Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)

У доповіді обговорено результати, отримані вченими Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України у співробітництві з науковцями лабораторії клітинної фізіології Лілльського університету під час дослідження клітинних, молекулярних та біофізичних механізмів канцерогенезу простати. Досягнуті р...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2019
Автор:	Шуба, Я.М.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2019
Назва видання:	Вісник НАН України
Теми:	З кафедри Президії НАН України
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/158214
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) / Я.М. Шуба // Вісник Національної академії наук України. — 2019. — № 7. — С. 25-32. — Бібліогр.: 5 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-158214
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1582142025-02-09T14:53:34Z Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) Biophysics of prostate carcinogenesis: a new perspective on the problem (Transcript of scientific report at the meeting of the Presidium of NAS of Ukraine, May 29, 2019) Биофизика канцерогенеза простаты: новый взгяд на проблему (стенограмма научного доклада на заседании Президиума НАН Украины 29 мая 2019 года) Шуба, Я.М. З кафедри Президії НАН України У доповіді обговорено результати, отримані вченими Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України у співробітництві з науковцями лабораторії клітинної фізіології Лілльського університету під час дослідження клітинних, молекулярних та біофізичних механізмів канцерогенезу простати. Досягнуті результати важливі для з’ясування фундаментальних питань залучення мембранних кальційтранспортних структур, а також змін механізмів регуляції внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу в злоякісне переродження епітеліальних клітин простати та виявлення молекулярних мішеней при лікуванні раку простати. 2019 Article Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) / Я.М. Шуба // Вісник Національної академії наук України. — 2019. — № 7. — С. 25-32. — Бібліогр.: 5 назв. — укр. 0372-6436 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/158214 uk Вісник НАН України application/pdf Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	З кафедри Президії НАН України З кафедри Президії НАН України
spellingShingle	З кафедри Президії НАН України З кафедри Президії НАН України Шуба, Я.М. Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) Вісник НАН України
description	У доповіді обговорено результати, отримані вченими Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України у співробітництві з науковцями лабораторії клітинної фізіології Лілльського університету під час дослідження клітинних, молекулярних та біофізичних механізмів канцерогенезу простати. Досягнуті результати важливі для з’ясування фундаментальних питань залучення мембранних кальційтранспортних структур, а також змін механізмів регуляції внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу в злоякісне переродження епітеліальних клітин простати та виявлення молекулярних мішеней при лікуванні раку простати.
format	Article
author	Шуба, Я.М.
author_facet	Шуба, Я.М.
author_sort	Шуба, Я.М.
title	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
title_short	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
title_full	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
title_fullStr	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
title_full_unstemmed	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
title_sort	біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні президії нан україни 29 травня 2019 р.)
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2019
topic_facet	З кафедри Президії НАН України
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/158214
citation_txt	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) / Я.М. Шуба // Вісник Національної академії наук України. — 2019. — № 7. — С. 25-32. — Бібліогр.: 5 назв. — укр.
series	Вісник НАН України
work_keys_str_mv	AT šubaâm bíofízikakancerogenezuprostatinovijpoglâdnaproblemustenogramanaukovoídopovídínazasídanníprezidíínanukraíni29travnâ2019r AT šubaâm biophysicsofprostatecarcinogenesisanewperspectiveontheproblemtranscriptofscientificreportatthemeetingofthepresidiumofnasofukrainemay292019 AT šubaâm biofizikakancerogenezaprostatynovyjvzgâdnaproblemustenogrammanaučnogodokladanazasedaniiprezidiumananukrainy29maâ2019goda
first_indexed	2025-11-27T01:41:01Z
last_indexed	2025-11-27T01:41:01Z
_version_	1849905819026456576
fulltext	ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 7 25 БІОФІЗИКА КАНЦЕРОГЕНЕЗУ ПРОСТАТИ: НОВИЙ ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ Стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 року У доповіді обговорено результати, отримані вченими Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України у співробітництві з науковцями лабора- торії клітинної фізіології Лілльського університету під час дослідження клітинних, молекулярних та біофізичних механізмів канцерогенезу про- стати. Досягнуті результати важливі для з’ясування фундаментальних питань залучення мембранних кальційтранспортних структур, а також змін механізмів регуляції внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу в злоякісне переродження епітеліальних клітин простати та виявлення мо- лекулярних мішеней при лікуванні раку простати. Шановний Борисе Євгеновичу! Шановні члени Президії НАН України! Не виключаю, що через назву моєї доповіді у багатьох може виникнути запитання: який стосунок біофізика може мати до раку простати? Тому одразу підкреслю, що під «біофізикою» я маю на увазі такі біофізичні характеристики клітин, як транс- мембранні іонні струми та внутрішньоклітинний кальцієвий гомеостаз, досліджувати які неможливо без використання біо- фізичних методів електрофізіології та флуоресцентної каль- ційметрії. Цей підхід є новим і нетрадиційним для вивчення проблем злоякісного переродження, але останнім часом він де- далі більше привертає до себе увагу дослідників. Оскільки більшість присутніх у цьому залі не є біологами за фахом, то перед тим як перейти безпосередньо до результатів наших досліджень, на мою думку, буде доречно, якщо я зроблю спочатку невеличкий вступ, у якому наведу базову інформа- цію про те, що таке іонні канали, які з них є Са2+-провідними, яка їхня роль у кальцієвому сигналюванні клітин і що являють собою так звані депо-залежні, або депо-керовані, кальцієві ка- нали. Ця інформація, як на мене, є абсолютно необхідною для розуміння другої частини моєї доповіді, в якій я вже конкретно ШУБА Ярослав Михайлович — член-кореспондент НАН України, завідувач відділу нервово-мʼязової фізіології Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 26 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (7) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ розповім про каналоформувальні білки Orai1 і Orai3, які, як виявилося, є важливими детермі- нантами канцерогенезу простати. Отже, іонні канали — це білкові структури в біологічних мембранах, які утворюють транс- мембранну водну пору, через яку відбувається пасивний обмін різними іонами між компарт- ментами (відділеннями) клітин, розділеними цими мембранами. Відкривання і закривання пори може регулюватися найрізноманітніши- ми фізико-хімічними чинниками середовища, що забезпечує перетворення довільних сигна- лів у єдину електрохімічну форму, здатну об- роблятися різними системами організму. Іонні канали зазвичай складаються з кількох білкових молекул — субодиниць, тобто вони є мультимерами. Якщо субодиниці каналу одна- кові, кодовані одним геном, канал називають гомомультимером; якщо субодиниці різні (на- приклад, α і γ на рис. 1) — гетеромультимером. Основними функціями іонних каналів є такі: 1) біоелектрогенез — процес, пов’язаний зі здатністю каналів пропускати струм зарядже- них іонів, завдяки чому може змінюватися по- тенціал на мембрані; 2) регуляція об’єму клітини — для підтри- мання тонічності клітини перенос іонів завжди супроводжується перетіканням води крізь мембрану, що супроводжується зморщуван- ням або набуханням клітини; 3) постачання всередину клітини іонів каль- цію, який є важливим внутрішньоклітинним сигнальним елементом. Природа обрала на цю роль саме кальцій через його здатність комп- лексуватися з високою спорідненістю з вели- кою кількістю різних Са2+-чутливих білків, впливаючи при цьому на їх конформацію і функцію. Саме Са2+-транспортувальна функ- ція іонних каналів є важливою в контексті на- шого сьогоднішнього розгляду, тому я зупиню- ся на ній детальніше. Іонні канали, здатні пропускати іони каль- цію, називають кальційпроникними. Природа розпорядилася так, що в цитоплазмі клітини, де розгортаються основні події життєдіяльнос- ті, Са2+ дуже мало, а тому на тлі такої низької концентрації навіть невелике її збільшення може виконувати сигнальну функцію. Для того щоб відбулося таке підвищення концен- трації кальцію в клітині, він має або потрапити із зовнішнього простору, де його приблизно в 10 000 разів більше, ніж у цитоплазмі, або ви- вільнитися з внутрішньоклітинних кальцієвих депо ендоплазматичного ретикулума, в яких клітина зберігає Са2+. Для входження кальцію ззовні є чотири основні типи Са2+-проникних каналів, які різ- няться залежно від того, які стимули їх відкри- вають: 1) потенціал-керовані канали (VOC — volt- age-operated channels), які керуються змінами мембранного потенціалу; 2) канали, керовані внутрішньоклітинними вторинними посередниками (SMOC — second messenger-operated channels), тобто різними типами молекул, що напрацьовуються в кліти- ні під час її життєдіяльності — метаболізму; 3) депо-керовані канали (SOC — store-oper- ated channels), функціонування яких пов’язане зі ступенем наповнення внутрішньоклітинних кальцієвих депо — канали відкриваються, коли депо спустошується і його потрібно знову за- повнити; 4) рецептор-керовані канали (ROC — recep- tor-operated channel), відкривання яких відбу- вається за допомогою спеціальної зовнішньо- клітинної молекули-агоніста. У клітинах епітеліальної природи, які здатні перероджуватися в ракові, основними типами Рис. 1. Структура іонного каналу — гетеромультимеру (модифіковано з [1]) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 7 27 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ кальційпроникних каналів є SMOC (ці канали відповідають за вхід Са2+, залежний від мета- болізму, — МЗВК) та SOC (ці канали відпові- дають за депо-керований вхід Са2+ — ДКВК). Тепер з’ясуємо, як один і той самий іон Са2+ може виконувати різні сигнальні функції, які лежать в основі таких протилежних явищ, як життя і смерть, нормальна функція і канцеро- генез. Це відбувається завдяки просторовому і часовому кодуванню Са2+-сигналу. Показа- но, що ті Са2+-сигнали, які структуровані в просторі й часі і мають вигляд хвиль, спала- хів, локальних сплесків, регулюють процеси, пов’язані з життям, а великі, тривалі у часі підвищення внутрішньоклітинної концентра- ції Са2+ спричинюють загибель клітин, або апоптоз. Причому Са2+-проникні канали, які відповідають за життєві процеси, здебільшого належать до типу SMOC, а канали, які відпо- відають за апоптоз, — до типу SOC. І це зрозу- міло, адже життя пов’язане з активним метабо- лізмом, у процесі якого напрацьовуються різні внутрішньоклітинні біоактивні молекули — вторинні посередники, а на шляху до смерті клітина втрачає депонований Са2+, оскільки знижуються можливості його утримання, у відповідь на що активується депо-керований вхід Са2+. Для процесу злоякісного переродження нормальних клітин у ракові характерні по- силена проліферація та стійкість до апоптозу. Тобто ракові клітини розмножуються, але не гинуть. Це означає, що такі клітини повинні підтримувати динамічну кальцієву сигналіза- цію, за яку відповідають SMOC-канали, одно- часно зменшуючи можливості для постійного депо-керованого входу Са2+ завдяки зменшен- ню кількості SOC-каналів. Тепер подивимося, які каналоутворювальні білки відповідають за функціонування SOC- і SMOC-каналів. Щодо SOC-каналів, це вда- лося з’ясувати порівняно недавно — лише 10 років тому. Виявилося, що SOC-канал, який відповідає за ДКВК, складається з білків, що належать до двох родин — Orai і STIM. Перша родина включає три представники, кодовані різними генами (Orai1, Orai2 і Orai3), а дру- га — два (STIM1 і STIM2). Причому у процесі формування SOC-каналів задіяні лише Orai1 і STIM1, а функція інших білків все ще залиша- ється доволі туманною. З цих двох білків Orai1 безпосередньо формує гомомультимерний Са2+-проникний канал у клітинній мембрані, а STIM1 локалізується в мембрані кальцієвого депо ендоплазматичного ретикулума, одним своїм кінцем відчуваючи, скільки у депо зна- ходиться кальцію. Коли концентрація кальцію падає (депо спустошується), STIM1 трансло- кується у спеціальні місця, названі пунктами, в яких плазматична мембрана наближається до мембрани ендоплазматичного ретикулума, і своїм другим кінцем взаємодіє з Orai1, відкри- ваючи його для пропускання кальцію (рис. 2). Вважається, що кальційпроникний SOC- канал, який утворює Orai1, є гомотетраме- ром, тобто сформований із чотирьох однако- вих Orai1-субодиниць (за новішими даними, Orai1-білки збираються у гомогексамер). Про- те нещодавно виявилося, що існує принаймні ще один тип Са2+-проникного каналу, заснова- ного на білках родини Orai, який активується зсередини відомим ліпідним посередником — арахідоновою кислотою, через що його і назва- ли ARC (arachidonate-regulated channel). Ара- хідонова кислота — це поліненасичена омега-6 Рис. 2. Білки STIM1 і Orai1 — ключові компоненти депо-керованого входу кальцію (модифіковано з [2]) 28 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (7) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ жирна кислота, що є важливим сигнальним ліпідом і попередником, з якого синтезують- ся багато інших сигнальних молекул ліпідної природи. Її назва походить від структурно спо- рідненої арахінової кислоти — складової арахі- сового масла. Отже, ARC-канал є представником групи SMOC-каналів, тобто каналів, що керують- ся вторинними посередниками. Виявилося також, що ARC-канал, на відміну від SOC- каналу, є гетеропентамером, до складу якого крім субодиниці Orai1 входить ще субодини- ця Orai3 (рис. 3). Одразу зазначу, що ані те, як ці субодиниці між собою з’єднані, ані те, як ARC-канал активується арахідоновою кисло- тою, поки що не відомо. Припускають, що для активації потрібен також білок STIM1, і при цьому може бути декілька варіантів взаємо- дій між власне Orai1/Orai3-заснованим ARC, STIM1 і арахідоновою кислотою, які приво- дять до активації входу Са2+ через клітинну мембрану. Однак у контексті нашого розгляду це не є важливим. Для нас важливо, що і SOC-, і ARC-канали засновані на Orai-білках, при- чому Orai1 потрібен для утворення обох типів каналів, а Orai3 — тільки для ARC-каналу. Тепер, коли ми маємо необхідну базову ін- формацію, я розповім про отримані нами ре- зультати. Мотивом нашого дослідження була потреба з’ясувати, як шляхи надходження Са2+ змінюються при канцерогенезі простати і як це може впливати на процеси, характерні для зло- якісного переродження, а саме, на проліфера- цію і апоптоз клітин. Насамперед ми подивилися, чи змінюється експресія (тобто кількість) білків родини Orai і родини STIM у раковій тканині простати по- рівняно з нормальною тканиною. Виявилося, що характерною особливістю ракової тканини є збільшення експресії Orai3 за більш-менш сталого рівня всіх інших білків (рис. 4). Для проведення функціональних дослі- джень використовувати первинні тканини простати людини зі зрозумілих причин прак- тично неможливо, а тому основними об’єктами дослідження стали дві лінії культивованих клі- тин, виведених з раку простати людини. Пер- ша з них — LNCaP (lymph node carcinoma of the prostate) — андроген-чутлива клітинна лінія, започаткована в 1977 р. з метастазів раку про- стати у лімфатичні вузли 55-річного пацієнта. Друга — PC-3 — андроген-нечутлива клітинна лінія, започаткована в 1979 р. з кісткових ме- тастазів 62-річного пацієнта з раком простати IV стадії (саме ця лінія часто використову- ється для створення ксенографтних пухлин у експериментальних тварин). Відмінність між цими лініями полягає в тому, що LNCaP збе- Рис. 3. Передбачувана структура SOC- та ARC-каналу (модифіковано з [3]) Рис. 4. У разі раку простати експресія Orai3 істотно збільшується порівняно з нормальною тканиною (дані отримано на зразках тканини простати пацієнтів, які зазнали радикальної простатектомії за клінічними по- казниками). За результатами [4] ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 7 29 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ рігає чутливість до дії андрогенів (чоловічих гормонів), а тому представляє менш агресивну, андроген-залежну стадію раку простати, яка підлягає терапії, а PC-3 — ні. Саме порівняння властивостей цих двох ліній дає уявлення про те, як змінюється Са2+-сигналювання при пе- реході від менш злоякісних до більш злоякіс- них форм раку простати. Лише зовні, під мікроскопом, якихось від- мінностей між LNCaP- і PC-3-лініями не спостерігається. Однак якщо, використову- ючи електрофізіологічні методи (за допомо- гою спеціальних скляних мікроелектродів, під’єднаних до електронної системи), виміря- ти кальцієві струми у відповідь на різні впли- ви, які приводять до спустошення Са2+-депо ендоплазматичного ретикулума, то виявля- ється, що у більш злоякісних клітин PC-3 цей струм є істотно меншим (рис. 5). Пригадуєте, я раніше говорив, що ДКВК необхідний для активації клітинної смерті — апоптозу, а тому його зменшення в клітинах РС-3 саме і є свід- ченням того, що ці клітини виробили резис- тентність до апоптозу. Аналогічні експерименти ми провели також з використанням арахідонової кислоти як ак- тиватора струму, щоб перевірити, наскільки ефективним у цих клітинах є вхід кальцію че- рез ARC-канали. Виявилося, що в більш агре- сивних, андроген-незалежних клітинах РС-3 цей струм значно більший, ніж у менш агре- сивних LNCaP. Причому, якщо за допомогою інтерференційних мікроРНК заглушити екс- пресію Orai3 в клітинах РС-3, це приводить до зменшення арахідонат-активованого струму до рівня, який спостерігається в андроген-за- лежних клітинах LNCaP (рис. 6). Отже, білок Orai3 дійсно потрібен для входу кальцію, інду- кованого арахідоновою кислотою, і є складо- вою ARC-каналу. Більше того, у повній відповідності з тим, що вхід кальцію через SMOC-канали, які акти- вуються вторинними посередниками, потрібен для стимуляції життєвих процесів (як ми зга- дували раніше), культивування клітин РС-3 у присутності арахідонової кислоти стимулю- вало їх проліферацію. Причому заглушення Orai3 з використанням інтерференційних мі- кроРНК знижувало як базовий рівень пролі- ферації, так і повністю усувало стимулюваль- ну дію на неї арахідонової кислоти, що вказує на важливу роль у цьому процесі саме ARC- опосередкованого входу кальцію, складовою якого є білок Orai3 (рис. 7а). При цьому одночасно спостерігається ак- тивація відомого Са2+-залежного транскрип- Рис. 5. Андроген-нечутливі клітини раку простати PC-3 характеризуються меншим трансмебранним де- по-керованим вхідним струмом іонів кальцію (SOC- струмом) порівняно з андроген-чутливими клітинами LNCaP: а — розвиток струму у відповідь на введення у клітину ІР3; б — розвиток струму у відповідь на вве- дення у клітину EGTA+BAPTA. За результатами [5] 30 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (7) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ ційного фактора NFAT. Саме цей фактор сприймає кальцієві сигнали і у відповідь на це активує гени, потрібні для регуляції процесів поділу клітин. Показано, що активація NFAT залежить від присутності арахідонової кисло- ти і її можна усунути заглушенням білка Orai3 (рис. 7б). З отриманих нами даних випливає, що білок Orai3, експресія якого збільшується при раку простати, є важливим, з одного боку, для сти- муляції проліферації клітин раку простати, а з іншого — для надання цим клітинам резис- тентності до апоптозу, тобто Orai3 відіграє он- когенну роль. Щоб позбутися цих двох ознак канцерогенезу, білок Orai3 потрібно якимось чином заблокувати. Щоб перевірити онкогенну сутність білка Orai3 і його потенціал як терапевтичної міше- ні, ми провели експерименти з ксенографтни- ми (тобто підсадженими) пухлинами в імуно- дефіцитних, «голих» мишах. Контрольній гру- пі мишей вводили інтраперитонеально 2 млн клітин РС-3, а екпериментальній — такі самі клітини РС-3, а потім щодня інтерференційні мікроРНК з метою заглушення експресії біл- ка Orai3. За мишами спостерігали впродовж 15 днів. Виявилося, що в контрольній групі пухлина прогресувала, експоненційно зрос- таючи в об’ємі та вазі, а в експериментальній групі прогресування фактично припинилося (рис. 8). Отже, на основі отриманих даних ми при- йшли до такої схеми онкогенної функції білка Orai3 при раку простати. У нормі існує баланс білків Orai1 і Orai3. У цьому разі утворюється фізіологічно нормальна пропорція гомомер- них Orai1-заснованих SOC-каналів, які забез- печують депо-керований вхід Са2+, необхідний для індукції апоптозу, і гетеромерних Orai1/ Orai3-за снованих ARC-каналів, які забезпечу- ють арахідонат-залежний вхід кальцію, необ- хідний для підтримання нормальної проліфе- ративної активності. Порушення балансу між Orai1- і Orai3-біл- ками в бік збільшення експресії Orai3 віді- грає онкогенну роль, оскільки Orai3 відтягує на себе частину Orai1-білків, що призводить до переважного утворення гетеромерних, про-проліферативних ARC-каналів за раху- нок зменшення утворення гомомерних, про- апоптичних SOC-каналів. Тобто порушення динамічної рівноваги Orai-білків одночасно спричинює появу двох ознак злоякісного пе- реродження — посиленої проліферації і резис- тентності до апоптозу. Подібний ефект може мати надлишок або змінення метаболізму арахідонової кислоти. Однак це не так небезпечно, оскільки арахі- донова кислота хоч і може стимулювати про- Рис. 6. Арахідонат-активований струм в андроген-не- чутливих клітинах раку простати PC-3 більший, ніж в андроген-чутливих клітинах LNCaP (а); зменшити його можна, заглушивши експресію білка Orai3 (б). За результатами [4] ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 7 31 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ ліферацію, але при цьому динаміка апоптозу залишається сталою. На завершення моєї доповіді хочу попере- дити деякі запитання, які можуть виникнути щодо дієтичного вживання арахідонової кис- лоти. Хоча питання про те, чи може дієта західно- го типу сприяти розвитку раку простати, давно і широко дискутується, переконливих доказів безпосереднього зв’язку між вживанням ді- єтичних ліпідів і раком простати поки що не- має. Найбільшим джерелом дієтичної арахі- донової кислоти є м’ясо. Арахідонова кислота може також утворюватися в організмі люди- ни з мембранних фосфоліпідів за допомогою спеціальних ферментів. Арахідонова кислота є попередником, що метаболізується в низку інших біологічно важливих ліпідних сигналь- Рис. 8. Заглушення білка Orai3 позбавляє РС-3-індуковану ксенографтну пухлину в імунодефіцитних, «голих» мишах здатності прогресувати: а — зменшення відносного об’єму пухлини; б — зменшення ваги пухлини. За ре- зультатами [4] Рис. 7. Арахідонова кислота стимулює проліферацію андроген-нечутливих клітин раку простати РС-3, а заглу- шення Orai3 нівелює цю дію (а); так само арахідонова кислота активує Са2+-залежний транскрипційний фактор NFAT у клітинах РС-3, а заглушення Orai3 зменшує цей ефект (б). За результатами [4] 32 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (7) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ них молекул з широким спектром дії. Вживан- ня дієтичної арахідонової кислоти саме по собі не пов’язане з ризиком розвитку раку. Однак у разі збігу певних обставин (наприклад, над- експресія Orai3) такий ризик може виникну- ти. Людям із сімейною історією і генетичною схильністю до раку простати вживання біо- добавок з арахідоновою кислотою та зловжи- вання м’ясом тварин, вирощених на штучних кормах, не рекомендовано. Слід зазначити, що представлена робота є результатом наших колаборативних зусиль з науковцями лабораторії клітинної фізіології Лілльського університету і є чудовим прикла- дом плідної міжнародної наукової співпраці. Дякую за увагу! REFERENCES [СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ] 1. Types of Ion Channels in the Body. News-Medical.Net https://www.news-medical.net/health/Types-of-Ion-Chan- nels-in-the-Body.aspx 2. Shen W.W., Demaurex N. Morphological and functional aspects of STIM1-dependent assembly and disassembly of store-operated calcium entry complexes. Biochem. Soc. Trans. 2012. 40(1): 112. https://doi.org/10.1042/BST20110620 3. Shuttleworth T.J. STIM and Orai proteins and the non-capacitative ARC channels. Front Biosci. (Landmark Ed). 2012. 17: 847. 4. Dubois C., Vanden Abeele F., Lehen’kyi V., Gkika D., Guarmit B., Lepage G., Slomianny C., Borowiec A.S., Bidaux G., Benahmed M., Shuba Y., Prevarskaya N. Remodeling of channel-forming ORAI proteins determines an oncogenic switch in prostate cancer. Cancer Cell. 2014. 26(1): 19. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2014.04.025 5. Flourakis M., Lehen’kyi V., Beck B., Raphael M., Vandenberghe M., Abeele F.V., Roudbaraki M., Lepage G., Mau- roy B., Romanin C., Shuba Y., Skryma R., Prevarskaya N. Orai1 contributes to the establishment of an apoptosis- resistant phenotype in prostate cancer cells. Cell Death Dis. 2010. 1: e75. https://doi.org/10.1038/cddis.2010.52

Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)

Репозитарії

Схожі ресурси