Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение
Рассмотрены и обобщены современные представления о классификации, структуре, функциях и регуляции матриксных металлопротеиназ, об их роли в прогрессировании опухолевого процесса и прогностической значимости. Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы (ММП), регуляция ММП, злокачественные нов...
Збережено в:
| Дата: | 2010 |
|---|---|
| Автор: | |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2010
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19542 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение / И.И. Ганусевич // Онкологія. — 2010. — 12, N 1. — С. 10-16. — Бібліогр.: 154 назв. — рус. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-19542 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Ганусевич, И.И. 2011-05-10T10:08:41Z 2011-05-10T10:08:41Z 2010 Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение / И.И. Ганусевич // Онкологія. — 2010. — 12, N 1. — С. 10-16. — Бібліогр.: 154 назв. — рус. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19542 Рассмотрены и обобщены современные представления о классификации, структуре, функциях и регуляции матриксных металлопротеиназ, об их роли в прогрессировании опухолевого процесса и прогностической значимости. Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы (ММП), регуляция ММП, злокачественные новообразования, инвазия, метастазирование, прогностическая значимость. Present-day ideas dealing with classification, structure, functions, and regulation of matrix metalloproteinases are reviewed and summarized. Special emphasis is put on their role in tumor progression and prognostic value. Key Words: matrix metalloproteinases (MMPs), MMPs regulation, malignancies, invasion, metastasizing, prognostic value. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Обзор Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение Role of matrix metalloproteinases (MMP) in malignancies. І. mmp characteristics, regulation, and prognostic value Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение |
| spellingShingle |
Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение Ганусевич, И.И. Обзор |
| title_short |
Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение |
| title_full |
Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение |
| title_fullStr |
Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение |
| title_full_unstemmed |
Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение |
| title_sort |
роль матриксных металлопротеиназ (ммп) при злокачественных новообразованиях. і. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение |
| author |
Ганусевич, И.И. |
| author_facet |
Ганусевич, И.И. |
| topic |
Обзор |
| topic_facet |
Обзор |
| publishDate |
2010 |
| language |
Russian |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| format |
Article |
| title_alt |
Role of matrix metalloproteinases (MMP) in malignancies. І. mmp characteristics, regulation, and prognostic value |
| description |
Рассмотрены и обобщены современные представления о классификации,
структуре, функциях и регуляции матриксных металлопротеиназ, об их роли
в прогрессировании опухолевого процесса и прогностической значимости. Ключевые слова: матриксные
металлопротеиназы
(ММП), регуляция
ММП, злокачественные
новообразования, инвазия,
метастазирование,
прогностическая значимость.
Present-day ideas dealing with classification,
structure, functions, and regulation of matrix
metalloproteinases are reviewed and summarized.
Special emphasis is put on their role in tumor progression
and prognostic value.
Key Words: matrix metalloproteinases (MMPs),
MMPs regulation, malignancies, invasion,
metastasizing, prognostic value.
|
| issn |
1562-1774,0204-3564 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19542 |
| citation_txt |
Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. І. характеристика ммп, регуляция их активности, прогностическое значение / И.И. Ганусевич // Онкологія. — 2010. — 12, N 1. — С. 10-16. — Бібліогр.: 154 назв. — рус. |
| work_keys_str_mv |
AT ganusevičii rolʹmatriksnyhmetalloproteinazmmpprizlokačestvennyhnovoobrazovaniâhíharakteristikammpregulâciâihaktivnostiprognostičeskoeznačenie AT ganusevičii roleofmatrixmetalloproteinasesmmpinmalignanciesímmpcharacteristicsregulationandprognosticvalue |
| first_indexed |
2025-11-25T22:37:48Z |
| last_indexed |
2025-11-25T22:37:48Z |
| _version_ |
1850568327687045120 |
| fulltext |
ÎÁÇÎÐ
10 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 1 • 2 0 1 0
ВВЕДЕНИЕ
Матриксные металлопротеиназы (ММП) состав-
ляют семейство Zn-зависимых эндопептидаз, обла-
дают способностью разрушать основные компонен-
ты экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) и играют
важнейшую роль в процессах его регулируемой (фи-
зиологической) деградации, то есть в тканевом мор-
фогенезе, репарации тканей, эмбриогенезе и ангио-
генезе. Ряд патологических состояний — ревмато-
идный артрит, остеоартрит, периодонтит, язвенная
болезнь, аутоиммунные заболевания, гипертония,
а также опухолевая инвазия (ОИ) и метастазирова-
ние (М) развиваются с нарушением регуляции дегра-
дации ЭЦМ, а значит, с участием ММП.
М — многоступенчатый процесс, в ходе которо-
го опухолевые клетки (ОК) диссеминируют из пер-
вичной опухоли к отдаленным вторичным органам
и тканям [1]. ОК осуществляют свой метастатиче-
ский потенциал благодаря присущим им специфиче-
ским характеристикам, которые позволяют отрывать-
ся от первичной опухоли, мигрировать и проникать
в окружающие ткани, интравазировать, циркулиро-
вать в сосудах, достигать тканей-мишеней М, экстра-
вазировать и стабилизироваться в метастатический
центр [2–5]. Каждая фаза метастатического каскада
требует от ОК способности к выживанию и опреде-
ленных коммуникативных свойств; каждую фазу про-
ходит только часть ОК, и лишь немногие из них до-
стигают отдаленных органов и тканей [6]. В процес-
се М ОК включаются в ряд взаимодействий с ЭЦМ
непосредственно (как с таковым), с его протеинами,
ассоции рованными с ним факторами роста и цито-
кинами, базальными мембранами, клетками эндоте-
лия, циркулирующими клетками крови, микроокру-
жением вторичного сайта, где ОК в конечном итоге
смещают нормальные ткани и формируют метаста-
зы. ММП рассматривают как критические молеку-
лы, «ассистирующие» ОК на протяжении всего про-
цесса М [7–10].
Из ранних работ по ММП и раку [11, 12] ясно
видно взаимосвязь между ММП, деградацией ЭЦМ
и ОИ. Ингибицию ММП синтетическими или есте-
ственными ингибиторами связывают с ингибици-
ей ОИ. Напротив, сверхэкспрессия ММП обычно
приводит к расширению ОИ, что продемонстри-
ровано гистологически, в модельных системах че-
рез выявление ОК в отдаленных местах М, а так-
же in vitro методом инвазии в Matrigel или ЭЦМ [1].
Исследования 1980–1990 гг. в основном связыва-
ли ММП с ОИ, миграцией ОК, ремоделированием
тканей в связи с распространением опухоли и толь-
ко иногда — с М. Сегодня актуальным является ряд
новых проблем. Например, ассоциирование ММП
с ангио генезом (который, будучи зависимым от ак-
тивности ММП, является чувствительной мишенью
для ингибиторов ММП); базисная роль специфиче-
ских ММП в диссеминации опухоли; связь между
ММП и появлением ОК в отдаленных органах и тка-
нях. Исследования, характеризующие процесс М,
в настоящее время осуществляются с использова-
нием наиболее современных комплексных экспери-
ментальных систем, включающих животные модели
in vivo (трансгенные, генодефицитные, сингенные
мыши с трансплантатами, мыши с человеческими
ксенографтами) [13]. Отметим, что зачастую трудно
сопоставимы данные, полученные на клеточных ли-
ниях in vitro и in vivo (особенно по изучению колони-
зации ОК в местах М). В основе изучения М в сис-
темах и моделях in vivo лежит исследование уровней
ММП в опухоли и стромальных тканях и их взаи-
мосвязи с уровнем М. Актуальными становятся ис-
следования стромальных ММП и их участия во вза-
имодействии опухоль — строма [8, 9, 14].
Общая характеристика ММП. В настоящее вре-
мя описаны > 20 ферментов, входящих в состав се-
мейства ММП. На основании первичной структуры,
субстратной специфичности и клеточной локализа-
ции их разделяют, как правило, на 5 основных под-
семейств: коллагеназы (К), желатиназы (Ж), строме-
лизины (С), матрилизины и мембранно-связанные
ММП (МС-ММП). Однако некоторые, недавно
описанные и недостаточно изученные ММП, не от-
РОЛЬ МАТРИКСНЫХ
МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ (ММП)
ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
НОВООБРАЗОВАНИЯХ.
І. ХАРАКТЕРИСТИКА ММП,
РЕГУЛЯЦИЯ ИХ АКТИВНОСТИ,
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Резюме. Рассмотрены и обобщены современные представления о классификации,
структуре, функциях и регуляции матриксных металлопротеиназ, об их роли
в прогрессировании опухолевого процесса и прогностической значимости.
И.И. Ганусевич
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова: матриксные
металлопротеиназы
(ММП), регуляция
ММП, злокачественные
новообразования, инвазия,
метастазирование,
прогностическая значимость.
ÎÁÇ ÎÐ
11Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 1 • 2 0 1 0
носят ни к одному из названных подсемейств, а вы-
деляют в отдельную группу «другие ферменты». Из-
вестны также 4 представителя семейства тканевых
ингибиторов ММП (ТИММП).
Коллагеназы (К). К ним относятся ММП-1, -8
и -13. Наибольшее внимание исследователей на-
правлено на изучение К-3 (ММП-13). Ее актив-
ность впервые была определена в карциноме мо-
лочной железы. Впоследствии было установлено,
что многие типы опухолей продуцируют этот фер-
мент, среди них хондросаркома [47], меланома [48,
49], эзофагальная [50] и уротелиальная карцинома
[51], карцинома кожи [52], головы и шеи [53]. К-3
способна деградировать фибриллярные коллагены
и проявлять желатинолитическую активность по от-
ношению к фрагментам коллагена, образованным
в результате коллагенолиза. Субстратная специфич-
ность ММП-13 распространяется на протеоглика-
ны, танасцин, фибронектин, фибриллин и колла-
гены IV, IX, X, XIV типа. Основная роль в продук-
ции этого фермента отводится клеткам стромы,
хотя в некоторых случаях его экспрессия отмеча-
лась в эпителиальных ОК [54]. Показано, что ком-
бинированное определение уровней активности
ММП-13 и экспрессии р53 позволяет диагностиро-
вать М в лимфатические узлы сквамозной карцино-
мы головы и шеи [55]. Уровень экспрессии ММП-
13 в опухоли коррелирует с инвазивностью и про-
гнозом рака молочной железы [56].
Желатиназы (Ж). К подсемейству относятся Ж А
(ММП-2, 72 кДа) и Ж В (ММП-9, 92 кДа). Ж мо-
гут расщеплять коллагены IV и V типа и эластин
в составе базальных мембран и денатурированный
коллаген (желатин), что позволяет им дополнять
К в процессах деградации фибриллярных коллаге-
нов. Кроме того, Ж гидролизуют коллагены других
типов, а также ряд белков соединительнотканного
матрикса [1]. Некоторые авторы предполагают, что
гемопексиновый домен ММП-9 задействован в не-
протеолитических механизмах, обеспечивающих
миграцию эпителиальных клеток [15]. Целый ряд
экспериментальных данных свидетельствует о том,
что Ж активно задействованы в процессах деграда-
ции базальных мембран, сопровождающих ОИ и М.
Так, снижение экспрессии ММП-2 на уровне iРНК
клетками рака поджелудочной железы BxPC-3 при-
водило к снижению их инвазивности [16]. Высокие
уровни экспрессии ММП-2 и -9 в опухоли ассоции-
рованы с низкой степенью дифференциации и уси-
лением прогрессирования карциномы ротовой по-
лости [17], аденокарциномы легкого [18], мочевого
пузыря [19] и карциномы яичника [20]. Для цер-
викального рака установлено, что сверхэкспрес-
сия ММП-2 и -9 коррелирует с их высокой жела-
тинолитической активностью, стадией заболева-
ния, М в лимфатические узлы и рецидивированием
[21]. Уровни данных энзимов (в плазме крови или в
опухоли) сопоставимы с показателями ОИ и М рака
прямой кишки [22] или карциномы эндомет рия [23]
соответственно. Высокие уровни ММП-2 связыва-
ют с плохим прогнозом для больных раком молоч-
ной железы [24–26], желудка [27–29], поджелудоч-
ной железы [30–31], с меланомой [32]. Экспрессия
ММП-9 коррелирует с расширением ОИ, М в лим-
фатические узлы и стадией заболевания при эзо-
фагеальном раке [33]. ОИ и М гепатоцеллюлярной
карциномы связывают со сверхэкспрессией ММП-9
ОК [34]. Экспрессия ММП-9 в опухоли может слу-
жить фактором прогноза фолликулярной лимфомы
[35]. Уровни ММП-9 в сыворотке крови и опухоле-
вой ткани коррелируют со стадией заболевания и М
в лимфатические узлы пациентов со сквамознокле-
точной карциномой головы и шеи [36].
Стромелизины (С). Особый интерес представляют
С-1 и -2 (ММП-3 и -10), которые отличаются низ-
кой субстратной специфичностью и участвуют в де-
градации многих белков ЭЦМ, включая протеогли-
каны и гликопротеины, такие как ламинин и фиб-
ронектин. Экспрессия ММП-3, как правило, легко
индуцируется цитокинами, факторами роста и опу-
холевыми промоторами [37, 38]. Ее повышенная ак-
тивность выявлена в тканях мелкоклеточного рака
легкого [39], меланомы [40], уротелиального рака
[41]. С-3 (ММП-11) имеет более высокую субстрат-
ную специфичность; его высокая активность наблю-
дается в инвазивных карциномах молочной железы
[42], мелкоклеточном раке легкого [39].
Матрилизины. ММП-7 (матрилизин) играет су-
щественную роль в ОИ и М, благодаря его способ-
ности разрушать коллаген IV типа, ламинин и эн-
тактин базальных мембран, а также фибриллярную
форму фибронектина, что имеет особое значение
для миграции ОК. ММП-7 экспрессируется в эпи-
телиальных опухолях гастроинтестинального трак-
та, карциноме предстательной и молочной железы
[43]. Повышенная экспрессия фермента ассоцииро-
вана с плохим прогнозом для больных эзофагеаль-
ным раком [44]. Уровень ММП-7 в сыворотке крови
больных раком яичника может служить показателем
течения заболевания [45]. Блокируя специ фические
рецепторы интактного фибронектина, протеолити-
ческие фрагменты фибронектина могут ослаблять
прикрепление ОК к соединительнотканной строме,
способствовать их миграции [37]. ММП-26 (матри-
лизин-2) экспрессируется в эндометрии, плаценте,
а также в раке легкого, карциноме предстательной
и молочной железы [46].
Мембранно-связанные ММП (МС-ММП). Се-
годня идентифицированы 6 МС-ММП: МТ1-
ММП (ММП-14), МТ2-ММП (ММП-15), МТ3-
ММП (ММП-16) и МТ5-ММП (ММП-24), свя-
занные с клеточной мембраной трансмембранным
доменом, а также МТ4-ММП (ММП-17) и МТ6-
ММП (ММП-25), которые прикреплены к мембра-
не клетки посредством концевого фрагмента GPI
[57]. Функции и субстратная специфичность МС-
ММП остаются в настоящее время во многом не-
ясными. Известно, что они играют двойную роль
ÎÁÇÎÐ
12 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 1 • 2 0 1 0
в регуляции процессов деградации и ремоделиро-
вания мат рикса. С одной стороны, они являются
протеолитическими ферментами, субстратом для
которых служит желатин, фибронектин, В-цепь ла-
минина, витронектин, некоторые протеогликаны и
коллагены, с другой — они осуществляют актива-
цию прожелатиназы А (про-ММП-2) и ММП-13 на
поверхности клеток [58]. Показано, что экспрессия
МС1-ММП в клетках опухоли желудка прямо кор-
релирует с активацией ММП-2, которая сопрово-
ждает процессы ОИ и М [59, 60]. Экспрессия МТ1-
ММП наб людается в клетках гепатоцеллюлярного
рака [61], карциномы языка [62]. Важным пред-
ставляется факт, что повышенная продукция про-
ММП-2 и скорость ее активации в злокачественных
опухолях мозга человека прямо коррелируют с экс-
прессией МТ1-ММП и МТ2-ММП [63]. Активацию
прожелатиназы А в процессе роста опухолей мозга
у человека способны осуществлять и недавно выяв-
ленные МТ5-ММП и МТ6-ММП [64].
Другие ММП. Такие ферменты, как ММП-12,
-7, -18, -23 и др., с учетом характерных структурных
и/или функциональных свойств не могут быть отне-
сены ни к одному из перечисленных подсемейств и
объединены в группу «другие ММП» [1].
Структура ММП. Все ММП синтезируются
в виде профермента (про-ММП) и могут секретиро-
ваться в латентной форме. Активация профермента
происходит с участием ряда протеаз вне клетки или
на ее поверхности. Все ММП характеризуются на-
личием ионов цинка Zn2+ в активном центре и по-
требностью в ионах Са2+ для стабилизации молеку-
лы. Молекулы почти всех ММП содержат несколь-
ко различных доменов, каждый из которых отвечает
за определенную функцию: сохранение в латентной
форме, секрецию, субстратную специфичность и
катализ. Кроме того, все ММП несут общую кон-
сервативную последовательность. Продомен, со-
держащий консервативную последовательность
PRCGXPD, необходим для сохранения ММП в ла-
тентной форме и отщепляется в процессе актива-
ции профермента. Каталитический домен включает
три консервативных остатка гистидина в комплек-
се с ионами Zn2+. С-концевая часть молекулы вклю-
чает гемопексиноподобный домен, отвечающий за
субстратную специфичность и взаимодействие с ре-
цепторами клеточной поверхности [65, 66].
Механизмы регуляции активности ММП. Основу
контроля активности ММП в ткани составляет ре-
гуляция синтеза, активации и ингибирования [37,
38]. Механизмы такой регуляции как в норме, так и
при опухолевом росте остаются до конца не выяс-
ненными. Сегодня известны некоторые цитокины,
гормоны, ферменты, транскрипционные факторы,
продукты других генов (включая онкогены), влия-
ющие на синтез и активацию ММП. Так, показа-
но, что в регуляции экспрессии ММП-1, -2, -8, -11,
-13, -14 на уровне РНК значительную роль играют
фактор транскрипции АР-1, МАР-киназы [67–70],
протеин РЕА-3 [71, 72], фактор транскрипции ETS
[73–75], STAT [76], Sp-1 [77]. Экспрессия ММП-2
и -9 на уровне белков регулируется фосфолипазой
А2 [78] и протеином RECK [79]. Показано, что ак-
тивность Ж (ММП-2, -9) сокращается путем супрес-
сии сигнального пути JNK1/2 и ингибиции актив-
ности NF-B, AP-1 [80–82], тканевого активатора
плазминогена [83], а также через αvβ3-сигнальный
путь [84]. Экспрессию ряда ММП связывают с экс-
прессией интерлейкинов (IL-6 [85], IL-1β [86], IL-17
[87]), с эндотелином-1 [88]. У больных раком пред-
стательной железы коррелировали уровни экспрес-
сии остеопонтина и ММП-9 в опухоли [89].
Многие ММП, секретируемые клеткой в латент-
ной форме, активируются в перицеллюлярном про-
странстве с участием тканевых и сывороточных про-
теиназ, бактериальных протеиназ и других ММП.
Так, в активации Ж (ММП-2, -9) принимают уча-
стие МС-ММП, а ММП-11, -23, -28 и МС-ММП
активируются фуриновыми конвертазами [90–91].
Важную регуляторную функцию по отношению
к ММП осуществляют гормоны. Так, в патогенезе
абдоминальной аневризмы аорты эстроген играет
роль ингибитора экспрессии ММП-2 и -9 [92]; сни-
жение уровней андрогенов приводило к росту экс-
прессии этих ММП в опухолях предстательной же-
лезы крыс [93].
В ряде работ исследуются гипоксиязависимые
механизмы регуляции ММП [94–96]. В наших ис-
следованиях показано, что высокие уровни гипок-
сии сопровождались высокими значениями актив-
ности Ж в опухоли и усилением М карциномы Лью-
ис в легкие мышей [96]. В связи с вышесказанным
представляет интерес регуляция активности ММП,
в частности ММП-1, -2, -3, -9, как на уровне транс-
крипции, так и на уровне активации радикальными
формами кислорода (РФК) и оксида азота (РФОА)
[97–103]. В частности, полученные нами результаты
свидетельствуют об активации ММП-2 и -9 в услови-
ях клеточной гипоксии в опухоли посредством РФК и
РФОА, продуцируемых нейтрофилами, у больных ра-
ком желудка [98]. Нами также показано наличие по-
зитивной корреляции между уровнями генерирова-
ния РФК и РФОА, с одной стороны, и показателями
активности ММП-2 и -9, с другой стороны, в стенке
сосудов опухоли [104] и в нейтрофилах крови [105]
у больных раком прямой кишки. Было предположе-
ние, что РФК и РФОА, являясь тиолмодифицирую-
щими агентами, взаимодействуют с Zn2+-Cys связью
проферментов, в результате разрыва которой проис-
ходит активация латентных форм Ж [98].
Тканевые ингибиторы матриксных металлопротеи-
наз (ТИММП) регулируют как ферментативную ак-
тивность ММП, так и их активацию in vivo. В усло-
виях нормального протекания физиологических
процессов поддерживается определенное равнове-
сие между активностью ММП и их ингибиторов.
Нарушение такого равновесия оказывает серьез-
ное воздействие на ЭЦМ и влияет таким образом
ÎÁÇ ÎÐ
13Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 1 • 2 0 1 0
на различные функции клеток, включая адгезию,
миграцию, дифференциацию [106, 107]. В насто-
ящее время известны 4 члена семейства ТИММП.
Все они имеют ряд одинаковых структурных осо-
бенностей [106]. В консервативной части молеку-
лы находятся 12 остатков цистеина, которые обра-
зуют 6 дисуль фидных мостиков. У всех ТИММП
NH2-концевой домен, необходимый для проявле-
ния ингибиторной активности, содержит консен-
сусную последовательность VIRAK. В ходе про-
цессинга ТИММП происходит отщепление от мо-
лекулы пропептида лидерной последовательности
из 29 аминокислотных остатков. ТИММП взаимо-
действуют с консервативной последовательностью
ММП. Образование комплекса ТИММП с ММП
происходит с помощью нековалентных связей, при
диссоциации комплекса ингибитор и фермент вы-
свобождаются в интактном виде [108, 109]. При ин-
гибировании сначала происходит обратимое связы-
вание ТИММП-1 с С-концевой последовательно-
стью ММП-1, затем образуется прочный комплекс
[110]. Для проявления ингибиторной активности
ТИММП-1 важна последовательность между Cys3
и Cys13 N-концевого домена [110].
ММП и прогрессирование опухолевого процесса.
Строгая корреляция между уровнями экспрессии
ММП (протеинов и мРНК) в различных опухолях
человека и плохим прогнозом представлена во мно-
гих работах [10, 111–122]. В целом ретроспективный
анализ исследований экспрессии ММП у больных
показывает, что наличие или повышение экспрес-
сии многих ММП, включая ММП-1, -2, -3, -7, -9,
-13, -14, в первичной опухоли и/или метастазах, по-
зитивно ассоциировано с такими характеристика-
ми, как низкая дифференцировка ОК, высокая ин-
вазивность рака, метастатическая активность, пло-
хой прогноз, сокращение времени жизни.
Генетически обусловленный дефицит ММП-8
у ММП-8-null-мышей [125], а также отсутствие
экспрессии ММП-3 у ММП-3-knock-out-мышей
[126] значительно увеличивает развитие опухолей
кожи. Однако, напротив, клетки опухоли молоч-
ной железы человека с высокой способностю к М
имеют значительно более низкий уровень экспрес-
сии ММП-8 по сравнению с их неметастазирую-
щим аналогом [123]. При перевивке мышам клеток
рака молочной железы, обладающих повышенной в
сравнении с исходными клетками инвазивностью,
отмечали более интенсивное М в сочетании с более
высокими уровнями ММП-1, но не ММП-2, -3, -5,
-7, -9 [124]. В результате обследования 185 больных
раком яичника не выявлена зависимость клинико-
патологических параметров от уровня экспрессии
ММП-2 и -9 в опухоли [127] Не найдены корреля-
ции между уровнями экспрессии ММП-1, -2, -3, -9,
-11 в опухоли и продолжительностью жизни боль-
ных с лимфомой [128]. Экспрессия ММП-2, но не
ММП-9 в опухоли может служить фактором про-
гноза для больных с меланомой [129].
В целом, несмотря на описанные случаи негатив-
ной корреляции (или отсутствием таковой) между
экспрессией ММП и прогрессированием опухоли,
данные об ассоциации высокой экспрессии ММП,
с одной стороны, с плохим прогнозом заболевания
и низкой выживаемостью пациентов, с другой, под-
тверждены для многих типов опухолей, включая рак
поджелудочной железы, прямой кишки, молочной
железы, меланомы, цервикальной карциномы [114,
115, 119, 130–134].
Для многих типов опухолей возрастание уровней
Ж (ММП-2, -9) в плазме крови позитивно коррелиру-
ет с высокими показателями М и считается весомым
прогностическим фактором [120, 134]. Так, высокие
уровни ММП связывают с ускорением развития бо-
лезни, низкой общей выживаемостью и увеличением
М у больных с меланомой [134]. В эксперименталь-
ных моделях спонтанного М карциномы молочной
железы у крыс уровни ММП-9 в сыворотке и плаз-
ме крови ассоциированы с развитием и степенью М
в легкие и лимфатические узлы [135]. В то же время
присутствие ММП в виде проэнзима или в комплек-
се с ТИММП в плазме крови далеко не всегда корре-
лирует с прогрессированием процесса [136].
Известно, что сверхэкспрессия отдельных ММП
нередко сопровождается повышением экспрес-
сии ТИММП. В частности, экспрессия ММП-9 и
ТИММП-1 одновременно возрастают в сыворотке
крови пациентов с карциномой легкого [137]. По-
казано, что одновременное повышение экспрессии
ТИММП-1 и -2 у больных с карциномой легкого
коррелирует с другими плохими прогностическими
факторами и прогрессированием заболевания [138].
В модельных сис темах сверхэкспрессия ТИММП
в ОК приводила к уменьшению туморогенности, но
не к ингибиции М, как показано на культуре клеток
метастазирующей меланомы, трансфецированных
ТИММП-2 [139, 140]. Кроме того, при генетической
сверхэкспрессии ТИММП-1 у мышей с опухоля-
ми кожи ингибируется активность Ж (ММП-2, -9)
в строме опухоли, но не тормозится рост опухолей
или их М [141]. Также сверхэкспрессия ТИММП-1
у мышей приводит к 50% увеличению количества
агрессивных фиброматозных опухолей [142].
Таким образом, проблема координации возрас-
тания ММП и их естественных ингибиторов сво-
дится к вопросам: 1) в каких случаях возрастание
уровней ММП является результатом повышения
функциональной активности энзимов в процессе
опухолевого роста, а в каких — результатом ответной
дерегуляции на дерегуляцию экспрессии ТИММП;
2) где и как происходит активация про-ММП; 3) ка-
ким образом повышение активности ММП влияет
на повышение уровней ТИММП?
Нельзя также не отметить, что комплексное из-
учение экспрессии ММП демонстрирует возрастание
уровней некоторых ММП при сравнении ОК в куль-
туре и гомологичной первичной опухоли, первичной
опухоли и ее метастазов. Так, на ортотопической мы-
ÎÁÇÎÐ
14 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 1 • 2 0 1 0
шиной модели показано, что экспрессия МТ1-ММП,
ММП-2 и -9 в метастазах в лимфоузлы повышена по
сравнению с таковой в первичной опухоли языка [143].
Высокий метастатический потенциал клеточной ли-
нии крысиной остеосаркомы ассоциирован со сверх-
экспрессией ММП-9 [144]. Экспрессия и активация
ММП-2 и МТ1-ММП позитивно коррелирует с про-
грессией ксенографта меланомы человека [145].
Четкая взаимосвязь между уровнем экспрессии
ММП и степенью малигнизации продемонстриро-
вана на генетически измененных мышах, у которых
была спонтанная или химически индуцированная
метастазирующая опухоль. У трансгенных мышей
ММП-9 экспрессировалась в повышенных количе-
ствах в инвазивной карциноме молочной железы, но
не в карциноме in situ или при гиперплазии молоч-
ной железы [146]. Химически индуцированные опу-
холи кожи демонстрируют экспрессию ММП-9 толь-
ко в инвазивной карциноме кожи, но не в папилломе
и не в карциноме in situ [146]. У мышей с панкреати-
ческой метаплазией ММП-7 не экспрессировалась в
нормальной поджелудочной железе, но прогрессивно
нарастала в процессе развития метаплазии [147].
Часто не находят корреляции между уровнями
экспрессии ММП в первичной опухоли и метаста-
зах. Так, уровень опухолевой или стромальной экс-
прессии ММП-2 и МТ1-ММП модельной метаста-
зирующей спонтанной саркоме крыс различен в
клетках крысиной саркомы в культуре, первичной
опухоли и во вторичных сайтах М — как в печени,
так и в селезенке и лимфатических узлах [148]. Ме-
тастазы в лимфатических узлах и легких из переви-
той ММП-2/-9/-14-позитивной подкожной мелано-
мы демонстрировали лишь экспрессию ММП-9, но
не ММП-2 или -14 [149]. Кроме того, оказалось, что
строма вторичных органов может быть основой ме-
тастатического роста ОК с различной экспрессией
ММП в зависимости от способа введения. Так, кле-
точная линия ММП-9(+) меланомы дает ММП-9(+)
спонтанные метастазы в легких из первичных под-
кожно перевитых опухолей, но ММП-9(–) экспери-
ментальные метастазы в легких после внутривенных
инъекций ОК [149]. Экспрессия ММП может варьи-
ровать в зависимости от микроокружения нормаль-
ных тканей, а определенная комбинация экспрес-
сии различных ММП может быть предпочтительна
для развития метастазов [150]. Эти и подобные дан-
ные отражают сложные молекулярные аспекты М и
участия в нем ММП на каждом из этапов метаста-
тического каскада.
Представляет интерес тот факт, что в комплекс-
ном анализе экспрессии генов, ассоциирован-
ных с опухолевой прогрессией, только некоторые
ММП идентифицированы как ММП специфиче-
ского опухолевого типа [151]. Некоторые ММП
могут быть отнесены к опухолевому типу в зави-
симости от модельной системы. Так, в исследо-
ваниях на спонтанной карциноме молочной же-
лезы ММП-9 была определена как единственная,
экспрессия которой коррелирует с метастатиче-
ским потенциалом [152]. В то же время показано,
что гены ММП-1 и -2 идентифицируются в систе-
ме генов, ассоциированных со способностью кле-
ток рака молочной железы человека спонтанно ме-
тастазировать в легкие иммунодефицитных мы-
шей [153]. Показано также, что уровни экспрессии
ММП в первичной опухоли и метастазах у живот-
ных с ксенографтами отличаются от профиля экс-
прессии ММП у пациентов в опухолях того же ги-
стологического типа [154].
В целом, анализ экспрессии ММП с одной сто-
роны, дает общее представление об их определен-
ном значении в М опухоли, с другой — указывает,
что прямая взаимосвязь между возрастанием экс-
прессии ММП, прогрессированием опухолевого
процесса и М на данный момент не может считать-
ся самоочевидной или установленной для всех ти-
пов опухолей и клинических ситуаций.
Представленные в работе результаты собственных
исследований получены при поддержке гранта по теме
«Молекулярні механізми росту і прогресії злоякісних
новоутворень» (№ держреєстрації 0107U002242), вы-
полняемой в рамках целевой программы НАН Украины
«Фундаментальні основи геноміки і протеоміки».
ЛИТЕРАТУРА
1. Chambers AF, Matrisian LM. J Natl Cancer Inst 1997; 89:
1260–70.
2. Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000; 100: 57–70.
3. Cambers AF, Groom AC, MacDonald IC. Nat Rev Cancer
2002; 2: 563–72.
4. Pantel K, Brakenhoff RH. Nat Rev Cancer 2004; 4: 448–56.
5. Geho DH, Bandle RW, Claire T, et al. Physiology (Bethesda)
2005; 20: 194–200.
6. Hynes RO. Cell 2003; 113: 821–3.
7. Sternlicht MD, Werb Z. Ann Rev Cell Dev Biol 2001; 17:
463–516.
8. Egeblad M, Werb Z. Nat Rev Cancer 2002; 2: 161–74.
9. Lynch CC, Matrisian LM. Differentiation 2002; 70: 561–73.
10. Fingleton B. Front Biosci 2006; 11: 479–91.
11. Liotta LA, Tryggvason K, Garbisa S, et al. Nature 1980;
284: 67–8.
12. Liotta LA. Cancer Res 1986; 46: 1–7.
13. Khanna C, Hunter K. Carcinogenesis 2005; 26: 513–23.
14. Mueller MM, Fusenig NE. Nat Rev Cancer 2004; 4: 839–49.
15. Dufour A, Sampson NS, Zucker S, et al. J Cell Physiol
2008; 217 (3): 643–51.
16. Zhi YH, Song MM, Wang PL, et al. World J Gastroenterol
2009; 15 (9): 1072–8.
17. Ikebe T, Shinohara M, Takeushi H, et al. Clin Exp
Metastasis 1999; 17: 315–23.
18. Kodate M, Kasai T, Hashimoto H, et al. Pathol Int 1997;
47: 461–9.
19. Papathoma AS, Petraki C, Grigirakis A, et al. Anticancer
Res 2000; 20: 2009–13.
20. Schmalfeldt B, Prechtel D, Harting K, et al. Clin Cancer
Res 2001; 7: 2396–404.
21. Sheu B-C, Lien H-C, Ho H-M, et al. Cancer Res 2003;
63: 6537–42.
22. Mook ORF, Frederiks WM, Van Noorden CJF. Biochim
Biophys Acta 2004; 1705: 69–89.
23. Shaco-Levy R, Sharabi S, Benharroch D, et al. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol 2008; 139 (2): 226–32.
ÎÁÇ ÎÐ
15Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 1 • 2 0 1 0
24. Ranuncolo SM, Armanasco E, Cresta C, et al. Int J Cancer
2003; 106 (5): 745–51.
25. Turpeenniemi-Hujanen T. Biochimie 2005; 87: 287–97.
26. Talvensaari-Mattila A, Turpeenniemi-Hujanen T. Cancer
Lett 2005; 217: 237–42.
27. Grigioni WF, D’Errico A, Fortunato C, et al. Mod Pathol
1994; 7: 220–5.
28. Sier CF, Kubben FJ, Ganesh S, et al. Br J Cancer 1996;
74: 413–7.
29. Allgayer H, Babic R, Beyer BC, et al. Oncology 1998; 55:
152–60.
30. Koshiba T, Hosotani R, Wada M, et al. Surg Todey 1997;
27 (4): 302–4.
31. Koshiba T, Hosotani R, Wada M, et al. Cancer 1998;
82 (4): 642–50.
32. Väisänen A, Kallionen M, Taskinen PJ, et al. J Pathol 1998;
186: 51–8.
33. Tanioka Y, Yoshida T, Yagawa T, et al. Brit J Cancer 2003;
89: 2116–21.
34. Chen JS, Wang Q, Fu XH, et al. Hepatol Res 2009; 39 (2):
177–86.
35. Pennanen H, Kuittinen O, Soini Y, et al. Eur J Haematol
2008; 81 (4): 289–97.
36. Kondakova IV, Klisho EV, Savenkova OV, et al. Biomed
Khim 2008; 54 (5): 555–60.
37. Westermarck J, Kahari V.-M. FASEB J 1999; 13: 781–92.
38. Davidson B, Reich R, Risberg B, et al. Ark Patol 2002; 3:
47–53.
39. Michael M, Babic B, Khokha R, et al. J Clin Oncol 1999;
17: 1802–8.
40. Nikkola J, Vihinen P, Vlaykova T, et al. Int J Cancer 2002;
97: 432–8.
41. Gojhi K, Fujimoto N, Fujii A, et al. Cancer Res 1996; 56:
3196–8.
42. Chenard MP, O’Siorain L, Shering S, et al. Int J Cancer
1996; 69: 448–51.
43. Saarialho-Kere U, Croush EC, Parks WC. J Invest
Dermatol 1995; 105: 190–6.
44. Polette M, Nawrocki-Raby B, Gilles C, et al. Oncol
Hematol 2004; 49: 179–86.
45. Acar A, Onan A, Coskun U, et al. Med Oncol 2008; 25 (3):
279–83.
46. Uria JA, Lopes-Otin C. Cancer Res 2000; 60: 4745–51.
47. Uria JA, Jimenez MG, Balbin M, et al. J Biol Chem 1998;
272: 9769–77.
48. Airola K, Karjnen N, Vaalamo M, et al. Br J Cancer 1999;
80: 733–43.
49. Nikkola J, Vihinen P, Vlaykova T, et al. Int J Cancer 2002;
97: 432–8.
50. Etoh T, Inoue H, Yochikawa Y, et al. Gut 2000; 47: 50–6.
51. Bostrőm PJ, Ravanti L, Reunanen N, et al. Int J Cancer
2000; 88: 417–23.
52. Airola K, Johansson N, Karineimi A-L, et al. J Invest
Dermatol 1997; 109: 225–31.
53. Johansson N, Airola K, Karineimi A-L, et al. Am J Pathol
1997; 151: 499–508.
54. Ala-aho R, Kahari V-M. Collagenases in cancer. Biochimie
2005; 87: 273–86.
55. Marcos CA, Martínez DA, de Los Toyos JR, et al.
Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 140 (3): 375–80.
56. Zhang B, Cao X, Liu E, et al. BMC Cancer 2008; 8: 83.
57. Seiki M. APMIS 1999; 107: 137–43.
58. Sounni NE, Noel A. Biochimie 2005; 87: 329–42.
59. Mori M, Mimori K, Shiraishi T, et al. Int J Cancer 1997;
20: 316–21.
60. Bango E, Yonemura Y, Endou Y, et al. Oncol Rep 1998;
51: 483–8.
61. Määttä M, Soini Y, Liakka A, et al. Clin Cancer Res 2000;
6: 2727–34.
62. Yoshizaki T, Maruvama Y, Sato H, et al. Int J Cancer 2001;
95: 44–50.
63. Sakakibara M, Koizumi S, Saikawa Y, et al. Cancer 1999;
85: 231–9.
64. Takino T, Koshikawa N, Miyamori H, et al. Oncogene
2003; 22: 4617–26.
65. Vihinen P, Kahari V-M. Int J Cancer 2002; 99: 157–66.
66. DeClerck YA. Eur J Cancer 2000; 36: 1258–68.
67. Westermarck J, Kähäri V-M. Regulation of matrix
metalloproteinase expresion in tumour invasion. FASEB J 1999;
13: 781–92.
68. Kurata H, Thant AA, Matsuo S, et al. Exp Cell Res 2000;
254: 180–8.
69. Karin M, Liu Z-G, Zandi E. Cell Biol 1997; 9: 240–6.
70. Wang J, Zhang Z, Xu K, et al. Int J Cancer 2008; 123 (6):
1311–7.
71. Shsrrocks AD, Brown AL, Ling Y, et al. Int J Biochem
1997; 29: 1371–87.
72. Wasylyk C, Gutman A, Nicholson R, et al. EMBO J 1991;
10: 1127–34.
73. Westermarck J, Seth A, Kähäri V-M. Oncogene 1997;
14: 2651–60.
74. Bolon I, Gouyer W, Devouassoux M, et al. Am J Pathol
1995; 147: 1298–310.
75. Wernert N, Gilles F, Fafeur V, et al. Cancer Res 1994; 54:
5683–8.
76. Korzus E, Nagase H, Rydell R, et al. J Biol Chem 1997;
272: 1188–96.
77. Suske G. Gene 1999; 238: 291–300.
78. Gorovetz M, Schwob O, Krimsky M, et al. Front Biosci
2008; 13: 1917–25.
79. Clark JC, Thomas DM, Choong PF, et al. Cancer Metastas
Rev 2007; 26 (3–4): 675–83.
80. Ho YT, Yang JS, Li TC, et al. Cancer Lett 2009; 269 (2):
228–35.
81. Lee KJ, Hwang SJ, Choi JH, et al. Cancer Lett 2008;
268 (2): 233–43.
82. Seomun Y, Kim JT, Joo CK. J Cell Biochem 2008; 104 (3):
934–41.
83. Huang FM, Yang SF, Chang YC. J Endod 2008; 34 (3):
291–4.
84. Gong W, Zhang GM, Liu Y, et al. Int J Cancer 2008;
123 (3): 702–8.
85. Abe M, Yokoyama Y, Syuto T, et al. Cell Tissue Res 2008;
333 (2): 281–8.
86. Furuyama A, Hosokawa T, Mochitate K. Matrix Biol 2008;
27 (5): 429–40.
87. Zhu X, Mulcahy LA, Mohammed RA, et al. Breast Cancer
Res 2008; 10 (6): 95.
88. Tang XY, Liu Q, Dai DZ, et al. Pharmacol Rep 2008;
60 (4): 524–31.
89. Castellano G, Malaponte G, Mazzarino MC, et al. Clin
Cancer Res 2008; 14 (22): 7470–80.
90. Velasco G, Pendás AM, Fueyo A, et al. J Biol Chem 1999;
274: 4570–6.
91. Pei D, Weiss SJ. Nature 1995; 375: 244–7.
92. Wu XF, Zhang J, Paskauskas S, et al. Am J Surg 2009;
197 (1): 49–54.
93. Limaye AM, Desai KV, Chavalmane AK, et al. Mol Cell
Endocrinol 2008; 294 (1–2): 10–8.
94. Candelario-Jalil E, Yang Y, Rosenberg GA. Neuroscience
2009; 158 (3): 983–94.
95. Miyazaki Y, Hara A, Kato K, et al. Int J Oncol 2008;
32 (1): 145–51.
96. Osinsky S, Ganusevich I, Bubnovskaya L, et al. Exp Oncol
2005; 27: 202–5.
97. Zhang HJ, Zhao W, Wenkataraman S, et al. J Biol Chem
2002; 277: 30271–82.
ÎÁÇÎÐ
16 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 1 • 2 0 1 0
98. Burlaka AP, Sidorik EP, Ganusevich II, et al. Exp Oncol
2006; 28 (1): 49–53.
99. Xiong W, Mactaggart J, Knispel R, et al. Atherosclerosis
2009; 202 (1): 128–34.
100. Lee KJ, Hwang SJ, Choi JH, et al. Cancer Lett 2008;
268 (2): 233–43.
101. Yu F, Kamada H, Niizuma K, et al. J Neurotrauma 2008;
25 (3): 184–95.
102. Shin MH, Moon YJ, Seo JE, et al. Free Radic Biol Med
2008; 44 (4): 635–45.
103. Dandapat A, Hu CP, Chen J, et al. Biochem Biophys Res
Commun 2008; 366 (4): 871–7.
104. Burlaka AP, Sidorik EP, Ganusevich II, et al. Exp Oncol
2006; 28 (4): 323–5.
105. Бурлака АП, Сидорик ЄП, Ганусевич ІІ та ін. Укр журн
гематол трансфузіол 2008; 2 (8): 38–44.
106. Brew K, Dinakarpandian D, Nagase H. Biochim Biophys
Acta 2000; 1477: 267–83.
107. Kähäri V-M, Saarialho-Kere U. Ann Med 1999; 31: 34–45.
108. Greene J, Wang M, Liu YE, et al. J Biol Chem 1996;
271: 30375–80.
109. Gomis-Rüth FX, Maskos K, Betz M, et al. Nature 1997;
389: 77–81.
110. Murphy G, Houbrechts A, Cockett MI, et al. Biochemistri
1991; 30: 8097–102.
111. Lochter A, Sternlicht MD, Werb Z, et al. Ann NY Acad
Sci 1998; 857: 180–93.
112. Almholt K, Johnsen M. Recent Results Cancer Res 2003;
162: 31–42.
113. Kerkela E, Saarialho-Kere U. Exp Dermatol 2003; 12:
109–25.
114. Mook OR, Frederiks WM, Van Noorden CJ. Biochim
Biophys Acta 2004; 1705: 69–89.
115. Wagenaar-Miller RA, Gorden L, Matrisian LM. Cancer
Metastas Rev 2004; 23: 119–35.
116. Folgueras AR, Pendas AM, Sanchez LM, et al. Int J Dev
Biol 2004; 48: 411–24.
117. Sounni NE, Noel A. Biochimie 2005; 87: 329–42.
118. Vihinen P, Ala-aho R, Kahari VM. Curr Cancer Drug
Target 2005; 5: 203–20.
119. Hofmann UB, Houbrn R, Brocker EB, et al. Biochimie
2005; 87: 307–14.
120. Bjorklund M, Koivunen E. Biochim Biophys Acta 2005;
1755: 37–69.
121. Ala-aho R, Kahari VM. Biochimie 2005; 87: 273–86.
122. Figueira RC, Gomes LR, Neto JS, et al. BMC Cancer
2009; 9: 20.
123. Agarwal D, Goodison S, Nicholson B, et al. Differentiation
2003; 71: 114–25.
124. Okuyama N, Matsumine A, Kosugi R, et al. Oncol Rep
2008; 20 (6): 1497–504.
125. Balbin M, Fueyo A, Tester AM, et al. Nat Genet 2003;
35: 252–7.
126. McCawley LJ, Crawford HC, King LE, et al. Cancer Res
2004; 64: 6965–72.
127. Lin CK, Chao TK, Yu CP, et al. APMIS 2009; 117 (3):
162–75.
128. Meneses-García A, Betancourt AM, Abarca JH, et al.
World J Surg Oncol 2008; 6: 114.
129. Väisänen AH, Kallioinen M, Turpeenniemi-Hujanen T.
Hum Pathol 2008; 39 (3): 377–85.
130. Garcea G, Neal CP, Pattenden CJ, et al. Eur J Cancer
2005; 41: 2213–36.
131. Turpeenniemi-Hujanen T. Biochimie 2005; 87: 287–97.
132. Zucker S, Vacirca J. Cancer Metastasis Rev 2004; 23:
101–17.
133. Tien YW, Lee PH, Hu RH, et al. Clinical Cancer Research
2003; 9: 4891–6.
134. Nikkola J, Vihinen P, Vuoristo MS, et al. Clin Cancer
Res 2005; 11: 5158–66.
135. Nakajima M, Welch DR, Wynn DM, et al. Cancer Res
1993; 53: 5802–7.
136. Baker AH, Edwards DR, Murphy G. J Cell Sci 2002;
115: 3719–27.
137. Jumper C, Cobos E, Lox C. Respir Med 2004; 98: 1173–7.
138. Kallakury BV, Karikehalli S, Haholu A, et al. Clin Cancer
Res 2001; 7: 3113–9.
139. Montgomery AM, Mueller BM, Reisfeld RA, et al. Cancer
Re 1994; 54: 5467–73.
140. Mueller BM. Curr Top Microbiol Immunol 1996; 213:
65–80.
141. Rhee JS, Diaz R, Korets L, et al. Cancer Res 2004; 64:
952–61.
142. Kong Y, Poon R, Nadesan P, et al. Cancer Res 2004; 64:
5795–803.
143. Dasgupta S, Bhattacharya-Chatterjee M, O’malley BW,
et al. J Cell Biochem 2005; 98: 420–5.
144. Kido A, Tsutsumi M, Iki K, et al. Cancer Lett 1999; 137:
209–16.
145. Hoffman UB, Westphal JR, Becker JC, et al. J Pathol
2000; 191: 245–56.
146. Kupferman ME, Fini ME, Muller WJ, et al. Am J Pathol
2000; 157: 1777–83.
147. Crawford HC, Scoggins CR, Washington MK, et al. J Clin
Invest 2002; 109: 1437–44.
148. Donadio AC, Durand S, Remedi MM, et al. Exp Mol
Pathol 2005; 79: 259–64.
149. Hoffman UB, Eggert AA, Blass K, et al. Cancer Res 2003;
63: 8221–5.
150. Shiraga M, Yano S, Yamamoto A, et al. Cancer Res 2002;
62: 5967–73.
151. Chu JH, Sun ZY, Meng XL, et al. Cancer Lett 2005; 143:
288–95.
152. Yang J, Mani SA, Donaher JL, et al. Cell 2004; 117:
927–39.
153. Minn AJ, Gupta JP, Siegel PM, et al. Nature 2005; 436:
518–24.
154. Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, et al. In vivo 2000; 14:
675–82.
ROLE OF MATRIX METALLOPROTEINASES
(MMP) IN MALIGNANCIES.
І. MMP CHARACTERISTICS, REGULATION,
AND PROGNOSTIC VALUE
I.I. Ganusevich
Summary. Present-day ideas dealing with classi-
fication, structure, functions, and regulation of matrix
metalloproteinases are reviewed and summarized.
Special emphasis is put on their role in tumor progression
and prognostic value.
Key Words: matrix metalloproteinases (MMPs),
MMPs regulation, malignancies, invasion,
metastasizing, prognostic value.
Адрес для переписки:
Ганусевич И.И.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии НАН Украины
E-mail: iganus2000@yahoo.com
|