Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии

Представлены данные о структуре, функциях и клинико-диагностической значимости фибронектинов (ФН). ФН – это высокомолекулярный гликопротеин, присутствующий в экстрацеллюлярном матриксе и в разных жидкостях тела, в том числе и в плазме. Существует несколько изоформ ФН, образованных повторяющимися суб...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Published in:	Біополімери і клітина
Date:	2004
Main Authors:	Лутай, Н.В., Бразалук, А.3., Пелешенко, А.Б., Шевцова, А.И.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2004
Subjects:	Структура та функції біополімерів
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/157976
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии / Н.В. Лутай, А.3. Бразалук, А.Б. Пелешенко, А.И. Шевцова // Біополімери і клітина. — 2004. — Т. 20, № 5. — С. 402-409. — Бібліогр.: 44 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859678968857231360
author	Лутай, Н.В. Бразалук, А.3. Пелешенко, А.Б. Шевцова, А.И.
author_facet	Лутай, Н.В. Бразалук, А.3. Пелешенко, А.Б. Шевцова, А.И.
citation_txt	Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии / Н.В. Лутай, А.3. Бразалук, А.Б. Пелешенко, А.И. Шевцова // Біополімери і клітина. — 2004. — Т. 20, № 5. — С. 402-409. — Бібліогр.: 44 назв. — рос.
collection	DSpace DC
container_title	Біополімери і клітина
description	Представлены данные о структуре, функциях и клинико-диагностической значимости фибронектинов (ФН). ФН – это высокомолекулярный гликопротеин, присутствующий в экстрацеллюлярном матриксе и в разных жидкостях тела, в том числе и в плазме. Существует несколько изоформ ФН, образованных повторяющимися субъединицами, из которых состоят функциональные домены, связующие разные лиганды крови и экстрацеллюлярного матрикса ФН участвует в разнообразных биологических процессах, таких как клеточная миграция, дифференциация, гемостаз, опсонизация, заживление ран, онкогенная трансформация. Изменение уровня концентрации ФН в биологических жидкостях и его экспрессии в тканях может быть информативным показателем при диагностике различных патологических состояний. The data on structure and functions of fibronectins and their diagnostic significance in clinics are reviewed. Fibronectin is a high molecular glycoprotein present in the extracellular matrix and in various body fluids including plasma. Fibronectin exists in a number of isoforms composed of repeating subunits which create functional domains involved in binding different ligands of blood and extracellular matrix. Fibronectin is implicated in a variety of biological processes such as cell migration, differentiation, hemostasis, opsonization, wound healing, oncogenic transformation. Alterations in the fibronectin level in biological fluids and changes in its expression in tissues can be used in diagnostics of various pathological conditions. Зроблено огляд даних щодо структури, функцій і клініко-діагностичної значущості фібронектинів (ФН). ФН – це високо молекулярний глікопротеїн, присутній в екстрацелюлярному матриксі та в різних рідинах тіла, у тому числі в плазмі. Існує декілька ізоформ ФН, утворених повторюваними субодиницями, які складають функціональні домени, що зв'язують різні ліганди крові та екстрацелюлярного матриксу. ФН бере участь у різноманітних біологічних процесах, таких як клітинна міграція, диференціювання, гемостаз, опсонізація, загоєння ран, онкогенна трансформація. Зміна рівня концентрації ФН у біологічних рідинах та його експресії у тканинах може бути інформативним показником у діагностиці різноманітних патологічних станів.
first_indexed	2025-11-30T17:05:14Z
format	Article
fulltext	ISSN 0233-7657. Біополімери і клітина. 2004. Т. 20. NQ 5 Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии Н. В. Лутай, А. 3. Бразалук, А. Б. Пелешенко, А. И. Шевцова Днепропетровская государственная медицинская академия Ул. Дзержинського, 9, Днепропетровск, 49044, Украина Представлены данные о структуре, функциях и клинико-диагностической значимости фибронек- тинов (ФН). ФН — это высокомолекулярный гликопротеин, присутствующий в экстрацеллюляр- ном матриксе и в разных жидкостях тела, в том числе и в плазме. Существует несколько изоформ ФН, образованных повторяющимися субъединицами, из которых состоят функциональ ные домены, связующие разные лиганды крови и экстрацеллюлярного матрикса ФН участвует в разнообразных биологических процессах, таких как клеточная миграция, дифференциация, гемо стаз, опсонизация, заживление ран, онкогенная трансформация. Изменение уровня концентрации ФН в биологических жидкостях и его экспрессии в тканях может быть информативным показателем при диагностике различных патологических состояний. Структурная организация фйбронектинов (ФН). ФН — мультифункциональный гликопротеин, при сутствующий в экстрацеллюлярном матриксе и различных биологических жидкостях, включая плазму [1] . ФН обычно состоит из двух почти идентичных полипептидных цепей А и В, ковален тно связанных на С-концах парой дисульфидных связей. Молекулярная масса отдельной полипеп тидной цепи ФН составляет 220—280 кДа [2, 3 ] . Субъединицы ФН содержат повторяющиеся фраг менты полипептидных цепей, получивших назва ние модулей. ФН содержит 12 модулей I типа, два модуля II типа и (в зависимости от альтернативно го сплайсинга) 15—17 модулей III типа (рисунок). Повторы I типа содержат около 40 аминокис лотных остатков (а. о.) и имеют две дисульфидные связи; повторы II типа включают примерно 60 а. о. и две внутрицепочечные дисульфидные связи; по вторы III типа — около 90 а. о. без дисульфидных связей [2] . Примечательно, что фибронектиновые модули входят в состав и других молекул. Напри мер, повторы, гомологичные повторам I типа, обна ружены у тканевого активатора плазминогена, а повторы III типа типа — у тенасцина и Ng-CAM © Н. В. ЛУТАЙ, А. 3 . К Р А З А Л У К , А. Б. П Е Л Е Ш Е Н К О , А. И. Ш Е В Ц О В А , 2 0 0 4 (одной из форм нейроспецифических молекул кле точной адгезии) [4 ]. Хотя ФН кодируется единственным геном, из вестно несколько его изоформ, являющихся резуль татом альтернативного сплайсинга пре-мРНК, из которой возможно образование до 20 вариантов ФН. Основной участок — пептидный фрагмент, варьирующий в результате альтернативного сплай синга,— повторы III типа (Ш 7 и Ш 1 5 ) . Благодаря альтернативному сплайсингу возможно включение или исключение так называемых экстрадоменов: ED-A (локализован между модулями Ш 7 и Ш 8 ) и ED-B (локализован между модулями III, 1 и III, 2) [5] . Подобные экстрадомены характерны для фйб ронектинов многих позвоночных, таких как Хе- nopuSy цыпленок, крыса и человек (рисунок). Ген, кодирующий ФН, имеет относительно большой размер. Каждый из модулей I и II типов кодируется одним экзоном, для повтора Ш типа требуется участие двух экзонов; для повторов аль тернативного сплайсинга (ED-A, ED-B) необходи мо по одному экзону [4, 6 ] . Помимо экстрадоменов ED-A и ED-B есть еще один район альтернативного сплайсинга, назван ный V, или IIICS районом. У большинства позво ночных, за исключением Xenopus, этот район мо жет содержаться не только полностью, но и частич- 402 О Р Г А Н И З А Ц И Я И Р О Л Ь Ф И Б Р О Н Е К Т И Н А В Н О Р М Е И ПРИ ПАТОЛОГИИ Модульная и доменная организация субъединиц плазменного и клеточного фибронектинов. Прямоугольниками, ромбами и кругами обозначены модули I, II и III типов соответственно; треугольники — модули альтернативного сплайсинга: экстрадомены А, В и участок IIICS; Нер-1 и Fib-1 —N-концевые гепарин- и фибрин-связывающие домены соответственно; Нер-2 и Fib-2 — С-концевые гепарин- и фибрин-связывающие домены но. Например, у ФН человека найдено до пяти различных вариантов V района [2] . Присутствие альтернативных участков сплайсинга в составе мРНК ФН коррелирует с периодами клеточной миграции и морфогенеза [6] , Достаточно известны две основные изоформы ФН: плазменный — хорошо растворимый ФН, цир кулирующий в крови, и клеточный — малораство римый, откладывающийся в виде фибрилл в экс- трацеллюлярном и межклеточном матриксах. Плазменный ФН синтезируется гепатоцитами, а клеточный — локально продуцируется в тканях. ED-A и ED-B домены почти не встречаются у плазменного ФН, в то время как V район может либо присутствовать, либо отсутствовать. Клеточ ный ФН может содержать как оба типа экстрадо менов (ED-A и ED-B), так и один из них. Следует также отметить, что у плазменного ФН домен IIICS содержит только одна субъединица, а у кле точного ФН — обе [2, 7, 8 ] . Кроме структурных, в каждой полипептидной цепи ФН различают серию функциональных доме нов, определенных с помощью протеолитической фрагментации и анализа рекомбинантных ДНК. Первым таким доменом, идентифицированным у ФН, был коллаген-связывающий домен. Хотя для этого домена первоначально было выявлено связы вание с нативным коллагеном, модельные исследо вания показали, что ФН взаимодействует более эффективно с денатурированным коллагеном (т. е. желатином), вероятно, за счет развертывания уча стков тройной спирали коллагена. Скорость связы вания ФН с нативным коллагеном повышается в присутствии гепарина. Иммуноцитохимические ис следования тканей продемонстрировали, что колла ген и ФН локализуются совместно. Полагают, что ФН, контактируя с коллагеном и клеточной повер хностью, обеспечивает связывание клетки с окру жающим ее матриксом [7 ]. Исследование деградации ФН под действием различных протеаз показало, что коллаген-связы вающий домен находится в 42 кДа фрагменте, имеющем модульный состав І 6И І__ 2І 7_ 9 . В нем мож но выделить два субфрагмента: 1 6 П,_ 2 1 7 и 1 8 _ 9 способных в изолированном состоянии связываться с желатином, но с аффинностью, в 10 раз меньшей, чем у 42 к Да фрагмента. Дальнейшая деградация I J I ^ I ? пепсином приводит к образованию фраг ментов I J I p имеющего слабую аффинность к же латину, и Н 2 1 7 , который не связывается с желати ном. Этот факт свидетельствует о том, что сайт связывания коллагена и желатина может находить ся на 1 7 _ 9 [9 ] . Связывание ФН с клеткой осуществляется че рез интегрины — структурно и функционально родственные гетеродимерные рецепторы поверхно сти клетки, связывающие экстрацеллюлярный мат- рикс (ЭЦМ) с внутриклеточным цитоскелетом. Многие интегрины взаимодействуют с ФН, один из них — классический фибронектиновый рецептор а5/31 интегрин [8 ] . Каждая из субъединиц ФН содержит, по крайней мере, шесть сайтов, обеспе чивающих адгезию клеток. Эти сайты обнаружены в составе трех доменов: центральном — связываю щем клетку домене, IIICS-области и С-концевом гепарин-связывающем домене (рисунок). В связы вающем клетку домене различают центральный участок, состоящий из модулей П1 8 , Ш 9 , Ш 1 0 [4] . Очень важной для взаимодействия с клеткой является последовательность Arg-Gly-Asp (RGD) модуля III, которая распознается а5/31 и аХ1фъ интегринами клеток [2, 4, 10] . О ее функциональ ной значимости свидетельствует тот факт, что делеция RGD-последовательности или замена Asp 403 ЛУТАЙ Н. В. И Д Р . на Glu приводит к потере почти всей адгезивной активности ФН. Распознавание трипептидной по следовательности — сложный процесс, зависящий от такого фактора, как пространственное располо жение соседних аминокислотных остатков. Напри мер, синергический сайт PHSRN модуля Ш 9 , рас положенный в непосредственной близости от RGD- последовательности модуля Ш 1 0 , обеспечивает специфическое связывание ФН с а5^1 интегрином [2, 11]. ФН содержит два гепарин-связывающих доме на, взаимодействующих с гепарансульфатсодержа- щими протеогликанами. Эти домены расположены на противоположных концах субъединицы ФН и различаются по аффинности и чувствительности к Са 2 а . Гепарин-связывающий домен на С-конце мо лекулы ФН (Нер-2, Мг ~ 30 кДа) состоит из моду лей Ш 1 2 _ м . Последовательность IDAPS модуля Ш 1 4 распоз нается интегрином аф{. Нер-2 проявляет большее сродство по отношению к гепарину/гепарансульфа- ту, чем N-концевой домен Нер-1 [12] . Этот домен также регулирует образование фокальных контак тов адгезии, формирование стрессовых фибрилл актина и, следовательно, играет важную роль в распластывании и миграции клеток, а также в фибриллогенезе ФН [7 ] . Связывание Нер-1 с гепа рином/гепараном регулируется концентрацией Са 2 а во внеклеточном пространстве. При увеличении содержания Са 2 а в крови наблюдается ингибирова- ние связывания [4] . Другие гликозаминогликаны, с которыми взаи модействуют гепаринсвязывающие домены ФН, — это дерматансульфат, хондроитинсульфат и гиалу- роновая кислота. Отмечено, что клеточный ФН с гиалуронатом связывается намного лучше, чем плазменный ФН. Это объясняется кооперативным многоточечным взаимодействием положительно за ряженных доменов фибриллярного ФН с полиани онным гликозаминогликаном [13] . Во взаимодействии с фибрином вовлечены два сайта: N-концевого домена Fib-І /Нер-1 и С-конце- вого Fib-2 домена. Эти домены состоят исключи тельно из модулей I типа. Желатин-связывающий домен тоже содержит этот тип модулей и связыва ется с иммобилизованным фибрином, но только при низкой температуре, в то время как Fib-І и Fib-2 связываются при 25 и 37 °С соответственно. Благодаря способности связываться с фибрином плазменный ФН участвует в процессе формирова ния кровяного сгустка, а также в стимуляции заживления ран [4] . ФН может образовывать полимеры, которые откладываются в ЭЦМ. Процесс агрегации молекул ФН происходит в несколько стадий. Первоначально протомеры ФН связываются с клеточной поверхно стью через центральный связывающий клетку до мен и N-концевой 70 кДа район, содержащий Fib-1 и желатин-связывающий домены. На этой стадии агрегация ФН является обратимой. Следующая стадия — превращение протомерного ФН в мульти- мерную форму, стабилизированную дисульфид ны- ми связями. Нативный растворимый протомер ФН имеет глобулярную форму, а при полимеризации в фибриллы он принимает вытянутую форму. Обра зование фибриллярного матрикса ФН приводит к необратимому развертыванию его молекулы, при этом некоторые домены ФН, скрытые у его раство римой формы, при полимеризации становятся до ступными для связывания с другими молекулами ЭЦМ, а также с интегринами клетки. Именно поэтому иммобилизованный на субстрате ФН име ет большее сродство к рецепторам клетки, чем его циркулирующая форма [7, 14] . Характеристика изоформ ФН. ФН существует в виде нескольких изоформ, образующихся в ре зультате альтернативного сплайсинга и проявляю щих тканевую специфичность (таблица). Недавно описана изоформа ФН — (V + О", у которой отсутствует не только V-домен, но и моду ли Ш 1 5 І І 0 . В составе (V + СУ может обнаруживать ся домен ED-B, но не ED-A. [2, 15]. Данная изоформа составляет 50—80 % от общего числа фибронектинов у хондроцитов артикулярного хря ща взрослых, она существует не только как гомо- димер, но также в виде мономера и не образует гетеродимеров с другими изоформами ФН. При остеоартрите отмечено возрастание содержания изоформы (V + СУ в составе хряща и синовиальной жидкости на фоне увеличения количества общего ФН [15] . ФН, содержащий домен ED-B (В-ФН), присут ствует в фетальных и опухолевых тканях, а также обнаруживается во время ангиогенеза. В частности, экспрессия В-ФН выявлена у эмбрионов на ранних этапах развития, в плаценте, где он синтезируется трофобластами, в постпролиферативных областях путей инвазии трофобластов в матку, в очагах заживления ран, в строме карциномы простаты. Наличие ED-B домена в составе молекулы ФН приводит к изменению конформации центральной части молекулы, вследствие чего становятся откры тыми криптические последовательности молекулы, которые, очевидно, связаны с участием ФН в клеточной адгезии [6, 16, 17] . Другая изоформа ФН, содержащая домен ED- А, характерна для фолликулов яичника. Уровень А-ФН наиболее высок в фазе пролиферации зерни- 404 О Р Г А Н И З А Ц И Я И Р О Л Ь Ф И Б Р О Н Е К Т И Н А В Н О Р М Е И П Р И П А Т О Л О Г И И Характеристика изоформ фибронектина (ФН) П р и м е ч а н и е . «+» — наличие, «-» — отсутствие домена. стых клеток. В развивающихся небольших фолли кулах синтез А-ФН стимулируется TGF/3, а в зрелых фолликулах он ингибируется фолликуло- стимулирующим гормоном, действующим через сАМР, появление которого приводит к подавлению синтеза ED-A-содержащей изоформы ФН. Сущест вуют сведения, что А-ФН обладает митогенной активностью по отношению к зернистым клеткам. Экспериментально показано, что подавление син теза А-ФН в присутствии TGF/3 в культуре зерни стых клеток коровы снимает митогенный эффект, который совершенно не свойствен плазменному ФН [18]. Для еще одной изоформы — онкофетального ФН (оФН) — характерны следующие отличия: во- первых, она содержит ED-B-домен и, во-вторых, ее IIICS-область О-гликозилирована (содержит О-гли кан, локализованный на С-концевом гепарин-свя- зывающем домене А-цепи) . Данная изоформа идентифицируется в плаценте, амниотической жидкости, тканях плода и малигнизированных клетках. оФН в норме отсутствует в плазме крови взрослых и появляется только в фетальных тканях и новообразованиях [19] . Обнаружено, что оФН содержится в синовиальной жидкости больных ре вматоидным артритом, но не в их плазме крови. Его экспрессия стимулируется TGF/? [20] . ФН амниотической жидкости (аФН) содержит три типа углеводов: N-гликаны сложного типа, лактозаминогликаны и О-гликаны. На одну моле кулу аФН приходится от двух до трех би-, три- и тетраантенных N-гликанов, причем отношение по следних двух форм к биантенной изменяется [21 ]. Экспериментально установлено, что О-гликаны полностью сиалированы у ФН плода и только частично — у ФН амниотической жидкости. ФН амниотической жидкости имеет значительно более низкую аффинность к гепарину и желатину, чем плазменный ФН. Более того, в период поздней гестации рассматриваемый ФН с меньшим сродст вом взаимодействует с этими двумя лигандами, чем при ранней гестации. Плазменный ФН плода с желатином связывается хуже плазменного ФН взрослых [22, 23 ]. Содержание лактозаминоглика- нов у плацентарного ФН почти в два раза выше, чем у плазменного ФН, что, вероятно, обеспечива ет большую устойчивость к действию протеаз. Имеются сведения, что наличие большого количе ства полилактозаминных остатков у плацентарного ФН приводит к ослаблению его взаимодействия с коллагеном [24, 2 5 ] . В отличие от N-гликанов плазменного ФН взрослых, которые содержат толь ко следы фукозы и являются полностью сиалиро- ванными, N-гликаны амниотического ФН фукози- лированы и только частично сиалированы. Кроме того, они включают до 0,1 моль полилактозамин ных остатков [22 ]. Выявлено, что углеводы влияют на чувстви- 405 ЛУТАЙ Н. В. И Д Р . тельность ФН к протеолитической деградации. Не- гликозилированный ФН, синтезирующийся обрабо танными туникамицином фибробластами цыплен ка, деградировал при действии проназы, термоли зина, трипсина и химотрипсина быстрее, чем гликозилированный. Более того, углеводы способны модулировать взаимодействие ФН с коллагеном и незначительно влиять на связывание с клеткой. Так, увеличение гликозилированности ФН вызыва ет уменьшение его авидности к коллагену. Олиго- сахаридный состав ФН изменяет его раствори мость, чувствительность к протеазам и связываю щую активность с другими молекулами ЭЦМ [1, 2 6 - 2 8 ] . Недавно изучен ФН из железисто-кистозного рака слюнных желез (ACC-FN). Эта изоформа имеет молекулярную массу 315 кДа, что обуслов лено, с одной стороны, наличием доменов ED-A, ED-B и IIICS, с другой, — дополнительной глико- зилированностью N- и О-олигосахаридами. Коли чество N-гликанов у данного ФН такое же, как и у плазменного ФН, большая молекулярная масса объясняется наличием три- и тетраантенных угле водных структур. N-гликаны ACC-FN незначи тельно сиалированы, что не характерно для плаз менного и плацентарного ФН [1 ]. Таким образом, различные формы ФН отлича ются не только по аминокислотному, но и по углеводному составу, что свидетельствует о нали чии гликоформ этого белка [29 ]. Роль ФН в процессах эмбриогенеза и диффе- ренцировки тканей. Известно, что ФН играет важ ную роль в прикреплении клеток к субстрату, регулирует их передвижение, участвует в образо вании цитоскелета, обусловливая форму клеток. ФН является хемоаттрактантом для фибробластов эндотелеоцитов и моноцитов, вызывает пролифера цию фибробластов. Наблюдение за развитием тка ней показывает, что ФН накапливается преимуще ственно в тех областях, где осуществляется наибо лее интенсивная миграция клеток [30] . При изучении преимплантационного развития эмбриона мыши выявлено, что ФН не обнаружива ется на стадии морулы. С ранней по позднюю стадию морулы бластоцисты наблюдается увеличе ние экспрессии ФН в трофобласте, где он локали зуется преимущественно в полярном и медиальном районах [31 ]. Предполагают, что он причастен к регуляции мезенхимально-эпителиальных взаимоотношений, способствует обеспечению правильной ориентации и адгезии клеток. Доказано, что в эмбриогенезе сердечно-сосудистой системы ФН индуцирует миг рацию клеток и обеспечивает становление межкле точных контактов. Значимость ФН в процессах эмбриогенеза определяется его способностью созда вать оптимальные условия для миграции клеток. Установлено, что внеклеточный матрикс, по кото рому мигрируют развивающиеся клетки, насыщен ФН. Кроме того, в активно мигрирующих клетках ФН обнаружен вдоль всей клеточной поверхности, а также в цитоплазме [30] . ФН — обязательный компонент базальных мембран. В небольших количествах он появляется в базальных мембранах на ранних стадиях эмбрио генеза; по мере дифференцировки тканей его со держание постепенно возрастает. В местах контак та эпидермиса и мезенхимы наблюдаются специфи ческие комплексы ФН с гликозаминогликанами. Установлена определенная динамика присутствия ФН в базальных мембранах кровеносных сосудов и окружающей соединительной ткани в процессе вто ричного ангиогенеза. ФН способен связываться с коллагеном на стадии фибриллогенеза, выступая ингибитором роста коллагеновых волокон и таким образом регулируя плотность коллагенового карка са [32] . В плаценте молекулы ФН определяются в тканях амниона, базальной мембране, хориальной пластинке, оболочке матки, фибриноиде плаценты, пупочном канатике. Показано, что участки тонких фибриллярных сетей фибриноида матриксного типа реагировали с клеточной и онкофетальной изофор- мами ФН. Эти молекулы, особенно онкофетальная изоформа, очевидно, играют определенную роль в дифференцировании трофобластических клеток из пролиферативного в инвазивный субтип. Выявлено, что эпителиальные клетки амниона секретируют клеточную и онкофетальную изоформы ФН, входя щие в состав экстрацеллюлярного матрикса. Было также отмечено, что онкофетальный ФН, для кото рого характерен О-гликан на IIICS-домене, обнару живается в оболочке матки только тогда, когда имеет место инвазия клеток трофобласта. Присут ствие изоформ ФН в участках контакта мать— плод, вероятно, способствует усилению адгезии трофобластов к материнским тканям, их миграции и выживанию [33—36 ]. Клиническая значимость фибронектина. Кон центрация ФН в плазме крови здоровых людей не постоянна и зависит от пола и возраста, возможно, от массы тела, гормонального статуса, функции печени и других факторов. У мужчин уровень ФН в плазме крови выше, чем у женщин, и составляет в среднем около 250—300 мкг/мл. При старении организма уровень плазменного ФН постепенно повышается, находясь почти в линейной зависимо сти от возраста [37 ]. 406 О Р Г А Н И З А Ц И Я И Р О Л Ь Ф И Б Р О Н Е К Т И Н А В Н О Р М Е И ПРИ П А Т О Л О Г И И Предполагают, что ФН обеспечивает нормаль ное функционирование сердечно-сосудистой систе мы и играет определенную роль в ее дисфункции. Повышение содержания ФН в сосудистой ткани выявлено при сосудистой патологии: на ранней стадии развития атеросклеротического поражения стенки сосудов и в свежих тромбах. У больных с обструкцией периферических артерий и заболева ниями вен отмечается низкая концентрация ФН в плазме. По имеющимся данным, у больных с син дромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) наблюдается снижение уровня ФН, обусловленное отложением ФН во внутрисо- судистом тромбе [38 ]. Определение уровня ФН может иметь значе ние при заболеваниях органов дыхания. В случае болезни легких, сопровождающейся синдромом ды хательных расстройств, отмечен низкий уровень плазменного ФН. Существует мнение, что сниже ние содержания ФН способствует повышению про ницаемости легочных капилляров и ухудшает тече ние и прогноз заболевания. Выявлена значительная роль тканевого ФН в патогенезе фиброза легкого. Имеются данные, свидетельствующие об усилении синтеза ФН альвеолярными макрофагами и накоп лении в базальной мембране альвеол при идиома тическом фиброзе легкого [39 ]. При заболеваниях печени определение ФН имеет дифференциальнодиагностическое и прогно стическое значение. У больных острым и хрониче ским гепатитом уровень ФН в плазме повышен. А при циррозах печени в отсутствие асцита уровень ФН плазмы тоже увеличивается. В биопсийном материале печени ФН распределяется лишь в мес тах пролиферации соединительной ткани; на по верхности гепатоцитов он не обнаруживается. У больных с обширными метастазами в печени най дены пониженные величины концентрации ФН плазмы, а у больных с обструктивной желтухой вследствие карциномы поджелудочной железы — более высокие показатели ФН, чем у здоровых людей. Развитие хронической почечной недоста точности приводит к падению уровня ФН плазмы. Снижение содержания плазменного ФН может сви детельствовать о начинающемся кризе отторжения пересаженной почки [40] . Концентрация ФН в плазме крови больных ревматоидным артритом не отличается от нормы. Напротив, в синовиальной жидкости содержание ФН в два раза повышается [38 ]. Исследования, касающиеся содержания ФН у больных опухолевыми заболеваниями, имеют, как правило, два аспекта: определение содержания ФН в плазме и экспрессия этого белка на поверхности трансформирующейся клетки. Есть сведения, что экспрессия ФН в опухолевой клетке существенно снижена, метастазирующие клетки теряют способ ность адсорбировать ФН на своей поверхности. Существует мнение, что продукты деградации ФН активно влияют на процессы трансформации клет ки и могут служить опухолевыми маркерами [30] . Опухоли мезенхимной эпителиальной природы четко разделяются по химическому составу и структуре перицеллюлярного матрикса. Опухоле вые клетки мезенхимной природы (фибросаркомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы) продуцируют интерстициальный проколлаген типа I, III и ФН в соответствии с гомологичной нормальной тканью; остеосаркома — проколлаген I, III и незначитель ное количество ФН. Меланома продуцирует только проколлаген V. ФН, по-видимому, участвует в ранних стадиях метастазирования, создавая строму для миграции опухолевых клеток [40] . Большой интерес представляют исследования ФН при поздних токсикозах беременных. В патоге незе позднего токсикоза ведущая роль принадле жит сосудистым нарушениям, сопровождающимся волемическими расстройствами, ДВС крови, что обусловливает и основные клинические проявления (гипертония, протеинурия, отеки). Выявлено, что содержание ФН в плазме крови у беременных с поздним токсикозом значительно превышает его концентрацию в плазме здоровых беременных. Ус тановлено, что уровень ФН тесно коррелирует со степенью тяжести позднего токсикоза, достигая при тяжелых формах 1000 мкг/мл и более, а через 6 месяцев после родов он соответствует исходному уровню [37 ]. Имеются сведения о заметном увели чении содержания ФН уже на самых ранних стади ях возникновения позднего токсикоза и даже на доклиническом уровне. Относительно недавно разработана тест-систе ма по определению фетального ФН в цервиковаги- нальном секрете для диагностирования развития преждевременных родов или угрозы разрыва пло довых оболочек. Она позволяет с большой точно стью детектировать возникновение патологии как у симптоматических, так и у асимптоматических бе ременных [41, 4 2 ] . Предполагают, что преждевременным родам предшествует активация клеток шейки матки, обо лочки матки и амниохориальных клеток через локальные медиаторы стрессов, инфекций и крово излияний. Ответом на эти медиаторы может быть продукция децидуального простаноида, приводя щая к инициации сокращений матки и/или высво бождению протеаз, которые вызывают деградацию экстрацеллюрного матрикса шейки и разрушение 407 ЛУТАЙ Н. В. И Д Р . хориально-децидуальной границы с разделением и разрывом мембран. Поэтому определение церви- кальных, децидуальных и хориональных белков ЭЦМ или протеаз, участвующих в деградации матрикса имеет значение в определении риска преждевременных родов. оФН — компонент ЭЦМ на границе раздела оболочки матки и хориона. При активации протеаз и деградации ЭЦМ наблюдается высвобождение оФН в цервиковагинальный секрет. Так как его углеводная часть отличается от тако вой у плазменного ФН, предлагают использовать лектин Maackia amurensis или же FDC-6 антитела для его определения [3, 28 ]. Таким образом, исследование структуры ФН и его биологической активности имеет немаловажное практическое значение при диагностике и прогно зировании течения патологических процессов, в которых непосредственно участвует данный гли копротеин. N. V. Lutay, A. Z. Brazaluk, А. В. Peleshenco, A. I. Shevtsova General organization of fibronectins and their role in norm and pathology Summary The data on structure and functions of fibronectins and their diagnostic significance in clinics are reviewed. Fibronectin is a high molecular glycoprotein present in the extracellular matrix and in various body fluids including plasma. Fibronectin exists in a number of isoforms composed of repeating subunits which create functional domains involved in binding different ligands of blood and extra cellular matrix. Fibronectin is implicated in a variety of biological processes such as cell migration, differentiation, hemostasis, opso nization, wound healing, oncogenic transformation. Alterations in the fibronectin level in biological fluids and changes in its exp ression in tissues can be used in diagnostics of various pathological conditions. H. В. Лутай, O. 3. Бразалук, Г. Б. Пелешенко, А. І. Шевцова Загальна організація фібронектинів і їхня роль у нормі та при патології Резюме Зроблено огляд даних щодо структури, функцій і клініко- діагностичної значущості фібронектинів (ФН). ФН — це висо ко молекулярний глікопротеїн, присутній в екстрацелюлярно- му матриксі та в різних рідинах тіла, у тому числі в плазмі. Існує декілька ізоформ ФН, утворених повторюваними суб- одиницями, які складають функціональні домени, що зв'язу ють різні ліганди крові та екстрацелюлярного матриксу. ФН бере участь у різноманітних біологічних процесах, таких як клітинна міграція, диференціювання, гемостаз, опсонізація, загоєння ран, онкогенна трансформація. Зміна рівня концент рації ФН у біологічних рідинах та його експресії у тканинах може бути інформативним показником у діагностиці різно манітних патологічних станів. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Toyoshima К., Kimura S., Cheng J., Oda Y, Mori K. J., Saku T. High-molecular-weight fibronectin synthesized by adenoid cystic carcinoma cells of salivary gland origin / / Jap. J. Cancer R e s . - 1 9 9 9 . - 9 0 . - P . 308-319 . 2. Pankov JR., Yamada К. M. Fibronectin at a glance / / J. Cell Sci.—2002.—115.—P. 3861—3863. 3. Hampel D. J., Kottgen В., Dudenhausen J. W., Kottgen E. Fetal fibronectin as a marker for an imminent (preterm) delivery. A new technique using the glycoprotein lectin im munosorbent assay / / J. Immunol. Meth.—1999 —224.— P. 31—42. 4. Yamada К. M. Fibronectin and other cell interactive gly coproteins.—New York: Plenum press, 1991.—P. 113. 5. Santas A. J., Peterson J. A., Halbleib J. L., Craig S. E., Humphries M. J., Pesciotta D. M. Alternative splicing of the IIICS domain in fibronectin governs the role of the heparin II domain in fibrillogenesis and cell spreading III. Biol. Chem.— 2002.—277, N 16.—P. 13650—13658. 6. Albrecht M., Renneberg H., Wennemuth G., Moschler O., Janssen G., Aumuller G., Konrad L. Fibronectin in human prostatic cells in vivo and in vitro: expression, distribution, and pathological significance / / Histochem. Cell Biol—1999.— 112.—P. 51—61. 7. Magnusson M. K., Mosher D. F. Fibronectin: structure, assembly, and cardiovascular implications / / Arterioscler. Throm.—1998.—18.—P. 1363—1370. 8. Manabe R., Oh-e N., Maeda Т., Fukuda Т., Sekiguchi K. Modulation of cell-adhesive activity of fibronectin by the alternative spliced ED-A segment / / J. Cell Biol.— 1997 — 139, N 1.—P. 295—307. 9. Ingham К. C, Shelesa B. A., Novokhatny V. V. Influence of carbohydrate on structure, stability, and function of gelatin- binding fragments of fibronectin / / Arch. Biochem. and Biophys.—1995.—316, N 1.—P. 235—240. 10. Beumer S., Heijnen-Snyder G. J., Ijsseldijk M. J. W., Groot P. G., Sixma J. J. Fibronectin in an extracellular matrix of cultured endothelial cells supports platelet adhesion via its ninth type III repeat / / Arterioscler. Throm.—2000.—20.— P. 16—25. 11. Aota S., Nagai Т., Yamada К. M. Characterization of regions of fibronectin besides the arginine-glycine-aspartic acid se quence required for adhesive function of the cell-binding domain using site-directed mutagenesis / / J. Biol. Chem.— 1991.—266, N 24.—P. 15938—15943. 12. Lyon M., Rushton G., Askari J. A., Humphries M. J., Gallagher J. T. Elucidation of the structural features of heparan sulfate important for interaction with the Hep-2 do main of fibronectin / / J. Biol. Chem.—2000.—275, N 7.— P. 4599—4606. 13. Yamada К. M., Kennedy D. W., Kimata K., Pratt R. M. Characterization of fibronectin interactions with glycosami- noglycans and identification of active proteolytic fragments / / J. Biol. Chem.—1980.—255, N 13.—P. 6055—6063. 14. Bultmann H., Santas A. J., Pesciotta D. M. Fibronectin fibrillogenesis involves the heparin II binding domain of fibronectin / / J. Biol. Chem.—1998.—273, N 5.—P. 2601 — 2609. 15. Burton-Wurster N., Gendelman R., Chen H., Gu D., Tetreault /. W., Lust G., Schwarzbauer J. E., Macleod J. N. The cartilage-specific (V+C) fibronectin isoform exists primarily in homodimeric and monomelic configurations / / Biochem. J.— 1999,—341.—P. 555—561. 16. Fattorusso R., Pellecchia M., Viti F., Neri P., Neri D., Wuthrich K. NMR structure of the human oncofetal ED-B domain, a specific marker for angiogenesis / / Structure.— 1999.—7.—P. 381—390. 17. Marty C, Odermatt В., Schott H., Neri D., Ballmer-Hofer K., Klemenz R., Schwender R. A. Cytotoxic targeting of F9 408 О Р Г А Н И З А Ц И Я И Р О Л Ь Ф И Б Р О Н Е К Т И Н А В Н О Р М Е И ПРИ ПАТОЛОГИИ tetracarcinoma tumors with anti-ED-B fibronectin scFv an tibody modified liposomes / / Brit. J. Cancer.—2002.—87.— P. 106—112. 18. Colman-Lerner A., Fischman M. L, Lanuza G. M., Bissell D. M., Kornblihtt A. R., Baranao /. L. Evidence for a role of the alternatively spliced ED-I sequence of fibronectin during ovarian follicular development / / Endocrinology.—1999.— 140, N 6.—P. 2541—2548. 19. Kratz E., Kiysek A., Prastowska I. Oncofetal fibronectin / / Adv. Clin, and Exp. Med.—2002.—9, N 4.—P. 377—382. 20. Kosmehl H.t Berndt A., Katenkamp D. Molecular variants of fibronectin and laminin: structure, physiological occurrence and histopathological aspects / / Virchows Arch.—1996.—429, N 6—P. 311—322. 21. Sato S., Hughes R. C. Binding specificity of a baby hamster kidney lectin for H type I and II chains, polylactosamine glycans, and appropriately glycosylated forms of laminin and fibronectin / / J. Biol. Chem.—1992.—267, N 10.—P. 6983— 6990. 22. Kottgen E., Hell В., Muller C , Kainer F., Tauber R. Developmental changes in the glycosylation and binding pro perties of human fibronectins. Characterization of glycan struction and ligand binding of human fibronectins from adult plasma, cord blood and amniotic fluid / / Biol. Chem. Hoppe Seyler.—1989.—370.—P. 1285—1294. 23. Zhu В. C, Laine R. A. Developmental study of human fetal placental fibronectin: alterations in carbohydrates of tissue fibronectin during gestation / / Arch. Biochem. and Biophys.— 1987.—252, N 1.—P. 1—6. 24. Zhu В. C , Fisher S. F., Pande H, Calaycal Shively J. E., Laine R. A. Human placental (fetal) fibronectin: increased glycosylation and higher protease resistance than plasma fibronectin. Presence of polylactosamine glycopeptides and properties of a 44-kilodalton chymotryptic collagen-binding domain: difference from human plasma fibronectin / / J. Biol. Chem.—1984 —259, N 6.—P. 3962—3970. 25. Zhu В. C, Laine R. A. Polylactosamine glycosylation on human fetal placental fibronectin weakens the binding affinity of fibronectin to gelatin / / J. Biol. Chem.—1985.—260, N 7.—P. 4041—4045. 26. Olden K, Pratt R M., Yamada К M. Role of carbohydrate in biological function of the adhesive glycoprotein fibronectin / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1979.—76, N 7.—P. 3343— 3347. 27. Jones G. E., Arumugham R. G., Tanzer M. L. Fibronectin glycosylation modulates fibroblast adhesion and spreading. / / J. Cell Biol.—1986.—103.—P. 1663—1670. 28. Fukuda M., Levery S. В., Hakomori S. Carbohydrate structure of hamster plasma fibronectin / / J. Biol. Chem.—1982.— 257.—P. 6856—6860. 29. Paul J. I., Hynes R. O. Multiple fibronectin subunits and their post-translational modifications / / J. Biol. Chem.—1984.— 259, N 21.—P. 13477—13487. 30. Романенко A. M., Дранник Г. H., Ена Я. М. Фибронектин, его роль в процессах тканевой дифференцировки, регене рации и опухолевой трансформации / / Эксперим. онко логия.—1987.—9, № 4.—С. 8—13. 31. Morin N., Sullivan R. Expression of fibronectin and a fibronectin-binding molecule during preimplantation develop ment in the mouse / / Hum. Reprod.—1994.— 9.—P. 894— 901. 32. George E. L, Georges-Labouesse E. N.t Patel-King R. S., Rayburn Hynes R. O. Defects in mesoderm, neural tube and vascular development in mouse embryos lacking fibronectin / / Development.—1993.—119, N 4.—P. 1079—1091. 33. Demir A. Y. Fibronectin isoforms in the extracellular matrices of human term placenta / / Early Pregnancy.—2003.—6.— P. 214—234. 34. Demir A. Y. Distribution of different fibronectin isoforms in the extracellular matrices of human term placenta / / Turk. J. Med. Sci.—2002.—32.—P. 445—456. 35. Matsuura H., Greene Т., Hakomori 5. An alpha-N-acetyl- galactosaminylation at the threonine residue of a defined peptide sequence creates the oncofetal peptide epitope in human fibronectin / / J. Biol. Chem.—1989.—264, N 18.— P. 10472—10476. 36. Huppertz В., Kertschanska 5., Frank #., Gaus G., Funayama H., Kaufmann P. Extracellular matrix components of the placental extravillous trophoblast: immunocytochemistry and ultrastructural distribution / / Histochem. Cell Biol.—1996.— 106, N 3.—P. 291—301. 37. Себко Т. В., Алиев В. А. Фибронектин и беременность / / Клиническая медицина.—1991.—№ 2.—С. 46—49. 38. Дранник Р. Н., Романенко А. М., Ена Я. М. Биологи ческие свойства и клиническое значение плазменного фиб- ронектина / / Врачебное дело.—1988.—№ 3 — С. 102—106. 39. Яглов В. В., Лощилов Ю. А., Бабок А А. Роль фибро- нектина в развитии фиброзов / / Вестн. АМН СССР.— 1991.—№ 2.—С. 50—52. 40. Ена Я. М., Коноплева Л. Ф., Чаяло А. А., Сушко Е. А., Шехтер И. Е. Клиническая ценность определения фибро- нектина при внутренних болезнях / / Клиническая меди цина.— 1991.—№ 2.—С. 24—30. 41. Honest //., Bachmann L. M.t Gupta J. K, Kleijnen J., Khan K. S. Accuracy of cervicovaginal fetal fibronectin test in predicting risk of spontaneous preterm birth: systematic review / / Brit. Med. J.—2002.—325.—P. 301—304. 42. Colombo D. F. Predicting spontaneous preterm birth / / Brit. Med. J.—2002.—325 — P. 289—290. 43. Kaczmarek Castellani P., Nicolo G., Spina В., Allemanni G., Zardi L. Distribution of oncofetal fibronectin isoforms in normal, hyperplastic and neoplastic human breast tissues / / Int. J. Cancer.—1994.—59, N 1.—P. 11—16. 44. Carsons S., Clausen H., Wolf J. Expression of a developmen tal^ regulated epitope on fibronectins from the synovial fluid of patients with rheumatic disease / / J . Rheumatol.—1994.— 21, N 10.—P. 1888—1891. УДК 577.112.85:616-006 Надійшла до редакції 14.07.03 409
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-157976
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	0233-7657
language	Russian
last_indexed	2025-11-30T17:05:14Z
publishDate	2004
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
record_format	dspace
spelling	Лутай, Н.В. Бразалук, А.3. Пелешенко, А.Б. Шевцова, А.И. 2019-06-22T05:23:16Z 2019-06-22T05:23:16Z 2004 Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии / Н.В. Лутай, А.3. Бразалук, А.Б. Пелешенко, А.И. Шевцова // Біополімери і клітина. — 2004. — Т. 20, № 5. — С. 402-409. — Бібліогр.: 44 назв. — рос. 0233-7657 DOI:http://dx.doi.org/10.7124/bc.0006C2 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/157976 577.112.85:616-006 Представлены данные о структуре, функциях и клинико-диагностической значимости фибронектинов (ФН). ФН – это высокомолекулярный гликопротеин, присутствующий в экстрацеллюлярном матриксе и в разных жидкостях тела, в том числе и в плазме. Существует несколько изоформ ФН, образованных повторяющимися субъединицами, из которых состоят функциональные домены, связующие разные лиганды крови и экстрацеллюлярного матрикса ФН участвует в разнообразных биологических процессах, таких как клеточная миграция, дифференциация, гемостаз, опсонизация, заживление ран, онкогенная трансформация. Изменение уровня концентрации ФН в биологических жидкостях и его экспрессии в тканях может быть информативным показателем при диагностике различных патологических состояний. The data on structure and functions of fibronectins and their diagnostic significance in clinics are reviewed. Fibronectin is a high molecular glycoprotein present in the extracellular matrix and in various body fluids including plasma. Fibronectin exists in a number of isoforms composed of repeating subunits which create functional domains involved in binding different ligands of blood and extracellular matrix. Fibronectin is implicated in a variety of biological processes such as cell migration, differentiation, hemostasis, opsonization, wound healing, oncogenic transformation. Alterations in the fibronectin level in biological fluids and changes in its expression in tissues can be used in diagnostics of various pathological conditions. Зроблено огляд даних щодо структури, функцій і клініко-діагностичної значущості фібронектинів (ФН). ФН – це високо молекулярний глікопротеїн, присутній в екстрацелюлярному матриксі та в різних рідинах тіла, у тому числі в плазмі. Існує декілька ізоформ ФН, утворених повторюваними субодиницями, які складають функціональні домени, що зв'язують різні ліганди крові та екстрацелюлярного матриксу. ФН бере участь у різноманітних біологічних процесах, таких як клітинна міграція, диференціювання, гемостаз, опсонізація, загоєння ран, онкогенна трансформація. Зміна рівня концентрації ФН у біологічних рідинах та його експресії у тканинах може бути інформативним показником у діагностиці різноманітних патологічних станів. ru Інститут молекулярної біології і генетики НАН України Біополімери і клітина Структура та функції біополімерів Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии General organization of fibronectins and their role in norm and pathology Загальна організація фібронектинів і їхня роль у нормі та при патології Article published earlier
spellingShingle	Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии Лутай, Н.В. Бразалук, А.3. Пелешенко, А.Б. Шевцова, А.И. Структура та функції біополімерів
title	Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии
title_alt	General organization of fibronectins and their role in norm and pathology Загальна організація фібронектинів і їхня роль у нормі та при патології
title_full	Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии
title_fullStr	Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии
title_full_unstemmed	Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии
title_short	Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии
title_sort	общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии
topic	Структура та функції біополімерів
topic_facet	Структура та функції біополімерів
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/157976
work_keys_str_mv	AT lutainv obŝaâorganizaciâirolʹfibronektinavnormeipripatologii AT brazaluka3 obŝaâorganizaciâirolʹfibronektinavnormeipripatologii AT pelešenkoab obŝaâorganizaciâirolʹfibronektinavnormeipripatologii AT ševcovaai obŝaâorganizaciâirolʹfibronektinavnormeipripatologii AT lutainv generalorganizationoffibronectinsandtheirroleinnormandpathology AT brazaluka3 generalorganizationoffibronectinsandtheirroleinnormandpathology AT pelešenkoab generalorganizationoffibronectinsandtheirroleinnormandpathology AT ševcovaai generalorganizationoffibronectinsandtheirroleinnormandpathology AT lutainv zagalʹnaorganízacíâfíbronektinívííhnârolʹunormítapripatologíí AT brazaluka3 zagalʹnaorganízacíâfíbronektinívííhnârolʹunormítapripatologíí AT pelešenkoab zagalʹnaorganízacíâfíbronektinívííhnârolʹunormítapripatologíí AT ševcovaai zagalʹnaorganízacíâfíbronektinívííhnârolʹunormítapripatologíí

Общая организация и роль фибронектина в норме и при патологии

Institution

Similar Items