Квантово-фармакологічні властивості адреналіну
Adrenaline is a widely used drug in the medical practice. We study the quantum-pharmacological properties of adrenaline that is important for understanding the interaction between adrenergic drugs and adrenoreceptors. The geometry optimization for the adrenaline molecule was made by the PM3 method,...
Saved in:
| Date: | 2007 |
|---|---|
| Main Authors: | , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2007
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/1731 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Квантово-фармакологічні властивості адреналіну / Т.Ю. Небесна, І.С. Чекман // Доп. НАН України. — 2007. — № 7. — С. 197–202. — Бібліогр.: 9 назв. — укp. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859642889852682240 |
|---|---|
| author | Небесна, Т.Ю. Чекман, І.С. |
| author_facet | Небесна, Т.Ю. Чекман, І.С. |
| citation_txt | Квантово-фармакологічні властивості адреналіну / Т.Ю. Небесна, І.С. Чекман // Доп. НАН України. — 2007. — № 7. — С. 197–202. — Бібліогр.: 9 назв. — укp. |
| collection | DSpace DC |
| description | Adrenaline is a widely used drug in the medical practice. We study the quantum-pharmacological properties of adrenaline that is important for understanding the interaction between adrenergic drugs and adrenoreceptors. The geometry optimization for the adrenaline molecule was made by the PM3 method, Polak-Ribiere algorithm. We have determined the distances between atoms charges, electrostatic potential, total charge density, characteristics of molecular orbitals (HOMO, LUMO), and energetic properties of the adrenaline molecule.
|
| first_indexed | 2025-12-07T13:24:03Z |
| format | Article |
| fulltext |
оповiдi
НАЦIОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМIЇ НАУК
УКРАЇНИ
7 • 2007
МЕДИЦИНА
УДК 615.31
© 2007
Т.Ю. Небесна, член-кореспондент НАН України I. С. Чекман
Квантово-фармакологiчнi властивостi адреналiну
Adrenaline is a widely used drug in the medical practice. We study the quantum-pharmacological
properties of adrenaline that is important for understanding the interaction between adrenergic
drugs and adrenoreceptors. The geometry optimization for the adrenaline molecule was made
by the PM3 method, Polak-Ribiere algorithm. We have determined the distances between
atoms charges, electrostatic potential, total charge density, characteristics of molecular orbitals
(HOMO, LUMO), and energetic properties of the adrenaline molecule.
Адренергiчнi лiкарськi засоби найбiльш часто застосовуються в медичнiй практицi [1].
Адреналiн вперше iдентифiкований в екстрактах надниркових залоз у 1895 р., а у 1901 р.
здiйснений синтез кристалiчного адреналiну. Невдовзi цей засiб почали використовувати
для пiдвищення артерiального тиску при колапсi, для звуження судин при мiсцевiй анесте-
зiї, а потiм — для усунення нападiв бронхiальної астми [2]. Одним з перспективних шляхiв
встановлення механiзму дiї лiкарських речовин є дослiдження їх квантово-фармакологi-
чних властивостей [3].
Квантово-фармакологiчнi дослiдження молекули адреналiну здiйсненi за допомогою
програми HyperChem 7.0 (демо-версiя). Спочатку проведено геометричну оптимiзацiю
молекул послiдовно методом молекулярної механiки ММ+ та напiвемпiричним методом
PM3 [4]. Для всiх дослiджень використаний алгоритм Рiбера–Полака. Дослiджуванi пока-
зники: вiдстанi мiж атомами (Å), значення кутiв мiж зв’язками (град), заряди на атомах
(еВ) в молекулi адреналiну та фенiл-2-амiноетанолi, розподiл електронної щiльностi тiльки
зовнiшнiх валентних електронiв, загальна енергiя напруги (ккал/моль), енергiя зв’язування
(ккал/моль), електронна енергiя (ккал/моль), енергiя мiж’ядерної взаємодiї (ккал/моль),
теплота утворення (ккал/моль), дипольний момент (Д), локалiзацiя та енергiї вищої зайня-
тої (ВЗМО) i нижчої вiльної (НВМО) молекулярних орбiталей (еВ), абсолютна жорсткiсть
(ή, еВ) молекули адреналiну.
Абсолютна жорсткiсть молекули адреналiну (ή) визначена за формулою
ή =
1
2
(Eнвмо − Eвзмо).
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2007, №7 197
Рис. 1. Просторова будова молекули адреналiну (а), заряди на атомах молекули адреналiну та напрямок
диполя (б )
За хiмiчною будовою адреналiн являє собою L-1-(3,4-дiоксифенiл)-2-метиламiноетанол
[2]. При дослiдженнi вивчали властивостi не солей, а безпосередньо основи адреналiну,
оскiльки саме її структура вiдповiдає за особливостi взаємодiї з адренорецептором. Мо-
лекула адреналiну має один асиметричний атом вуглецю в складi амiноетанолу.
Модель молекули адреналiну, розрахована на основi геометричної оптимiзацiї, наведена
на рис. 1, а (атоми молекул зображенi як сфери, що перекриваються). Метиламiноетаноль-
ний фрагмент утворює з площиною бензольного кiльця кут приблизно 111◦.
За рахунок як полярних (спиртовi та фенольнi гiдроксили), так i неполярних груп (ал-
кiльнi радикали та бензольне кiльце) молекула дослiджуваного лiкарського засобу може
реагувати з рiзноманiтними фрагментами iнших органiчних молекул (бiлкiв, лiпiдiв). За-
гальним фрагментом у структурi багатьох адреномiметикiв є фенiл-2-амiноетанол:
Нами розраховано його геометричнi параметри та заряди на атомах.
Вiдстань мiж атомами, Å: C′
1−R5 3,7512; C′
1−O2 2,45176; O2−N4 3,22894; O2−R5 3,25092;
C1−N4 2,57902; C3−R5 2,48671; C′
1−C3 2,5293.
Значення кутiв, град: ∆C′
1C1O2 114,091; ∆C3N4R5 114,819; ∆C1C3N4 116,82.
Заряди на атомах, еВ: C1 0,102; C3 −0,134; O2 −0,309; HO2 0,188; HC1 0,080; HC3 0,069;
N4 −0,060; HN4 0,057; R 0,075; R5 −0,101; C′
1 −0,127; C′
2 −0,090; C′
3 −0,114; C′
4 0,079; C′
5
0,010; C′
6 −0,137.
Наведенi параметри мають найбiльше значення в стеричнiй вiдповiдностi дослiджува-
ного препарату та адренорецептора.
За даними розрахункiв зарядiв на кожному з атомiв молекули адреналiну (див. рис. 1, б ),
найбiльша електронна щiльнiсть локалiзована на атомах кисню метиламiноетанольної гi-
198 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2007, №7
дроксигрупи (−0,309) та фенольних гiдроксилiв (−0,220; −0,242). Атоми вуглецю (крiм тих,
що утворюють зв’язки з атомами кисню) мають надлишок електронної щiльностi в межах
вiд −0,146 до −0,096. Атом азоту має незначний негативний заряд (−0,060).
Важливою характеристикою є розподiл електростатичного потенцiалу в молекулi адре-
налiну (рис. 2, а). Як видно з наведеного зображення, областi з позитивним значенням
електростатичного потенцiалу, тобто мiсця, де може вiдбуватися взаємодiя сполуки з по-
зитивно зарядженими фрагментами iнших молекул або з протонами (мiсця протонування),
локалiзованi на неподiленiй електроннiй парi атома азоту та двох атомах кисню. Несподi-
ваною є вiдсутнiсть областi з позитивним електростатичним потенцiалом бiля атома кисню
одного з фенольних гiдроксилiв. Однак, якщо проаналiзувати контурну дiаграму розподiлу
електростатичного потенцiалу в молекулi адреналiну (див. рис. 2, б ), то отриманi результа-
ти є дещо iншими. В цьому випадку мiсцями протонування є обидва фенольнi гiдроксили
та атом азоту.
Загальний розподiл усiх зарядiв у просторi утворює диполь. Напрямок диполя в молеку-
лах визначається вiд позитивного полюса до негативного (див. рис. 1). Значення дипольних
моментiв молекули адреналiну (1,78 Д) є досить високими, що свiдчить про полярнiсть цiєї
молекул, порiвнювану з полярнiстю молекули води (1,7 Д). Значення дипольного моменту
дає змогу судити про такi властивостi лiкарських засобiв, як лiпо- та гiдрофiльнiсть [3].
Дослiджена речовина є гiдрофiльною, вона добре розчиняється у водi.
На рис. 3 показаний розподiл електронної щiльностi тiльки зовнiшнiх валентних еле-
ктронiв у молекулi адреналiну. Найбiльша електронна щiльнiсть в молекулi спостерiгається
навколо атомiв кисню та азоту. Цi атоми утворюють нуклеофiльнi реакцiйнi центри молекул
i потенцiйно здатнi реагувати з електрофiльними (такими, що мають дефiцит електронної
щiльностi) центрами iнших молекул. Атоми водню, зв’язанi безпосередньо з киснем або
азотом, здатнi утворювати водневi зв’язки з електронегативними атомами iнших молекул
(наприклад, з киснем або азотом амiнокислот у сайтi зв’язування з рецепторами).
За нашими розрахунками енергетичнi показники молекули адреналiну мають такi зна-
чення:
Загальна енергiя, ккал/моль −53279,21484
Енергiя зв’язування, ккал/моль −2622,061768
Електронна енергiя, ккал/моль −298772
Енергiя мiж’ядерної взаємодiї, ккал/моль 245492,7813
Теплота утворення, ккал/моль −115,0486984
ВЗМО, eВ −8,997088
НВМО, eВ 0,03574371
Абсолютна жорсткiсть (ή), eВ 4,4806721
Дипольний момент по осi X , Д −0,14811
Дипольний момент по осi Y , Д −1,72907
Дипольний момент по осi Z, Д −0,38521
Дипольний момент сумарний, Д 1,77764
Важливими параметрами, що характеризують реакцiйну активнiсть молекули є значен-
ня i локалiзацiя ВЗМО i НВМО (теорiя H. Fukui) [5]. ВЗМО зумовлює взаємодiю молекули
з електроноакцепторами, а НВМО — з електронодонорами. В молекулi адреналiну ВЗМО
локалiзується на бензольному кiльцi, атомах кисню гiдроксигруп, зв’язаних з бензольним
кiльцем, атомi азоту (рис. 4, а). НВМО адреналiну локалiзована на бензольному кiльцi та
гiдроксигрупi, розташованiй у параположеннi (див. рис. 4, б ).
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2007, №7 199
Рис. 2. Електростатичний потенцiал молекули адреналiну: а — тривимiрне зображення; б — контурна дiа-
грама
200 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2007, №7
Рис. 3. Розподiл електронної щiльностi зовнiшнiх валентних електронiв у молекулi адреналiну
Проведенi розрахунки рiвнiв енергiї електронних орбiталей дозволили кiлькiсно визна-
чити енергiю ВЗМО та НВМО: −8,997088 та 0,03574371 еВ вiдповiдно. Порiвнюючи цi зна-
чення з вiдповiдними для молекули-лiганду, можна оцiнити мiцнiсть утвореного комплексу.
На основi енергiй ВЗМО i НВМО стає можливим визначити абсолютну жорсткiсть моле-
кули адреналiну: 4,4806721 еВ.
Порiвнюючи абсолютну жорсткiсть iнших молекул (ή, еВ): жорсткi реагенти BF3 —
7,8 еВ, HCL — 8,0 еВ i м’якi реагенти CH3J — 4,7 еВ, C6H6 — 5,2 еВ, можна також зробити
висновок, що дослiджена молекула (ή = 4,4 ÷ 4,5 еВ) явно належить до м’яких реагентiв.
Тому особливо активно адреналiн буде реагувати з м’якими речовинами лужного характе-
ру — лужними амiнокислотами (наприклад, аспарагiном), ненасиченими i ароматичними
сполуками (наприклад, з ароматичною амiнокислотою фенiлаланiном).
В останнi роки були здiйсненi спроби встановити структуру адренорецепторiв, сайти
зв’язування з лiгандами та причини вибiркової специфiчностi адренергiчних засобiв. Зазви-
чай, експериментальною основою таких дослiджень є данi рентгеноструктурного аналiзу [6],
однак адренорецепторнi бiлки погано кристалiзуються, тому для роботи з ними використо-
вуються методи комп’ютерного моделювання [7, 8]. Для адреналiну зроблено припущення
про структуру сайта зв’язування в β-адренорецепторi. Згiдно з цими даними, адреналiн
утворює водневi зв’язки з Asp-138 (водень при атомi азоту), Ser-229 та Ser-232 (гiдрокси-
групи в пара- або метаположеннi), а бензольне кiльце вступає в гiдрофобну взаємодiю
з Phe-341 адренорецептора [9].
Одержанi нами результати доповнюють лiтературнi данi. Зокрема, геометрична будо-
ва молекули адреналiну та значення зарядiв на атомах, розрахованi методами квантової
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2007, №7 201
Рис. 4. Локалiзацiя вищої зайнятої (а) та нижчої вiльної (б ) молекулярних орбiталей молекули адреналiну
хiмiї, дозволяють конкретизувати теоретичну комп’ютерну модель зв’язування адреналiну
з адренорецептором. Розподiл електростатичного потенцiалу молекули адреналiну свiдчить
про те, що найбiльш вiрогiдними мiсцями протонування в молекулi адреналiну є атом азоту
та кисень фенольного гiдроксилу в параположеннi, у той час як кисень амiноетанольної гру-
пи та кисень фенольного гiдроксилу в метаположеннi мають менший позитивний потенцiал
i утворюють водневi зв’язки залежно вiд умов взаємодiї з iншими молекулами.
1. Чекман I.С., Горчакова Н.О., Туманов В.А. та iн. Фармакологiя: Пiдручник / За ред. I. С. Чекма-
на. – Київ: Вища шк., 2001. – С. 598.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – Москва: Новая волна, 2006. – С. 1200.
3. Апостолова Е. С., Михайлюк А.И., Цирельсон В. Г. Квантово-химическое описание реакций. – Мо-
сква: Издательский центр МОРФ, 1999. – С. 43–48.
4. Соловьев М.Е., Соловьев М.М. Компьютерная химия. – Москва: Солон-пресс, 2005. – С. 536.
5. Molecular orbital studies in chemical pharmacology // A symposium held at Battele Seattle research
center / Ed. by L.B. Kier. – New York, 1969. – P. 284.
6. Shoichet B.K., Bussiere D. E. The role of macromolecular crystallography and structure for drug di-
scovery // Current Opinion in Drug Discovery and Development. – 2000. – No 3. – P. 408–422.
7. Greer J., Ericson W. J., Baldwin J. J. Application of the three-dimensional structure of protein target
molecules in structure-based Drug Design: a molecular modeling perspective // J. Med. Chem. – 1994. –
No 37. – P. 1035–1054.
8. Walters W.P., Stahl M.T. Virtual Screening – An Overview // Drug Discovery Today. – 1998. – No 3. –
P. 160–178.
9. Vaidehi N., Floriano W.B., Trabanino R. Prediction of structure and function of G protein-coupled
receptors // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2002. – 99, No 20. – P. 12622–12627.
Надiйшло до редакцiї 21.11.2006Нацiональний медичний унiверситет
iм. О.О. Богомольця, Київ
202 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2007, №7
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1731 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1025-6415 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T13:24:03Z |
| publishDate | 2007 |
| publisher | Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Небесна, Т.Ю. Чекман, І.С. 2008-09-02T16:59:34Z 2008-09-02T16:59:34Z 2007 Квантово-фармакологічні властивості адреналіну / Т.Ю. Небесна, І.С. Чекман // Доп. НАН України. — 2007. — № 7. — С. 197–202. — Бібліогр.: 9 назв. — укp. 1025-6415 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/1731 615.31 Adrenaline is a widely used drug in the medical practice. We study the quantum-pharmacological properties of adrenaline that is important for understanding the interaction between adrenergic drugs and adrenoreceptors. The geometry optimization for the adrenaline molecule was made by the PM3 method, Polak-Ribiere algorithm. We have determined the distances between atoms charges, electrostatic potential, total charge density, characteristics of molecular orbitals (HOMO, LUMO), and energetic properties of the adrenaline molecule. uk Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Медицина Квантово-фармакологічні властивості адреналіну Article published earlier |
| spellingShingle | Квантово-фармакологічні властивості адреналіну Небесна, Т.Ю. Чекман, І.С. Медицина |
| title | Квантово-фармакологічні властивості адреналіну |
| title_full | Квантово-фармакологічні властивості адреналіну |
| title_fullStr | Квантово-фармакологічні властивості адреналіну |
| title_full_unstemmed | Квантово-фармакологічні властивості адреналіну |
| title_short | Квантово-фармакологічні властивості адреналіну |
| title_sort | квантово-фармакологічні властивості адреналіну |
| topic | Медицина |
| topic_facet | Медицина |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/1731 |
| work_keys_str_mv | AT nebesnatû kvantovofarmakologíčnívlastivostíadrenalínu AT čekmanís kvantovofarmakologíčnívlastivostíadrenalínu |