки містять множинні структурні елементи, шо можуть відігравати суттєву роль у білок-білковій димери- зації та цитоплазматичному прикріпленні NF-/cB. Так, білок k B a (MAD3) містить п 'ять повторів послідовності, знайденої в багатьох білках, що беруть участь у контролі клітинного циклу і клі­ тинній диференціації [58] . Показано , що саме інгібіторна субодиниця к В а є відповідальною за локалізацію NF-кВ у цитоплазмі в неактивній формі. Вивільнення від цієї субодиниці комплексу відбувається після її фосфорилювання протеїнкіназою РК [59,60 ], яка активується при вірусних інфекціях. Фосфорилю­ вання і швидка деградація ІкВа є першою зміною, що спостерігається в комплексі N F - к В — k B після індукції; вилучення білка І/сВа призводить до поя­ ви функціонально активної форми NF-/cB, яка транслокується до ядра. При цьому білок р65 стимулює транскрипцію ItcBa cle novo за допомогою механізму ауторегуляції [37, 61—64] . Встановлено, що NF-кВ має високий потенціал активації транскрипції після його зв 'язування з доменом PRDII [65 ]. Зв ' я зування NF-кВ потребує попереднього усунення репресора NRE-BP , яке мо­ же проходити або при конкурентному витісненні NRE-BP активованим фактором NF-/cB, або при вірус-індукованій деградації репресора. Протягом індукції експресії гена ІФН-В відбу­ ваються певні зміни в складі субодиниць NF-кВ, асоційованих з доменом PRDI І, в залежності від часу, що пройшов від моменту вірусної інфекції. В дослідах по котрансфекції з використанням ряду плазмід, експресуючих різні субодиниці N F - / v B , показано, що експресія білків р65, c-Rel, р50 або комбінацій р50—р65 та р65—c-Rel диференційно стимулює PRDlI -залежну транскрипцію. В той же час коекспресія ІкВа повністю усувала активність гена ІФН-В, індуковану згаданими білками |65 |. Ці дані інтерпретують як доказ того, що або гомодимери р65, або гетеродимери р65—р50 стиму­ люють транскрипцію PRD1I на ранньому етапі вірусної індукції. Останню можливість підтвердив прямий аналіз білкового складу транскрипційного комплексу, який утворюється на домені PRD11 [45] . На наступному етапі здійснюється зворотна регуляція цього домену за допомогою гомодимерів р50, які після свого утворення досить слабко взає­ модіють з PRDI І, а також ресинтезу інгібіторної субодиниці ІкВа, яка відновлює цитоплазматичний пул латентного NF-кВ ШЛЯХОМ вилучення р65— р50. До того ж, як показано, субодиниця р65 у цитоплазмі взаємодіє з попередником субодиниці р50 — білком р105, утворюючи гетеродимер, що залишається в цитоплазмі. Індукція призводить до процесингу р 105 у р50; останнє спричинює утво­ рення активного N F - K B [37] . Наявність ядерної активності NF-кВ хоча й необхідна, але недостатня для вірусної індукції. Показано, що присутність лише NF-кВ слабо акти­ вує експресію гена ІФН-В [65 |. У той лее час, коли фактори NF-/cB і IRF-1 синтезувалися одночасно, спостерігалася синергічна активац ія промотору цього гена. Ще один Т Ф , що взаємодіє з PRDI І, був ідентифікований за допомогою скринінгу бібліотеки к Д Н К клітин L929 миші з множинними копіями PRDII [66 ]. У результаті цих дослідів були отри­ мані два відмінних один від одного клони кДНК. Обидва зразки Д Н К кодували білки високомобіль- ної групи (HMG) . HMG є головними низькомоле­ кулярними хроматин-асоційованими білками [67 |. Виявилося, що одна з отриманих кДНК кодує HMG І, а друга — HMG Y, ізоформу HMG І, яка відрізняється від неї відсутністю 11 амінокислот (у положеннях 35—46). Функціональне значення цієї різниці не встановлене. Клони к Д Н К HMG KY) вперше були виділені на основі встановлення амінокислотної послідов­ ності очищених білків [68 І, після чого ізольовані з бібліотеки к Д Н К клітин L929 миші з використан­ ням нуклеотидної послідовності октамерного білок- зв 'язуючого сайта як проби [69 I. HMG І і HMG Y є невеликими (~ 10 кДа) негістоновими хромосом - 470 ними білками, які містять повторювану тричі спе­ цифічну амінокислотну послідовність, багату на основні амінокислоти, а також кислу ділянку, ло­ калізовану поблизу карбоксильного кінця білка. Встановлено, що HMG I(Y) бере безпосередню участь у регуляції гена ІФН-В. При цьому H M G KY) має підвищену здатність до зв 'язування з А—Т-багатими послідовностями одного сайта в складі домену PRDII і двох сайтів у складі PRDIV [70). Показано, що цей білок необхідний для PRDI1- , але не /vB-залежної вірусної індукції. В домені PRDII сайт зв 'язування HMG I(Y) роз­ міщений всередині сайта зв ' я зування N F - к В . Взає­ мовідносини між зв ' язуванням H M G I(Y) і N F - K B з RDII досліджували шляхом порівняння впливу мутацій поодиноких основ на процес зв 'язування HMG I (Y) і N F - K ' B [40, 41 ] з ефектом даних мутацій на вірусну індукцію in vivo [6) . Виявилося, що мутації в згаданій вище АТ-багатій області в с е р е д и н і P R D I I - з в ' я з у ю ч о г о с а й т а (GGGAAATTCC) головним чином негативно впли­ вають на зв 'язування H M G KY) , у той час як мутації в GC-багатій фланкуючій послідовності переважно знижують зв ' я зування з NF-TcB. Сут­ тєво, що обидва типи мутацій знижують рівень вірусної індукції in vivo. Ці спостереження свідчать про те, що зв ' язування як N F - / c B , так і H M G KY) необхідне для індукції, але при цьому згадані два білки взаємодіють з різними ділянками PRDII . При вивченні функціональної ролі HMG KY) у процесі індукції виявилося, що його котрансфекція незначно підвищує рівень вірусної індукції транс- фікованих репортерних генів у клітинах HeLa. Останнє могло свідчити або про те, що ендогенний HMG J(Y) не є Т Ф , обмежуючим транскрипцію, або ж що HMG I(Y) не є дійсним активатором транскрипції. Така можливість підтвердилася спо­ стереженням, що котрансфекція експресуючого вектора ссавця , я к и й містив вбудований ген GAL4/HMG KY), не стимулювала експресії репор­ терних генів, які містили ОАЬ4-зв 'язуючі сайти, перед або після індукції [66 ]. Суперекспресія гетеродимеру NF- /cB у кліти­ нах при відсутності індукції призводить до акти­ вації транскрипції , здійснюваної за допомогою PRDII . При цьому спостерігається такий же рівень активації транскрипції , як і при вірусній індукції [66 ]. Цс свідчить про те, що індукція PRDII per se залежить від присутності в ядрі N F - / c B , але не від подальшої модифікації HMG I(Y) і (або) білків N F - к В , ЩО відбувається внаслідок вірусної інфек­ ції. Два сайти зв 'язування HMG KY) , локалізовані в домені PRDIV, фланкують послідовність, не- РЕГУЛЯЦІЯ ГВШВ ІНТВРФЕРОН1Н ТА ІФ-ІНДУКОВАНИХ ГКНІИ обхідну для зв ' я зування з іншим Т Ф — ATF-2. Фактори ATF (adenovirus transcription factor) нале­ жать до сімейства білків A T F / C R E B , які зв 'язу­ ються з групою сАМР індукованих промоторних елементів та елементів, що відповідають на індук­ цію білком аденовірусу Е1А. Вказані елементи послідовності отримали загальну назву CRE (сАМР response element) [71—74] . Для білків A T F / C R E B характерне те, що вони зв 'язуються з Д Н К у вигляді димерів. їхні Д Н К - з в ' я з у ю ч і домени міс­ тять N-кінцеву ділянку, збагачену основними амі­ нокислотами, яка переходить в елемент «лейцино- ва застібка». При цьому головна ділянка безпосе­ редньо контактує з Д Н К , а «лейцинова застібка» потрібна для специфічної димеризації . Активаторна дія цих факторів відбувається після фосфорилю- вання двох залишків треоніну N-кінцевої ділянки за допомогою кіназ сімейства МАРК |75 |. У складі сімейства даних білків розрізняють підгрупу, утво­ рену білками CREB і A T F - 1 , що базується на їхній загальній амінокислотній гомології, здатності до гетеродимеризації і залежності від сАМР для акти­ вації [76] , та підгрупу сАМР-незалежних білків, у яку входять ATF-cac, ATF-2 та ATF-3 [77 |. ATF-2 та A T F - 3 димеризуються один з одним, а також утворюють гетеродимери з білком c-Jun [78 J. Ос­ танній є продуктом протоонкогена c-jun, опосеред­ ковує клітинну відповідь на позаклітинні стиму­ ли — форболові ефіри, фактори росту, онкобілки. Транскрипційна активність c-Jun модулюється рів­ нем фосфорилювання його амінокислотних залиш­ ків, зокрема залишків серину, в його N-кінцевій ділянці [79 ]. Зараз встановлено, що саме фактор ATF-2 у складі як гомодимерів, так і гетеродимерів з білком c-Jun бере участь в активації гена ІФН-В, спе­ цифічно зв 'язуючись з RDIV [80 ]. При цьому він може активуватися білком аденовірусу Е1А |77 |. Мутації поодиноких основ у складі PRDIV, які перешкоджають зв ' я зуванню з ATF-2 , знижують також і вірусну індукцію інтактного промотору ІФИ-В у клітинах миші L929 [80] . З доменом PRDIV ATF-2 зв 'язується в межах сайта CREB. Окрім вищезгаданих факторів , у позитивній регуляції промотору ІФН-В бере участь також фактор ISGF3 (interferon st imulated gene factor 3) , опис якого наведено далі. Показано, що цей Т Ф специфічно зв 'язується з доменом PRD1, але роль такої взаємодії у вірус-індукованій експресії гена ІФН-В не встановлена [81 ]. Щодо негативно регульованих доменів NRD1 та NRDII промотору ІФН-В, то з ними відповідно взаємодіють репресорні Т Ф — MRE-BP та NRF-2 , відомості про 5ікі досить обмежені [821. Вважа- 471 КАРПОВ О В ється, що обидва ці Т Ф поряд з фактором IRF-2 блокують транскрипцію гена ІФН-В в неіндуко- ваних клітинах. Важливе значення для активації промотору гена ІФН-В мають білок-білкові зв ' я зки , що вини­ кають між окремими описаними Т Ф . Так , при вивченні взаємодії промотору гена ІФН-В з Т Ф в умовах in vii.ro було встановлено, що фактор H M G i ( Y ) зв 'язується з елементами PRDI1 та P R D I V , утворюючи контакти в малій боріздці, в той час як N F - / v B і A T F - 2 / c - j u n зв ' язують ці елементи шля­ хом утворення контактів у великій боріздці. Щодо взаємодії факторів NF-кВ І H M G KY) , то, як показано, перший з них зв 'язується з двома G C - багатими послідовностями в складі P R D I I [ЗО ], у той час як другий взаємодіє з АТ-багатою послідов­ ністю того ж домену [83, 84 ]. Встановлено, що HMG H Y ) взаємодіє з N F - к В у відсутності Д Н К , при цьому підвищує подальше зв 'язування білків р50/р65 NF-к 'В з P R D I I приблизно в 10 разів [70] . Функціональний синергізм, який виявляють вка­ зані Т Ф , обумовлюється ДНК-білковими та білок- білковими взаємодіями [70, 85 ]. Вважається, що саме тривимірна структура енхансера відіграє клю­ чову роль у механізмах специфічної активації гена ІФН-В, а фактор H M G K Y ) є відповідальним за встановлення цієї структури. У дослідах по котрансфекції in vivo встановле­ но, що фактор H M G K Y ) , який сам по собі не функціонує як активатор транскрипції , потрібен для синергічної взаємодії інших причетних до цього процесу Т Ф in vivo та для кооперативних взаємодій in vitro, причому ці функці ї H M G K Y ) залежать від специфічного розташування білок-зв 'язуючого сай­ та на Д Н К {45 ]. При вивченні функціональних властивостей фактора H M G I ( Y ) було показано, що цей Т Ф специфічно взаємодіє з малою боріздкою АТ-збага- чених ділянок вільної Д Н К у місцях, де структура ДНК відрізняється від канонічної В-форми. В шту­ чно реконструйованих моно- і динуклеосомах з в ' я ­ зування H M G K Y ) залежить від орієнтації і роз­ міщення сайта на поверхні гістонового октамеру, причому утворення ДНК-білкового комплексу змі­ нює спіральну періодичність витка [86 |. Досліди з застосуванням спектроскопії кругового дихроїзму, а також топоізомеразні тести показали, що HMG K Y ) змінює структуру Д Н К при зв 'язуванні , хоча природа локальних конформаційних змін не вста­ новлена [87 ]. Вважається, що саме такі зміни структури Д Н К або хроматину в ділянці P R D I I дозволяють формуватися функціональному комп­ лексові N F - K B / P R D I I . ВИХОДЯЧИ З ЦЬОГО факторові H M G I ( Y ) в останній час відводиться роль «архі­ тектурного фактора», функція якого полягає в полегшенні побудови транскрипційно активного нуклеопротеїдного комплексу за допомогою викли­ каного ним вигинання Д Н К [88 ]. Фактор HMG K Y ) специфічно взаємодіє не тільки з NF-кВ, але і з A T F - 2 . При цьому останній взаємодіє з HMG K Y ) у відсутності Д Н К , після чого зв 'язується кооперативно з P R D I V , a HMG K Y ) стабілізує таке зв 'язування [7] . До того ж A T F - 2 взаємодіє з P R D I I - з в ' я з а н и м N F - K B [701. Максимальну індукцію гена ІФН-В відмічено при спільній дії факторів N F - / c B , I R F - 1 та A T F - 2 [45 |. Для зв 'язування A T F - 2 , як і I R F - 1 , потрібно вилу­ чення з Д Н К репресорів I R F - 2 і, можливо, N R F - 2 . Було показано також фізичну і функціональну взаємодію між доменом rel NF-кВ і доменом «лей- цинової застібки» білків С / Е В Р та A T F - 2 [89 |. Наведені вище дані щодо синергічної дії Т Ф привели до думки, що для ефективної транскрипції промотору гена ІФН-В потрібна побудова високо- впорядкованого енхансерного комплексу (енхансео- соми) [45] . При цьому для індукції необхідні не тільки специфічна кількість і тип сайтів зв 'язуван­ ня Т Ф , але і їхнє точне розташування на поверхні подвійної спіралі Д Н К та правильна укладка ен­ хансерного комплексу. Так , показано, що енхансер гена ІФН-В інактивується інсерцією половинного витка спіралі, але при інсерції другого такого витка, який відновлює нормальне спіральне фазу- вання сайтів зв ' язування транскрипційних фак­ торів, активація енхансера відновлюється до нор­ мального стану [45] . Виходячи з цього було запропоновано модель енхансеосоми гена ІФН-В, суттєвим моментом якої є просторові зміни форми Д Н К при індукції, що викликаються зв ' язуванням з фактором HMG K Y ) . На доказ правомірності такої моделі свідчать дані про те, що доменам PRDI1 і P R D I V притаманне характерне вигинання, яке зникає при контакті першого з HMG K Y ) у взаємодії з NF- /cB, а другого — з A T F - 2 / o / t m . Вважається, що конфор­ мація Д Н К у таких комплексах далі модулюється HMG K Y ) [90] . Т Ф , щ о взаємодіють з промоторами генів ІФН-А. Експресію генів ІФН-А вивчено менш де­ тально, ніж ІФН-В. Однак на даний час виявлені як загальні риси цих процесів, так і деякі суттєві відмінності, які дозволяють вважати, що промотори вказаних генів контролюються не тільки загальни­ ми, але й різними транскрипційними факторами. На це в першу чергу вказували результати аналізу промоторів генів ІФН-А, якими було встановлено, що ці гени містять у своєму складі як сайти, подібні до сайтів зв ' язування факторів I R F - 1 / I R F - 472 http://vii.ro РЕГУЛЯЦІЯ ГЕНІВ ІНТЕРФЕРОНИ* ТА ІФ ІНДУКОВАНИХ П-.ПІЬ 2, так і нові позитивні вірус-відповідальні елемен­ ти — TG-послідовність [91 ] та І-послідовність 192]. У дослідах по короткочасній трансфекції було встановлено, що описані вище фактори IRF-1 та 1RF-2 беруть безпосередню участь і в активації генів ІФН-А [18, 9 3 ] . Так , встановлено, що IRF-1 індукує експресію ендогенних генів ІФН-Л та під­ вищує експресію трансфікованих промоторних ді­ лянок ІФН-А. Показано також здатність IRF- [ - ек ­ спресу ючої плазміди, введеної в L-клітини, інду­ кувати в них експресію промоторів екзогенних генів ІФН-А4 та ІФН-А6, але не впливати при цьому на індукцію ендогенних генів ІФН-А [94] . Для пояснення цього результату було зроблено припущення про кооперацію між IRF-1 та новим транскрипційним фактором, що отримав назву r-rFl/B. Останній, як було показано, складається з двох Д Н К - з в ' я з у ю ч и х білків розміром 68 та 96 к Да. IRF-1 та c / F l / B , які зв 'язуються відповідно з PRDI-под ібним ф р а г м е н т о м і послідовністю GTAAAGAAAGT промотору, потрібні для вірус- індукованої експресії гена ІФН-А4 у клітинах L929 миші [93, 9 5 ] . На даний час у геномах людини і миші вияв­ лено існування як мінімум дев 'яти інших генів сімейства IRF [96] . До них, зокрема, належить ген ISGFJy, продукт якого виявився необхідним для позитивної зворотної регуляції генів ІФН у деяких клітинах [81 І, гени ICS BP та IRF4/pip/LSIRF, що експресуються виключно в лімфоїдних клітинах |97, 98 ], гени IRF-5, IRF-6 та IRF-7 [99 |, а також ген IRF-3, продукт якого, як виявилося, підвищує вірус-індуковану активацію гена ІФН, не з в ' я з у ю ­ чись при цьому з PRDII [100] . Показано, що вірусна інфекція призводить до специфічного фос­ форилювання фактора I R F - 3 , подальшої асоціації з коактиватором СВР/рЗОО і, як результат, до утво­ р е н н я т р а н с к р и п ц і й н о г о к о м п л е к с у IRF3/СВР/рЗОО. Останній, транслокуючись до ядра і зв 'язуючись специфічно з відповідним промотор- ним сайтом, бере участь у регуляції генів ІФН-А, а також ІФН-індукованих генів [96 ]. Досить ціка­ вим є те, що даному білковому комплексові від­ водиться роль, яку для промотору ІФН-В відіграє фактор HMG KY), — змінювати форму Д Н К при утворенні транскрипційно активної енхансеосоми. Функціональне значення продуктів інших згаданих генів на даний час не встановлене. Т Ф , який взаємодіє з TG-послідовністю, отри­ мав назву TG-білка (91, 101 |. Цей поки що не охарактеризований Т Ф , як показано, специфічно розпізнає послідовність GAAATGGAAA, локалізо­ вану в промоторі гена ІФН-А І людини в положенні від - 8 4 до - 7 5 . Сама наявність TG-білка і crFl- зв 'язуючих факторів, а також вищезгаданого ком­ плексу I R F 3 / C B P / p 3 0 0 , які беруть участь у регу­ ляції генів ІФН-А, вказує на можливість існування різних шляхів , що ведуть до вірусної індукції генів ІФН-А та ІФН-В. При порівняльному аналізі промоторів генів ІФН-А4 та ІФН-All миші був ідентифікований фактор VIF, який специфічно розпізнає PRD1- подібний домен промоторів обох генів і TG-подіб- ний домен індуцибельного елемента ІФН-Л4. Цей Т Ф , як показано, бере участь у регуляції генів ІФН І типу і має властивості, відмінні від поперед­ ньо описаних PRDI- зв ' я зуючих активностей | 1 0 2 | . На відміну від гена ІФН-А4, який ефективно експресується в клітинах L929 при вірусній індук­ ції, експресія гена ІФН-АІ1 обмежена, що пов 'язу­ ють зі станом репресії, в якому він постійно знахо­ диться. При вивченні ІФН-АІ І в його складі був визначений потенційний сайленсер, з яким, як виявилося, взаємодіє IRF-2 , забезпечуючи вказа­ ний стан репресії [103] . Недавно було доведено існування ще одного Т Ф , який специфічно зв 'язується з І-подібним доменом промоторів генів ІФН-А4 та ІФН-А 11 [92] . Досить цікавим у цьому плані є і спостережен­ ня щодо впливу залежної від дволанцюгової РНК протеїнкінази R (PKR) на регуляцію експресії ІФН-А [104] , оскільки система факторів N F - / v B — к В , які є субстратами вказаного ферменту, в даному випадку на відміну від ІФН-В відсутня. У цілому ж вважається , що детальна картина регуляції індукованої експреси генів ІФН-А, як і повне визначення складу Т Ф , які беруть участь у даному процесі, ще досить далекі до завершення. ТФ, що взаємодіють з промоторами 1ФН- індукованих генів. Молекули ІФН діють на клі­ тини, зв 'язуючись з поверхневими рецепторами і активуючи далі експресію низки специфічних ге­ нів. До продуктів цих генів входять білки, що безпосередньо причетні до встановлення проти­ вірусного стану клітини (2 ' ,5 ' -олігоаденілатсинте- таза, протеїнкіназа R, білок Мх та Р Н К - з в ' я з у ю - чий білок 9—27) [105—107] , а також ферменти, нуклеотид-зв 'язуючі білки, Т Ф , антигени МНС класу І, регуляторні білки, л імфоцитарні антигени, деякі цитокіни, а також ряд білків, функції яких досі не встановлені [82] . Показано, що деякі, якщо не всі, з названих генів індукуються, окрім власне І Ф Н , також вірусами та дволанцюговою РНК [108]. Як встановлено, індукція цих генів за допомо­ гою ІФН викликає два типи відповідей — ранню 473 КАРПОМ О в (первинну) і пізню (вторинну). При ранній від­ повіді експресія гена збільшується в декілька разів за 10—15 хв, досягає максимуму протягом години і, як правило, через 3—4 год повертається до вихідного рівня. Індукція генів у даному випадку не залежить від білкового синтезу de novo і по­ в 'язана з активацією латентних Т Ф [109]. При пізній відповіді експресія гена підсилюється через 2—3 год після дії І Ф Н , досягає максимуму через декілька годин і досить довго тримається на висо­ кому рівні [110—112] . Показано, що вторинна індукція генів повністю залежить від білкового синтезу і пов 'язана з індукованим синтезом Т Ф , відсутніх у нестимульованій клітині [113] . Слід відмітити, що ряд індукованих ІФН генів виявляє змішаний тип відповіді. їхня експресія залежить як від Т Ф , індукованих на рівні транс­ крипції, так і від Т Ф , які індукуються на пост- транскрипційному рівні [114] . На початку досліджень індукції ІФН-стиму- льованих генів було показано, що в цьому процесі беруть участь знайдені в ядерних екстрактах три білкових фактори (IFN-st imulated gene factor — ISGF), які взаємодіють з універсальними промо- торними ділянками (IFN-st imulated response ele­ ment — 1SRE) даних генів in vitro [115, 116] . При цьому фактор ISGF1 є конститутивним, у той час як другий фактор — ISGF2 — присутній в клітинах на н и з ь к о м у б а з о в о м у р івн і , а його синтез індукується у відповідь на дію як ІФН, так і фактора некрозу пухлин TNF-t r , інтерлейкіну-1 (IL-1) або вірусної інфекції [115, 117]. Далі було встановлено, що ISGF2 є ідентичним факторові IRF-1 і здатний відповідно взаємодіяти з доменом PRDI гена ІФН-Б [117] . На відміну від інших третій фактор, ISGF3, у фукціональній формі не виявляється в неінду- кованих клітинах, а ідентифікується через хвилини після обробки клітин ІФН-А/В, причому його рівень підвищується і знижується паралельно з рівнем транскрипції. ISGF3 складається з субоди­ ниць lSGF3a та I S G F 3 / , які асоціюють після акти­ вації ІБОРЗа-субодиниці. В свою чергу ISGF3a- субодиниця складається з трьох білків сімейства STAT (signal t ransducers and activators of t ranscrip­ tion): S T A T 1 , що має дві форми — S t a t l a (р91) і Stat 1/3 (р84) — продукти альтернативного сплай­ сингу, та Stat2 ( р П З ) [118—120] , які синтезуються в неіндукованих клітинах. Амінокислотні послі­ довності S t a t l a і Stat 1/3 виявилися ідентичними за винятком 38 С-кінцевих амінокислот, відсутніх у Statl/І , a Stat2 має 40 % гомології з S t a l l a /S t a t l / 3 [121 ]. У випадку активації генів ранньої відповіді після взаємодії ІФН І типу з мембранними рецеп­ торами відбувається фосфорилювання всіх компо­ нентів ISGF3a. Фосфорилювання стосується єди­ ного залишку тирозину (Туг 7 0 1 ) латентних цито­ плазматичних факторів — попередників згаданих білків [116] і потребує участі тирозинкінази і тирозинфосфатази [122, 123]. Встановлено, що та­ ке фосфорилювання здійснюється специфічними тирозинкіназами JAK-сімейства (Janus-kinase) , фі­ зично пов 'язаними з мембранними рецепторами типу І для ІФН І типу (JAK-1 і Tyk-2) 1121, 124, 125]. Активація згаданих тирозинкіназ у свою чергу пов 'язана з власним фосфорилюванням їхніх тирозинових залишків [121 ]. Усі представники сімейства STAT мають домен SH2, який забезпечує мультимеризацію активова­ них факторів [116] . Показано, що фосфорильовані фактори Stat 1 (а або /3) та Stat2 об'єднуються в гетеродимер ISGF3a, який далі транслокусться до ядра [1181. В ядрі у присутності Д Н К ISGF3a взаємодіє з субодиницею ISGF3y [126] , утворюючи активний транскрипційний фактор 1SGF3. ISGF3y- субодиниця, що має розмір 48 кДа (інша назва — білок р48) , здатна до зв ' я зування з ISRE сама по собі, але після асоціації з ISGFSa-субодиницею сила зв 'язування підвищується в 25 разів. Білок р48 належить до сімейства факторів IRF. Він син­ тезується в неіндукованій клітині, однак під дією ІФН експресія його гена підсилюється [127] . Пока­ зано, що всі три білки, які беруть участь в утво­ ренні гетеромерного комплексу ISGF3, контакту­ ють з Д Н К [126] . Фосфорильовані STAT-фактори виявляються в ядрі вже через 5 хв після стимуляції ІФН [128 | . їхня взаємодія зі специфічними сайтами зв 'язуван­ ня на Д Н К призводить до значного підсилення експресії індукованих ІФН генів 1129]. Важливо відмітити, що аденовірусний білок ЕІА блокує дію ISGF3, останнє спричинює необмежену репродук­ цію вірусу в клітинах. При вивченні даного явища встановлено, що білки рЗОО та СВР — транскрип­ ційні адаптори, які направляються ЕІА, специфіч­ но взаємодіють з 5іаі2-субодиницею ISGF3. У цій взаємодії беруть участь цистеїн-гістидин-збагачена ділянка комплексу р 3 0 0 / С В Р та С-кінцевий сег­ мент Stat2, т р а н о а к т и в а т о р н а активність якого корелює з його рЗОО/СВР-зв 'язуючою активністю [130] . На відміну від ISGF3 активатором пізньої транскрипції індукованих ІФН генів є вже описа­ ний фактор IRF-1 [17] . Оскільки, як зазначалося вище, IRF-1 практично відсутній в неіндукованих клітинах, експресія його гена починається тільки після стимуляції клітин ІФН або іншими індук- 474 торами [131 ]. Вважається, що фактор IRF-1 може підсилювати на пізній стадії експресію генів, ініці­ йовану на ранній стадії фактором ISGF3. При взаємодії з промоторами ІФН-індукованих генів IRF-1 , як і фактор ISGF3, може зв 'язуватися з lSRE-сайтами [128] . Разом з цим для зв 'язування IRF-1 достатньо лише частини послідовності, не­ обхідної для зв 'язування ISGF3 [132]. Тому IRF-1 може стимулювати транскрипцію не тільки генів, у промоторах яких є сайт ISRE, але й низки інших генів, наприклад, генів головного комплексу гісто- сумісності класу І (МНС І) [65, 110] , у промоторах яких відсутній сайт ISRE. Показано також, що 1RF-1 є відповідальним за проведення індукційного сигналу у випадку деяких ІФН-індукованих генів за допомогою дволанцюгової Р Н К [133] . Підсумовуючи наведені вище дані, можна від­ мітити деякі загальні тенденції побудови і функ­ ціонування як Т Ф , що беруть участь у регуляції експресії генів ІФИ-АІ В і ІФН-індукованих білків, так і відповідних транскрипційних комплексів у цілому. Відносно специфічності дії розглянутих Т Ф слід зазначити, що абсолютно всі з найвивченіших Т Ф , як свідчить викладене вище, причетні до регуляції експресії не тільки генів ІФИ-АІ В і ІФН-індукованих білків, але й багатьох інших генів і тому не можуть розглядатися як ген-спе- цифічні. Відсутні також і прямі факти , які вказу­ вали б на виключну роль якогось Т Ф лише в системі транскрипційного комплексу ІФИ-А або ІФН-В. Усі розглянуті Т Ф , як правило, мають модуль­ ну будову і можуть містити Д Н К - з в ' я з у ю ч и й , ди- меризаційний (олігомеризаційний), транс-актнву- ючий та л іганд-зв 'язуючий домени. Більшість (як­ що не всі) Т Ф потребують для свого переходу від латентної до активної форми етап активації . Остан­ ня може здійснюватися декількома шляхами: 1) вилученням білка, маскуючого дію Т Ф ; 2) мо­ дифікацією (фосфорилюванням) Т Ф ; 3) формуван­ ням гомо- або гетеромерних транскрипційних ком­ плексів. Вказані шляхи активації , як вважається, саме і забезпечують у кінцевому підсумку виник­ нення унікальної специфічності універсальних Т Ф щодо взаємодії з тим чи іншим промоторним еле­ ментом відповідних генів. На сьогодні встановлено, що регуляція Т Ф у загальному випадку відбувається на двох рівнях— концентрації їх у клітині, та їхньої активності. При цьому регуляція внутрішньоклітинного рівня Т Ф може бути опосередкована ауторегуляцією транс­ крипції і контролем на рівні сплайсингу Р Н К , деградації м Р Н К і трансляції . Регуляція активності РЕГУЛЯЦІЯ ГЕНІВ І Н Т Е Р Ф Е Р О Н І В ГА ІФ-ІНДУКОВАНИХ ГЕНІ» Т Ф здійснюється за допомогою посттрансляційної модифікації (фосфорилювання) . Така модифікація в свою чергу залежить від активації лігандами і білок-білкових взаємодій [134). Все вищезгадане, судячи з наведених даних, притаманне і Т Ф , які беруть участь у регуляції експресії генів ІФН-А/В і ІФН-індукованих білків. Побудова транскрипційного комплексу (енхан- сеосоми) з використанням відносно незалежних, але пов 'язаних між собою груп позитивно і нега­ тивно діючих Т Ф у випадку генів ІФИ-АІ В і ІФН-індукованих генів дає змогу організмові спе­ цифічно реагувати на різноманітні зовнішні факто­ ри (вірусна інфекція тощо) , а також створювати умови для функціонального перехрещення шляхів активації генів у різних точках мережі даної генної групи. Це в свою чергу забезпечує високий ступінь надійності фізіологічної відповіді [3,4 1. До того ж наявність у генній мережі шляхів активації різної направленості та їхня відокремленість у часі дії дозволяють системі ІФН здійснювати самоконтроль і в залежності від сили зовнішнього сигналу оп- тимізувати відповідь і підсилювати свій вплив або виключати систему [82 |. При цьому синергізм д і ї різних Т Ф забезпечує неадитивне підсилення в і д ­ повіді при дії декількох індукторів. З огляду на це вважається, що подальший прогрес у вивченні тонких механізмів, які лежать в основі регуляції генів ІФИ-АІ В та ІФН-індуко­ ваних генів, у великій мірі залежить від встанов­ лення як структурно-функціональних властивостей Т Ф , причетних до цього процесу, самих по собі, так і енхансеосоми в цілому. А. В. Карпов Регуляция генов интерферонов I типа и интерферон- индуцируемых генов. Белковые ф а к т о р ы промоториых транскрипционных комплексов Резюме Представлен обзор сведений, касающихся характеристики бел­ ковых транскрипционных факторов, участвующих в регуляции индуцированной экспрессии генов интерферонов I типа {а- и (1-ИФН), а также ИФН-индуцируемых генов. Описаны извест­ ные структурные характеристики и субьединичныи состав таких факторов, их контакты с регуляторними доменами соответствующих промоторов, а также белок-белковые взаи­ модействия и их роль в генной экспрессии. Приведена общая картина экспресии генов а/'ft-ИФН и ИФН индуцируемых ге­ нов в ответ на индукцию. Принимая во внимание последние данные, подчеркнуто значение сложной пространственной структуры транскрипционного комплекси (энхансеосомы) с использованием относительно независимых, но связанных между собой групп транскрипционных факторов, что даст возможность организму специфически реагировать на внешние факторы (вирусная инфекция и т. д.). 475 КАРПОВ О В А. У. Karpov Regulation of the type I interferon genes and interferon-inducible genes. The protein factors of promoter transcription complexes Summary The information concerning the protein transcription factors invol­ ved in regulation of the expression, of the type I interferons (a- and fi-IFNs) and I FN-inducible genes is presented in the review. The known structural characteristics and subunit composition as well as their contacts with regulator domains of corresponding promoters, protein-protein interactions and their role in gene expression have been described. A renewed general scheme of the a/p-IFN genes and 1 FN-inducible, genes expression in response to the induction has been offered. Taking into account the new data, it is emphasized the. significance of high order spatial structure of the transcription complex (enhanceosome) consisting of relatively independent but bound with each other groups of transcription factors. This gives a possibility for an organism to react specifically to external factors (viral infection, etc). С П И С О К Л І Т Е Р А Т У Р И 1. De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Interferons and other regulatory' cytokines .—New York: John Wiley and Sons, 1988.— P. 2 4 — 2 8 . 2. Карпов О. В. Регуляція генів інтерферонів І типу та інтерферои- індукованих генів. 1. Організація промоторпих регуляторних послідовностей / / Біополімсри і клітина.— 1998.—14, № 3 .—С. 2 2 3 — 2 3 0 . 3. Wingender Е. Gene regulation in eukaryotes .—Weinheim: VCM, 1993. 4. Вингендер Э. К л а с с и ф и к а ц и я транскрипционных факторов эукариот / / Молекуляр. б и о л о г и я . — 1 9 9 7 . — 3 1 , № 4 .— С. 5 4 8 — 6 0 0 . 5. Taniguchi Т. Regulation of cytokine gene expression / / Липи. Rev. Immunol. — 1 9 8 8 . — 6 . — P . 4 3 9 — 4 6 4 . 6. Goodbourn S., Maniatis T. Overlapping positive and negative regulatory domains of the human /^-interferon gene / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1 9 8 8 . — 8 5 . — P . 1 4 4 7 — 1 4 5 1 . 7. Zinn K., Maniatis T. Detection of factors that interact with the human /^-interferon regulatory region in vivo by DNAse 1 footprinting: Dissociation and binding correlate with gene activity / / Cell .— 1 9 8 6 . — 4 5 . — P . 6 1 1 — 6 1 8 . 8. Miyamoto M., Fujita Т., Kimura Y., Maruyama M.t Harada II., Sudo Y., Miyata Т., Taniguchi T. Regulated expression of a gene encoding a nuclear factor, I R F - l , that specifically binds to IFN-/? gene regulatory elements / / Cell. —1 988 .—54 .— P. 9 0 3 - 913 . 9. Fujita Т., Sakakibara J., Sudo Y., Miyamoto M., Kimura Y., Taniguchi T. Evidence for a nuclear factor(s) , I R F - 1 , mediat­ ing and silencing properties to human IFN-/? gene regulatory elements II EMBO J . — 1 9 8 8 . — 7 . — P . 3 3 9 7 — 3 4 0 5 . 10. Fujita Т., Re is L., Watanabe N., Kimura Y., Taniguchi Т., Vilcek J. Induction of the transcription factor IRF-1 and interferon-/? mRNAs by cytokines and activators of second messenger pathways / / Proc. Nat. Acad. Sci. U S A — 1 9 8 9 . — 86. — P . 9936—9940 . 11. Harada H., Fujita Т., Miyamoto M., Kimura Y., Maruyama M., Furia A., Miyata Т., Taniguchi T. Structurally similar but functionally distinct factors, IRF-1 and IRF-2 , bind to the some regulatory elements of IFN and IFN-inducible genes / / Cell .— 1989 .—58 .—P. 7 2 9 — 7 3 9 . 12. Lin R., Mustafa R., Nguyen Ff., II is cot t J. Mutation analysis of interferon (IFN) regulatory factors 1 and 2. Effects on the induction of IFN-/? gene expression 1/3. Biol. Chem.—1994 .— 2 6 9 . — P . 17542—17549 . 13. LeBlanc J.-F., Cohen L, Rodrigues M., Hiscott J. Synergism between distinct enhanson domains in viral induction of human beta interferon gene / / Мої. Cell. Biol.— I 990 . — 1 0 . — P. 3 9 8 7 — 3 9 9 3 . 14. MacDonald N. J., Kuhl D., Maguire D., Naf D., Galium P., Goswamy A., Hug H., Bueler H., Chaturvedi M., de la Fuente J., Ruffner H., Meyer F., Weissmann C. Different pathways mediate virus inducibility of the human I F N - a l and IFN-/? genes / / Cell.— і 9 9 0 . — 6 0 . — P . 7 6 7 — 7 7 9 . 15. Keller A., Maniatis T. Identification of an inducible factor that binds to a positive regulatory element of the human /^-inter­ feron gene / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1988.—85.— P. 3 3 0 9 — 3 3 1 3 . 16. Palombella V., Maniatis T. Inducible processing of interferon r e g u l a t o r y f a e t o r - 2 / / Мої. Cel l . Biol.—1 992 . — 1 2 . — P. 3325—3336 . 17. Fujita Т., Kimura Y., Miyamoto M., Barsoumian E.L., Taniguchi T. Induction of endogenous I FN-a and IFN-/? genes by a regulatory transcription factor, IRF-1 / / Nature.— 1989 .—337 .—P. 270—272 . 18. Harada II., Willison K, Sakakibara J. Miyamoto M., Fujita Т., Taniguchi T. Absence of type I IFN system in EC cells: transcriptional activator (IRF-1) and repressor (IRF-2) genes are developmentally regulated / / Cell .— 1 9 9 0 , - 6 3 . — P . 3 0 3 — 312. 19. Whiteside S. Т., King P., Goodbourn S. A truncated form of the IRF-2 transcription factor has the properties of a postin- duction repressor of interferon-/? gene expression / / J. Biol. C h e m . — 1 9 9 4 . — 2 6 9 . — P . 2 7 0 5 9 — 2 7 0 6 5 . 20. Cha Y., Deisseroth A. B. Human interferon regulatory factor 2 gene . Intron-exon organization and functional analysis of 5 '-flanking region III. Biol. Chem. — 1 994 .—269 . — P. 5279— 5287 . 2\.Matsuyama Т., Kimura Т., Kitugawu M., Pfeffer K., Kawa- kami Т., Watanabe N., Kundig Т., Amakawa R., Kishihara K. Targeted d i s rup t ion of IRF-1 or IRF-2 results in abnormal type I IFN gene induction and aber ran t lymphocyte develop­ ment / / Ce l l .—1993 . — 7 5 . — P . 8 3 — 9 7 . 22. Ruffner H., Reis L. F. L., Nef D.t Weissmann С Induction of type I interferon genes and interferon-inducible genes in embryonal stem cells devoid of interferon regulatory factor 1 / / Proc . Nat. Acad. Sci. USA.— 1 9 9 3 . — 9 0 . — P . 11503—11507. 23 . Reis L. F. L., Ruffner H., Stark G., Aguetand M., Weissmann C. Mice devoid of interferon regulatory factor 1 (IRF-1) show normal expression of type 1 interferon genes / / EMBO J. — 1 9 9 4 . — 1 3 . — P . 4 7 9 8 — 4 8 0 6 . 24. Harada II., Kitagawa M., Tanaka N., Yamamoto //., Harada K, Ishihara M., Taniguchi T. Anti-oncogenic and oncogenic potentials of interferon regulatory factors-1 and -111 Sci­ e n c e . — 1 9 9 3 . — 2 5 9 . — P . 9 7 1 — 9 7 4 . 25 . Willman C. L., Sever С. E., Pallavicini M. G., Harada II., Tanaka N., Slovak M. L., Yamamoto H., Harada K, Meeker T. C.t List A. F., Taniguchi T. Deletion of I R F - 1 , mappong to chromosome 5 q 3 ) . l , in human leukemia and preleukemic myelodysplasia / / Science. — 1 9 9 3 . — 2 5 9 . — P . 9 6 8 — 9 7 1 . 26. Vaughan P. S., Aziz F., Wijnen A. J. Activation of a cell-cycle regulated histone gene by the oncogenic transcription factor IRF-2 / / Nature .— 1 995 .—377 . — P. 3 6 2 — 3 6 5 . 27. Horiuchi M., YamudaT., Hayashida W., Dzau V. J. Interferon regulatory factor-1 up-reguiates angiotensin II type 2 receptor and induces apoptosis / / J. Biol. Chem. —1997 .—272 .— P. 11952—1 1958. 28. Lenardo M. J., Baltimore D. NF-/cB: a pleiotropic mediator of inducible and tissue-specific gene control / / Cell. — 198У.— 5 8 . — P . 2 2 7 — 2 2 9 . 29. Baeuerle P. A. The inducible transcription activator NF-k-B: 476 regulation by distinct protein subunits , / / Biochim. et biophys. acta. — 1 9 9 ] . — 1 0 7 2 — P . 63—80 . 30. Sen R-, Baltimore D. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences / / Ce l l .—1986 .—46.— P. 705—716 . 31 . Sen R., Baltimore D. Inducibility of к immunoglobulin enhan­ cer-binding protein NF-/cB by a post-translational mechanism / / Cell.— 1986 .—47 .—P. 9 2 1 — 9 2 8 . 32. Baeuerle P. A., Baltimore D. I/cB: A specific inhibitor of the NF-/cB transcription factor / / Science. — 1988 .—242 .—P. 540. 33. Zabel U., Baeuerle P. A. Purified human I kappa В can rapidly dissociate the complex of the NF kappa B transcription factor with its cognate DNA / / Cell. — 1 9 9 0 . — 6 1 . — P . 2 5 5 — 2 6 5 . 34. Bolmlein E., Lowenthal J. W., Siekevitz M., Ballard D. W., Franza B. R., Greene W. C. The same inducible nuclear proteins regulates mitogen activation of both the interleukin-2 receptor-alpha gene and type 1 HIV / / Cell .—I 9 8 8 . — 5 3 . — P. 827—836. 35. Osborn L., Kunkel S., Nabel G. J. Tumor necrosis factor a and inierleukin-l stimulate the human immunodeficiency virus en­ hancer by activation of the nuclear factor /сВ / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1 9 8 9 . — 8 6 . — P . 2336—2340 . 36. Baeuerle P. A., Baltimore D. A 65 kD subunit of active N F / c B is required for inhibition of NF-/cB by I/cB / / Genes Dev.— 1989 —3 — P . 1689—1698 . 37. Beg A., Baldwin A. S. The I/cB proteins: regulators of Rel/NF-/cB transcription factors / / Genes Dev .—1993 .—7.— P. 2064—2070 . 38. Пои H. C, Baltimore D. Regulation of NF-/cB/rel transcrip­ tional factor and ІкВ inhibitor system / / Curr . Opin. Cell Biol. — 1 9 9 3 . — 5 . — P . 4 7 7 — 4 8 7 . 39. Hiscott J., Alper D., Cohen L., Leblanc J. F., Sportza L., Wong L., Xanthoudakis S. Induction of human interferon gene expression is associated with a nuclear factor that interacts with the NF-кВ site of the human immunodeficiency virus enhancer / / J. Virol. — 1 9 8 9 . — 6 3 . — P . 2557—2566 . 40. Lenardo M. J., Fan C.-M., Maniatis Т., Baltimore D. The involvement of NF-агВ in /^-interferon gene regulation reveals its role as a widely inducible mediator of signal transduction / / Cell. — 1 9 8 9 . — 5 7 . — P . 287 — 294. 4 1 . Visvanathan К. V., Goodbourn S. Double-s t randed RNA activates binding of NF-лгВ to an inducible element in the human /j-interferon promoter / / EMBO J. — 1 9 8 9 . — 8 . — P. 1129—1138. 42. Beg A., Ruben S. M., Schneiman R. L, Haskill S., Rossen С A., Baldwin A. S. ІкВ interacts with the nuclear localization sequences of the subunits of NF-/cB: a mechanism for cytoplas­ mic retention / / Genes Dev.— 1 9 9 2 .—6.—P. 1899—1913 . 43. Duckett C. S., Perkins N. D., Kowalik T. F.t Schmid R. M., Huang E. S., Baldwin A. S. Jr., Nabel G. J. Dimerization of NF-KB2 with RelA(p65) regulates DNA binding, transcription­ al activation, and inhibition by an I/cB-a(MAD-3) / / Мої. Cell. Biol. — 1 9 9 3 . — 1 3 . — P . 1315—1322. 44. Kieren M., Blank V., Logeat F, Vandekerckhove J., Lottspeich F., LcBail ()., Urban M. В., Kourilsky P., Baeuerle P., Israel A. The DNA binding subunit of NF-/cB is identical to factor KBF-1 and homologous to the rel oncogene products / / C e l l — 1 9 9 0 . — 6 2 . — P . 1007—1018 . 45. Thanos D., Maniatis T. Identification of the rel family members required for virus induction of the human beta interferon gene / / Мої. Cell. Biol.— 1995. — 1 5 . — P . 152—164. 46. Hours V., Villalobos J., Burd P. R., Kelly K, Siebenlist U. Cloning of a mitogen -inducible gene encoding а kB DNA-bind- ing protein with homology to the rel oncogene and to cell-cycle motifs / / N a t u r e . — 1 9 9 0 . — 3 4 8 . — P . 7 6 — 8 0 . РЕГУЛЯЦІЯ ГЕНІВ ІНТЕРФЕРОНІВ ТА ІФ-ІНДУКОВАНИX ГЕНІВ 47. Ghosh S., Gifford A. M., Riviere L. R., Tempst P., Nolan G. P., Baltimore D. Cloning of p50 DNA bonding subunit of NF-л-В: Homology to rel and dorsal II Cell.— 1 990 .—62,— P . 1019—1029. 48 . Mercurio F., DiDonate J. A., Rosette C, Karin M. p i 0 5 and p98 precursor proteins play an active role in NF-/cB-mediated signal transduction / / Genes Dev. — 1993 .—7. -P. 705—718 . 49. Ruben S. M., Klemeni J. F., Coleman T. A., Maher M., Chen С. II., Rosen C. A. T-Rel: a novel rel-related protein that inhibits NF-atB transcriptional activity / / Genes Dev. — 1 9 9 2 . — 6 .—P. 7 4 5 — 7 6 0 . 50. Ryseck R. P., Bull P., Takamiya M., Bours V., Siebenlist U., Dobrzanski P. RelB, a new rel family transcription activator that can interact with p50-NF-A:B / / Мої. Cell. B i o l — 1 9 9 2 . — 12 .—P. 6 7 4 — 6 8 4 . 5 1 . Ip Y. Т., Reach M., Engstrom Y., Kadalayil L., Cat II., Gonzales-Crespo S., Tatei K., Levine M. Dif, a dorsal related gene that mediates an immune response in Drosophila II Cel l .—1993 .—75 . — P . 7 5 3 — 7 6 3 . 52 . Moore P. A., Ruben S. M., Rosen C. A. Conservation of transcriptional activation functions of the NF-к-В p50 and p65 subunits in mammalian cells and Saccharomyces cerevisiae II Мої. Cell. Biol.— 1993. — 1 3 . — P . 1666—1674 . 53 . Lin R., Gewert D., Hiscott J. Differential transcriptional activation /'// vitro by NF-кВІгеі proteins / / J . Biol. Chem.— 1995.—270 — P . 3 1 2 3 — 3 1 3 3 . 54. Haskill S., Berg A. A., Tompkins S. M., Morris J. S., Yurochko A. D., Sampson-Johannes A., Mondal K., Ralph P., Baldwin A. S. Character izat ion of an immediate early gene induced in adherna l monocytes that encodes ІкН like activity / / Cell. — 1 9 9 1 . — 6 5 . — P . 1281 — 1289. 55 . Kerr L. D., Duckett C. S., Wamsley P., Zhang Q., Chiao P., Nabel G., McKeithan T. W., Baeuerle P. A., Verma I. M. The proto-oncogene BCL-3 encodes an I/cB protein / / Genes Dev. — 1 9 9 2 — 6 ( 1 2 A ) . — P . 2352 - 2 3 6 3 . 56 . Nolan G. P., Fujita Т., Bhatia K, Huppi C, Liou H. C, Scott M. L., Baltimore D. T h e bcl-3 proto-oncogene encodes a nuclear bcB-like molecule that preferentially interacts with NF-/cB p50 and p52 in a phosphoryla t ion-dependent manner / / Мої. Cell. Biol.— 1993. — 1 3 . — P . 3 5 5 7 — 3 5 6 6 . 57. Inoue J.-I., Kerr /., Kakizuka A., Verma I. M. ІкНу, a 70 kl) protein identical to the C-terminal half of pi 10 NF-a-B: a new member of the l*B family / / Cell. — 1 992 .—68 . — P. 1109 — 1120. 58 . Nolan G. P., Baltimore D. The inhibitory ankyrin and activator Rel proteins / / Curr . Opin. Genet . Dev. —1992 .— 2 . — P . 21 1—220. 59 . Kumar A., Haque J., Lacoste J., Hiscott J., Williams B. R. G. The dsRNA dependent protein kinase PKR activates transcrip­ tion factor NF-/cB by phosphoryla t ing I/cB / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1 9 9 4 . — 9 1 . — P . 6 2 8 8 — 6 2 9 2 . 60. Ghosh S., Baltimore D. Activation /'// vitro of NF-л-В by phosphorylation of its inhibitor IatB / / Nature . —1990 —344.— P. 6 7 8 — 6 8 2 . 6 1 . Beg A. A., Finco T. S., Nantermet P. V., Baldwin A. S. Tumor necrosis factor and interleukin 1 lead to phosphorylation and loss of ІкВа: a mechanism for NF-/cB activation / / Мої. Cell. B io l .—1993 .—13 .—P. 3 3 0 1 — 3 3 1 0 . 62. Brown K., Park S., Kanno Т., Franzoso G., Siebenlist U. Mutual regulation of the transcriptional activator NF-/cB and its inhibitor, \кВ-и II P roc . Nat. Acad. Sci. USA. — 1 9 9 3 . — 9 0 . — P. 2532—2536 . 63 . Scott M. L., Fujita Г., Liou H. C, Nolan G. P., Baltimore I). The p65 subunit of NF-A'B regulates ІлТі by two distinct mechanisms / / Genes Dev. — 1 9 9 3 — 7 ( 7 A ) . — P. 1266—1276. 477 КАРПОВ о. В. 64. Sun S.-C, Gondii Р. A., Ballard D. W., Green W. C. NF/cB controls expression of inhibitor I/cBa: evidence for an inducible autoreguiatory pathway / / Science.— 1 9 9 3 . — 2 5 9 . — P . 1912— 1915. 65. Garoufalis E., Kwan J., Lin R., Mustafa A., Pepin N., Routston A., Lacoste J., Hiscott J. Viral induction of the human beta interferon promoter: modulation of transcription by the NF-кВ/геІ proteins and interferon rgulatory factors / / J. Virol.— 1 9 9 4 . — 6 8 . — P . 4 7 0 7 — 4 7 1 5 . 66. Maniatis Т., Whittemore L. A., Du W., Fan С. M., Keller A. D., Palombella V., Tkanos D. Positive and negative control of human interferon-/? gene expression / / Transcriptional regula­ tion / Eds S. L. McKnight, K. R. Yamamoto.—New York: Cold Spring Harbor Lab. press, 1992 — P. 1193—1220 . 67. Bust in M., Lehn D. A., Landsman D. Structural features of the HMG chromosomal proteins and their genes / / Biochim. et biophys. a c t a . — 1 9 9 0 . — 1 0 4 9 . — P . 2 3 1 — 2 4 3 . 68. Johnson К R., Lehn D. A., Elton T. S., Barr P. J., Reeves R. Complete murine cDNA sequence , genomic structure, and tissue expression of the high mobility group protein H M G - K Y ) / / J. Biol. Chem. — 1 9 8 8 . — 2 6 3 . — P . 18338—18342 . 69. Eckner R.i Birnsteil M. L. Cloning of cDNA coding for human HMG I and HMG Y proteins: Both are capable of binding to the octamer sequence motif / / Nucl. Acids Res. — 1 9 8 9 . — 1 7 — P . 5 9 4 7 — 5 9 5 9 . 70. Du W., Thanos D., Maniatis T. Mechanisms of transcriptional synergism between distinct virus-inducible enhancer elements / / C e l l — 1 9 9 3 . — 7 4 . — P . 8 8 7 — 8 9 8 . 7 1 . Hai Т., Fang L, Alegretto A., Karin M., Green M. R. A family of immunologically related transcription factors that includes multiple forms of A T E and A P - 1 / / Genes Dev. —1 9 8 8 . — 2 . — P . 1216—1226. 72. Hai Т., Fang L., Coukas W. J., Green M. R. Transcription factor ATF C D N A clones: An extensive family of leucine zipper proteins able to selectively form DNA-binding heterodimers / / Genes D e v . — 1 9 8 9 . — 3 . — P . 2083—2090 . 73 . Lin Y.-S., Green M. R. Interaction of a common cellular transcription factor, ATF , with regulatory elements in both E l a- and cyclic AMP-inducible promoters / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1 9 8 9 . — 8 5 . — P . 3396—3400 . 74. Maekawa 7\ , Sakura H., Kanei-Ishii C, Sudo Т., Yoshimura Т., Fujisawa J.-L, Yoshida M., Ishii S. Leucine zipper structure of the protein C R E - B P 1 binding th the cyclic AMP response ejement in brain / / EMBO J.— 1 9 8 9 . — 8 . — P . 2 0 2 3 — 2029. 75. Livingstone C., Patel G., Jones N. A T P - 2 contains a phos- phoryla t ing-dependent transcriptional activation domain / / EMBO J. — 1 9 9 5 . — 1 4 . — P . 1785—1797 . 76. Rehfuss R. P., Walton К M.t L/jriaux M. M., Goodman R. H. The cAMP-regulated enhancer -b inding protein ATF-1 activates transcription in response to cAMP-dependen t protein kinase A / / J. Biol. Chem. —1991 . — 2 6 6 . — P . 18431 — 18434. 77. Liu F., Green M. R. A specific member of the ATF transcrip­ tion factor family can mediate transcription activating by the adenovirus E l a protein / / Cell. —1990 .—61 . — P . 1217— 1224. 78. Hai Т., Curran T. Cross-family dimerization of transcription factors Fos / Jun and A T F / C R E B alters DNA-binding specificity / / Proc. Nat. Acad. Sci. U S A . — 1 9 9 1 . — 8 8 . — P . 3720—3724 . 79. Hoeffer W. K., Levinson A., Bauer E. A. Activation of c-Jun transcription factor by substitution of a charged recidue in its N- te rmina l domain / / Nucl . Asids Res .—1 9 9 4 . — 2 2 . — P . 1305—1312. 80. Du W., Maniatis T. An A T F / C R E B element is required for virus induction of the human interferon-/? gene / / Proc . Nat. Acad. Sci. U S A . — 1 9 9 2 . — 8 9 . — P . 2150—2154 . 8 1 . Yoneyama M., Suhara W.} Fukuhara Y., Sato M., (teatо К.. Fujita Т. Autocrine amplification of type I interferon gene expression regulated by interferon stimulated gene factor 3 (ISGF3) III. Biochem. — 1 9 9 6 . — 1 2 8 . — P . 160—169. 82. Апанько E. А., Бажан С. И., Белова О. /:., Кель А. Э. Механизмы регуляции транскрипции интерферон-индуци- руемых генов: описание в информационной системе IIG- T R R D /./ Молекуляр . биология . — 1 9 9 7 . — 3 1 , № 4 . — С. 7 0 1 — 7 1 3 . 83 . Solomon М. /., Strauss F., Varshavsky A. A mammalian high mobility group protein recognizes any stretch of six A T base pairs in duplex DNA / / Proc . Nat. Acad. Sci. USA.— 1986.— 8 3 . — P . 1276—1280. 84. Thanos D., Maniatis T. T h e high mobility group protein HMG KY) is required for NF- / cB-dependen t induction of the human IFN-/? gene / / Cell. — 1 9 9 2 . — 7 1 . — P . 777—789 . 85 . Kaszubska W., van Huijsdijnen R. H., Ghersa P., DeRuemy Schenk A. M., Chen B. P., Hai Т., DeLamarter J. F, Who km J. Cyclic AMP-independent ATF family members interact with NF-АГВ and function in the activation of the E-selectin promoter in response of cytokines / / Мої. Cell. B i o l — 1 9 9 3 . — 1 3 . — P . 7180—7190 . 86. Reeves R., Wolffe A. P. Substrate structure influences binding of the non-histone protein H M G KY) to free and nucleosomal DNA / / B iochemis t ry .—1996.—35.—P. 5063—5074 . 87. Nissen M. S., Reeves R. Changes in superhelicity are intro­ duced into closed circular DNA by binding of high mobility group protein l/Y / / J. Biol. C h e m . — 1 9 9 5 . — 2 7 0 . — P . 4355. 88. Giese K., Kingsley C, Kirshner J. R., Grosschedl R. Assembly and function of a T C R « enhancer complex is dependent on LEF-1 - induced DNA bending and multiple protein-protein interactions / / Genes Dev. — 1 9 9 5 . — 9 . — P . 995—1008 . 89. Stein В., Cogswell P. C, Baldwin A. S. Functional and physical association between NF-/cB and C / E B P family mem­ bers: a re I. domain-bZIP interaction / / Мої. Cell. Biol.— 1993 .—13. — P . 3 9 8 4 — 3 9 8 9 . 90. FalvoJ. V., Thanos D., Maniatis T. Reversal of intrinsic DNA bends in the IFN/? gene enhancer by transcription factors and the architectural protein H M G KY) / / Cell.— I 9 9 5 . — 8 3 . — P. 1101 — 1111. 9 1 . MacDonald N. J., Kuhl D., Maguire D., Naf D., Gallant P., Goswamy A., Hug H., Bueler H., Chaturvedi M., de la Fuente J.t Ruffner H., Meyer F., Weissmann C. Different pathway mediate virus inducibility of the human IFN-a l and IFN-/? genes / / C e l l . — 1 9 9 0 . — 6 0 . — P . 7 6 7 — 7 7 9 . 92. Braganca J., Gen in P., В and и M.-T., Darracq N., Vignal M., Cassa C , Doly J., Civas A. Synergism between multiple virus-induced factor-binding elements involved in the differen­ tial expression of interferon A gene / / J. Biol. Chem.—1997 .— 2 7 2 . — P . 22154—22162 . 93 . Raj N. В. K, Au W.-C, Pitha P. M. Identification of a novel virus-responsive sequence in the promoter of murine interferon- a genes / / J. Biol. C h e m . — 1 9 9 1 . — 2 6 6 . — P . I 1360—1 1365. 94. Au W.-C, Raj N. К. В., Pine R., Pitha P. M. Distinct activation of murine interferon-a promoter region by IRF- l / I S G F - 2 and virus infection / / Nucl. Acids Res .—1992.— 2 0 . — P . 2877—2884 . 95. Au W.-C, Su Y., Raj N. В. K, Pitha P. M. Virus-mediated induction of 1FNA gene requires cooperation between multiple binding factors in the IFNA promoter region / / J. Biol. C h e m . — 1 9 9 3 . — 2 6 8 . — P . 2 4 0 3 2 — 2 4 0 4 0 . 96. Yoneyama M., Suhara W., Fukuhara Y., Fukuda M., Nishida E., Fujita T. Direct triggering of the type I interferon system by virus infection: activation of a transcription factor complex containing IRF-3 and C B P / p 3 0 0 / / EMBO J. —1998 .—17 — P . 1087—1095 . 478 97. Eisenbeis С. F., Singh //., Storb (J. P ip , a novel IRF family member, is a lymphoid-specific, P U . l - d e p e n d e n t transcription­ al activator / / Genes Dev. —1 9 9 5 . — 9 . — P . 1377—1387. 98. Yamagata Т., Nishida J., Та пика Т., Sakai R.} Mitani K, Yoshida M., Taniguchi Т., Yazaki У., Hirai H. A novel interferon r egu la to ry factor family t ranscr ip t ion factor, ICSAT/Pi 'p /LSIRF, that negatively regulates the activity of interferon-regulated genes / / Мої. Cell. Biol. —1996 . — 1 6 , — P. 1283—1294. 99. Zhang L, Pagano J. H. IRF-7 , a new interferon regulatory factor assosialed with Fpste in-Barr virus latency / / Мої. Cell. Biol.— 1 997. — 1 7 . — P . 5 7 4 8 — 5 7 5 7 . 100. Ли W.-C, Moore P. A., Lowther W., Juang Y.-T., Pit ha P. M. Identification of a member of the interferon regulatory factor family that binds to the interferon-stimulaled response element and activates expression of interferon-induced genes / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.— 1 9 9 5 . — 9 2 . — P . 11657—11661 . 101. Naf IX, Hardin S. E., Weissmann C. Multimerization of AAGTGA and GAAAGT generates sequences that mediate virus inducibility by mimicking an interferon promoter element / / Proc. Nat. Acad. Sci. U S A . - 1991 . — 8 8 . — P . 1369—1373. 102. (jenin P., Braganca J., Darracq N., Doty J., Civas A. A novel PRDI and T G binding activity involved in virus-induced transcription of IFN-A genes / / Nucl. Acids Res. — 1 9 9 5 . — 23 . — P . 5 0 5 5 — 5 0 6 3 . 103. RoJ'fet P., Lopez S., Navarro S., Band и M. Т., Coulombel C, Vignal M., Doty J., Vodjdani G. Identification of distal silencing elements in the murine interferon-Al 1 gene promoter / / Biochem. J . — 1 9 9 6 . — 3 1 7 . — P . 697—706 . 104. Der S. D., Lau Л. S. Involvement of the double-s t randed-RNA- dependent kinase PKR in interferon expression and interferon- mediated antiviral activity / / Proc . Nat. Acad. Sci. USA.— 1 995. 9 2 . — P . 8 8 4 1 — 8 8 4 5 . 105. Staeheli P. Interferon-induced proteins and the antiviral state / / Adv. Virus. R e s . — 1 9 9 0 . — 3 8 . - P . 147—200. 106. Tanaka H., Samuel С. E. Mechanism of interferon action: structure of the mouse PKR gene encoding the interferon-in­ ducible RNA-dependent protein kinase / / Proc. Nat. Acad. Sci. U S A — 1 9 9 4 . — 9 1 . — P . 7995—7999 . 107. Schumacher В., Bernasconi D., Schultz U., Staeheli P. The chicken Mx promoter contains on ISRR motif and confers interferon inducibility to a reporter gene in chick and monkey cells / / Virology. — 1 9 9 4 . — 2 0 3 . — P . 144—148 . 108. Walhelet M. G., Clauss L M., Paillard F. C, Huez G. A. 2-Aminopurine selectively blocks the transcriptional activation of cellular genes by virus, double-s t randed RNA, and inter­ ferons in human cells / / Eur. J. B iochem.—1989 .—184.— P. 503—509 . 109. Levy D. E., Kessler D. S., Pine R., Darnell J. E. Cytoplasmic activation of ISGF3 , the positive regulator of interferon-alpha- stimulated transcription, reconstituted in vitro II Genes Dev.— 1989 .—3.—P. 1 3 6 2 — 1 3 7 1 . 110. Loh J. E., Chang C, Fodor W. L., Flawell R. A. Dissection of the interferon y -MHC class II signal transduction pathway reveals that type I and type II interferon systems share common signalling component(s) V / EMBO J. —1992 . — 1 1 . — P . 1351 — 1363. 1 11. Hassuniun H. H., С lion S. Y., Gupta S. L. Differential regulation of human indoleamine 2 ,3-dioxygeuase gene expres­ sion by interferons-y and -a 11 J. Biol. Chem. — 1 9 9 3 . — 2 6 8 . — P. 5077—5084 . 112. Briken V., Ruffner H., Schultz U., Schwartz A., Reis L. F., Strehlow I., Decker Т., Staeheli P. Interferon regulatory factor 1 is required for mouse Gbp gene activation by gamma interferon / / Мої. Ceil. Biol .—1995. — 1 5 . — P . 975—982 . 113. Martin E., Nathan C , Xie Q. Role of interferon regulatory РЕГУЛЯЦІЯ ГЕНІВ І Н Т Е Р Ф Е Р О Н І В ТА ІФ ІНДУКОВАНИХ ГЕНІВ factor I in induction of nitric oxide synthase / / J. Fxp. Biol .—1994. — 1 8 0 . — P . 9 7 7 — 9 8 4 . 114. Uw D. J., Decker Т., Strehlow L, Darnell J. E. Overlapping elements in the guani late-binding protein gene promoter me diate transcriptional induction by alpha an gamma interferons / / Мої. Cell. Biol. — 1 9 9 1 . — 11 . — P. 1 8 2 — 1 9 1 . 115. Levy D. E., Kessler D. S., Pine R., Reich N., Darnell J. E. Interferon-induced nuclear factors that bind a shared promoter element correlate with positive and negative transcriptional control / / Genes Dev. — 1 9 8 8 . — 2 . — P . 3 8 3 — 3 9 3 . 116. Gilmour К. C, Reich N. C. Signal transduction and activation of gene transcription by interferon / / Gene Expression.— 1 9 9 5 . — 5 . — P . 1 — 18. 117. Pine R., Levy D. E., Reich N., Darnell J. E. Purification and cloning of interferon-stimulated gene factor 2 ( ICGF2) : ICGF2 (IRF-1) can bind to the promoters of both beta interferon and interferon-stimulated genes but not a primary transcriptional activator of ei ther / / Мої. Cell. Biol.— 1 990. — 1 0 . — P. 2448— 2457. 118. Fu X.-Y., Schindler C, Improtu Т., Aebersold R., Darnell J. E. The proteins of 1SGF-3 , the interferon ^ - induced transcrip­ tion activator, define a gene family involved in signal t ransduc­ tion / / Proc . Nat. Acad. Sci. USA. — 1 992 .—89 . — P. 7840— 7843 . 119. Muller M., Laxton C, Briscoe J., Schindler C, Jmprota J. E., Darnell J. E., Stark G. R., Kerr L M. Complementation of a mutant cell line: central of the 91 kDa polypeptide of ISGF3 in the interferon-a and -ft signal transduction pathways / / EMBO J . — 1 9 9 4 . — 1 2 . — P . 4 2 2 1 — 4 2 2 8 . 120. Suhara W., Yoneyama M., Yonekawa H., Fujita T. Structure of mouse interferon stimulated gene factor 3y ( ISGF3y/p48) cDNA and chromosomal localization of the gene / / J. Bio­ c h e m . — 1 9 9 6 . — 1 1 9 — P . 3 2 1 — 3 2 4 . 121. DamellJ. E., Kerr J. M., Stark G. R. Jak-STA Г pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other ex t racel lular signalling proteins / / Science. — 1 9 9 4 . — 2 6 4 . — P. 1 4 1 5 — 1 4 2 1 . 122. David M., Lamer A. C. Activation of transcription factors by interferon alpha in a cell free system / / Sc ience .—1992.— 2 5 7 . — P . 8 1 3 — 8 1 5 . 123. David M.t Romem G., Zhang Z.Y., Dixon J. E., Tamer A. C. In vitro activation of the transcription factor ISGF3 by IFN-« involved a membrane associated tyrosine phosphatase and tyrosine kinase / / J. Biol. Chem.— 1993. - 268. — P. 6593—6599 . 124. Velazquez L., Fellous M., Stark G. R., Pellegrini S. A protein tyrosine kinase in the interferon alft signalling pathway / / Cell. — 1 9 9 2 . — 7 0 . — P . 3 1 3 — 3 2 2 . 125. Igarachi K.-L, David M., Lamer Л. C, Finbloom D. S. In vitro activation of a transcription factor by gamma interferon requires a membrane-associated tyrosine kinase and is mimick­ ed byvanadate / / Мої. Cell. Bio l .—1993. — 1 3 . — P . 3984. 126. Qureshi S. A., Saldin-Georgieff M., Darnell J. E. Tyrosine- phosphorylated Stat 1 and Stat 2 plus a 48 kDa protein all contact DNA in forming interferon-st imulated-gene factor 3 11 Proc. Nat. Acad. Sci. U S A . — 1 9 9 5 . — 9 2 . — P . 3 8 2 9 — 3 8 3 3 . 127. Veals S. A., Schindler C, Leonard D., Fu X.-Y., Aebersold R., Darnell J. E., Subunit of an alpha-interferon-responsive transcription factor is related to interferon regulatory factor and Myb families of DNA-binding proteins / / Мої. Cel. Biol.— 1992. — 1 2 . — P. 3 3 1 5 — 3 3 2 4 . 128. Pine R., Canova A., Schindler C. Tyrosine phosphorylaled p91 binds to a single element in the 1SGF2/ IRF-1 promoter to mediate induction by IFN alpha and 1FN gamma, and is likely to autoregulate the p91 gene / / EMBO J. — 1994. — 1 3 . — P. 158—167. 479 КАРПОВ О. В 129. Kessler D. S., Veals S. A., Fu X.-Y., Levy D. E. Interferon- alpha regulates nuclear translocation and DNA-binding affinity of 1SGF3, a multimeric transcriptional activator / / Genes D e v . — 1 9 9 0 . — 4 . — P . 1753—1765 . 130. Bhattacharya S., Eckner R., Grossman S., Oldread E., Arany Z., ІУAndrea A., Livingston D. M. Cooperation of Stat2 and p300 /cbp in signalling induced by interferon-^ / / Nature .— 1996 .—383 .—P. 3 4 4 — 3 4 7 . 131. Кат і jo R., Harada IL, Matsuyama T.y Bos land M.t Gere- cita.no J., Shapiro D., Le J., Koh S. /., Kimura Т., Green S. J., Мак Т. W., Taniguchi T.t Vilcek J. Requirement for transcription factor IRF-1 in NO synthetase induction in macrophages / / Sc i ence .—1994 .—263 .—P. 1612—1615 . 132. Hague S. J., Williams B. R. G. Identifcation and cha rac ­ terization of an interferon (IFN)-st imulated response element- IFN-stimulated gene factor 3 -mdependent signalling pathway for IFN-a / / J. Biol. Chem. — 1 9 9 4 . — 2 6 9 . — P . 19523—19529. 133. Bandyopadhyay S. K., Leonard G. Т., Handyopadhyay Т., Stark G. R., Sen G. C. Transcriptional induction by double- s t randed RNA is mediated by interferon-stimulated response elements without activation of interferon-stimulated gene Factor 3 . / / J. Biol. C h e m . — 1 9 9 5 — 2 7 0 . — P . 1 9 6 2 4 - 1 9 6 2 9 . 134. Calkhoven F., Geert A. B. Multiple steps in the regulation of transcription factor level and activity / / Biochem. J.— 1996.— 3 1 7 — P . 329—342 . УДК 245:577.214.625:577.218 Над ійшла до редакції 11.06.98 480 http://cita.no

Схожі ресурси