Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії
Проведено дизайн, синтез та дослідження як інгібіторів p53/MDM2 взаємодії шести нових “степлених” фотоконтрольованих пептидоміметиків — аналогів відомого інгібітора pDI. Фотоконтролю активності пептидоміметиків досягнуто завдяки введенню в їх молекули фрагмента діарилетену, здатного до фотоізомериза...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Доповіді НАН України |
|---|---|
| Дата: | 2020 |
| Автори: | , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2020
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/173051 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії / Ю.В. Баканович, О.В. Стрижак, І.В. Комаров, В.П. Хиля // Доповіді Національної академії наук України. — 2020. — № 7. — С. 52-61. — Бібліогр.: 12 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-173051 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Баканович, Ю.В. Стрижак, О.В. Комаров, І.В. Хиля, В.П. 2020-11-19T17:41:41Z 2020-11-19T17:41:41Z 2020 Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії / Ю.В. Баканович, О.В. Стрижак, І.В. Комаров, В.П. Хиля // Доповіді Національної академії наук України. — 2020. — № 7. — С. 52-61. — Бібліогр.: 12 назв. — укр. 1025-6415 DOI: doi.org/10.15407/dopovidi2020.07.052 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/173051 547.96 Проведено дизайн, синтез та дослідження як інгібіторів p53/MDM2 взаємодії шести нових “степлених” фотоконтрольованих пептидоміметиків — аналогів відомого інгібітора pDI. Фотоконтролю активності пептидоміметиків досягнуто завдяки введенню в їх молекули фрагмента діарилетену, здатного до фотоізомеризації. Встановлено, що з'єднання амінокислотних залишків у лінійному прекурсорі в положеннях i,i+7 діарилетеновмісним лінкером є оптимальним для отримання активних фотоконтрольованих інгібіторів. Константи інгібування протеїну MDM2 деяких отриманих пептидоміметиків сягали значень кількох наномолів, що ставить їх в один ряд з найбільш активними відомими на цей час інгібіторами p53/MDM2 взаємодії. Перспективним є подальше дослідження отриманих сполук як засобів терапії захворювань на рак. Interaction between p53 and the E3 ubiquitin ligase murine double minute 2 homolog (MDM2) is regarded as an important target for anticancer therapeutics. The p53/MDM2 protein-protein interaction is one of the best-studied and most targeted intracellular processes related to cancer progression. Toxicity associated with p53 activation has been reported as a critical issue; therefore, the search for novel selective modulators of this pro tein-protein interaction is of great interest. In this work, the design, synthesis, and study, as the p53/MDM2 interaction inhibitors, of six new “stapled” photocontrolled peptidomimetics — analogues of the known inhibitor pDI — are reported. Photocontrol of peptidomimetic activity was achieved by introducing a photoisomerizable diarylethene fragment into their molecules. Six peptidomimetics bearing the diarylethene group cross-linking amino acid side chains in different positions of the polypeptide strand: (i,i+4), (i,i+7), (i,i+11) were prepared. The stapling was achieved using the Cu-catalyzed “click”-reaction between the diarylethene-based bis-alkynes and two azidoornithine residues placed in appropriate positions of the linear peptide precursors. All the compounds were obtained with the diarylethene moiety in the so-called “open” conformation which can be generated by visible light. They were purified by high performance liquid chromatography. It has been found that the stapling of amino acid residues at positions (i,i+7) in the linear precursor with the diarylethene linker is optimal for obtaining active photocontrolled inhibitors, in terms of the yields of the stapling reaction. Attempts at (i,i+4) and (i,i+11) stapling gave either no product or the compounds, where the diarylethene building block reacted with the peptide precursor through only one alkyne group. The values of the inhibition constants for some of the obtained peptidomimetics measured with the use of a fluorescence polarization assay reached several nanomoles, which puts the obtained peptidomimetics in line with the most active inhibitors of the p53/MDM2 interaction known at the time. Further studies of the obtained compounds as possible candidates for the cancer photopharmacology are warranted. uk Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Доповіді НАН України Хімія Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії Diarylethene-containing “stapled” peptides as inhibitors of p53/MDM2 interaction Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії |
| spellingShingle |
Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії Баканович, Ю.В. Стрижак, О.В. Комаров, І.В. Хиля, В.П. Хімія |
| title_short |
Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії |
| title_full |
Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії |
| title_fullStr |
Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії |
| title_full_unstemmed |
Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії |
| title_sort |
діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/mdm2 взаємодії |
| author |
Баканович, Ю.В. Стрижак, О.В. Комаров, І.В. Хиля, В.П. |
| author_facet |
Баканович, Ю.В. Стрижак, О.В. Комаров, І.В. Хиля, В.П. |
| topic |
Хімія |
| topic_facet |
Хімія |
| publishDate |
2020 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Доповіді НАН України |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Diarylethene-containing “stapled” peptides as inhibitors of p53/MDM2 interaction |
| description |
Проведено дизайн, синтез та дослідження як інгібіторів p53/MDM2 взаємодії шести нових “степлених” фотоконтрольованих пептидоміметиків — аналогів відомого інгібітора pDI. Фотоконтролю активності пептидоміметиків досягнуто завдяки введенню в їх молекули фрагмента діарилетену, здатного до фотоізомеризації. Встановлено, що з'єднання амінокислотних залишків у лінійному прекурсорі в положеннях
i,i+7 діарилетеновмісним лінкером є оптимальним для отримання активних фотоконтрольованих інгібіторів. Константи інгібування протеїну MDM2 деяких отриманих пептидоміметиків сягали значень кількох наномолів, що ставить їх в один ряд з найбільш активними відомими на цей час інгібіторами p53/MDM2
взаємодії. Перспективним є подальше дослідження отриманих сполук як засобів терапії захворювань на рак.
Interaction between p53 and the E3 ubiquitin ligase murine double minute 2 homolog (MDM2) is regarded
as an important target for anticancer therapeutics. The p53/MDM2 protein-protein interaction is one of the
best-studied and most targeted intracellular processes related to cancer progression. Toxicity associated with
p53 activation has been reported as a critical issue; therefore, the search for novel selective modulators of this
pro tein-protein interaction is of great interest. In this work, the design, synthesis, and study, as the p53/MDM2
interaction inhibitors, of six new “stapled” photocontrolled peptidomimetics — analogues of the known inhibitor
pDI — are reported. Photocontrol of peptidomimetic activity was achieved by introducing a photoisomerizable
diarylethene fragment into their molecules. Six peptidomimetics bearing the diarylethene group cross-linking
amino acid side chains in different positions of the polypeptide strand: (i,i+4), (i,i+7), (i,i+11) were prepared.
The stapling was achieved using the Cu-catalyzed “click”-reaction between the diarylethene-based bis-alkynes
and two azidoornithine residues placed in appropriate positions of the linear peptide precursors. All the compounds
were obtained with the diarylethene moiety in the so-called “open” conformation which can be generated
by visible light. They were purified by high performance liquid chromatography. It has been found that the stapling
of amino acid residues at positions (i,i+7) in the linear precursor with the diarylethene linker is optimal for
obtaining active photocontrolled inhibitors, in terms of the yields of the stapling reaction. Attempts at (i,i+4)
and (i,i+11) stapling gave either no product or the compounds, where the diarylethene building block reacted
with the peptide precursor through only one alkyne group. The values of the inhibition constants for some of
the obtained peptidomimetics measured with the use of a fluorescence polarization assay reached several nanomoles,
which puts the obtained peptidomimetics in line with the most active inhibitors of the p53/MDM2
interaction known at the time. Further studies of the obtained compounds as possible candidates for the cancer
photopharmacology are warranted.
|
| issn |
1025-6415 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/173051 |
| citation_txt |
Діарилетеновмісні "степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії / Ю.В. Баканович, О.В. Стрижак, І.В. Комаров, В.П. Хиля // Доповіді Національної академії наук України. — 2020. — № 7. — С. 52-61. — Бібліогр.: 12 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT bakanovičûv díariletenovmísnísteplenípeptidiíngíbítorip53mdm2vzaêmodíí AT strižakov díariletenovmísnísteplenípeptidiíngíbítorip53mdm2vzaêmodíí AT komarovív díariletenovmísnísteplenípeptidiíngíbítorip53mdm2vzaêmodíí AT hilâvp díariletenovmísnísteplenípeptidiíngíbítorip53mdm2vzaêmodíí AT bakanovičûv diarylethenecontainingstapledpeptidesasinhibitorsofp53mdm2interaction AT strižakov diarylethenecontainingstapledpeptidesasinhibitorsofp53mdm2interaction AT komarovív diarylethenecontainingstapledpeptidesasinhibitorsofp53mdm2interaction AT hilâvp diarylethenecontainingstapledpeptidesasinhibitorsofp53mdm2interaction |
| first_indexed |
2025-12-07T18:46:47Z |
| last_indexed |
2025-12-07T18:46:47Z |
| _version_ |
1850876318423449600 |