Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу)
The quantum-pharmacological properties of korvasan (carvedilol) that are important for understanding the primary pharmacological reaction of this drug are described.
Saved in:
| Date: | 2007 |
|---|---|
| Main Author: | |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2007
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/1691 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) / М.І. Загородний // Доп. НАН України. — 2007. — N 6. — С. 183–187. — Бібліогр.: 11 назв. — укp. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859617807734407168 |
|---|---|
| author | Загородний, М.І. |
| author_facet | Загородний, М.І. |
| citation_txt | Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) / М.І. Загородний // Доп. НАН України. — 2007. — N 6. — С. 183–187. — Бібліогр.: 11 назв. — укp. |
| collection | DSpace DC |
| description | The quantum-pharmacological properties of korvasan (carvedilol) that are important for understanding the primary pharmacological reaction of this drug are described.
|
| first_indexed | 2025-11-28T22:21:08Z |
| format | Article |
| fulltext |
УДК 615.31
© 2007
М. I. Загородний
Квантово-фармакологiчнi властивостi корвазану
(карведiлолу)
(Представлено академiком НАН України В.Д. Походенком)
The quantum-pharmacological properties of korvasan (carvedilol) that are important for under-
standing the primary pharmacological reaction of this drug are described.
Блокатори адренорецепторiв широко застосовують для лiкування серцево-судинних захво-
рювань [1–5]. Однак молекулярнi механiзми дiї цих медикаментiв вивченi недостатньо. За
останнi роки свiтова фармакологiчна наука зосередила увагу на вивченнi молекулярних
механiзмiв дiї лiкарських засобiв за допомогою фiзико-хiмiчних та квантово-хiмiчних мето-
дiв [6, 7]. Дана робота присвячена дослiдженню квантово-хiмiчних властивостей α-β-адре-
ноблокатора корвазану з метою визначення хiмiчних груп медикаменту, якi зумовлюють
специфiчну клiнiко-фармакологiчну активнiсть цього препарату.
Матерiали i методи дослiдження. Хiмiчно чистий корвазан наданий фармацев-
тичною фiрмою “Артерiум”. Дослiдження квантово-хiмiчних властивостей молекули кор-
вазану проведено за допомогою програми HyperChem 7.0. Геометричну оптимiзацiю моле-
кули корвазану здiйснено методом молекулярної механiки ММ+ та напiвемпiричним ме-
тодом PM3 [8, 9]. Квантово-хiмiчнi показники розраховували, використовуючи алгоритм
Рiбера–Полака. Визначали такi показники молекули корвазану: величину кутiв (град) мiж
зв’язками молекули; дипольний момент молекул (D); вiдстанi мiж атомами (Å); загальну
енергiю напруги молекул (ккал/моль); заряди на атомах; енергiю зв’язування (ккал/моль);
електронну енергiю (ккал/моль); енергiю мiж’ядерної взаємодiї (ккал/моль); локалiзацiю
та енергiю вищої зайнятої (ВЗМО) i нижчої вiльної (НВМО) молекулярних орбiталей (еВ);
теплоту утворення (ккал/моль). Абсолютну жорсткiсть молекули корвазану (η′, еВ) визна-
чали за формулою:
η′ =
1
2
(Eнвмо − Eвзмо),
де Eнвмо — енергiя нижчої вiльної молекулярної орбiталi; Eвзмо — енергiя вищої зайнятої
молекулярної орбiталi.
Результати дослiдження та їх обговорення. Корвазан за хiмiчною будовою 1-(кар-
базол-4-iлокси)-3-[[2-(орто-метоксифенокси)етил]амiно]-2-пропанол, тобто вiн є похiдним
спирту пропанолу-2. Розрахована на основi геометричної оптимiзацiї модель молекули кор-
вазану наведена на рис. 1. Молекула корвазану має один асиметричний атом вуглецю, зв’я-
заний з гiдроксигрупою, у структурi пропанолу-2. Корвазан є модифiкованим — карбазол-
вмiсним — аналогом β-адреноблокаторiв.
Розрахованi заряди на кожному з атомiв молекули корвазану наведенi на рис. 1. У мо-
лекулi цього α− β-адреноблокатора найбiльшi негативнi заряди мають атоми кисню гiдро-
ксильної групи (−0,305), карбазол-4-iлоксигрупи (−0,199), метоксигрупи (−0,193), фено-
ксигрупи (−0,176). Карбазольний атом азоту має позитивний заряд (0,191), азот етиламi-
ногрупи несе незначний негативний заряд (−0,063). Атоми вуглецю (крiм тих, що зв’язанi
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2007, №6 183
Рис. 1. Розрахована модель хiмiчної структури молекули корвазану
з киснем) мають негативнi заряди вiд −0,057 до −0,178. Молекула корвазану виявляє як
нуклеофiльнi, так i електрофiльнi властивостi. Найбiльш негативно зарядженi атоми моле-
кули (атоми кисню) потенцiйно можуть реагувати з електроноакцепторними угруповання-
ми iнших молекул, атоми з дефiцитом електронної щiльностi, навпаки, будуть взаємодiяти
з електронодонорами. Наприклад, атоми водню здатнi утворювати водневi зв’язки з киснем,
азотом та iншими електронегативними атомами тканин органiзму.
За нашими розрахунками молекула корвазану має такi геометричнi параметри:
вiдстань мiж атомами, Å: O1−C3 2,47027; O1−N6 3,78547; O1−C7 5,23003; O1−O4 3,36952;
O1−C8 6,12681; O4−C8 5,36873; O4−C2 2,36412; C3−N6 2,48084; C3−C7 3,82998; Ar−O4
4,36685;
значення кутiв мiж зв’язками, град: ∆C2−C3−O4 105,639; ∆Ar−O1−C2 114,311;
∆O1−C2−C3 112,506; ∆O3−C5−N6 109,981; ∆N6−C7−C8 108,827.
Вiдстанi мiж атомами та значення кутiв мiж зв’язками у своїй сукупностi можуть бути
фармакологiчними дескрипторами β-адреноблокаторної активностi дослiджуваного препа-
рату [10, 11].
Розподiл зарядiв у просторi кожної хiмiчної структури утворює диполь. Диполь в мо-
лекулi корвазану розмiщується паралельно до карбазольного фрагмента. Отриманi резуль-
тати про значення дипольного моменту для корвазану (2,049 Д) корелюють з даними про
лiпо- та гiдрофiльнiсть молекули цього медикаменту.
Каркас молекули корвазану утворюють позитивно зарядженi ядра всiх атомiв, у про-
сторi вони оточенi негативною електронною хмарою. Залежно вiд її наближення до ядра
ця негативно заряджена електронна хмара має рiзну щiльнiсть. На рис. 2 показаний розпо-
дiл електронної щiльностi тiльки зовнiшнiх валентних електронiв корвазану. Саме валентнi
184 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2007, №6
Рис. 2. Розподiл електронної щiльностi зовнiшнiх валентних електронiв молекули корвазану
електрони беруть участь в утвореннi комплексiв або хiмiчнiй реакцiї. З рис. 2 видно, що
найбiльша електронна щiльнiсть оточує електронегативнi атоми кисню i азоту, а менша —
атоми вуглецю.
Значення i локалiзацiя ВЗМО i НВМО характеризують реакцiйну активнiсть молекули
хiмiчної речовини, визначаючи характер можливих хiмiчних перетворень [9, 11]. За на-
шими даними, значення енергiї ВЗМО i НВМО молекули корвазану становлять −8,602684
та −0,4775891 eB вiдповiдно. Локалiзацiя граничних орбiталей корвазану показана на рис. 3.
За результатами квантово-хiмiчних дослiджень, ВЗМО зумовлює взаємодiю молекули
з електроноакцепторами, а НВМО — з електронодонорами. У молекулi корвазану ВЗМО та
НВМО локалiзуються в районi карбазольного кiльця. Отже, вказанi атомнi угруповання бу-
дуть визначати реакцiйну активнiсть молекули корвазану при взаємодiї з рiзноманiтними
лiгандами.
Нами розрахованi енергетичнi показники молекули корвазану:
Загальна енергiя, ккал/моль −109348,7734
Енергiя зв’язування, ккал/моль −5989,047852
Електронна енергiя, ккал/моль −939918,125
Енергiя мiж’ядерної взаємодiї, ккал/моль 830569,3125
Теплота утворення, ккал/моль −68,80005646
ВЗМО, eВ −8,602684
НВМО, eВ −0,4775891
Абсолютна жорсткiсть (η′), eВ 4,0625
Дипольний момент по осi X , Д −0,79012
Дипольний момент по осi Y , Д −0,79561
Дипольний момент по осi Z, Д 1,71545
Дипольний момент сумарний, Д 2,04940
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2007, №6 185
Рис. 3. Локалiзацiя енергiї вищої зайнятої (а) та нижчої вiльної (б ) молекулярних орбiталей корвазану
Величини енергiй ВЗМО i НВМО дають змогу розрахувати абсолютну жорсткiсть мо-
лекули корвазану: −4,0625 eB. Отриманi значення жорсткостi молекули даної молекули
дозволяють зробити висновок, що корвазан належить до м’яких реагентiв. Тому особли-
во активно цей медикамент буде взаємодiяти з м’якими речовинами лужного характеру —
лужними амiнокислотами, ненасиченими i ароматичними сполуками.
Таким чином, згiдно з результатами дослiдження, найбiльша електронна щiльнiсть за
показниками зарядiв на атомах корвазану локалiзована навколо атомiв кисню, незначний
надлишок електронiв — бiля атомiв азоту. Корвазан можна вiднести до м’яких реагентiв,
що зумовлює можливiсть молекули даного препарату взаємодiяти з лужними бiолiгандами
(амiнокислоти, ароматичнi речовини).
1. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия. Практическое руководство. – Киев:
Морион, 2001. – 528 с.
2. Сиренко Ю.Н., Радченко С.А., Полищук С.А., Сидоренко П.И. Антигипертензивная эффективность
карведилола (кардилола) в комплексном лечении больных артериальной гипертензией и хронической
сердечной недостаточностью // Мистецтво лiкування. – 2004. – № 07/13. – С. 84–87.
186 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2007, №6
3. Brody T., Larner J., Minneman K. Human Pharmacology. Molecular to Clinic. – Mosby, 1998. – 1001 p.
4. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a
randomized trial // Lancet. – 1999. – 353. – P. 9–13.
5. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical
outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET):
randomised controlled trial // Lancet. – 2003. – 362. – P. 7–13.
6. Апостолова Е.С., Михайлюк А.И., Цирельсон В. Г. Квантово-химическое описание реакций. – Моск-
ва: ИЦ МОРФ, 1999. – С. 43–48.
7. Головенко Н.Я. Фiзико-хiмiчна фармакологiя. – Одеса: Астропринт, 2004. – 585 с.
8. Соловьев М.Е., Соловьев М.М. Компьютерная химия. – Москва: Солон-пресс, 2005. – С. 175–185.
9. Флениген М., Коморницки Э., Мак-Ивер Дж. // Полуэмпирические методы расчета электронной
структуры / Под ред. Дж. Сигала. – Москва: Мир, 1980. – Т. 2. – С. 5–64.
10. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активних соединений. – Москва:
Наука, 1981. – 262 с.
11. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев Р.М. Теория строения молекул. – Ростов-на-Дону: Феникс,
1997. – 560 с.
Надiйшло до редакцiї 21.11.2006Нацiональний медичний унiверситет
iм. О.О. Богомольця, Київ
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2007, №6 187
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1691 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1025-6415 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-11-28T22:21:08Z |
| publishDate | 2007 |
| publisher | Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Загородний, М.І. 2008-09-02T14:31:25Z 2008-09-02T14:31:25Z 2007 Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) / М.І. Загородний // Доп. НАН України. — 2007. — N 6. — С. 183–187. — Бібліогр.: 11 назв. — укp. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/1691 615.31 The quantum-pharmacological properties of korvasan (carvedilol) that are important for understanding the primary pharmacological reaction of this drug are described. uk Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Медицина Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) Article published earlier |
| spellingShingle | Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) Загородний, М.І. Медицина |
| title | Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) |
| title_full | Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) |
| title_fullStr | Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) |
| title_full_unstemmed | Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) |
| title_short | Квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) |
| title_sort | квантово-фармакологічні властивості корвазану (карведілолу) |
| topic | Медицина |
| topic_facet | Медицина |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/1691 |
| work_keys_str_mv | AT zagorodniimí kvantovofarmakologíčnívlastivostíkorvazanukarvedílolu |