Glycyrrhetinic acid and its derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerases 1 and 2, apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 and DNA polymerase β

• Date: 2012
• Main Authors: Zakharenko, A.L., Salomatina, O.V., Sukhanova, M.V., Kutuzov, M.M., Ilina, E.S., Khodyreva, S.N., Schreiber, V., Salakhutdinov, N.F., Lavrik, O.I.
• Format: Article
• Language: English
• Published: Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2012
• Series: Вiopolymers and Cell
• Subjects: Bioorganic Chemistry
• Online Access: https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/156850
• Journal Title: Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
• Cite this: Glycyrrhetinic acid and its derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerases 1 and 2, apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 and DNA polymerase β / A.L. Zakharenko, O.V. Salomatina, M.V. Sukhanova, M.M. Kutuzov, E.S. Ilina, S.N. Khodyreva, V. Schreiber, N.F. Salakhutdinov, O.I. Lavrik // Вiopolymers and Cell. — 2012. — Т. 28, № 3. — С. 223–228. — Бібліогр.: 37 назв. — англ.

Для усиления эффективности влияния монофункциональных алкилирующих противоопухолевых препаратов важно снизить активность системы эксцизионной репарации оснований (ЭРО), исправляющей значительную часть повреждений ДНК, возникающих при действии этих препаратов. Целью данной работы являлось создание ингибиторов ключевых ферментов ЭРО (ПАРП1, ПАРП2, пол β, АРЕ1) за счет направленной модификации глицирретовой кислоты (ГК). Методы. Амиды ГК получены из ацетата ГК через образование соответствующего ацилхлорида, амидирования соответствующим амином с последующим деацилированием. Небольшая библиотека 2-цианозамещенных метиловых эфиров ГК получена структурной модификацией остова ГК и карбоксильной группы. Ингибиторную активность соединений оценивали в соответствующих специфических тестах в присутствии или в отсутствие соединений. Результаты. Ни одно из протестированных соединений не ингибирует ПАРП1 в значительной степени. Немодифицированная ГК и ее морфолиновый амид оказались мягкими ингибиторами ПАРП2. Производные ГК, содержащие кето-группу в 11-м положении тритерпенового остова, проявили умеренные ингибирующие свойства в отношении пол β. Соединение 3, содержащее 12-оксо-9(11)-еновый остаток в кольце С, – единственное среди всех изученных соединений ингибирует АРЕ1. Выводы. Обнаружен класс соединений, селективно ингибирующих ДНК-полимеразу β. Также выявлены селективный ингибитор АРЕ1 и мягкий ингибитор ПАРП2 Ключевые слова: ДНК полимераза β, поли(АДФ-рибозо)полимеразы 1 и 2, апуриновая/апиримидиновая эндонуклеаза 1, глицирретовая кислота, ингибитор.