Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда

Розглянуто роль молекул міжклітинної адгезії у ембріогенезі, кардіогенезі та функціонуванні дорослого серця. Зроблено огляд основних адгезивних комплексів серцевого м’яза, детально розглянуто структуру та функцію адгеринового комплексу, та його значення у підтриманні нормальної функції міокарда у но...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :	Вісник Українського товариства генетиків і селекціонерів
Дата:	2010
Автор:	Півень, О.О.
Формат:	Стаття
Мова:	Українська
Опубліковано:	Українське товариство генетиків і селекціонерів ім. М.І. Вавилова 2010
Теми:	Оглядові статті
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/18973
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда / О.О. Півень // Вісник Українського товариства генетиків і селекціонерів. — 2010. — Т. 8, № 2. — С. 320-332. — Бібліогр.: 75 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859472084910997504
author	Півень, О.О.
author_facet	Півень, О.О.
citation_txt	Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда / О.О. Півень // Вісник Українського товариства генетиків і селекціонерів. — 2010. — Т. 8, № 2. — С. 320-332. — Бібліогр.: 75 назв. — укр.
collection	DSpace DC
container_title	Вісник Українського товариства генетиків і селекціонерів
description	Розглянуто роль молекул міжклітинної адгезії у ембріогенезі, кардіогенезі та функціонуванні дорослого серця. Зроблено огляд основних адгезивних комплексів серцевого м’яза, детально розглянуто структуру та функцію адгеринового комплексу, та його значення у підтриманні нормальної функції міокарда у нормі та патології, а також при ембріогенезі та ранньому кардіогенезі. Розглянуто зв'язок між генетичними порушеннями адгезивних комплексів тканини міокарда та вадами функції серця у людей. Рассмотрена роль молекул межклеточной адгезии в эмбриогенезе, кардиогенезе и функционировании взрослого миокарда. Сделан обзор основных адгезивных комплексов сердечной мышцы, детально рассмотрeны структура и функции адгеринового комплекса и его знaчение в поддержании нормальной функции миокарда в норме и патологии, а также при эмбриогенезе и раннем кардиогенезе. Рассмотрено связь между генетическими нарушениям адгезивных комплексов ткани миокарда и нарушениями функции сердца у людей. The role of intercellular adhesion’s molecules in embryogenesis, cardiogenesis and adult heart functioning was considered. The adhesions complexes of cardiac tissues were reviewed. Structure and function of adherent junctions, their role in maintenance of normal function of myocardium in norm and under pathology, and at embryogenesis and early cardiogenesis were considered. The relationship between genetic disorders of adhesion complex of myocardial tissue and human’s heart disease were discussed.
first_indexed	2025-11-24T10:37:53Z
format	Article
fulltext	ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2320 © î.î. ПІâåÍü, 2010 óäê 576.52 Ì²ЖКЛ²ÒИННА АДГЕÇ²Я У ФÎРÌУВАНН² ÒА ФУНКЦ²ÎНУВАНН² ÑЕРЦЕВÎ-ÑУДИННÎЇ ÑИÑÒЕÌИ. ГЕНЕÒИЧН² ДЕФЕКÒИ, ЩÎ ÑПРИЧИНЯÞÒЬ ВАДИ РÎÇВИÒКУ ÒА ФУНКЦ²ÎНУВАННЯ Ì²ÎКАРДА î.î. ПІâåÍü Інститут ìолекулярної б³олог³ї та генетики ÍàÍ óкраїни óкраїна, 03143, êиїв, вул. Заболотного, 150 е-mail: o.o.piven@imbg.org.ua Розглянуто роль молекул міжклітинної адгезії у ембріогенезі, кардіогенезі та функціо- нуванні дорослого серця. Зроблено огляд основних адгезивних комплексів серцевого м’яза, детально розглянуто структуру та функцію адгеринового комплексу та його зна- чення у підтриманні нормальної функції міокарда у нормі і патології, а також при ембріо- генезі та ранньому кардіогенезі. Розглянуто зв’язок між генетичними порушеннями ад- гезивних комплексів тканини міокарда та вадами функції серця у людей. Ключові слова: міжклітинна адгезія, адгеринові з’єднання, кадеринокатеніновий комп- лекс, нокаут гена, мутація, кардіогенез. Вñòуп. ðозвиток будь-якого багатокл³тинного орган³зìу неìожливий без динаì³чної та врегульованої ì³жкл³тинної адгез³ї. àдгезивн³ контакти ì³ж кл³тинаìи, з точки зору ф³зичної взаєìод³ї, необх³дн³ для орган³зац³ї та форìу- вання тканини. îчевидно, що ì³жкл³тинна адгез³я надзвичайно важлива для п³дтриìки ефективної коìун³кац³ї кл³тин та забезпечує гоìеостаз ³ виживання всього орган³зìу. òож, р³вновага та баланс ì³ж адгез³єю ³ ì³грац³єю кл³тин є не- обх³дною практично для вс³х етап³в розвитку та функц³онування тканини й ор- ган³зìу. âже починаючи з³ специф³кац³ї стовбурової кл³тини, раннього еìбр³о- генезу та б³льш п³знього ìорфогенезу ³ органогенезу, ì³жкл³тинн³ адгезивн³ контакти залучен³ у процеси диференц³ювання, форìування тканини тощо. І б³лки кадеринокатен³нового коìплексу є найважлив³шиì ³ найпоширен³шиì типоì ì³жкл³тинної адгез³ї, що називається адгериновиìи сполукаìи, та ìають принципове значення у переб³гу цих процес³в. îкр³ì п³дтриìання адгезивних контакт³в на р³вн³ кл³тина-кл³тина вони в³д³- грають активну роль у транзиц³ї еп³тел³ю у ìезинхиìу та навпаки, що принципо- во для п³дтриìання пластичност³ тканини у пер³од еìбр³онального розвитку, але найважлив³шиì та ³нтригуючиì є те, що деяк³ коìпоненти кадеринокатен³- нового коìплексу залучен³ ³ до активац³ї та функц³онування к³лькох основних сигнально-регуляторних шлях³в кл³тини, як³ контролюють кл³тинний под³л, про- цес диференц³ювання та апоптоз [1, 2]. óсе це св³дчить про важлив³сть адге- зивних коìплекс³в не лише у п³дтриìанн³ гоìеостазу тканини та її функц³ону- ванн³, а й у процес³ розвитку. ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2 321 М³жкë³òèííà àдãез³я у фоðмувàíí³ òà фуíкц³оíувàíí³ ñеðцево-ñудèííої ñèñòемè. Геíеòèчí³ ... Рèñ. 1. êадеринокатен³новий коì- плекс та б³лки, як³ асоц³йован³ з ад- гериновиì коìплексоì. êаде- рин – трансìеìбранний б³лок, екс тра целюлярний доìен яко- го складається з п’яти кадерино- вих повтор³в, åñ1–åñ5. öитоплаз- ìатичний хв³ст б³лка зв’язується з β-катен³ноì, який у свою чер- гу взаєìод³є з α-катен³ноì, фор- ìуючи стаб³льний б³лковий коìп- лекс. α-катен³н забезпечує зв’язок з актиновиì цитоскелетоì. Б³лки, як³ асоц³йован³ з кадеринокатен³- новиì коìплексоì (верхн³й блок), але специф³ка їхньої взаєìод³ї ìа- лодосл³джена. Інш³ б³лки, як³ кон- центруються у ì³сцях адгерино- вих зв’язк³в (нижн³й блок), але їх- н³й зв’язок ³з кадеринокатен³новиì коìплексоì нев³доìий [8] ó цьоìу огляд³ основну увагу прид³лено рол³ б³лк³в кадеринокатен³нового коìплек- су у форìуванн³ та еìбр³ональноìу роз- витку серцево-судинної систеìи, а також у п³дтриìанн³ функц³ї дорослого серця. ðоз- глянуто експериìентальн³ дан³, що св³д- чать про принципов³сть правильної орган³- зац³ї адгеринових з’єднань для функц³о- нування та розвитку ì³окарда ссавц³в. îбговорено зв’язок ì³ж ìутац³яìи ген³в б³лк³в адгеринових з’єднань та порушення- ìи функц³ї ì³окарда. Ìоëåкуëè ì³жкë³òèííо¿ àдãåз³¿, бу- довà кëàñèчíоãо кàдåðèíокàòåí³íово- ãо коìпëåкñу. Íайважлив³шиì ³ найпоши- рен³шиì типоì ì³жкл³тинної адгез³ї є адге- з³я, що обуìовлена членаìи родини Ca2+-залежних б³лк³в, як³ характеризують- ся гоìоф³льниì типоì взаєìод³ї, кадери- наìи [3]. êадерини були описан³ та оха- рактеризован³ близько 30 рок³в тоìу дво- ìа незалежниìи групаìи вчених, як³ досл³джували ìехан³зì ì³жкл³тинної адге- з³ї при ранньоìу ìорфогенез³ [4–6]. Íа те- пер³шн³й час у людини в³доìо вже б³льше, н³ж 30 б³лк³в – член³в родини кадерин³в, але функц³я деяких з них й дос³ не в³доìа. ó б³льшост³ тип³в кл³тин кадерини скон- центрован³ в ì³сцях ì³жкл³тинних контак- т³в, де утворюють так зван³ адгеринов³ з’єднання. êласичн³ кадерини – це транс- ìеìбранн³ б³лки, чия адгезивна активн³сть регулюється цитоплазìатичниìи партне- раìи, катен³наìи [7–8] (рис. 1). Б³льш³сть вид³в кл³тин експресують де- к³лька тип³в кадерин³в, зокреìа, скелетн³ ì’язи експресують R-, M- та N-кадерини. Íа противагу скелетниì, у серцевоìу ì’яз³ експресується лише один класичний каде- рин – N-кадерин. N-кадерин експресуєть- ся на високоìу р³вн³ як в еìбр³ональноìу, так ³ в дорослоìу ì³окард³, де в³н локал³- зується в ³нтеркалярних дисках та у ì³сцях т³сного контакту сус³дн³х кард³оì³о- цит³в [9]. ó тканин³ ì³окарда N-кадерин не т³льки виконує важливу функц³ю у форìуванн³ ад- геринових сполук, але й бере участь у ста- б³л³зац³ї та функц³онуванн³ gap-з’єднань. Із використанняì культивованих кард³оì³о- ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2322 Î.Î. П³веíü цит³в щур³в було показано, що N-кадерин концентрується у ì³сцях ì³жкл³тинного контакту ще до того, як таì з’являється ко- нексин 43 (C×43) [10, 11]. öе п³дтверджує г³потезу, що N-кадерин необх³дний для форìування ³ порових з’єднань (gap- структур) також. Як вже зазначалось вище, для каде- рин³в характерний гоìоф³льний тип взає- ìод³ї, отже кадерини своїì екстрацелю- лярниì доìеноì взаєìод³ють з ³ншиìи ка- деринаìи того ж типу, нагадуючи своєю взаєìод³єю «блискавку». âнутр³шньокл³- тинний доìен класичних кадерин³в ìає сайти зв’язування з катен³наìи (рис. 1), як³ забезпечують зв’язок кадерин³в та актино- вого цитоскелету кл³тини. êатен³ни були ³дентиф³кован³ з вико- ристанняì ìетод³в ко³ìунопрецип³тац³ї з Е- та N-кадеринаìи [12–15]. Íа сьогод- н³шн³й день, на в³дì³ну в³д багаточисельної та р³зноìан³тної родини кадерин³в, родина катен³н³в виглядає скроìн³ше: ³дентиф³ко- вано та досл³джено лише два α-катен³ни [16–18], один β-катен³н [19–21] та один плакоглоб³н [22]. òакож нещодавно, вид³- лено та описано ще один б³лок – новий член родини катен³н³в, асоц³йований з кла- сичниì кадерин-катен³новиì коìплексоì у деяких типах кл³тин – р120ctn [23–25]. Попередн³ б³ох³ì³чн³ досл³дження кла- сичного кадеринокатен³нового б³лкового коìплексу показали, що такий коìплекс ìає ч³ткий порядок орган³зац³ї. ö³ досл³- дження проводили з використанняì Е-ка- де ринокатен³нового коìплексу [26], але варто зауважити, що адгеринов³ з’єднання тканини ì³окарда, як³ представлен³ винят- ково N-кадеринокатен³новиì коìплексоì, ìають аналог³чний порядок орган³зац³ї. îтже, було з’ясовано, що α-катен³н за- вжди локал³зується на перифер³ї кожного кадерин-катен³нового коìплексу. îстанн³ досл³дження п³дтвердили «коннекторну» роль α-катен³ну, а саìе: сполучення каде- ринокатен³нового коìплексу з актиноì безпосередньо або опосередковано через зв’язок з α-акт³н³ноì [26]. òакож досл³- дження взаєìод³ї б³лк³в показали, що α-катен³н ìає сайт для зв’язування з пла- коглоб³ноì та β-кате н³ноì, який склада- ється з 228 аì³нокислотних залишк³в, 23 з них необх³дн³ для г³дрофобної взаєìод³ї або т³льки з плакоглоб³ноì, або лише з β-катен³ноì [27]. êадерин у своїй структур³ також ìає сп³льний зв’язувальний сайт для β-катен³ну або плакоглоб³ну, як³ у свою чергу зв’я- зуються з α-катен³ноì. òакиì чиноì, два незалежних класичних кадеринокатен³но- вих коìплекси у одн³й ³ т³й же кл³тин³ ìо- жуть ì³стити у своєìу склад³ один β-катен³н або один плакоглоб³н [28–30]. âарто також зауважити, що плакоглоб³н (γ-катен³н) вперше був вид³лений та описаний як основний коìпонент десìосоì, а прове- дений б³ох³ì³чний анал³з показав високу спор³днен³сть плакоглоб³ну з β-катен³ноì [20, 31, 32], що пояснює здатн³сть плако- глоб³ну функц³онально коìпенсувати останн³й при утворенн³ адгеринових з’єднань. êатен³н р120ctn вперше було ³дентиф³- ковано як субстрат для онкогенної тирозин к³нази src та для фактора росту рецептора тирозинової к³нази (RTC), рецептора ко- лон³єстиìулювального фактора та ³нших [33–35]. Функц³ональна роль р120ctn поки що не зрозуì³ла, але в³доìо, що цей кате- н³н безпосередньо взаєìод³є з Е-, N-, P-, та VE-кадеринаìи, але не взаєìод³є з α-/ β-катен³ноì та плакоглоб³ноì. Існує при- пущення про ìодулюючу роль р120ctn у ка- деринокатен³новоìу коìплекс³. îтже, класичний кадериноатен³новий коìплекс ìає ч³тку структуру та орган³за- ц³ю, що ³ забезпечує утворення та функц³о- нування адгеринових з’єднань як у тканин³ ì³окарда так ³ в ³нших тканинах орган³зìу. Правильн³сть орган³зац³ї адгеринових ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2 323 М³жкë³òèííà àдãез³я у фоðмувàíí³ òà фуíкц³оíувàíí³ ñеðцево-ñудèííої ñèñòемè. Геíеòèчí³ ... Рèñ. 2. Зв’язок б³лк³в кадеринокатен³нового коìплексу та сигнально-регуляторних шлях³в кл³тини. êадерини за- лучен³ до регуляц³ї активност³ рецептора ðòê та захисту кл³тини в³д апоптозу. êатен³ни залучен³ до контролювання к³лькох сигнал³нг³в та ìають р³зн³ функц³ї. Αльфа-катен³н та р120 регулюють NFkB та MAPK сигнальн³ шляхи, цито- к³нез та прол³ферац³ю кл³тин. îкр³ì того, р120 здатний контролювати RhoA сигнал³нг та орган³зац³ю ì³кротрубо- чок цитоскелету, а для α-катен³ну показана здатн³сть брати участь у регуляц³ї RTKs та Hedgehog сигнальних шлях³в кл³тини, а також руху, опосередкованого ì³кротрубочкаìи. Бета-катен³н є важливиì учасникоì Wnt сигнал³нгу [2] з’єднань є принциповою для п³дтриìання та забезпечення ìорфогенезу, органоге- незу ³ п³дтриìання арх³тектури тканини. Учàñòü б³ëк³в кàдåðèíокàòåí³íовоãо коìпëåкñу у ñèãíàëüí³й ðåãуëяö³¿ кë³òè- íè. êоìпоненти кадеринокатен³нового коìплексу, окр³ì структурної функц³ї у ста- б³л³зац³ї та орган³зац³ї ì³жкл³тинної адгез³ї, залучен³ також до к³лькох основних сиг- нальних ìехан³зì³в кл³тини (рис. 2). Перш за все, це β-катен³н, який в³д³грає ключову роль у канон³чноìу Wnt сигнал³нгу, а саìе, виступає у рол³ кофактора транскрипц³ї [36]. óчасть β-катен³ну в адгезивноìу або транскрипц³йноìу коìплекс³ залежить в³д його статусу фосфорилювання. Показано, що здатн³сть β-катен³ну зв’язуватись ³з ка- дериноì та α-катен³ноì або виконувати сигнальну функц³ю залежить в³д того, якою к³назою його буде фосфорильовано [37]. îкр³ì β-катен³ну, ³нш³ б³лки – члени каде- ринокатен³нового адгезивного коìплексу, залучен³ до регуляц³ї сигнальних шлях³в кл³тини. â³доìо, що активац³я рецептора тиро- зинової к³нази (ðòê) ìає важливе значення для розвитку багатокл³тинних орган³зì³в ³ кадеринокатен³новий коìплекс залучений до регуляц³ї активност³ ðòê [38]. öе коìп- лексна ³ досить складна взаєìод³я. Пока- зано, що Е-кадерин ³нг³бує ðòê сигнал³нг [39], а форìування адгеринових з’єднань ìоже спричиняти тиìчасову його актива- ц³ю [40]. îкр³ì того, результат функц³о- нальної взаєìод³ї ì³ж кадеринокатен³но- виì коìплексоì та к³назниì сигнал³нгоì залежить також ³ в³д типу кадерину. Пока- зано, що N-кадерин здеб³льшого є пози- ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2324 Î.Î. П³веíü тивниì регулятороì FGF сигнал³нгу ³ акти- вує ìетастазування ракових кл³тин [41]. àльфа-катен³н та р120 беруть учать у контролюванн³ NFκB (ядерний фактор κB) сигнального шляху, який у свою чергу ìає важливе значення при кл³тинноìу стрес³ та виживанн³, а також досить часто г³перакти- вується при канцерогенез³ [42, 43]. Íещо- давн³ досл³дження показали також, що α-катен³н є негативниì регулятороì Hed- gehog сигнального шляху, який в³д³грає важливу роль у регуляц³ї еìбр³онального розвитку хребетних [44]. ó ц³лоìу, експериìентальн³ дан³, нако- пичен³ на сьогодн³шн³й день, св³дчать про те, що кадеринокатен³новий коìплекс в³д- пов³дає не лише за утворення ìехан³чних контакт³в ì³ж кл³тинаìи, а й забезпечує зв’язок ³з сигнально-регуляторниìи ìе- хан³зìаìи кл³тини. Роëü кàдåðèíокàòåí³íовоãо коìп- ëåкñу у åìбð³оíàëüíоìу ðозвèòку òà кàðд³оãåíåз³. ²íдуковàí³ ìуòàö³¿ ãåí³в кàдåðèíокàòåí³íовоãо коìпëåкñу ñпðèчèíяюòü поðушåííя åìбð³оíàëü- íоãо ðозвèòку. І структурна, ³ сигнально- регуляторна роль б³лк³в кадеринокатен³но- вого коìплексу св³дчить про те, що вони ìають важливе значення не лише для п³д- триìання арх³тектури та гоìеостазу тка- нини, а й в³д³грають важливу роль як у еìб- р³ональноìу розвитку ц³лого орган³зìу, так ³ у форìуванн³ та розвитку еìбр³онального серця. З використанняì нокаутних ìишей показано, що ³ндукована делец³я гена N-кадерину в тканинах еìбр³она ìиш³ при- зводить до сìертност³ десь посередин³ еìбр³онального розвитку. ñìертн³сть на- ступала у результат³ багаточисельних ìор- фолог³чних дефект³в розвитку еìбр³она, як³ включали, зокреìа, ³ серцево-судинн³ аноìал³ї [45]. Про важлив³сть N-кадерину у розвитку та форìуванн³ еìбр³онального серця св³дчать ³ результати, отриìан³ з ви- користанняì N-кадерин-деф³цитних еìб- р³ональних стовбурових кл³тин. Показано, що N-кадерин-деф³цитн³ кард³оì³оцити не беруть участь у форìуванн³ ст³нки ì³окар- да [46]. ðоль цитоплазìатичних партнер³в ка- дерину, катен³н³в у еìбр³ональноìу розви- тку також показана з використанняì до- сл³дних ìишей. òак, ìутац³я гена αЕ-ка- тен³ну, що призводила до втрати сайту зв’язування з актиноì, викликала пору- шення розвитку трофобласного еп³тел³уìу та спричиняла зупинку розвитку еìбр³она на стад³ї бластоцисти [47]. öе св³дчить про те, що αЕ-катен³н є необх³дниì коìпонен- тоì адгеринового коìплексу, а втрата його функц³ї ìає летальний ефект у ран- ньоìу еìбр³огенез³ [48]. åìбр³они з делец³єю N-кадерину та ìу- тац³єю αЕ-катен³ну гинули унасл³док пору- шень ì³жкл³тинної адгез³ї, на в³дì³ну в³д еìбр³он³в з делец³єю гена β-катен³ну. ìу- тантний фенотип останн³х, скор³ш за все, був результатоì втрати сигнально-регу- ляторної функц³ї β-катен³ну на б³льш п³зн³й стад³ї еìбр³онального розвитку, п³д час га- струляц³ї [36, 49, 50]. äелец³я β-катен³ну на стад³ї зиготи при- зводила до серйозних дефект³в гаструля- ц³ї, спричиняла порушення розвитку струк- тур голови ³ серця еìбр³она та призводила до сìертност³ [49–51]. óс³ ц³ вади еìбр³о- генезу спричинен³ не порушенняìи ì³жкл³- тинної адгез³ї, оск³льки плакоглоб³н був за- лучений у форìування та п³дтриìання ад- геринових з’єднань за уìов в³дсутност³ β-катен³ну, а порушенняìи сигнал³нгу кл³- тини. â³доìо, що канон³чний Wnt сигнал³нг ìає критичне значення у гаструляц³ї та ³н- ших аспектах еìбр³онального розвитку, а втрата β-катен³ну призводить до пригн³- чення його активност³ [52]. Як зазначено вище, плакоглоб³н ìоже взаєìод³яти ³ з кадериноì у склад³ адгери- нового коìплексу, ³ з десìосоìальниìи кадеринаìи у склад³ десìосоì. ó цьоìу полягає ун³кальн³сть цього б³лка. â³доìо, що плакоглоб³н ìає високий ступ³нь гоìо- ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2 325 М³жкë³òèííà àдãез³я у фоðмувàíí³ òà фуíкц³оíувàíí³ ñеðцево-ñудèííої ñèñòемè. Геíеòèчí³ ... лог³ї до β-катен³ну [20] ³, як було показано у експериìентальних досл³дженнях, здат- ний п³дтриìувати структуру кадеринока- тен³нового коìплексу п³сля делец³ї остан- нього. òакож ³снує припущення, що плако- глоб³н ìоже бути залучений ³ до Wnt сигнальної регуляц³ї кл³тини [53]. äосл³дження рол³ плакоглоб³ну у еìбр³- ональноìу розвитку ссавц³в були проведе- н³ з використанняì нокаутних ìишей, ³ у результат³ ц³єї роботи показано, що плако- глоб³н ìає важливе структурне значення. ìиш³ з делец³єю плакоглоб³ну на стад³ї зи- готи гинули in utero через виразн³ дефекти ìорфогенезу серця та шк³ри [54, 55]. òак³ летальн³ порушення були спричинен³ ано- ìальною функц³єю десìосоì, ³ це св³дчить про те, що β-катен³н, незважаючи на висо- ку спор³днен³сть ³з плакоглоб³ноì, не здат- ний п³дтриìувати структуру та функц³ю десìосоì за уìов делец³ї останнього. îск³льки порушення адгеринових з’єд- нань у ранньоìу еìбр³огенез³ ìають ле- тальн³ насл³дки, то досл³дження рол³ б³лк³в кадеринокатен³нового коìплексу у еìбр³- ональноìу розвитку серця ìожливе лише з використанняì уìовнонокаутних та тран сгенних тварин, як³ експресують бак- тер³альну Cre-рекоìб³назу п³д контролеì тканиноспециф³чного проìотора [56]. ñаìе таку ìодель було використано у на- ших досл³дженнях [57, 58]. äелец³я N-кадерину лише у тканин³ еìбр³онального серця призводила до ви- ражених ìорфолог³чних затриìок розви- тку еìбр³он³в терì³ноì гестац³ї 9,5 та 10,5 д³б (рис. 3, а, б), б³льш того, при подальшо- ìу анал³з³ ìутантних еìбр³он³в на б³льш п³зн³х терì³нах гестац³ї (12,5 д³б) спостер³- гали повну ìацерац³ю плоду [57, 58]. ó ц³й робот³ було показано, що втрата N-ка- дерину у тканин³ еìбр³онального серця спричиняла порушення форìування серцево-судинної систеìи, призводила до витончення ст³нки ì³окарда (рис. 3, в, г). ö³кавиì виявився ³ той факт, що N-кадерин є критичниì не лише для розвитку еìбр³о- нального серця, а й регулює р³вень екс- прес³ї β-катен³ну у тканин³ ì³окарда: п³сля делец³ї N-кадерину спостер³гали ³ зìен- шення р³вня експрес³ї β-катен³ну [57, 58]. Рèñ. 3. äелец³я гена N-кадерину на ранн³х терì³- нах г³стац³ї (å 10,5) призводить до виражених за- триìок у розвитку: а – еìбр³он ³з делетованиì геноì N-кадерину; б – еìбр³он дикого типу; в–г – делец³я N-кадерину спричиняє витончення ст³нок еìбр³о- нального серця (в – вид³лено квадратикоì); в – еìб- р³он ³з делец³єю гена N-кадерину; г – еìбр³он дико- го типу При досл³дженн³ рол³ катен³н³в у кард³о- генез³ також використовували уìовноно- каутних ìишей та рекоìб³назу, яка експре- сується лише у тканин³ еìбр³онального серця. Íа в³дì³ну в³д делец³ї αЕ- або β-катен³ну у зигот³, делец³я цих б³лк³в ви- нятково у тканин³ серця не призводила до летального ефекту та виражених вад роз- витку ì³окарда. îчевидно, в еìбр³он³в з нокаутоì цих ген³в форìування серцево- судинної систеìи в³дбувалось завдяки функц³ональн³й коìпенсац³ї ³ншиìи б³лка- ìи з родини катен³н³в (αТ-катен³ну та пла- ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2326 Î.Î. П³веíü коглоб³ну в³дпов³дно). Íа користь такого припущення св³дчать ³ л³тературн³ дан³ [59], ³ отриìан³ наìи результати ³ìуноло- г³чних досл³джень зр³з³в тканини серця еìбр³он³в ³з делетованиì геноì αЕ-кате- н³ну. За уìов делец³ї цього гена у тканин³ еìбр³онального серця спостер³гали п³дви- щення р³вня експрес³ї ³ншого б³лка ц³єї ро- дини – αТ-катен³ну. âарто також зазначи- ти, що делец³я як αЕ-катен³ну, так ³ β-кате- н³ну не впливала на р³вень експрес³ї N-кадерину. óсе це св³дчить про ìожли- в³сть орган³зац³ї та форìування адгерино- вого коìплексу, тобто утворення ì³жкл³- тинної адгез³ї, за уìов делец³ї цитоплазìа- тичних партнер³в N-кадерину (αЕ-катен³ну або β-катен³ну) в еìбр³ональноìу серц³. îднак, ефективн³сть функц³онального за- ì³щення αТ-катен³ноì та плакоглоб³ноì делетованого αЕ-катен³ну та β-катен³ну в³дпов³дно остаточно не з’ясована, оск³ль- ки у наш³й робот³ ìи спостер³гали ³ частко- ву летальн³сть еìбр³он³в ³з нокаутоì гена β-катен³ну, ³ слабку життєздатн³сть як гоìо-, так ³ гетерозиготних новонародже- них тварин з нокаутоì цього гена. òрива- л³сть життя новонароджених тварин ³з но- каутоì гена β-катен³ну або α-катен³ну та їхня чутлив³сть до розвитку серцевих пато- лог³й є в³дкритиì ³ важливиì питанняì для подальших досл³джень. òакиì чиноì, адгеринов³ з’єднання, за рахунок їхньої структурної та сигнальної функц³ї, надзвичайно важлив³ для регуляц³ї раннього еìбр³огенезу ссавц³в. äелец³я/ ìутац³я б³лк³в кадеринокатен³нового коìп- лексу призводить до чисельних вад розви- тку та ìає летальний фенотип. ó кард³оге- нез³ ссавц³в принципове значення ìає N-кадерин; делец³я цього б³лка, на в³дì³ну в³д його цитоплазìатичних партнер³в, при- зводить до порушень форìування еìбр³о- нального серця та еìбр³ональної сìерт- ност³. Поðушåííя àдãåðèíовèх з’єдíàíü вíàñë³док ìуòàö³й пðèзводèòü до ðоз- вèòку ñåðöåвèх пàòоëоã³й у доðоñëоìу ì³окàðд³. âажлив³сть правильної орган³- зац³ї адгеринових з’єднань для функц³ону- вання серця показана з використанняì но- каутних та трансгенних тварин. òак, І. êос- тецькиì та ã. ðед³с показано, що делец³я N-кадерину у дорослоìу серц³ призводить до яскраво вираженої тах³кард³ї шлуночка, внасл³док якої наступала сìертн³сть до- сл³дних ìишей протягоì 2 ì³сяц³в [60]. Як виявилось, втрата N-кадерину в ì³окард³ дорослих ìишей призводила до повної дисоц³ац³ї структурних коìпонент³в ³нтер- калярних диск³в – адгеринових з’єднань, десìосоì та gap-з’єднань, як³ в норì³ за- безпечують ì³жкл³тинну взаєìод³ю. îкр³ì того, делец³я N-кадерину в серц³ ìишей супроводжувалась суттєвиì зìеншенняì р³вня експрес³ї конексину 43, основного б³лка порових з’єднань ì³окарда, що спри- чиняло порушення систеìи генерац³ї та п³дтриìання електричного ³ìпульсу. òакиì чиноì, автораìи було запропоновано но- вий ìехан³зì розвитку серцевої аритì³ї, який є насл³дкоì втрати N-кадерину у тка- нин³ серця [60]. Зв’язок ì³ж N-кадериноì та конекси- ноì 43 виявлено ³ у досл³дженнях гетеро- зиготних за делец³єю N-кадерину у тканин³ серця ìишей. àвтори довели, що не лише повна в³дсутн³сть кадерину, а й його деф³- цит у тканин³ ì³окарда призводить до пору- шення генерац³ї та передач³ електричного ³ìпульсу внасл³док зниження експрес³ї ко- нексину 43 [61]. ó таких тварин спостер³га- ли розвиток спонтанної серцевої аритì³ї. îтриìан³ автораìи дан³ п³дтверджують важлив³сть N-кадерину для п³дтриìки та забезпечення норìальної функц³ї дорос- лого серця ³ п³дтверджують попереднє припущення автор³в, що порушення орга- н³зац³ї адгеринового коìплексу у тканин³ дорослого серця внасл³док втрати N-каде- рину ìоже бути ìехан³зìоì розвитку сер- цевої аритì³ї. ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2 327 М³жкë³òèííà àдãез³я у фоðмувàíí³ òà фуíкц³оíувàíí³ ñеðцево-ñудèííої ñèñòемè. Геíеòèчí³ ... Про дезорган³зац³ю адгеринових з’єд- нань – як ìожливий ìехан³зì розвитку серцевих патолог³й, св³дчить ³ робота [62], у як³й показано, що порушення ì³жкл³тин- ної адгез³ї шляхоì спряìованої делец³ї гена в³нкул³ну призводить до розвитку ди- лятац³йної кард³оì³опат³ї. âарто зауважи- ти, що в³нкул³н – лише асоц³йований з ка- деринокатен³новиì коìплексоì б³лок ³ його функц³я – це зв’язок актинового ци- тоскелету з ìеìбраною. â³нкул³н також ìоже зв’язуватись з багатьìа б³лкаìи, у тоìу числ³ ³ з α-катен³ноì. Порушення орган³зац³ї адгеринових з’єднань на р³вн³ зв’язку кадерину та акти- нового цитоскелету були досл³джен³ двоìа незалежниìи групаìи вчених ³з викорис- танняì нокаутних як за β-, так ³ за α-кате- н³ноì тварин. ó обох випадках автори не отриìали летального фенотипу, але пору- шення правильної орган³зац³ї кадеринока- тен³нового коìплексу призводило до роз- витку серцевих патолог³й. òак, показано, що делец³я гена β-катен³ну у дорослоìу серц³ ìишей за результатаìи, отриìани- ìи групою вчених п³д кер³вництвоì Ф³ган ë³, не призводила до летального ефекту [59], б³льш того, ìутантн³ тварини не в³др³знялись в³д норìальних н³ за ф³з³оло- г³чниìи, н³ за ìорфолог³чниìи ознакаìи. Іìунолог³чн³ досл³дження показали, що за уìов делец³ї гена β-катен³ну в³дбувалось п³двищення р³вня експрес³ї гена плако- глоб³ну (γ-катен³н) [59]. Як було зазначено вище, плакоглоб³н бере участь у форìу- ванн³ десìосоì та адгеринових з’єднань ³ здатний функц³онально заì³щати β-ка- тен³н. ðезультати, отриìан³ ³ншиìи групаìи досл³дник³в [63, 64], показали, що делец³я α- або β-катен³ну в дорослоìу ì³окард³ у ранн³ строки спостережень д³йсно не при- зводила до сìертност³ тварин. Здеб³льшо- го нокаутн³ тварини ìали норìальний фенотип, ³ лише у в³ддален³ п³сля делец³ї строки (32 тижн³) автори спостер³гали ìорфо лог³чн³ зì³ни тканини ì³окарда: ви- тончення ст³нок серця, що призводило до розвитку кард³оì³опат³ї. äан³, отриìан³ з використанняì експе- риìентальних тварин, переконливо св³д- чать про важлив³сть та необх³дн³сть пра- вильної орган³зац³ї адгеринових з’єднань для п³дтриìання функц³ї дорослого серця людини. ñкладається враження, що пору- шення орган³зац³ї кадеринокатен³ового коìплексу у дорослоìу серц³ ìожуть спри- чиняти захворювання ì³окарда. òак було виявлено зì³ну експрес³ї β-катен³ну при розвитку г³пертроф³ї серця [65]. â³рог³дно, ìутац³ї, що спричиняють порушення ì³ж- кл³тинної адгез³ї та ефективної коìун³кац³ї ì³ж кард³оì³оцитаìи, ìожуть бути одн³єю з причин виникнення аритì³й, кард³оì³опа- т³й та ³н. â³доìо, що ìутац³я гена плакогло- б³ну у людини призводить до розвитку син- дроìу Naxos [66, 67]: аритìогенної кард³- оì³опат³ї правого шлуночка, раптової сìерт³, ф³брозу тканини ì³окарда та ³н. (табл). öей синдроì розвивається внасл³- док часткової втрати функц³ї б³лка як у ор- ган³зац³ї адгеринових з’єднань, так ³ дес- ìосоì. òакож у людини було ³дентиф³кова- но ìутац³ю гена в³нкул³ну – б³лка, який асоц³йований з кадеринокатен³новиì коì- плексоì, що призводить до розвитку ди- лятац³йної та г³пертроф³чної кард³оì³опа- т³ї, прогресуючої серцевої недостатност³ [68, 69]. Зв’язку ì³ж ìутац³яìи ³нших б³лк³в ка- деринокатен³нового коìплексу (N-каде- рину, β-катен³ну та α-катен³ну) та захворю- ванняìи серцево-судинної систеìи у лю- дей поки що не виявлено. ìожливо тоìу, що повна втрата активност³ цих б³лк³в ìає летальн³ насл³дки ще у ранньоìу еìбр³оге- нез³. Йìов³рно, що часткова втрата актив- ност³ цих б³лк³в ìоже бути причиною ви- никнення та розвитку патолог³й функц³ї ì³о карда, ³ це питання потребує подаль- шого досл³дження, оск³льки саìе адгери- ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2328 Î.Î. П³веíü нов³ з’єднання забезпечують сильну ì³ж- кл³тинну адгез³ю у тканин³ серця. Щодо ³нших адгезивних коìплекс³в (поров³ з’єднання та десìосоìи), як³ вхо- дять до складу ³нтеркалярних диск³в до- рослого ì³окарда людини, було показано, що ìутац³ї десìоплак³ну та плакоф³л³ну 2 [70–74] викликають порушення орган³зац³ї та адгезивної функц³ї десìосоì та, як на- сл³док, спричиняють розвиток аритì³й (табл). äефекти порових з’єднань, внасл³- док ìутац³ї конексину 40 [75], також при- зводять до захворювань ì³окарда у люди- ни (табл). òакиì чиноì, адгеринов³ зв’язки в³д³- грають важливу роль не лише у еìбр³о- нальноìу розвитку орган³зìу, кард³огене- з³, а й у функц³онуванн³ дорослого ì³окарда. äелец³я/ìутац³я б³лк³в кадеринокатен³- нового коìплексу у ранньоìу еìбр³огенез³ ìає летальн³ насл³дки. êритичну роль у ре- гуляц³ї еìбр³онального розвитку серця в³- д³грає N-кадерин. Порушення ì³жкл³тин- ної адгез³ї внасл³док ìутац³й цього гена ìає летальний ефект. îднак, виникає вра- ження, що функц³я β- або α-катен³ну є важ- лив³шою для п³дтриìання норìального Òàбëèöя. ìутац³ї, як³ призводять до порушень структури ³нтеркалярних диск³в, пов’язан³ з серцевою аритì³єю у людей Генетична мутація Тип успадкування Фенотип Посилання Дефекти адгеринових з’єднань Плакоглобін (2157del2TG) Аутосомний реце- сивний ARVC (аритмія, SCD, фіброз тканини міокарда, серцева недостатність), синдром Naxos (підвищене оволосін- ня, кератодермія) [66, 67] Вінкулін/метавінкулін (Arg975Trp; Leu954del; Ala934Val) Аутосомний домі- нантний Делятаційна та гіпертрофічна кардіо- міопатія, прогресуюча серцева недо- статність [68, 69] Дефекти десмосом Плакоглобін (2157del2TG) Аутосомний реце- сивний ARVC (аритмія, SCD, фіброз тканини міокарда, серцева недостатність), синдром Naxos (підвищене оволосін- ня, кератодермія) [66, 67] Десмоплакін (Ser229Arg) Аутосомний домі- нантний ARVC [70] Десмоплакін (2034insA) Аутосомний домі- нантний Лівостороння ARVC, захворювання шкіри [71] Десмоплакін (7901del1G) Аутосомний реце- сивний Синдром Carvajal (кардіоміопатія лівого шлуночка, підвищене оволо- сіння, кератодермія) [72] Десмоплакін (Gly2375Arg) Аутосомний реце- сивний ARVC, підвищене оволосіння [73] Плакофілін 2 Аутосомний реце- сивний ARVC [74] Дефекти порових з’єднань Конексин 40 (−44G→A; +71A→G) Аутосомний реце- сивний Асистолія передсердь [75] П р и ì ³ т к и: ARVC – аритìогенна кард³оì³опат³я правого шлуночка; SCD (Sudden cardiac death) – раптова кар- д³альна сìерть. ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2 329 М³жкë³òèííà àдãез³я у фоðмувàíí³ òà фуíкц³оíувàíí³ ñеðцево-ñудèííої ñèñòемè. Геíеòèчí³ ... функц³онування дорослого серця, ан³ж для його еìбр³онального розвитку. Загалоì зрозуì³ло, що ì³жкл³тинн³ взаєìод³ї, насаìперед б³лки адгеринових з’єднань, ìають критичне значення для п³дтриìання функц³ї дорослого ì³окарда та кард³огенезу. Правильна структурна ор- ган³зац³я кадерин-катен³нового коìплексу принципова для функц³онування серця як єдиного синцит³ю, а порушення цього коì- плексу, йìов³рно, призводить до розвитку серцевих патолог³й. Питання щодо участ³ б³лк³в кадерин-катен³нового коìплексу у ìехан³зì³ розвитку порушень функц³ї ì³о- карда є перспективниì для подальших до- сл³джень. Пåðåë³к ë³òåðàòуðè 1. Cavey M., Lecuit T. Molecular bases of cell-cell junctions stability and dynamics // Cold Spring Harb Perspect Biol. – 2009. – Vol. 1, № 5. – P. a002998. 2. Stepniak E., Radice G., Vasioukhin V. Adhesive and signaling functions of cadherins and catenins in vertebrate development // Cold Spring Harb Perspect Biol. – 2009. – Vol. 1, № 5. – P. 002949. 3. Takeichi M. Morphogenetic roles of classic cad- herins // Curr. Opin. Cell Biol. –1995. – Vol. 7, № 5. – P. 619–627. 4. Takeichi M. Functional correlation between cell adhesive properties and some cell surface pro- teins // J. Cell Biol. – 1977. – Vol. 75, № 7. – P. 464–474. 5. Kemler R., Babinet C., Eisen H., Jacob F. Surface antigen in early differentiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1977. – Vol. 74, № 10. – P. 4449– 4452. 6. Hyafil F., Morello D., Babinet C., Jacob F. A cell surface glycoprotein involved in the compaction of embryonal carcinoma cells and cleavage stage embryos // Cell. – 1980. – Vol. 21, № 3. – P. 927– 934. 7. Lilien J., Balsamo J., Arregui C., Xu G. Turn-off, drop-out: functional state switching of cadherins // Dev. Dyn. – 2002. – Vol. 224, № 1. – P. 18–29. 8. Yap A., Brieher W., Gumbiner B. Molecular and functional analysis of cadherin-based adherens junctions // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. – 1997. – Vol. 13. – P. 119–146. 9. Kemler R., Babinet C., Eisen H., Jacob F. Surface antigen in early differentiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1977. – Vol. 74, № 10. – P. 4449– 4452. 10. Kostin S., Hein S., Bauer E.P. , Schaper J. Spatio- temporal development and distribution of intercel- lular junctions in adult rat cardiomyocytes in cul- ture // Circ. Res. – 1999. – Vol. 85, № 2. – P. 154– 167. 11. Zuppinger C., Schaub M.C., Eppenberger H.M. Dynamics of early contact formation in cultured adult rat cardiomyocytes studied by N-cadherin fused to green fluorescent protein // J. Mol. Cell Cardiol. – 2000. – Vol. 32, № 4. – P. 539–555. 12. Ozawa M., Baribault H., Kemler R. The cytoplas- mic domain of the cell adhesion molecule uvo- morulin associates with three independent pro- teins structurally related in different species // EMBO J. – 1989. – Vol. 8, № 6. – P. 1711–1717. 13. Vestweber D., Kemler R. Some structural and functional aspects of the cell adhesion molecule uvomorulin // Cell Differ. – 1984. – Vol. 15, № 2. – P. 269–273. 14. Peyrieras N., Louvard D., Jacob F. Characteriza- tion of antigens recognized by monoclonal and polyclonal antibodies directed against uvomorulin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1985. – Vol. 82. – P. 8067–8071. 15. Ozawa M., Kemler R. Molecular organization of the uvomorulin-catenin complex // J. Cell Biol. – 1992. – Vol. 116, № 4. – P. 989–996. 16. Herrenknecht K., Ozawa M., Eckerskorn C., Lott- speich F., Lenter M., Kemler R. The uvomorulin- anchorage protein a catenin is a vinculin homo- logue // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1991. – Vol. 88, № 9. – P. 9156–9160. 17. Nagafuchi A., Takeichi M., Tsukita S. The 102 kd cadherinassociated protein: similarity to vinculin and posttranscriptional regulation of expression // Cell. – 1991. – Vol. 65, № 5. – P. 849–857. 18. Hirano S., Kimoto N., Shimoyama Y. et. al. Identi- fication of a neural α-catenin as a key regulator of cadherin function and multicellular organization // Cell. – 1992. – Vol. 70, № 2. – P. 293–301. 19. McCrea P. D., Turck C.W., Gumbiner B. A ho- molog of the armadillo protein in Drosophila (pla- koglobin) associated with E-cadherin // Sci- ence. – 1991. – Vol. 254, № 5036. – P. 1359–1361. 20. Butz S., Stappert J., Weissig H., Kemler R. Pla- koglobin and β-catenin: distinct but closely re- lated // Science. – 1992. – Vol. 257, № 5073. – P. 1142–1144. 21. Hulsken J., Birchmeier W., Behrens J. E-cadher- in and APC compete for the interaction with β-ca- tenin and the cytoskeleton // J. Cell Biol. – 1994. – Vol. 127, № 6. – P. 2061–2069. 22. Franke W.W., Goldschmidt M.D., Zimbelmann R. et. al. Molecular cloning and amino acid sequence ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2330 Î.Î. П³веíü of human plakoglobin, the common junction- al plaque protein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1989. – Vol. 86, № 11. – P. 4027–4031. 23. Reynolds A.B., Herbert L., Cleveland J.L., Berg S.T., Gaut J.R. p120, a novel substrate of protein tyrosine kinase receptors and of p60v-src, is related to cadherin-binding factors β-catenin, plakoglobin and armadillo // Oncogene. – 1992. – Vol. 7, № 12. – P. 2439–2445. 24. Reynolds A.B., Daniel J., McCrea P. D. et. al. Iden- tification of a new catenin: the tyrosine kinase sub- strate p120cas associates with E–cadherin com- plexes // Mol. Cell Biol. – 1994. – Vol. 14, № 12. – P. 8333–8342. 25. Keirsebilck A., Bonne S., Staes K. et. al. Mole- cular cloning of the human p120ctn catenin gene (CTNND1): expression of multiple alternatively spliced isoforms // Genomics. – 1998. – Vol. 50, № 2. – P. 129–146. 26. Nieset J.E., Redfield A.R., Jin F. et. al. Characteri- zation of the interactions of α-catenin with α-ac- tinin and β-catenin/plakoglobin // J. Cell Sci. – 1997. – Vol. 110, № 8. – P. 1013–1022. 27. Huber O., Krohn M., Kemler R. A specific domain in α-catenin mediates binding to β-catenin or pla- koglobin // J. Cell Sci. – 1997. – Vol. 110, № 8. – P. 1759–1765. 28. Hinck L., Nathke I.S., Papkoff J., Nelson W.J. Dy- namics of cadherin/catenin complex formation: novel protein interactions and pathways of com- plex assembly // J. Cell Biol. – 1994. – Vol. 125, № 6. – P. 1327–1340. 29. Ozawa M., Kemler R. Molecular organization of the uvomorulin-catenin complex // J Cell Biol. – 1992. – Vol. 116, № 4. – P. 989–996. 30. Nathke I.S., Hinck L., Swedlow J.R. et. al. Defin- ing interactions and distributions of cadherin and catenin complexes in polarized epithelial cells // J. Cell Biol. – 1994. – Vol. 125, № 6. – P. 1341– 1352. 31. Piepenhagen P. A., Nelson W.J. Defining E–cad- herin-associated protein complexes in epithe- lial cells: plakoglobin, β- and γ-catenin are dis- tinct components // J. Cell Sci. – 1993. – Vol. 104, № 3. – P. 751–762. 32. Reynolds A.B., Roesel D.J., Kanner S.B., Par- sons J.T. Transformation-specific tyrosine phos- phorylation of a novel cellular protein in chicken cells expressing oncogenic variants of the avian cellular src gene // Mol. Cell. Biol. – 1989. – Vol. 9, № 9. – P. 629–638. 33. Knudsen K.A., Wheelock M.J. Plakoglobin, or an 83-kD homologue distinct from β-catenin, inter- acts with E-cadherin and N-cadherin // J. Cell Biol. – 1992. – Vol. 118, № 3. – P. 671–679. 34. Piepenhagen P. A., Nelson W.J. Defining E-cad- herin-associated protein complexes in epithe- lial cells: plakoglobin, β- and γ-catenin are dis- tinct components // J. Cell Sci. – 1993. – Vol. 104, № 3. – P. 751–762. 35. Reynolds A.B., Roesel D.J., Kanner S.B., Par- sons J.T. Transformation-specific tyrosine phos- phorylation of a novel cellular protein in chicken cells expressing oncogenic variants of the avian cellular src gene // Mol. Cell. Biol. – 1989. – Vol. 9, № 9. – P. 629–638. 36. Grigoryan T., Wend P., Klaus A., Birchmeier W. Deciphering the function of canonical Wnt sig- nals in development and disease: Conditional loss- and gain-of-function mutations of β-catenin in mice // Genes Dev. – 2008. – Vol. 22, № 17. – P. 2308–2341. 37. Daugherty R.L., Gottardi C.J. Phospho-regulation of β-catenin adhesion and signaling functions // Physiology (Bethesda). – 2007. – Vol. 22, № 10. – P. 303–309. 38. Erez N., Bershadsky A., Geiger B. Signaling from adherens-type junctions // European journal of cell biology. – 2005. – Vol. 84, № 2. – ð. 235–244. 39. Qian X., Karpova T., Sheppard A.M. et. al. E-cadherin-mediated adhesion inhibits ligand- dependent activation of diverse receptor tyrosine kinases // Embo J. – 2004. – Vol. 23, № 8. – P. 1739–1748. 40. Pece S., Gutkind J.S. Signaling from E-cadherins to the MAPK pathway by the recruitment and activation of epidermal growth factor receptors upon cell-cell contact formation // J. Biol Chem. – 2000. – Vol. 275, № 52. – P. 41227–41233. 41. Suyama K., Shapiro I., Guttman M., Hazan R.B. A signaling pathway leading to metastasis is con- trolled by N-cadherin and the FGF receptor // Cancer Cell. – 2002. – Vol. 2, № 4. – P. 301–314. 42. Perez-Moreno M., Davis M.A., Wong E. et. al. p120-catenin mediates inflammatory respon- ses in the skin // Cell. – 2006. – Vol. 124, № 3. – P. 631–644. 43. Kobielak A., Fuchs E. Links between α-catenin, NF-kappaB, and squamous cell carcinoma in skin // Proc Natl Acad Sci. – 2006. – Vol. 103, № 7. – P. 2322–2327. 44. Lien W.H, Klezovitch O., Fernandez T.E. et. al. αE- catenin controls cerebral cortical size by regulat- ing the hedgehog signaling pathway // Science. – 2006. – Vol. 311, № 44. – ð. 1609–1612. 45. Radice G.L., Rayburn H., Matsunami H. et. al. De- velopmental defects in mouse embryos lacking N- cadherin // Dev. Biol. – 1997. – Vol. 181, № 1. – P. 64–78. 46. Kostetskii I., Moore R., Kemler R., Radice G. Dif- ferential adhesion leads to segregation and ex- ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2 331 М³жкë³òèííà àдãез³я у фоðмувàíí³ òà фуíкц³оíувàíí³ ñеðцево-ñудèííої ñèñòемè. Геíеòèчí³ ... clusion of N-cadherin-deficient cells in chimeric embryos // Dev. Biol. – 2001. – Vol. 234, № 1. – P. 72–79. 47. Torres M., Stoykova A., Huber O. et. al. An α-E- catenin gene trap mutation defines its function in preimplantation development // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1997. – Vol. 94, № 3. – P. 901–906. 48. Ohsugi M., Hwang S.Y., Butz S. et. al. Expression and cell membrane localization of catenins during mouse preimplantation development// Dev Dyn. – 1996. – Vol. 206, № 4. – P. 391–402. 49. Haegel H., Larue L., Ohsugi M. et. al. Lack of β-catenin affects mouse development at gastru- lation // Development. – 1995. – Vol. 121, № 11. – P. 3529–3537. 50. Huelsken J., Vogel R., Brinkmann V. et. al. Re- quirement for β-catenin in anterior–posterior axis formation in mice // J. Cell Biol. – 2000. – Vol. 148, № 3. – P. 567–578. 51. Lickert H., Kutsch S., Kanzler B. et. al. Forma- tion of multiple hearts in mice following deletion of β-catenin in the embryonic endoderm // Dev. Cell. – 2002. – Vol. 3, № 2. – P. 171–181. 52. Cadigan K.M., Peifer M. Wnt signaling from deve- lopment to disease: insights from model sys- tems // Cold Spring Harb Perspect Biol. – 2009. – Vol. 1, № 2. – P. a002881. 53. Marrs J.A., Nelson W.J. The translocation of γ- catenin to the nucleus further indicates that it can function as a signaling molecule in the Wnt/wing- less pathway. Cadherin cell adhesion molecules in differentiation and embryogenesis // Int. Rev. Cy- tol. – 1996. – Vol. 165. – P. 159–205. 54. Bierkamp C., McLaughlin K.J., Schwarz H. et. al. Embryonic heart and skin defects in mice lack- ing plakoglobin // Dev Biol. – 1996. – Vol. 180. – P. 780–785. 55. Bierkamp C., Schwarz H., Huber O., Kemler R. Desmosomal localization of β-catenin in the skin of plakoglobin null-mutant mice // Develop- ment. – 1999. – Vol. 126. – P. 371–381. 56. Agah R., Frenkel P.A., French B.A. et. al. Gene re- combination in postmitotic cells. Targeted expres- sion of Cre recombinase provokes cardiac-re- stricted, site-specific rearrangement in adult ven- tricular muscle in vivo // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 100, №.1. – P. 169–179. 57. Piven O., Mazewich L., Lukash L. et. al. N-cad- herin-mediated adhesion in early heart develop- ment // European Journal of clinical Investiga- tion. – 2008. – Vol. 38, № 1. – P. 40. 58. Півень О.О., Костецький І.Є., Мацевич Л.Л. та ін. äелец³я гена N-кадерину ìає критичне значен- ня для еìбр³огенезу серця ссавц³в // àктуаль- н³сть проблеì акушерства ³ генеколог³ї, кл³н³ч- ної ³ìунолог³ї та ìедичної генетики. – êиїв – ëу- ганськ. – 2010. – Зб³рник наукових праць. – âип. 19. – ñ. 374 – 381. 59. Zhou J., Qu J., Yi X. et. al. Upregulation of γ-catenin compensates for the loss of β–catenin in adult cardiomyocytes //Am. J. Physiol Heart Circ. Physiol. – 2007. – Vol. 292. – P. 270–276. 60. Kostetskii I., Li L., Xiong Y. et. al. Induced deletion of the N-cadherin gene in the heart leads to disso- lution of the intercalated disc structure // Circula- tion Research. – 2005. – № 18. – ð. 1–9. 61. Li J., Levin M. D., Xiong Y. et. al. L. N-cadherin haploinsufficiency affects cardiac gap junctions and arrhythmic susceptibility // J. Mol. Cell Cardi- ol. – 2008. – Vol. 44, № 3. – P. 597–606. 62. Zemljic-Harpf A.E., Miller J.C., Henderson S.A. et. al. Cardiac-Myocyte-Specific Excision of the vinculin gene disrupts cellular junctions, causing sudden death or dilated cardiomyopathy // Mol. Cell Biol. – 2007. – Vol. 27, №. 21. – P. 7522–7537. 63. Chen X., Shevtsov S.P., Hsich E. et. al. The catenin/T-cell factor/lymphocyte enhancer fac- tor signaling pathway is required for normal and stress-induced cardiac hypertrophy // Mol. And Cell. Biology. – 2006. – Vol. 26, № 12. – P. 4462– 4473. 64. Sheikh F., Chen Y., Liang X. et. al. α-å-catenin in- activation disrupts the cardiomyocyte adherens junction, resulting in cardiomyopathy and sus- ceptebility to wall rupture // Circulation. – 2006. – Vol. 114, № 10. – P. 1–10. 65. Masuelli L., Bei R., Sacchetti P., et al. Increased β-catenin levels were detected in the intercalat- ed disc in heart specimens from patients with in- herited cardiac hypertrophy // Cardiovasc Res. – 2003. – Vol. 60. – P. 376–387. 66. Kaplan S.R., Gard J.J., Protonotarios N. et al. Re- modeling of myocyte gap junctions in arrhythmo- genic right ventricular cardiomyopathy due to a deletion in plakoglobin (Naxos disease) // Heart Rhythm. – 2004. – Vol. 1, № 1. – ð. 3–11. 67. McKoy G., Protonotarios N., Crosby A. et al. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease) // Lancet. – 2000. – Vol. 355, № 17. – P. 2119–2124. 68. Olson T.M., Illenberger S., Kishimoto N.Y., et al. Metavinculin mutations alter actin interaction in dilated cardiomyopathy // Circulation.– 2002.– Vol. 105, № 4. – P. 431–437. 69. Maeda M., Holder E., Lowes B. et al. Dilated car- diomyopathy associated with deficiency of the cy- toskeletal protein metavinculin // Circulation. – 1997. – Vol. 95, № 1. – P. 17–20. 70. Rampazzo A., Nava A., Malacrida S., et al. Mutation in human desmoplakin domain binding ISSN 1810-7834. Вісн. Óкр. тов-ва генетиків і селекціонерів. 2010, том 8, № 2332 Î.Î. П³веíü to plakoglobin causes a dominant form of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Am J Hum Genet. – 2002. – Vol. 71, № 5. – P. 1200–1206. 71. Norman M., Simpson M., Mogensen J. et al. Novel mutation in desmoplakin causes arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy // Circulation. – 2005. – Vol. 112, № 5. – P. 636–642. 72. Norgett E.E., Hatsell S.J., Carvajal-Huerta L. et al. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma // Hum Mol Genet. – 2000. – № 9. – P. 2761–2766. 73. Alcalai R., Metzger S., Rosenheck S., et al. A recessive mutation in desmoplakin causes arrhythmogenic right ventricular dysplasia, skin disorder, and woolly hair // J. Am. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 42, № 2. – P. 319–327. 74. Gerull B., Heuser A., Wichter T., et al. Mutations in the desmosomal protein plakophilin-2 are common in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Nat. Genet. – 2004. – Vol. 36, № 11. – P. 1162–1164. 75. Groenewegen W.A., Firouzi M., Bezzina C.R., et al. A cardiac sodium channel mutation cosegregates with a rare connexin 40 genotype in familial atrial standstill // Circ. Res. – 2003. – Vol. 92, № 12. – P. 14–22. Представлено В.А. Кунахом Надійшла 08.06.2010 ìåЖêëåòî×ÍàЯ àäãåЗèЯ â ФîðìèðîâàÍèè è ФóÍêöèîÍèðîâàÍèè ñåðäå×Íî-ñîñóäèñòîЙ ñèñòåìЫ. ãåÍåòè×åñêèå äåФåêòЫ, êîòîðЫå âЫЗЫâàЮò Íåäîñòàòêè ðàЗâèòèЯ è ФóÍêöèîÍèðîâàÍèЯ ìèîêàðäà О.О. Пивень èнститут ìолекулярной биологии и генетики ÍàÍ óкраины óкраина, 03680, êиев, ул. Заболотного, 150 e-mail: o.o.piven@imbg.org.ua ðассìотрена роль ìолекул ìежклеточной ад- гезии в эìбриогенезе, кардиогенезе и функ- ционировании взрослого ìиокарда. ñделан обзор основных адгезивных коìплексов сер- дечной ìышцы, детально рассìотрeны струк- тура и функции адгеринового коìплекса и его знaчение в поддержании норìальной функ- ции ìиокарда в норìе и патологии, а также при эìбриогенезе и раннеì кардиогенезе. ðас- сìотрено связь ìежду генетическиìи наруше- нияìи адгезивных коìплексов ткани ìиокарда и нарушенияìи функции сердца у людей. Ключевые слова: ìежклеточная адгезия, адге- риновые соединения, кадерин-катенино вый коìплекс, нокаут гена, ìутация, кардиогенез. INTERCELLULAR ADHESION IN THE FORMA- TION AND FUNCTIONING OF THE CARDIO- VASCULAR SYSTEM. GENTIC DEFECTS THAT CAUSE THE VIOLATION OF DEVELOPMENT AND FUNCTION OF MYOCARDIUM O.O. Piven Institute of Molecular Biology and Genetics of NAS of Ukraine Ukraine, 03680, Kyiv, Zabolotnoho str., 150 e-mail: o.o.piven@imbg.org.ua The role of intercellular adhesion’s molecules in embryogenesis, cardiogenesis and adult heart functioning was considered. The adhesions complexes of cardiac tissues were reviewed. Structure and function of adherent junctions, their role in maintenance of normal function of myocardium in norm and under pathology, and at embryogenesis and early cardiogenesis were considered. The relationship between genetic disorders of adhesion complex of myocardial tissue and human’s heart disease were discussed. Key words: intercellular adhesion, adherent junctions, cadherin-catenin complex, knockout of gene, mutations, cardiogenesis.
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-18973
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1810-7834
language	Ukrainian
last_indexed	2025-11-24T10:37:53Z
publishDate	2010
publisher	Українське товариство генетиків і селекціонерів ім. М.І. Вавилова
record_format	dspace
spelling	Півень, О.О. 2011-04-15T15:31:08Z 2011-04-15T15:31:08Z 2010 Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда / О.О. Півень // Вісник Українського товариства генетиків і селекціонерів. — 2010. — Т. 8, № 2. — С. 320-332. — Бібліогр.: 75 назв. — укр. 1810-7834 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/18973 576.52 Розглянуто роль молекул міжклітинної адгезії у ембріогенезі, кардіогенезі та функціонуванні дорослого серця. Зроблено огляд основних адгезивних комплексів серцевого м’яза, детально розглянуто структуру та функцію адгеринового комплексу, та його значення у підтриманні нормальної функції міокарда у нормі та патології, а також при ембріогенезі та ранньому кардіогенезі. Розглянуто зв'язок між генетичними порушеннями адгезивних комплексів тканини міокарда та вадами функції серця у людей. Рассмотрена роль молекул межклеточной адгезии в эмбриогенезе, кардиогенезе и функционировании взрослого миокарда. Сделан обзор основных адгезивных комплексов сердечной мышцы, детально рассмотрeны структура и функции адгеринового комплекса и его знaчение в поддержании нормальной функции миокарда в норме и патологии, а также при эмбриогенезе и раннем кардиогенезе. Рассмотрено связь между генетическими нарушениям адгезивных комплексов ткани миокарда и нарушениями функции сердца у людей. The role of intercellular adhesion’s molecules in embryogenesis, cardiogenesis and adult heart functioning was considered. The adhesions complexes of cardiac tissues were reviewed. Structure and function of adherent junctions, their role in maintenance of normal function of myocardium in norm and under pathology, and at embryogenesis and early cardiogenesis were considered. The relationship between genetic disorders of adhesion complex of myocardial tissue and human’s heart disease were discussed. uk Українське товариство генетиків і селекціонерів ім. М.І. Вавилова Вісник Українського товариства генетиків і селекціонерів Оглядові статті Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда Межклеточная адгезия в формировании и функционировании сердечно-сосудистой системы. Генетические дефекты, которые вызывают недостатки развития и функционирования миокарда Intercellular adhesion in the formation and functioning of the cardio-vascular system. Gentic defects that cause the violation of developmet and function of myocardium Article published earlier
spellingShingle	Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда Півень, О.О. Оглядові статті
title	Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда
title_alt	Межклеточная адгезия в формировании и функционировании сердечно-сосудистой системы. Генетические дефекты, которые вызывают недостатки развития и функционирования миокарда Intercellular adhesion in the formation and functioning of the cardio-vascular system. Gentic defects that cause the violation of developmet and function of myocardium
title_full	Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда
title_fullStr	Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда
title_full_unstemmed	Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда
title_short	Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда
title_sort	міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда
topic	Оглядові статті
topic_facet	Оглядові статті
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/18973
work_keys_str_mv	AT pívenʹoo mížklítinnaadgezíâuformuvannítafunkcíonuvannísercevosudinnoísistemigenetičnídefektiŝospričinâûtʹvadirozvitkutafunkcíonuvannâmíokarda AT pívenʹoo mežkletočnaâadgeziâvformirovaniiifunkcionirovaniiserdečnososudistoisistemygenetičeskiedefektykotoryevyzyvaûtnedostatkirazvitiâifunkcionirovaniâmiokarda AT pívenʹoo intercellularadhesionintheformationandfunctioningofthecardiovascularsystemgenticdefectsthatcausetheviolationofdevelopmetandfunctionofmyocardium

Міжклітинна адгезія у формуванні та функціонуванні серцево-судинної системи. Генетичні дефекти, що спричиняють вади розвитку та функціонування міокарда

Репозитарії

Схожі ресурси