Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет
Сигнальний каскад IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K контролює ріст клітин та гомеостаз у відповідь на сигнали середовища, такі як рівень амінокислот, глюкози, енергії, кисню, та дію ростових факторів. Прикінцевою ланкою цього каскаду є протеїнкіназа p70S6K, яка контролює синтез білка, біогенез рибосом, кліт...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Доповіді НАН України |
|---|---|
| Datum: | 2019 |
| Hauptverfasser: | , , , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2019
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/160245 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет / Т.С. Вацеба, Л.К. Соколова, В.В. Пушкарьов, О.І. Ковзун, В.М. Пушкарьов, М.Д. Тронько // Доповіді Національної академії наук України. — 2019. — № 9. — С. 99-104. — Бібліогр.: 12 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-160245 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Вацеба, Т.С. Соколова, Л.К. Пушкарьов, В.В. Ковзун, О.І. Пушкарьов, В.М. Тронько, М.Д. 2019-10-28T16:20:23Z 2019-10-28T16:20:23Z 2019 Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет / Т.С. Вацеба, Л.К. Соколова, В.В. Пушкарьов, О.І. Ковзун, В.М. Пушкарьов, М.Д. Тронько // Доповіді Національної академії наук України. — 2019. — № 9. — С. 99-104. — Бібліогр.: 12 назв. — укр. 1025-6415 DOI: doi.org/10.15407/dopovidi2019.09.099 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/160245 616.379-008.64-002:577.2 Сигнальний каскад IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K контролює ріст клітин та гомеостаз у відповідь на сигнали середовища, такі як рівень амінокислот, глюкози, енергії, кисню, та дію ростових факторів. Прикінцевою ланкою цього каскаду є протеїнкіназа p70S6K, яка контролює синтез білка, біогенез рибосом, клітинний цикл, апоптоз, сплайсинг мРНК та інші важливі процеси. Порушення регуляції каскаду PI3K/Akt/mTOR/ p70S6K може спричинити виникнення таких важких захворювань, як рак, ожиріння і діабет 2-го типу з ускладненнями. Вивчали активацію p70S6K1 у мононуклеарних клітинах крові (PMBC) хворих на рак та діабет методом імуноферментного аналізу. Показано, що у PMBC хворих на рак та діабет фосфорилювання p70S6K1 (Тре389) зростає, що свідчить про активацію кінази, яка відіграє важливу роль у формуванні інсуліно резистентності та прогресії пухлин. Це, можливо, пов’язано з підвищеним рівнем інсуліну та IGF-1 у крові цих хворих. Проте у онкологічних хворих на діабет фосфорилювання p70S6K1 та, відповідно, її активність істотно знижуються порівняно з показниками у хворих на рак або діабет. Обговорюються механізми такого зниження активності p70S6K1. The IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K signaling cascade controls the cell growth and homeostasis in response to environmental signals such as levels of amino acids, glucose, energy, oxygen, and action of growth factors. The final link of this cascade is protein kinase p70S6K, which controls the protein synthesis, ribosomal biogenesis, cell cycle, apoptosis, splicing of mRNA, and other important processes. Disturbance of the IRS/PI3K/Akt/mTOR/ p70S6K cascade regulation can lead to serious diseases such as cancer, obesity and type 2 diabetes with complications. We study the activation of p70S6K1 in peripheral mononuclear blood cells (PMBC) of patients with cancer and diabetes by immunoenzyme analysis. It has been shown that, in PMBC patients with cancer and diabetes, the phosphorylation of p70S6K1 (Thr389) increases, indicating the activation of a kinase, which plays an important role in the formation of insulin resistance and tumor progression. Perhaps, this is due to elevated levels of insulin and IGF-1 in blood of these groups. However, in cancer patients with diabetes, the phosphorylation of p70S6K1 and, accordingly, its activity are significantly reduced compared with groups of patients with cancer or diabetes. The mechanisms for such a decrease in p70S6K1 activation are discussed. Сигнальный каскад IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K контролирует рост клеток и гомеостаз в ответ на сигналы среды, такие как уровень аминокислот, глюкозы, энергии, кислорода, и действие ростовых факторов. Конечным звеном этого каскада является протеинкиназа p70S6K, которая контролирует синтез белка, биогенез рибосом, клеточный цикл, апоптоз, сплайсинг мРНК и другие важные процессы. Нарушение регуляции каскада PI3K/Akt/mTOR/p70S6K может привести к таким тяжелым заболеваниям, как рак, ожирение и диабет 2-го типа с осложнениями. Изучали активацию p70S6K1 в мононуклеарных клетках периферической крови (PMBC) больных раком и диабетом методом иммуноферментного анализа. Показано, что в PMBC больных раком и диабетом фосфорилирование p70S6K1 (Тре389) возрастает, что свидетельствует об активации киназы, которая играет важную роль в формировании инсулинорезистентности и прогрессии опухолей. Возможно, это связано с повышенным уровнем инсулина и IGF-1 в крови этих больных. Однако у онкологических больных диабетом фосфорилирование p70S6K1 и, соответственно, ее активность существенно снижаются по сравнению с показателями у больных раком или диабетом. Обсуждаются механизмы такого снижения активации p70S6K1. uk Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Доповіді НАН України Медицина Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет Activation of protein kinase p70S6K1 in peripheral blood mononuclear cells of patients with cancer and diabetes Активация протеинкиназы p70S6K1 в мононуклеарных клетках периферической крови больных раком и диабетом Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет |
| spellingShingle |
Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет Вацеба, Т.С. Соколова, Л.К. Пушкарьов, В.В. Ковзун, О.І. Пушкарьов, В.М. Тронько, М.Д. Медицина |
| title_short |
Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет |
| title_full |
Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет |
| title_fullStr |
Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет |
| title_full_unstemmed |
Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет |
| title_sort |
активація протеїнкінази р7086к1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет |
| author |
Вацеба, Т.С. Соколова, Л.К. Пушкарьов, В.В. Ковзун, О.І. Пушкарьов, В.М. Тронько, М.Д. |
| author_facet |
Вацеба, Т.С. Соколова, Л.К. Пушкарьов, В.В. Ковзун, О.І. Пушкарьов, В.М. Тронько, М.Д. |
| topic |
Медицина |
| topic_facet |
Медицина |
| publishDate |
2019 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Доповіді НАН України |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Activation of protein kinase p70S6K1 in peripheral blood mononuclear cells of patients with cancer and diabetes Активация протеинкиназы p70S6K1 в мононуклеарных клетках периферической крови больных раком и диабетом |
| description |
Сигнальний каскад IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K контролює ріст клітин та гомеостаз у відповідь на сигнали середовища, такі як рівень амінокислот, глюкози, енергії, кисню, та дію ростових факторів. Прикінцевою
ланкою цього каскаду є протеїнкіназа p70S6K, яка контролює синтез білка, біогенез рибосом, клітинний
цикл, апоптоз, сплайсинг мРНК та інші важливі процеси. Порушення регуляції каскаду PI3K/Akt/mTOR/
p70S6K може спричинити виникнення таких важких захворювань, як рак, ожиріння і діабет 2-го типу з
ускладненнями.
Вивчали активацію p70S6K1 у мононуклеарних клітинах крові (PMBC) хворих на рак та діабет методом імуноферментного аналізу. Показано, що у PMBC хворих на рак та діабет фосфорилювання p70S6K1
(Тре389) зростає, що свідчить про активацію кінази, яка відіграє важливу роль у формуванні інсуліно резистентності та прогресії пухлин. Це, можливо, пов’язано з підвищеним рівнем інсуліну та IGF-1 у крові цих
хворих. Проте у онкологічних хворих на діабет фосфорилювання p70S6K1 та, відповідно, її активність істотно знижуються порівняно з показниками у хворих на рак або діабет. Обговорюються механізми такого
зниження активності p70S6K1.
The IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K signaling cascade controls the cell growth and homeostasis in response to
environmental signals such as levels of amino acids, glucose, energy, oxygen, and action of growth factors. The
final link of this cascade is protein kinase p70S6K, which controls the protein synthesis, ribosomal biogenesis, cell
cycle, apoptosis, splicing of mRNA, and other important processes. Disturbance of the IRS/PI3K/Akt/mTOR/
p70S6K cascade regulation can lead to serious diseases such as cancer, obesity and type 2 diabetes with complications.
We study the activation of p70S6K1 in peripheral mononuclear blood cells (PMBC) of patients with cancer
and diabetes by immunoenzyme analysis. It has been shown that, in PMBC patients with cancer and diabetes,
the phosphorylation of p70S6K1 (Thr389) increases, indicating the activation of a kinase, which plays
an important role in the formation of insulin resistance and tumor progression. Perhaps, this is due to elevated
levels of insulin and IGF-1 in blood of these groups. However, in cancer patients with diabetes, the phosphorylation
of p70S6K1 and, accordingly, its activity are significantly reduced compared with groups of patients with
cancer or diabetes. The mechanisms for such a decrease in p70S6K1 activation are discussed.
Сигнальный каскад IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K контролирует рост клеток и гомеостаз в ответ на сигналы среды, такие как уровень аминокислот, глюкозы, энергии, кислорода, и действие ростовых факторов.
Конечным звеном этого каскада является протеинкиназа p70S6K, которая контролирует синтез белка,
биогенез рибосом, клеточный цикл, апоптоз, сплайсинг мРНК и другие важные процессы. Нарушение
регуляции каскада PI3K/Akt/mTOR/p70S6K может привести к таким тяжелым заболеваниям, как рак,
ожирение и диабет 2-го типа с осложнениями.
Изучали активацию p70S6K1 в мононуклеарных клетках периферической крови (PMBC) больных
раком и диабетом методом иммуноферментного анализа. Показано, что в PMBC больных раком и диабетом фосфорилирование p70S6K1 (Тре389) возрастает, что свидетельствует об активации киназы, которая
играет важную роль в формировании инсулинорезистентности и прогрессии опухолей. Возможно, это
связано с повышенным уровнем инсулина и IGF-1 в крови этих больных. Однако у онкологических больных диабетом фосфорилирование p70S6K1 и, соответственно, ее активность существенно снижаются по
сравнению с показателями у больных раком или диабетом. Обсуждаются механизмы такого снижения
активации p70S6K1.
|
| issn |
1025-6415 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/160245 |
| citation_txt |
Активація протеїнкінази р7086К1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет / Т.С. Вацеба, Л.К. Соколова, В.В. Пушкарьов, О.І. Ковзун, В.М. Пушкарьов, М.Д. Тронько // Доповіді Національної академії наук України. — 2019. — № 9. — С. 99-104. — Бібліогр.: 12 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT vacebats aktivacíâproteínkínazir7086k1umononuklearnihklítinahkrovíhvorihnaraktadíabet AT sokolovalk aktivacíâproteínkínazir7086k1umononuklearnihklítinahkrovíhvorihnaraktadíabet AT puškarʹovvv aktivacíâproteínkínazir7086k1umononuklearnihklítinahkrovíhvorihnaraktadíabet AT kovzunoí aktivacíâproteínkínazir7086k1umononuklearnihklítinahkrovíhvorihnaraktadíabet AT puškarʹovvm aktivacíâproteínkínazir7086k1umononuklearnihklítinahkrovíhvorihnaraktadíabet AT tronʹkomd aktivacíâproteínkínazir7086k1umononuklearnihklítinahkrovíhvorihnaraktadíabet AT vacebats activationofproteinkinasep70s6k1inperipheralbloodmononuclearcellsofpatientswithcanceranddiabetes AT sokolovalk activationofproteinkinasep70s6k1inperipheralbloodmononuclearcellsofpatientswithcanceranddiabetes AT puškarʹovvv activationofproteinkinasep70s6k1inperipheralbloodmononuclearcellsofpatientswithcanceranddiabetes AT kovzunoí activationofproteinkinasep70s6k1inperipheralbloodmononuclearcellsofpatientswithcanceranddiabetes AT puškarʹovvm activationofproteinkinasep70s6k1inperipheralbloodmononuclearcellsofpatientswithcanceranddiabetes AT tronʹkomd activationofproteinkinasep70s6k1inperipheralbloodmononuclearcellsofpatientswithcanceranddiabetes AT vacebats aktivaciâproteinkinazyp70s6k1vmononuklearnyhkletkahperiferičeskoikrovibolʹnyhrakomidiabetom AT sokolovalk aktivaciâproteinkinazyp70s6k1vmononuklearnyhkletkahperiferičeskoikrovibolʹnyhrakomidiabetom AT puškarʹovvv aktivaciâproteinkinazyp70s6k1vmononuklearnyhkletkahperiferičeskoikrovibolʹnyhrakomidiabetom AT kovzunoí aktivaciâproteinkinazyp70s6k1vmononuklearnyhkletkahperiferičeskoikrovibolʹnyhrakomidiabetom AT puškarʹovvm aktivaciâproteinkinazyp70s6k1vmononuklearnyhkletkahperiferičeskoikrovibolʹnyhrakomidiabetom AT tronʹkomd aktivaciâproteinkinazyp70s6k1vmononuklearnyhkletkahperiferičeskoikrovibolʹnyhrakomidiabetom |
| first_indexed |
2025-11-24T23:59:31Z |
| last_indexed |
2025-11-24T23:59:31Z |
| _version_ |
1850501301103755264 |
| fulltext |
99
ОПОВІДІ
НАЦІОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМІЇ НАУК
УКРАЇНИ
ISSN 1025-6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2019. № 9: 99—104
Сигнальний каскад PI3K/Akt/mTOR/p70S6K керує ростом клітин та гомеостазом, у тому
числі синтезом білка, ліпогенезом, обміном глюкози, аутофагією, біогенезом лізосом, про-
ліферацією та виживанням, у відповідь на сигнали середовища, такі як рівень амінокислот,
глюкози, енергії, кисню, та дію ростових факторів [1]. Прикінцевою ланкою цього каскаду є
протеїнкіназа p70S6K, яка контролює синтез білка, біогенез рибосом, клітинний цикл, апоп-
тоз, сплайсинг мРНК та інші важливі процеси. Еволюційно консервативні протеїнкінази
рибосомного білка S6 належать до родини кіназ AGC (PKA, PKG і PKC) і відіграють важ-
ливу роль у регуляції росту клітин і метаболізму [2]. Кінази S6K є ефекторами шляху
mTOR, і на копичені дані свідчать про те, що активація осі mTOR/S6K контролює в клі-
© Т.С. Вацеба, Л.К. Соколова, В.В. Пушкарьов, О.І. Ковзун, В.М. Пушкарьов, М.Д. Тронько, 2019
https://doi.org/10.15407/dopovidi2019.09.099
УДК 616.379-008.64-002:577.2
Т.С. Вацеба1, Л.К. Соколова2, В.В. Пушкарьов2,
О.І. Ковзун2, В.М. Пушкарьов2, М.Д. Тронько2
1 ДВНЗ “Івано-Франківський національний медичний університет”
2 ДУ “Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України”, Київ
E-mail: pushkarev.vm@gmail.com
Активація протеїнкінази p70S6K1 у мононуклеарних
клітинах крові хворих на рак та діабет
Представлено членом-кореспондентом НАН України М.Д. Троньком
Сигнальний каскад IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K контролює ріст клітин та гомеостаз у відповідь на сигна-
ли середовища, такі як рівень амінокислот, глюкози, енергії, кисню, та дію ростових факторів. Прикінцевою
ланкою цього каскаду є протеїнкіназа p70S6K, яка контролює синтез білка, біогенез рибосом, клітинний
цикл, апоптоз, сплайсинг мРНК та інші важливі процеси. Порушення регуляції каскаду PI3K/Akt/mTOR/
p70S6K може спричинити виникнення таких важких захворювань, як рак, ожиріння і діабет 2-го типу з
ускладненнями.
Вивчали активацію p70S6K1 у мононуклеарних клітинах крові (PMBC) хворих на рак та діабет мето-
дом імуноферментного аналізу. Показано, що у PMBC хворих на рак та діабет фосфорилювання p70S6K1
(Тре389) зростає, що свідчить про активацію кінази, яка відіграє важливу роль у формуванні інсуліно ре-
зистентності та прогресії пухлин. Це, можливо, пов’язано з підвищеним рівнем інсуліну та IGF-1 у крові цих
хворих. Проте у онкологічних хворих на діабет фосфорилювання p70S6K1 та, відповідно, її активність іс-
тотно знижуються порівняно з показниками у хворих на рак або діабет. Обговорюються механізми такого
зниження активності p70S6K1.
Ключові слова: діабет 2-го типу, рак, мононуклеарні клітини периферичної крові, p70S6K1.
МЕДИЦИНА
100 ISSN 1025-6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2019. № 9
Т.С. Вацеба, Л.К. Соколова, В.В. Пушкарьов, О.І. Ковзун, В.М. Пушкарьов, М.Д. Тронько
тинах процеси, пов’язані з реалізацією
сигналів інсуліну та інсуліноподібного
фактору росту (IGF-1) [3].
Порушення регуляції каскаду PI3K/
Akt/mTOR/p70S6K призводить до важких
захворювань, таких як рак, ожиріння і діа-
бет 2-го типу (Д2Т) з ускладненнями [4].
До складу мононуклеарних клітин кро-
ві (PMBC) входять кілька типів клітин, які
відіграють істотну роль у розвитку таких
патологічних станів, як діабет та рак [5, 6].
Сигнальний шлях РІ3К/Akt відіграє важ-
ливу роль у активації макрофагів та лім-
фоцитів, секреції ними цитокінів, виник-
ненні в них запальних процесів та захисті
пухлин від імунної системи [7].
Метою дослідження було визначення активності кінцевої ланки каскаду РІ3К/Akt/
mTORC1/p70S6K у PMBC хворих на діабет 2-го типу та рак.
Матеріали та методи. Дослідження проводилося на базі відділу діабетології ДУ
“Ін ститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України” та ка-
фед ри внутрішньої медицини № 1, клінічної імунології та алергології ДВНЗ “Івано-
Фран ківський національний медичний університет”. Усі пацієнти підписували інформо-
вану згоду на використання біоматеріалів у подальших діагностичних та наукових дослі-
дженнях. Відразу ж після забору кров розводили в 2 рази PBS (рН 7,4), нашаровували
на Histopaque 1077 (“Sigma”, США), центрифугували (мікроцентрифуга Hermle Z-300)
при 400 g (кімн. темп.) протягом 30 хв у конічних пробірках Falcon ™ об’ємом 15 мл. Зіб-
рані РВМС промивали PBS центрифугуванням при 200 g для видалення тромбоцитів і
заморожували при –80 C до використання. Для визначення кількості фосфо-p70S6K1
(ф-Тре389) використовували набори для імуноферментного аналізу 85—86053 фірми “In-
vitrogen” (США). Клітини лізували в буфері для екстракції з набору, що містив інгібітори
протеаз і фосфатаз. Дослідження проводилися в триплетах. Концентрацію білка в лізаті
визначали за допомогою наборів (BCA protein assay kit) фірми “Novagen” (США). Ви-
мірювання проводили на мікропланшетному рідері фірми “Bio-tek Instruments” (США) при
довжині хвилі 450 нм.
Рівень інсуліну та IGF-1 визначали методом імуноферментного аналізу на автоматич-
ному аналізаторі Stat fax 303+ (США) з використанням діагностичних наборів Insulin
ELISA (ЕІА-2935) і IGF-1600 ELISA (ЕІА-4140) фірми “DRG” (Німеччина). Вміст HbA1c
визначали методом іонообмінної хроматографії за допомогою аналізатора Bio-Rad D-10 і
реактивів фірми “Bio-Rad” (США).
Калібрувальна крива (рис. 1) свідчить про задовільне узгодження експериментальної
кривої з теоретичною та незначний розкид даних.
Результати експериментів представляли як М ± Std, n 615. Для порівняння груп
даних використовували t-критерій Стьюдента. Значення P 0,05 вважалися вірогідними.
Рис. 1. Калібрувальна крива для визначення фос-
форильованого по Тре389 p70S6K1
101ISSN 1025-6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2019. № 9
Активація протеїнкінази p70S6K1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет
Результати та обговорення. Для досліджень були сформовані такі групи: 1 (контроль-
на) — здорові люди, репрезентативні за віком; 2 — хворі на Д2Т; 3 — хворі на рак; 4 — хворі
на рак та Д2Т. Усі пацієнти з T2D були на комбінованому лікуванні інсуліном і метфор-
міном. Пацієнти з діабетом (2-га та 4-та групи) мають рівень HbA1c 7,4—9,2 % (субкомпен-
сація та декомпенсація). Більшість пацієнтів з 3-ї та 4-ї груп мають рак матки, молочної
залози та кишечника.
Вміст фосфо-p70S6K1 вірогідно зростає у PMBC хворих на Д2Т (рис. 2, 2), що свідчить
про підвищену активність Akt/mTORC1. Підвищення рівня фосфо-p70S6K у хворих на
Д2Т, крім змін внаслідок хвороби, напевно, визначається співвідношенням ефектів метфор-
міну та інсуліну, які приймали хворі. Метформін знижує активність mTORC1 але, з іншого
боку, покращує сигналінг інсуліну. Інсулін активує mTORC1 через сигнальний каскад
РІ3К/Akt/mTORC1 і пригнічує активацію метформіном АМРК [8], яка, у свою чергу, ін-
гібує mTORC1. Підсумковим результатом взаємодії цих препаратів та індукованих ними
сигнальних механізмів, очевидно, є активація mTORC1 і, як наслідок, p70S6K1. Активність
p70S6K1 може також визначатися рівнем інсуліну та IGF-1 у крові, передача та посилення
сигналу яких опосередковується каскадом РІ3К/Akt/mTORC1/p70S6K1. Так, рівень ін-
суліну в крові хворих на діабет зростає більш ніж у 2 рази (219,46 ± 21,9 %), у хворих на діа-
бет та рак — у 1,8 раза (182,13 ± 26,3 %), а рівень IGF-1 підвищується у крові хворих на рак
до 161,4 ± 22,9 %.
У PMBC хворих на рак також посилюється фосфорилювання p70S6K (див. рис. 2, 3),
а отже, і активність mTORC1. Гіперактивація mTORC1 часто спостерігається у випадках
розвитку спорадичного раку. Прискорення трансляції, викликане аберантною активацією
mTORC1, призводить до збільшення розміру клітин та проліферації — двох загальних ознак
раку, а пошук інгібіторів mTORC1 вважається перспективним напрямом для терапії онко-
логічних захворювань [9]. З цієї точки зору посилення активності mTORC1 у лейкоцитах
викликає значний інтерес, оскільки може слугувати діагностичним маркером захворювання.
Становить інтерес зменшення активності p70S6K1 у PMBC хворих на рак та діабет (4-та
група) порівняно з групами 2 та 3 (див. рис. 2, 4). Отже, у хворих останньої групи актив-
ність mTORC1 та p70S6K у лейкоцитах може бути пригніченою, порівняно з групами хво-
рих на діабет (див. рис. 2, 2) і рак (див. рис. 2, 3). Імовірним поясненням такого пригнічення
Рис. 2. Кількість фосфорильованої p70S6K1
(фосфо-Тре389) у PMBC хворих на рак та діабет.
1 — контроль (n 6); 2 — пацієнти з Д2Т (n 12);
3 — онкологічні хворі (n 15); 4 — пацієнти з Д2Т
та раком (n 7). M ± Std, * — відмінність від кон-
трольної групи є вірогідною, P < 0,05; + — відмін-
ність від груп 2 і 3 є вірогідною
102 ISSN 1025-6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2019. № 9
Т.С. Вацеба, Л.К. Соколова, В.В. Пушкарьов, О.І. Ковзун, В.М. Пушкарьов, М.Д. Тронько
може бути конкуренція за спільні сигнальні механізми між інсуліном та IGF-1. Не виклю-
чена також антагоністична взаємодія між двома основними каскадами, що контролюють
проліферативні процеси — РІ3К/Akt та МАРК. Відомо, що сигнальний шлях MAPK/ERK
також може активувати mTORC1 [9], а надлишок інсуліну, зумовлений Д2Т, стимулює
проліферативні процеси і злоякісну трансформацію через каскад Ras/MAPK/ERK1/2 [3].
Можливо також пригнічення каскаду РІ3К/Akt через фосфорилювання кіназами mTORC1
і p70S6K субстрату інсулінового рецептора (IRS-1) по S307 та інших амінокислотних за-
лишках та його деградацію, яка відбувається внаслідок тривалої гіперінсулінемії, що при-
зводить до порушення сигнального шляху інсуліну і, отже, інсулінорезистентності [10].
Потрібно відзначити, що така ж залежність властива і експресії p70S6K в мононукле-
арних клітинах крові [11], що свідчить про досить глибокі зміни в регуляторних механізмах,
які беруть участь у реалізації ефектів інсуліну та IGF-1.
До складу PMBC входять моноцити/макрофаги та лімфоцити, що беруть участь у про-
цесах клітинного та гуморального імунітету. РІ3К/Akt/mTORC1 — сигнальний каскад,
який значною мірою визначає функціонування цих клітин крові при діабеті та злоякіс-
них новоутвореннях [5, 7].
p70S6K сприяє багатьом важливим клітинним процесам: синтезу білків, росту/розмі-
ру клітин, виживаності клітин, клітинному циклу і транскрипції генів, мобільності клітин,
диференціюванню адипоцитів, синаптичній пластичності, контролює реакцію на пошкод-
ження ДНК. Також p70S6K регулює два транскрипційних фактора CREMt і ER [4, 12].
Дерегуляція сигналінгу через p70S6K пов’язана з різними типами раку. Було показано,
що багато з кіназ, які знаходяться вище у сигнальному ланцюгу від p70S6K, часто мутують
або надмірно експресуються в пухлинах, що призводить до активації p70S6K. Сигнальний
каскад mTOR/p70S6K бере участь у патогенезі Д2Т [4, 12].
Таким чином, стан фосфорилювання p70S6K у PMBC свідчить про активність mTORC1
та її субстратів, що може бути важливим для оцінки патологічного процесу та ефективності
лікарських препаратів.
ЦИТОВАНА ЛІТЕРАТУРА
1. Yang J., Nishihara R., Zhang X., Ogino S., Qian Z.R. Energy sensing pathways: Bridging type 2 diabetes and
colorectal cancer? J. Diabetes Complicat. 2017. 31, № 7. P. 1228—1236. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.
2017.04.012
2. Hong S., Zhao B., Lombard D.B., Fingar D.C., Inoki K. Cross-talk between sirtuin and mammalian target of
rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling in the regulation of S6 kinase 1 (S6K1) phosphorylation. J. Biol.
Chem. 2014. 289, № 19. P. 13132—13141. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.520734
3. Тронько Н.Д., Пушкарев В.М., Соколова Л.К., Пушкарев В.В., Ковзун Е.И. Молекулярные механизмы
патогенеза сахарного диабета и его осложнений. Киев: ИД “Медкнига”, 2018. 264 с.
4. Tavares M.R., Pavan I.C., Amaral C.L., Meneguello L., Luchessi A.D., Simabuco F.M. The S6K protein
family in health and disease. Life Sci. 2015. 131. P. 1—10. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2015.03.001
5. de Oliveira C.E., Oda J.M., Losi Guembarovski R., de Oliveira K.B., Ariza C.B., Neto J.S., Banin Hirata B.K.,
Watanabe M.A. CC chemokine receptor 5: the interface of host immunity and cancer. Dis. Markers. 2014.
2014. 126954. https://doi.org/10.1155/2014/126954
6. Sokolova L.K., Pushkarev V.M., Pushkarev V.V., Tronko N.D. Diabetes and atherosclerosis. Cellular me cha-
nisms of pathogenesis. Endokrinologia. 2017. 22, № 2. P. 127—138.
7. Dituri F., Mazzocca A., Giannelli G., Antonaci S. PI3K functions in cancer progression, anticancer immunity
and immune evasion by tumors. Clin. Dev. Immunol. 2011. 2011. 947858. https://doi.org/10.1155/2011/947858
103ISSN 1025-6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2019. № 9
Активація протеїнкінази p70S6K1 у мононуклеарних клітинах крові хворих на рак та діабет
8. Sokolova L.K., Pushkarev V.M., Belchina Y.B., Pushkarev V.V., Tronko N.D. Effect of combined treatment
with insulin and metformin on 5AMP-activated protein kinase activity in lymphocytes of diabetic patients.
Допов. Нац. акад. наук Укр. 2018. № 5. C. 100—104. https://doi.org/10.15407/dopovidi2018.05.100
9. Kim L.C., Cook R.S., Chen J. mTORC1 and mTORC2 in cancer and the tumor microenvironment. Oncogene.
2017. 36, № 16. P. 2191—2201. https://doi.org/10.1038/onc.2016.363
10. Пушкарев В.М., Соколова Л.К., Пушкарев В.В., Тронько Н.Д. Роль АМРК и mTOR в развитии инсу-
линорезистентности и диабета 2 типа. Механизм действия метформина. Пробл. ендокрин. патол. 2016.
№ 3. С. 77—90.
11. Vatseba T.S., Sokolova L.K., Pushkarev V.V., Kovzun O.I., Pushkarev V.M., Tronko M.D. Expression of
protein kinase p70S6K in leukocytes of patients with cancer and diabetes. Ендокринологія. 2019. 24, № 1.
C. 26—30.
12. Bahrami B.F., Ataie-Kachoie P., Pourgholami M.H., Morris D.L. p70 Ribosomal protein S6 kinase (Rps6kb1):
an update. J. Clin. Pathol. 2014. 67, № 12. P. 1019—1025. https://doi.org/10.1136/jclinpath-2014-202560
Надійшло до редакції 25.03.2019
REFERENCES
1. Yang, J., Nishihara, R., Zhang, X., Ogino, S. & Qian, Z. R. (2017). Energy sensing pathways: Bridging type 2
diabetes and colorectal cancer? J. Diabetes Complicat., 31, No. 7, pp. 1228-1236. https://doi.org/10.1016/j.
jdiacomp.2017.04.012
2. Hong, S., Zhao, B., Lombard, D. B., Fingar, D. C. & Inoki, K. (2014). Cross-talk between sirtuin and mam-
malian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling in the regulation of S6 kinase 1 (S6K1)
phosphorylation. J. Biol. Chem., 289, No. 19, pp. 13132-13141. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.520734
3. Tronko, N. D., Pushkarev, V. M., Sokolova, L. K., Pushkarev, V. V. & Kovzun, O. I. (2018). Molecular
mechanisms of pathogenesis of diabetes and its complications. Kyiv: Medkniga (in Russian).
4. Tavares, M. R., Pavan, I. C., Amaral, C. L., Meneguello, L., Luchessi, A. D. & Simabuco, F. M. (2015). The S6K
protein family in health and disease. Life Sci., 131, pp. 1-10. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2015.03.001
5. de Oliveira, C. E., Oda, J. M., Losi Guembarovski, R., de Oliveira, K. B., Ariza, C. B., Neto, J. S., Banin Hirata,
B. K. & Watanabe, M. A. (2014). CC chemokine receptor 5: the interface of host immunity and cancer. Dis.
Markers., 2014, 126954. https://doi.org/10.1155/2014/126954
6. Sokolova, L. K., Pushkarev, V. M., Pushkarev, V. V. & Tronko, N. D. (2017). Diabetes and atherosclerosis.
Cellular mechanisms of pathogenesis. Endokrinologia, 22, No. 2, pp. 127-138.
7. Dituri, F., Mazzocca, A., Giannelli, G. & Antonaci, S. (2011). PI3K functions in cancer progression, anticancer
immunity and immune evasion by tumors. Clin. Dev. Immunol., 2011, 947858. https://doi.org/10.1155/
2011/947858
8. Sokolova, L. K., Pushkarev, V. M., Belchina, Y. B., Pushkarev, V. V. & Tronko, N. D. (2018). Effect of combined
treatment with insulin and metformin on 5AMP-activated protein kinase activity in lymphocytes of diabetic
patients. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr., No. 5, pp. 100-104. https://doi.org/10.15407/dopovidi2018.05.100
9. Kim, L. C., Cook, R. S. & Chen J. (2017). mTORC1 and mTORC2 in cancer and the tumor microenviron-
ment. Oncogene, 36, No. 16, pp. 2191-2201. https://doi.org/10.1038/onc.2016.363
10. Pushkarev, V. M., Sokolova, L. K., Pushkarev, V. V. & Tronko, M. D. (2016). The role of AMPK and mTOR
in the development of insulin resistance and type 2 diabetes. The mechanism of metformin action (litera-
ture review). Probl. Endocrin. Pathol., No. 3, pp. 77-90 (in Russian).
11. Vatseba, T. S., Sokolova, L. K., Pushkarev, V. V., Kovzun, O. I., Pushkarev, V. M. & Tronko, M. D. (2019).
Expression of protein kinase p70S6K in leukocytes of patients with cancer and diabetes. Endokrinologia, 24,
No. 1, pp. 26-30.
12. Bahrami, B. F., Ataie-Kachoie, P., Pourgholami, M. H. & Morris, D. L. (2014). p70 Ribosomal protein S6
kinase (Rps6kb1): an update. J. Clin. Pathol., 67, No. 12, pp. 1019-1025. https://doi.org/10.1136/jclinpath-
2014-202560
Received 25.03.2019
104 ISSN 1025-6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2019. № 9
Т.С. Вацеба, Л.К. Соколова, В.В. Пушкарьов, О.І. Ковзун, В.М. Пушкарьов, М.Д. Тронько
Т.С. Вацеба 1, Л.К. Соколова 2, В.В. Пушкарев 2,
Е.И. Ковзун 2, В.М. Пушкарев 2, Н.Д. Тронько 2
1 ГВУЗ “Ивано-Франковский национальний медицинский университет”
2 ГУ “Институт ендокринологии и обмена веществ им. В.П. Комисаренко НАМН Украины”, Киев
E-mail: pushkarev.vm@gmail.com
АКТИВАЦИЯ ПРОТЕИНКИНАЗЫ P70S6K1
В МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТКАХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ
КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ И ДИАБЕТОМ
Сигнальный каскад IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K контролирует рост клеток и гомеостаз в ответ на сиг-
налы среды, такие как уровень аминокислот, глюкозы, энергии, кислорода, и действие ростовых факторов.
Конечным звеном этого каскада является протеинкиназа p70S6K, которая контролирует синтез белка,
биогенез рибосом, клеточный цикл, апоптоз, сплайсинг мРНК и другие важные процессы. Нарушение
регуляции каскада PI3K/Akt/mTOR/p70S6K может привести к таким тяжелым заболеваниям, как рак,
ожирение и диабет 2-го типа с осложнениями.
Изучали активацию p70S6K1 в мононуклеарных клетках периферической крови (PMBC) больных
раком и диабетом методом иммуноферментного анализа. Показано, что в PMBC больных раком и диабе-
том фосфорилирование p70S6K1 (Тре389) возрастает, что свидетельствует об активации киназы, которая
играет важную роль в формировании инсулинорезистентности и прогрессии опухолей. Возможно, это
связано с повышенным уровнем инсулина и IGF-1 в крови этих больных. Однако у онкологических боль-
ных диабетом фосфорилирование p70S6K1 и, соответственно, ее активность существенно снижаются по
сравнению с показателями у больных раком или диабетом. Обсуждаются механизмы такого снижения
активации p70S6K1.
Ключевые слова: диабет 2-го типа, рак, мононуклеарные клетки периферической крови, p70S6K1.
T.S. Vatseba1, L.K. Sokolova2, V.V. Pushkarev2,
O.I. Kovzun2, V.M. Pushkarev2, M.D. Tronko2
1 Ivano-Frankivsk National Medical University
2 V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine, Kyiv
E-mail: pushkarev.vm@gmail.com
ACTIVATION OF PROTEIN KINASE P70S6K1 IN PERIPHERAL
BLOOD MONONUCLEAR CELLS OF PATIENTS WITH CANCER AND DIABETES
The IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K signaling cascade controls the cell growth and homeostasis in response to
environmental signals such as levels of amino acids, glucose, energy, oxygen, and action of growth factors. The
final link of this cascade is protein kinase p70S6K, which controls the protein synthesis, ribosomal biogenesis, cell
cycle, apoptosis, splicing of mRNA, and other important processes. Disturbance of the IRS/PI3K/Akt/mTOR/
p70S6K cascade regulation can lead to serious diseases such as cancer, obesity and type 2 diabetes with compli-
cations.
We study the activation of p70S6K1 in peripheral mononuclear blood cells (PMBC) of patients with can-
cer and diabetes by immunoenzyme analysis. It has been shown that, in PMBC patients with cancer and dia-
betes, the phosphorylation of p70S6K1 (Thr389) increases, indicating the activation of a kinase, which plays
an important role in the formation of insulin resistance and tumor progression. Perhaps, this is due to elevated
levels of insulin and IGF-1 in blood of these groups. However, in cancer patients with diabetes, the phosphor-
ylation of p70S6K1 and, accordingly, its activity are significantly reduced compared with groups of patients with
cancer or diabetes. The mechanisms for such a decrease in p70S6K1 activation are discussed.
Keywords: type 2 diabetes, cancer, peripheral mononuclear blood cells, p70S6K1.
|