Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)

У доповіді обговорено результати, отримані вченими Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України у співробітництві з науковцями лабораторії клітинної фізіології Лілльського університету під час дослідження клітинних, молекулярних та біофізичних механізмів канцерогенезу простати. Досягнуті р...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Veröffentlicht in:	Вісник НАН України
Datum:	2019
1. Verfasser:	Шуба, Я.М.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainian
Veröffentlicht:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2019
Schlagworte:	З кафедри Президії НАН України
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/158214
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) / Я.М. Шуба // Вісник Національної академії наук України. — 2019. — № 7. — С. 25-32. — Бібліогр.: 5 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-158214
record_format	dspace
spelling	Шуба, Я.М. 2019-08-01T18:44:30Z 2019-08-01T18:44:30Z 2019 Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) / Я.М. Шуба // Вісник Національної академії наук України. — 2019. — № 7. — С. 25-32. — Бібліогр.: 5 назв. — укр. 0372-6436 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/158214 У доповіді обговорено результати, отримані вченими Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України у співробітництві з науковцями лабораторії клітинної фізіології Лілльського університету під час дослідження клітинних, молекулярних та біофізичних механізмів канцерогенезу простати. Досягнуті результати важливі для з’ясування фундаментальних питань залучення мембранних кальційтранспортних структур, а також змін механізмів регуляції внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу в злоякісне переродження епітеліальних клітин простати та виявлення молекулярних мішеней при лікуванні раку простати. uk Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Вісник НАН України З кафедри Президії НАН України Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) Biophysics of prostate carcinogenesis: a new perspective on the problem (Transcript of scientific report at the meeting of the Presidium of NAS of Ukraine, May 29, 2019) Биофизика канцерогенеза простаты: новый взгяд на проблему (стенограмма научного доклада на заседании Президиума НАН Украины 29 мая 2019 года) Article published earlier
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
title	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
spellingShingle	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) Шуба, Я.М. З кафедри Президії НАН України
title_short	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
title_full	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
title_fullStr	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
title_full_unstemmed	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)
title_sort	біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні президії нан україни 29 травня 2019 р.)
author	Шуба, Я.М.
author_facet	Шуба, Я.М.
topic	З кафедри Президії НАН України
topic_facet	З кафедри Президії НАН України
publishDate	2019
language	Ukrainian
container_title	Вісник НАН України
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
format	Article
title_alt	Biophysics of prostate carcinogenesis: a new perspective on the problem (Transcript of scientific report at the meeting of the Presidium of NAS of Ukraine, May 29, 2019) Биофизика канцерогенеза простаты: новый взгяд на проблему (стенограмма научного доклада на заседании Президиума НАН Украины 29 мая 2019 года)
description	У доповіді обговорено результати, отримані вченими Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України у співробітництві з науковцями лабораторії клітинної фізіології Лілльського університету під час дослідження клітинних, молекулярних та біофізичних механізмів канцерогенезу простати. Досягнуті результати важливі для з’ясування фундаментальних питань залучення мембранних кальційтранспортних структур, а також змін механізмів регуляції внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу в злоякісне переродження епітеліальних клітин простати та виявлення молекулярних мішеней при лікуванні раку простати.
issn	0372-6436
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/158214
citation_txt	Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.) / Я.М. Шуба // Вісник Національної академії наук України. — 2019. — № 7. — С. 25-32. — Бібліогр.: 5 назв. — укр.
work_keys_str_mv	AT šubaâm bíofízikakancerogenezuprostatinoviipoglâdnaproblemustenogramanaukovoídopovídínazasídanníprezidíínanukraíni29travnâ2019r AT šubaâm biophysicsofprostatecarcinogenesisanewperspectiveontheproblemtranscriptofscientificreportatthemeetingofthepresidiumofnasofukrainemay292019 AT šubaâm biofizikakancerogenezaprostatynovyivzgâdnaproblemustenogrammanaučnogodokladanazasedaniiprezidiumananukrainy29maâ2019goda
first_indexed	2025-11-27T01:41:01Z
last_indexed	2025-11-27T01:41:01Z
_version_	1850791519348326400
fulltext	ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 7 25 БІОФІЗИКА КАНЦЕРОГЕНЕЗУ ПРОСТАТИ: НОВИЙ ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ Стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 року У доповіді обговорено результати, отримані вченими Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України у співробітництві з науковцями лабора- торії клітинної фізіології Лілльського університету під час дослідження клітинних, молекулярних та біофізичних механізмів канцерогенезу про- стати. Досягнуті результати важливі для з’ясування фундаментальних питань залучення мембранних кальційтранспортних структур, а також змін механізмів регуляції внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу в злоякісне переродження епітеліальних клітин простати та виявлення мо- лекулярних мішеней при лікуванні раку простати. Шановний Борисе Євгеновичу! Шановні члени Президії НАН України! Не виключаю, що через назву моєї доповіді у багатьох може виникнути запитання: який стосунок біофізика може мати до раку простати? Тому одразу підкреслю, що під «біофізикою» я маю на увазі такі біофізичні характеристики клітин, як транс- мембранні іонні струми та внутрішньоклітинний кальцієвий гомеостаз, досліджувати які неможливо без використання біо- фізичних методів електрофізіології та флуоресцентної каль- ційметрії. Цей підхід є новим і нетрадиційним для вивчення проблем злоякісного переродження, але останнім часом він де- далі більше привертає до себе увагу дослідників. Оскільки більшість присутніх у цьому залі не є біологами за фахом, то перед тим як перейти безпосередньо до результатів наших досліджень, на мою думку, буде доречно, якщо я зроблю спочатку невеличкий вступ, у якому наведу базову інформа- цію про те, що таке іонні канали, які з них є Са2+-провідними, яка їхня роль у кальцієвому сигналюванні клітин і що являють собою так звані депо-залежні, або депо-керовані, кальцієві ка- нали. Ця інформація, як на мене, є абсолютно необхідною для розуміння другої частини моєї доповіді, в якій я вже конкретно ШУБА Ярослав Михайлович — член-кореспондент НАН України, завідувач відділу нервово-мʼязової фізіології Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 26 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (7) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ розповім про каналоформувальні білки Orai1 і Orai3, які, як виявилося, є важливими детермі- нантами канцерогенезу простати. Отже, іонні канали — це білкові структури в біологічних мембранах, які утворюють транс- мембранну водну пору, через яку відбувається пасивний обмін різними іонами між компарт- ментами (відділеннями) клітин, розділеними цими мембранами. Відкривання і закривання пори може регулюватися найрізноманітніши- ми фізико-хімічними чинниками середовища, що забезпечує перетворення довільних сигна- лів у єдину електрохімічну форму, здатну об- роблятися різними системами організму. Іонні канали зазвичай складаються з кількох білкових молекул — субодиниць, тобто вони є мультимерами. Якщо субодиниці каналу одна- кові, кодовані одним геном, канал називають гомомультимером; якщо субодиниці різні (на- приклад, α і γ на рис. 1) — гетеромультимером. Основними функціями іонних каналів є такі: 1) біоелектрогенез — процес, пов’язаний зі здатністю каналів пропускати струм зарядже- них іонів, завдяки чому може змінюватися по- тенціал на мембрані; 2) регуляція об’єму клітини — для підтри- мання тонічності клітини перенос іонів завжди супроводжується перетіканням води крізь мембрану, що супроводжується зморщуван- ням або набуханням клітини; 3) постачання всередину клітини іонів каль- цію, який є важливим внутрішньоклітинним сигнальним елементом. Природа обрала на цю роль саме кальцій через його здатність комп- лексуватися з високою спорідненістю з вели- кою кількістю різних Са2+-чутливих білків, впливаючи при цьому на їх конформацію і функцію. Саме Са2+-транспортувальна функ- ція іонних каналів є важливою в контексті на- шого сьогоднішнього розгляду, тому я зупиню- ся на ній детальніше. Іонні канали, здатні пропускати іони каль- цію, називають кальційпроникними. Природа розпорядилася так, що в цитоплазмі клітини, де розгортаються основні події життєдіяльнос- ті, Са2+ дуже мало, а тому на тлі такої низької концентрації навіть невелике її збільшення може виконувати сигнальну функцію. Для того щоб відбулося таке підвищення концен- трації кальцію в клітині, він має або потрапити із зовнішнього простору, де його приблизно в 10 000 разів більше, ніж у цитоплазмі, або ви- вільнитися з внутрішньоклітинних кальцієвих депо ендоплазматичного ретикулума, в яких клітина зберігає Са2+. Для входження кальцію ззовні є чотири основні типи Са2+-проникних каналів, які різ- няться залежно від того, які стимули їх відкри- вають: 1) потенціал-керовані канали (VOC — volt- age-operated channels), які керуються змінами мембранного потенціалу; 2) канали, керовані внутрішньоклітинними вторинними посередниками (SMOC — second messenger-operated channels), тобто різними типами молекул, що напрацьовуються в кліти- ні під час її життєдіяльності — метаболізму; 3) депо-керовані канали (SOC — store-oper- ated channels), функціонування яких пов’язане зі ступенем наповнення внутрішньоклітинних кальцієвих депо — канали відкриваються, коли депо спустошується і його потрібно знову за- повнити; 4) рецептор-керовані канали (ROC — recep- tor-operated channel), відкривання яких відбу- вається за допомогою спеціальної зовнішньо- клітинної молекули-агоніста. У клітинах епітеліальної природи, які здатні перероджуватися в ракові, основними типами Рис. 1. Структура іонного каналу — гетеромультимеру (модифіковано з [1]) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 7 27 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ кальційпроникних каналів є SMOC (ці канали відповідають за вхід Са2+, залежний від мета- болізму, — МЗВК) та SOC (ці канали відпові- дають за депо-керований вхід Са2+ — ДКВК). Тепер з’ясуємо, як один і той самий іон Са2+ може виконувати різні сигнальні функції, які лежать в основі таких протилежних явищ, як життя і смерть, нормальна функція і канцеро- генез. Це відбувається завдяки просторовому і часовому кодуванню Са2+-сигналу. Показа- но, що ті Са2+-сигнали, які структуровані в просторі й часі і мають вигляд хвиль, спала- хів, локальних сплесків, регулюють процеси, пов’язані з життям, а великі, тривалі у часі підвищення внутрішньоклітинної концентра- ції Са2+ спричинюють загибель клітин, або апоптоз. Причому Са2+-проникні канали, які відповідають за життєві процеси, здебільшого належать до типу SMOC, а канали, які відпо- відають за апоптоз, — до типу SOC. І це зрозу- міло, адже життя пов’язане з активним метабо- лізмом, у процесі якого напрацьовуються різні внутрішньоклітинні біоактивні молекули — вторинні посередники, а на шляху до смерті клітина втрачає депонований Са2+, оскільки знижуються можливості його утримання, у відповідь на що активується депо-керований вхід Са2+. Для процесу злоякісного переродження нормальних клітин у ракові характерні по- силена проліферація та стійкість до апоптозу. Тобто ракові клітини розмножуються, але не гинуть. Це означає, що такі клітини повинні підтримувати динамічну кальцієву сигналіза- цію, за яку відповідають SMOC-канали, одно- часно зменшуючи можливості для постійного депо-керованого входу Са2+ завдяки зменшен- ню кількості SOC-каналів. Тепер подивимося, які каналоутворювальні білки відповідають за функціонування SOC- і SMOC-каналів. Щодо SOC-каналів, це вда- лося з’ясувати порівняно недавно — лише 10 років тому. Виявилося, що SOC-канал, який відповідає за ДКВК, складається з білків, що належать до двох родин — Orai і STIM. Перша родина включає три представники, кодовані різними генами (Orai1, Orai2 і Orai3), а дру- га — два (STIM1 і STIM2). Причому у процесі формування SOC-каналів задіяні лише Orai1 і STIM1, а функція інших білків все ще залиша- ється доволі туманною. З цих двох білків Orai1 безпосередньо формує гомомультимерний Са2+-проникний канал у клітинній мембрані, а STIM1 локалізується в мембрані кальцієвого депо ендоплазматичного ретикулума, одним своїм кінцем відчуваючи, скільки у депо зна- ходиться кальцію. Коли концентрація кальцію падає (депо спустошується), STIM1 трансло- кується у спеціальні місця, названі пунктами, в яких плазматична мембрана наближається до мембрани ендоплазматичного ретикулума, і своїм другим кінцем взаємодіє з Orai1, відкри- ваючи його для пропускання кальцію (рис. 2). Вважається, що кальційпроникний SOC- канал, який утворює Orai1, є гомотетраме- ром, тобто сформований із чотирьох однако- вих Orai1-субодиниць (за новішими даними, Orai1-білки збираються у гомогексамер). Про- те нещодавно виявилося, що існує принаймні ще один тип Са2+-проникного каналу, заснова- ного на білках родини Orai, який активується зсередини відомим ліпідним посередником — арахідоновою кислотою, через що його і назва- ли ARC (arachidonate-regulated channel). Ара- хідонова кислота — це поліненасичена омега-6 Рис. 2. Білки STIM1 і Orai1 — ключові компоненти депо-керованого входу кальцію (модифіковано з [2]) 28 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (7) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ жирна кислота, що є важливим сигнальним ліпідом і попередником, з якого синтезують- ся багато інших сигнальних молекул ліпідної природи. Її назва походить від структурно спо- рідненої арахінової кислоти — складової арахі- сового масла. Отже, ARC-канал є представником групи SMOC-каналів, тобто каналів, що керують- ся вторинними посередниками. Виявилося також, що ARC-канал, на відміну від SOC- каналу, є гетеропентамером, до складу якого крім субодиниці Orai1 входить ще субодини- ця Orai3 (рис. 3). Одразу зазначу, що ані те, як ці субодиниці між собою з’єднані, ані те, як ARC-канал активується арахідоновою кисло- тою, поки що не відомо. Припускають, що для активації потрібен також білок STIM1, і при цьому може бути декілька варіантів взаємо- дій між власне Orai1/Orai3-заснованим ARC, STIM1 і арахідоновою кислотою, які приво- дять до активації входу Са2+ через клітинну мембрану. Однак у контексті нашого розгляду це не є важливим. Для нас важливо, що і SOC-, і ARC-канали засновані на Orai-білках, при- чому Orai1 потрібен для утворення обох типів каналів, а Orai3 — тільки для ARC-каналу. Тепер, коли ми маємо необхідну базову ін- формацію, я розповім про отримані нами ре- зультати. Мотивом нашого дослідження була потреба з’ясувати, як шляхи надходження Са2+ змінюються при канцерогенезі простати і як це може впливати на процеси, характерні для зло- якісного переродження, а саме, на проліфера- цію і апоптоз клітин. Насамперед ми подивилися, чи змінюється експресія (тобто кількість) білків родини Orai і родини STIM у раковій тканині простати по- рівняно з нормальною тканиною. Виявилося, що характерною особливістю ракової тканини є збільшення експресії Orai3 за більш-менш сталого рівня всіх інших білків (рис. 4). Для проведення функціональних дослі- джень використовувати первинні тканини простати людини зі зрозумілих причин прак- тично неможливо, а тому основними об’єктами дослідження стали дві лінії культивованих клі- тин, виведених з раку простати людини. Пер- ша з них — LNCaP (lymph node carcinoma of the prostate) — андроген-чутлива клітинна лінія, започаткована в 1977 р. з метастазів раку про- стати у лімфатичні вузли 55-річного пацієнта. Друга — PC-3 — андроген-нечутлива клітинна лінія, започаткована в 1979 р. з кісткових ме- тастазів 62-річного пацієнта з раком простати IV стадії (саме ця лінія часто використову- ється для створення ксенографтних пухлин у експериментальних тварин). Відмінність між цими лініями полягає в тому, що LNCaP збе- Рис. 3. Передбачувана структура SOC- та ARC-каналу (модифіковано з [3]) Рис. 4. У разі раку простати експресія Orai3 істотно збільшується порівняно з нормальною тканиною (дані отримано на зразках тканини простати пацієнтів, які зазнали радикальної простатектомії за клінічними по- казниками). За результатами [4] ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 7 29 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ рігає чутливість до дії андрогенів (чоловічих гормонів), а тому представляє менш агресивну, андроген-залежну стадію раку простати, яка підлягає терапії, а PC-3 — ні. Саме порівняння властивостей цих двох ліній дає уявлення про те, як змінюється Са2+-сигналювання при пе- реході від менш злоякісних до більш злоякіс- них форм раку простати. Лише зовні, під мікроскопом, якихось від- мінностей між LNCaP- і PC-3-лініями не спостерігається. Однак якщо, використову- ючи електрофізіологічні методи (за допомо- гою спеціальних скляних мікроелектродів, під’єднаних до електронної системи), виміря- ти кальцієві струми у відповідь на різні впли- ви, які приводять до спустошення Са2+-депо ендоплазматичного ретикулума, то виявля- ється, що у більш злоякісних клітин PC-3 цей струм є істотно меншим (рис. 5). Пригадуєте, я раніше говорив, що ДКВК необхідний для активації клітинної смерті — апоптозу, а тому його зменшення в клітинах РС-3 саме і є свід- ченням того, що ці клітини виробили резис- тентність до апоптозу. Аналогічні експерименти ми провели також з використанням арахідонової кислоти як ак- тиватора струму, щоб перевірити, наскільки ефективним у цих клітинах є вхід кальцію че- рез ARC-канали. Виявилося, що в більш агре- сивних, андроген-незалежних клітинах РС-3 цей струм значно більший, ніж у менш агре- сивних LNCaP. Причому, якщо за допомогою інтерференційних мікроРНК заглушити екс- пресію Orai3 в клітинах РС-3, це приводить до зменшення арахідонат-активованого струму до рівня, який спостерігається в андроген-за- лежних клітинах LNCaP (рис. 6). Отже, білок Orai3 дійсно потрібен для входу кальцію, інду- кованого арахідоновою кислотою, і є складо- вою ARC-каналу. Більше того, у повній відповідності з тим, що вхід кальцію через SMOC-канали, які акти- вуються вторинними посередниками, потрібен для стимуляції життєвих процесів (як ми зга- дували раніше), культивування клітин РС-3 у присутності арахідонової кислоти стимулю- вало їх проліферацію. Причому заглушення Orai3 з використанням інтерференційних мі- кроРНК знижувало як базовий рівень пролі- ферації, так і повністю усувало стимулюваль- ну дію на неї арахідонової кислоти, що вказує на важливу роль у цьому процесі саме ARC- опосередкованого входу кальцію, складовою якого є білок Orai3 (рис. 7а). При цьому одночасно спостерігається ак- тивація відомого Са2+-залежного транскрип- Рис. 5. Андроген-нечутливі клітини раку простати PC-3 характеризуються меншим трансмебранним де- по-керованим вхідним струмом іонів кальцію (SOC- струмом) порівняно з андроген-чутливими клітинами LNCaP: а — розвиток струму у відповідь на введення у клітину ІР3; б — розвиток струму у відповідь на вве- дення у клітину EGTA+BAPTA. За результатами [5] 30 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (7) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ ційного фактора NFAT. Саме цей фактор сприймає кальцієві сигнали і у відповідь на це активує гени, потрібні для регуляції процесів поділу клітин. Показано, що активація NFAT залежить від присутності арахідонової кисло- ти і її можна усунути заглушенням білка Orai3 (рис. 7б). З отриманих нами даних випливає, що білок Orai3, експресія якого збільшується при раку простати, є важливим, з одного боку, для сти- муляції проліферації клітин раку простати, а з іншого — для надання цим клітинам резис- тентності до апоптозу, тобто Orai3 відіграє он- когенну роль. Щоб позбутися цих двох ознак канцерогенезу, білок Orai3 потрібно якимось чином заблокувати. Щоб перевірити онкогенну сутність білка Orai3 і його потенціал як терапевтичної міше- ні, ми провели експерименти з ксенографтни- ми (тобто підсадженими) пухлинами в імуно- дефіцитних, «голих» мишах. Контрольній гру- пі мишей вводили інтраперитонеально 2 млн клітин РС-3, а екпериментальній — такі самі клітини РС-3, а потім щодня інтерференційні мікроРНК з метою заглушення експресії біл- ка Orai3. За мишами спостерігали впродовж 15 днів. Виявилося, що в контрольній групі пухлина прогресувала, експоненційно зрос- таючи в об’ємі та вазі, а в експериментальній групі прогресування фактично припинилося (рис. 8). Отже, на основі отриманих даних ми при- йшли до такої схеми онкогенної функції білка Orai3 при раку простати. У нормі існує баланс білків Orai1 і Orai3. У цьому разі утворюється фізіологічно нормальна пропорція гомомер- них Orai1-заснованих SOC-каналів, які забез- печують депо-керований вхід Са2+, необхідний для індукції апоптозу, і гетеромерних Orai1/ Orai3-за снованих ARC-каналів, які забезпечу- ють арахідонат-залежний вхід кальцію, необ- хідний для підтримання нормальної проліфе- ративної активності. Порушення балансу між Orai1- і Orai3-біл- ками в бік збільшення експресії Orai3 віді- грає онкогенну роль, оскільки Orai3 відтягує на себе частину Orai1-білків, що призводить до переважного утворення гетеромерних, про-проліферативних ARC-каналів за раху- нок зменшення утворення гомомерних, про- апоптичних SOC-каналів. Тобто порушення динамічної рівноваги Orai-білків одночасно спричинює появу двох ознак злоякісного пе- реродження — посиленої проліферації і резис- тентності до апоптозу. Подібний ефект може мати надлишок або змінення метаболізму арахідонової кислоти. Однак це не так небезпечно, оскільки арахі- донова кислота хоч і може стимулювати про- Рис. 6. Арахідонат-активований струм в андроген-не- чутливих клітинах раку простати PC-3 більший, ніж в андроген-чутливих клітинах LNCaP (а); зменшити його можна, заглушивши експресію білка Orai3 (б). За результатами [4] ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 7 31 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ ліферацію, але при цьому динаміка апоптозу залишається сталою. На завершення моєї доповіді хочу попере- дити деякі запитання, які можуть виникнути щодо дієтичного вживання арахідонової кис- лоти. Хоча питання про те, чи може дієта західно- го типу сприяти розвитку раку простати, давно і широко дискутується, переконливих доказів безпосереднього зв’язку між вживанням ді- єтичних ліпідів і раком простати поки що не- має. Найбільшим джерелом дієтичної арахі- донової кислоти є м’ясо. Арахідонова кислота може також утворюватися в організмі люди- ни з мембранних фосфоліпідів за допомогою спеціальних ферментів. Арахідонова кислота є попередником, що метаболізується в низку інших біологічно важливих ліпідних сигналь- Рис. 8. Заглушення білка Orai3 позбавляє РС-3-індуковану ксенографтну пухлину в імунодефіцитних, «голих» мишах здатності прогресувати: а — зменшення відносного об’єму пухлини; б — зменшення ваги пухлини. За ре- зультатами [4] Рис. 7. Арахідонова кислота стимулює проліферацію андроген-нечутливих клітин раку простати РС-3, а заглу- шення Orai3 нівелює цю дію (а); так само арахідонова кислота активує Са2+-залежний транскрипційний фактор NFAT у клітинах РС-3, а заглушення Orai3 зменшує цей ефект (б). За результатами [4] 32 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (7) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ них молекул з широким спектром дії. Вживан- ня дієтичної арахідонової кислоти саме по собі не пов’язане з ризиком розвитку раку. Однак у разі збігу певних обставин (наприклад, над- експресія Orai3) такий ризик може виникну- ти. Людям із сімейною історією і генетичною схильністю до раку простати вживання біо- добавок з арахідоновою кислотою та зловжи- вання м’ясом тварин, вирощених на штучних кормах, не рекомендовано. Слід зазначити, що представлена робота є результатом наших колаборативних зусиль з науковцями лабораторії клітинної фізіології Лілльського університету і є чудовим прикла- дом плідної міжнародної наукової співпраці. Дякую за увагу! REFERENCES [СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ] 1. Types of Ion Channels in the Body. News-Medical.Net https://www.news-medical.net/health/Types-of-Ion-Chan- nels-in-the-Body.aspx 2. Shen W.W., Demaurex N. Morphological and functional aspects of STIM1-dependent assembly and disassembly of store-operated calcium entry complexes. Biochem. Soc. Trans. 2012. 40(1): 112. https://doi.org/10.1042/BST20110620 3. Shuttleworth T.J. STIM and Orai proteins and the non-capacitative ARC channels. Front Biosci. (Landmark Ed). 2012. 17: 847. 4. Dubois C., Vanden Abeele F., Lehen’kyi V., Gkika D., Guarmit B., Lepage G., Slomianny C., Borowiec A.S., Bidaux G., Benahmed M., Shuba Y., Prevarskaya N. Remodeling of channel-forming ORAI proteins determines an oncogenic switch in prostate cancer. Cancer Cell. 2014. 26(1): 19. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2014.04.025 5. Flourakis M., Lehen’kyi V., Beck B., Raphael M., Vandenberghe M., Abeele F.V., Roudbaraki M., Lepage G., Mau- roy B., Romanin C., Shuba Y., Skryma R., Prevarskaya N. Orai1 contributes to the establishment of an apoptosis- resistant phenotype in prostate cancer cells. Cell Death Dis. 2010. 1: e75. https://doi.org/10.1038/cddis.2010.52

Біофізика канцерогенезу простати: новий погляд на проблему (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 29 травня 2019 р.)

Institution

Ähnliche Einträge