Опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира

Предложена гипотеза значения опухолевой болезни для эволюции, согласно которой опухоль является генератором принципиально новых последовательностей ДНК, РНК и белков благодаря феномену генетической нестабильности. Высказано предположение о значении программированной клеточной гибели в сохранении и р...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2010
Hauptverfasser:	Бондарь, Г.В., Седаков, И.Е., Кайряк, О.В.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2010
Schlagworte:	Взгляд на проблему
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19628
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Oпухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира / Г.В. Бондарь, И.Е. Седаков, О.В. Кайряк // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 213-218. — Бібліогр.: 32 назв. — рус.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-19628
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-196282025-02-23T17:07:20Z Опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира Cancer disease — an element of evolution of the organic world Бондарь, Г.В. Седаков, И.Е. Кайряк, О.В. Взгляд на проблему Предложена гипотеза значения опухолевой болезни для эволюции, согласно которой опухоль является генератором принципиально новых последовательностей ДНК, РНК и белков благодаря феномену генетической нестабильности. Высказано предположение о значении программированной клеточной гибели в сохранении и распространении в биосфере информации. Апоптоз как один из вариантов клеточной гибели не приводит к уничтожению видовой генетической информации. Ключевая роль в восприятии, хранении и распространении новой генетической информации принадлежит иммунной системе, не формирующей против опухоли полноценный иммунный ответ. Иммунная система распознает опухоль как хронически регенерирующую ткань, способствует селекции клонов с новыми антигенными детерминантами, генерирует микроРНК, обеспечивающие проникновение новой генетической информации в филогенетически чужеродный макроорганизм реципиента. Выделение новых последовательностей нуклеиновых кислот во внешнюю среду осуществляется в виде нуклеосом секретами больного. Посредством горизонтального потока нуклеосом информация распространяется в биосфере, фиксируясь в первую очередь организмами со слабой или заблокированной системой РНК- интерференции. Новая генетическая информация либо остается в цитоплазме, либо встраивается в геном, хранится в составе гетерохроматина. Ключевые слова: рак, эволюция, программированная клеточная гибель, нуклеосомы, нуклеиновые кислоты, микроРНК. The hypothesis of value of cancer for evolution according to which the tumor is the generator of essentially new sequences DNA, RNA and proteins to a phenomenon of genetic instability is suggested. The assumption of value of the programmed cell death in the preservation and dissemination of the biosphere information about the initial stages of the life on Earth is stated. Apoptosis, as a variant of cell death does not lead to the destruction of the species of genetic information. The key role in perception, storage and distribution of the new genetic information belongs to the immune system which is not forming against a tumor the valuable immune answer. The immune system distinguishes a tumor as chronically regenerating tissue, promotes selection of clones with new antigenic determinants, generates miRNA, providing penetration of the new genetic information in phylogenetical an alien macroorganism — the recipient. Allocation of new sequences of nucleic acids in an environment is carried out as nucleosomes by secrets of the patient. By means of horizontal stream nucleosomes the information is distributed in biosphere, being fixed first of all by organisms with the weak or blocked system of the RNA-interference. New genetic information remains in cytoplasm, or is built in a gene and stored in heterochromatin structure. Key Words: cancer, evolution, nucleic acids, apoptosis, nucleosomes, microRNA. 2010 Article Oпухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира / Г.В. Бондарь, И.Е. Седаков, О.В. Кайряк // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 213-218. — Бібліогр.: 32 назв. — рус. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19628 ru application/pdf Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Взгляд на проблему Взгляд на проблему
spellingShingle	Взгляд на проблему Взгляд на проблему Бондарь, Г.В. Седаков, И.Е. Кайряк, О.В. Опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира
description	Предложена гипотеза значения опухолевой болезни для эволюции, согласно которой опухоль является генератором принципиально новых последовательностей ДНК, РНК и белков благодаря феномену генетической нестабильности. Высказано предположение о значении программированной клеточной гибели в сохранении и распространении в биосфере информации. Апоптоз как один из вариантов клеточной гибели не приводит к уничтожению видовой генетической информации. Ключевая роль в восприятии, хранении и распространении новой генетической информации принадлежит иммунной системе, не формирующей против опухоли полноценный иммунный ответ. Иммунная система распознает опухоль как хронически регенерирующую ткань, способствует селекции клонов с новыми антигенными детерминантами, генерирует микроРНК, обеспечивающие проникновение новой генетической информации в филогенетически чужеродный макроорганизм реципиента. Выделение новых последовательностей нуклеиновых кислот во внешнюю среду осуществляется в виде нуклеосом секретами больного. Посредством горизонтального потока нуклеосом информация распространяется в биосфере, фиксируясь в первую очередь организмами со слабой или заблокированной системой РНК- интерференции. Новая генетическая информация либо остается в цитоплазме, либо встраивается в геном, хранится в составе гетерохроматина. Ключевые слова: рак, эволюция, программированная клеточная гибель, нуклеосомы, нуклеиновые кислоты, микроРНК.
format	Article
author	Бондарь, Г.В. Седаков, И.Е. Кайряк, О.В.
author_facet	Бондарь, Г.В. Седаков, И.Е. Кайряк, О.В.
author_sort	Бондарь, Г.В.
title	Опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира
title_short	Опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира
title_full	Опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира
title_fullStr	Опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира
title_full_unstemmed	Опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира
title_sort	опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
publishDate	2010
topic_facet	Взгляд на проблему
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19628
citation_txt	Oпухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира / Г.В. Бондарь, И.Е. Седаков, О.В. Кайряк // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 213-218. — Бібліогр.: 32 назв. — рус.
work_keys_str_mv	AT bondarʹgv opuholevaâboleznʹélementévolûciiorganičeskogomira AT sedakovie opuholevaâboleznʹélementévolûciiorganičeskogomira AT kajrâkov opuholevaâboleznʹélementévolûciiorganičeskogomira AT bondarʹgv cancerdiseaseanelementofevolutionoftheorganicworld AT sedakovie cancerdiseaseanelementofevolutionoftheorganicworld AT kajrâkov cancerdiseaseanelementofevolutionoftheorganicworld
first_indexed	2025-11-24T03:07:09Z
last_indexed	2025-11-24T03:07:09Z
_version_	1849639440559898624
fulltext	ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 213Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 Эксперимент затронул лишь отдельные стороны лабораторного явления, которое на ступень — на две, а то и более отстоит от явления природного, то есть эволюционно значимого. Полезно поэтому на основа- нии лабораторных фактов постараться истолковать природный феномен защиты. Ф.М. Бернет Проблема эволюции органического мира в послед- нее время интересует все слои общества. Это связано, по всей видимости, с желанием человечества глубже понять феномен жизни как таковой и осознать свое место в иерархии живых существ. С другой стороны, возросло влияние антропогенного фактора на био- сферу, следствием чего является глобальное измене- ние окружающей среды. По типу обратной связи это изменение сказывается и на человеке, заставляет его меняться. Знание эволюционных закономерностей позволяет моделировать варианты развития будущих событий в экосистеме Земли. Вопросы биологии злокачественных новообразо- ваний и опухолевой прогрессии продолжают занимать умы исследователей-теоретиков и клиницистов. По- добно проблеме философского камня для средневеко- вого алхимика, они еще очень далеки от окончательно- го разрешения. Мгновение, которое хотелось бы оста- новить в научном поиске, подобно бессмертному герою И.В. Гете, неоднократно казалось близким, но иссле- дователи по-прежнему далеки от окончательного, без- апелляционного понимания природы биологии опухо- левого роста. Перспектива применения недавно откры- того феномена РНК-интерференции в клинической онкологической практике казалась многообещающей, вселяла радужные надежды в ученых, врачей и пациен- тов. Между тем дальнейшие исследования показали, что санлейсинг гена-мишени короткими интерферирую- щими молекулами РНК происходит преимуществен- но в делящихся клетках, в то время как в покоящихся вызывает противоположную реакцию активации [1]. Объяснений этой загадки до сегодняшнего момента не существует. Кроме того, наметился разрыв между ко- лоссальным теоретическим материалом в области экс- периментальной онкологии, молекулярной биологии и клинической практикой. С одной стороны, выясне- ние сложнейших закономерностей биологии поведения опухолевой клетки (ОК) требует жестко детерминиро- ванной детализации, с другой — за деревьями можно не увидеть леса. Все вышесказанное явилось предпо- сылкой для написания этой работы. Даже неполный перечень наименований теорий эволюции может занять не один печатный лист. Вспом- ним лишь некоторые из них: дарвинизм, ламаркизм, сальтационизм, неоламаркизм, номогенез, типостро- физм и так далее. Основные положения дарвинизма со- ставили каркас синтетической теории эволюции (СТЭ), в основу которой положен филетический принцип ди- вергенции. Согласно этой теории, во-первых, мутации в популяции происходят случайно; во-вторых, посте- пенно накапливаются в ряду поколений; в-третьих, являются преимущественно точечными, то есть вари- антами генетического полиморфизма; в-четвертых, обмен генами возможен лишь внутри вида; в-пятых, движущей силой эволюции является естественный ОПУХОЛЕВАЯ БОЛЕЗНЬ — ЭЛЕМЕНТ ЭВОЛЮЦИИ ОРГАНИЧЕСКОГО МИРА Резюме. Предложена гипотеза значения опухолевой болезни для эволюции, со- гласно которой опухоль является генератором принципиально новых последо- вательностей ДНК, РНК и белков благодаря феномену генетической неста- бильности. Высказано предположение о значении программированной клеточ- ной гибели в сохранении и распространении в биосфере информации. Апоптоз как один из вариантов клеточной гибели не приводит к уничтожению видо- вой генетической информации. Ключевая роль в восприятии, хранении и рас- пространении новой генетической информации принадлежит иммунной си- стеме, не формирующей против опухоли полноценный иммунный ответ. Им- мунная система распознает опухоль как хронически регенерирующую ткань, способствует селекции клонов с новыми антигенными детерминантами, гене- рирует микроРНК, обеспечивающие проникновение новой генетической инфор- мации в филогенетически чужеродный макроорганизм реципиента. Выделение новых последовательностей нуклеиновых кислот во внешнюю среду осущест- вляется в виде нуклеосом секретами больного. Посредством горизонтально- го потока нуклеосом информация распространяется в биосфере, фиксируясь в первую очередь организмами со слабой или заблокированной системой РНК- интерференции. Новая генетическая информация либо остается в цитоплаз- ме, либо встраивается в геном, хранится в составе гетерохроматина. Г.В. Бондарь И.Е. Седаков О.В. Кайряк Донецкий областной противоопухолевый центр, Донецк, Украина Ключевые слова: рак, эволюция, программированная клеточная гибель, нуклеосомы, нуклеиновые кислоты, микроРНК. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 214 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 отбор; в-шестых, эволюция представляет собой стоха- стический процесс. Экспериментальным доказатель- ством правомочности СТЭ является молекулярно- генетический анализ полиморфизма структурных ге- нов у близкородственных и отдаленных видов, однако механизм макроэволюции по сей день остается невы- ясненным. Приверженцы неоламаркизма представляют био- ту как некую самоорганизующуюся систему, способ- ную на изменение условий окружающей среды от- вечать видообразованием, причем видообразование происходит на протяжении небольшого отрезка вре- мени (одно-два поколения), то есть скачкообразно. Адепты данной точки зрения считают, что мутаци- онный процесс не является случайным, скачкообраз- но изменяются целые группы регуляторных генов. Это так называемые системные мутации, или мута- ции Ваагена. В.И. Вернадский считал, что «между косным и живым веществом есть непрерывная, никогда не прекращающаяся связь, которая может быть вы- ражена, как непрерывный биогенный ток из живого вещества в косное вещество биосферы». По свидетельству В.И. Назарова [2], «природа генетических изменений, их количество и мини- мальное время, необходимое для установления ре- продуктивной изоляции и видообразования, оста- ются нетронутой целиной». А.В. Лихтенштейном было отмечено, что «эволю- ционный консерватизм — свидетельство востребо- ванности феномена в силу выполнения им неких важ- ных задач. Новообразования выявляются у всех видов животных, начиная с моллюсков и заканчивая млеко- питающими. Тот факт, что природа цепко держится за данный феномен, указывает на его эволюционную целесообразность». Автор считает, что в филогенезе возникновение злокачественной опухоли обусловлено функцией уничтожения организма-хозяина как носи- теля неблагоприятных для популяции мутаций [3]. Возможно и другое объяснение эволюционной востребованности опухолевой болезни. Общеизвест- но, что заболеваемость злокачественными опухолями коррелирует с неблагоприятным воздействием окру- жающей среды на организм. Многие из этих факто- ров вызывают феномен нестабильности генома. Само явление жизни построено на динамическом взаимо- действии факторов изменчивости и наследственно- сти. Все живое, чтобы выжить, должно обладать ме- ханизмом, обеспечивающим изменчивость, и жест- кой консервативной системой защиты собственной генетической информации. Эти системы и были сформированы на заре эры биоса. Крупицы органи- ки в безбрежном океане драгоценны, и отбором был подхвачен вид клеточной гибели, при котором живое и после своей гибели служит живому. Жизнь на Зем- ле развивалась и поддерживалась в очень жестких условиях. Можно только предполагать, какие гео- логические и космические катастрофы обрушива- лись на живую систему Земли. Тем не менее жизнь устояла. Возможно, именно в периоды глобальных катаклизмов были выработаны механизмы, обеспе- чивающие сохранение и максимальное рассеивание накопленного биосферой генофонда. В.А. Кордюмом была сформулирована теория обмена генетической информацией всего живого на Земле как важнейшего фактора эволюции. Способ распространения информации между организмами- современниками вне зависимости от их иерархии на эволюционной лестнице получил название гори- зонтального переноса, в отличие от вертикального, осуществляющегося между поколениями. По мне- нию автора, «следует говорить не об эволюции ви- дов как сумме информационно замкнутых групп, а об эволюции биосферы в виде единого целого, в котором каждое конкретное проявление эволюции пере дает все всем и черпает все от всех». Констати- ровано перемещение генов в естественных условиях между прокариотами и эукариотами, симбионтами и в системе хозяин — паразит. Одним из наиболее ярких примеров является перенос гена Cu-Zn супер- оксиддисмутазы сребробрюшковых рыб в их симби- онтную бактерию Photobacter leiognathi. Оказалось, что у данной бактерии, помимо свойственной для прока- риот Fe-супероксиддисмутазы, функционирует Cu- Zn супероксиддисмутаза, характерная для эукариот вообще и для рыб в частности [4]. Перенос генов в лабораторных условиях поло- жил начало генной инженерии. Любопытно, что опыты по переносу генов между различными орга- низмами не всегда оканчивались успехом. Предпо- лагалось, что существует внутриклеточная система, уничтожающая чужеродную генетическую инфор- мацию. В дальнейшем был открыт механизм РНК- интерференции, ограждающий клеточный гено- фонд от «чужой» генетической информации. Неблагоприятные внешние воздействия на био- сферу, такие как изменение уровня радиационного фона, смена режима устойчивых температурных ха- рактеристик, вызывают феномен генетической не- стабильности. Генетиками и гигиенистами для оцен- ки влияния неблагоприятных экзогенных факторов традиционно используется микроядерный тест [5]. Субстрат исследования представляет собой нуклео- сомы, упакованные в клеточную мембрану. Данный феномен отмечается при различных патологических состояниях, сопровождающихся гибелью клеток: вы- раженных воспалительных процессах, разнообразных заболеваниях с аутоиммунным компонентом, злока- чественных новообразованиях. С момента инициации канцерогенеза до клинической манифестации опухо- ли проходят годы, а иногда и десятки лет. Учитывая, что организм здорового человека выделяет ежедневно в окружающую среду около 0,6 г ДНК [3], а при опухо- левом росте это количественное содержание нуклеи- новых кислот резко возрастает, онкобольной является донором нуклеиновых кислот для биосферы. Апопто- тические тельца (АпТ), выделяемые им в окружающую среду, в ряде случаев разрушаются с образованием оли- ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 215Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 го- и мононуклеотидов, нуклеозидов и являются ис- точником питания для растений, способствуя более быстрому накоплению биомассы и энергии в пищевых цепочках, что немаловажно при наличии внешних не- благоприятных воздействий. Не исключено, что в ча- сти случаев не происходит деградации АпТ либо она происходит не в полной мере. Если данное допущение верно, то носитель опухоли является распространите- лем генетической информации об эволюции данного вида, без чего восстановление жизни после глобальных экологических катаклизмов невозможно. При опухо- левом росте отмечается гиперэкспрессия некоторых генов, например генов семейства сMYC. Но наличие генов этого семейства крайне необходимо и для ран- него эмбрионального развития эукариот! Белковый продукт экспрессии сMYC передается ядрам эмбрио- на из цитоплазмы яйцеклетки с момента оплодотво- рения, продолжает экспрессироваться в моруле и де- градирует на стадии гаструлы [6]. Согласно закону В.О. Ковалевского, онтогенез яв- ляется кратким повторением филогенеза. Геном эука- риот построен таким образом, что в нем записана про- грамма эволюции представителя данного вида, необ- ходимая для эмбриогенеза и воспроизводства данного вида в будущем через потомков. В половой клетке со- держится гаплоидный набор хромосом, характерный для данного вида, в соматической клетке большин- ства видов — диплоидный. Доказательством практи- ческой информационной идентичности генома со- матических и генеративных линий клеток являются результаты опытов по клонированию позвоночных. Тканевая и клеточная специализация соматических клеток достигается эффектами положения генов, ме- тилированием, санлейсингом генов вследствие воз- действия микроРНК, то есть эпигенетическими ме- ханизмами. Проблеме программированной клеточной гибе- ли в последние годы посвящены многие монографии и десятки тысяч научных статей [7, 8]. Наиболее полно освещены различные аспекты истории, касающиеся терминологии, морфологии, сигнальных путей, ге- нетического контроля апоптоза. Вместе с тем интри- гующему вопросу дальнейшей судьбы АпТ в много- численных обзорах уделено недостаточно внимания. Суть кратких обобщений сводится к тому, что обра- зовавшиеся АпТ фагоцитируются макрофагами и со- седними клетками [9]. Апоптоз — один из механиз- мов клеточной гибели, при котором живая материя не уничтожается. При этом виде гибели клетки ее ДНК разрезается ферментами в месте прикрепления к ядерной мембране на фрагменты. Эти фрагменты ДНК вместе с клеточными органеллами упаковыва- ются в мембрану и образуются так называемые АпТ, или нуклеосомы. Такая упаковка защищает содержи- мое АпТ от немедленной деградации. Однако одно- го этого явления для сохранения живых фрагментов мало — необходим механизм захвата нуклеосом. Этим механизмом является фагоцитоз АпТ. Мембрана, в ко- торую упакованы АпТ, облегчает процесс фагоцитоза, так как является будто вывернутой наизнанку — на ее поверхности представлены структуры внутренней по- верхности мембраны, в том числе фосфатидилсерины, благодаря которым облегчается агрегация телец с мем- бранами живых клеток и их последующий фагоцитоз. Фрагменты, полученные клеткой, могут быть исполь- зованы для ее собственных нужд как в виде готовых строительных блоков, так и в виде исходного матери- ала для поддержания энергетики. Полученная новая генетическая информация клеткой не используется немедленно, а сохраняется про запас в структуре так называемой избыточной ДНК. Предполагается, что программируемая гибель моно нуклеаров является одним из механизмов ини- циации аутоагрессии. По мнению исследователей [10], «апоптоз лимфоцитов сопровождается возрастанием представительства внутриклеточных антигенов вслед- ствие инверсии внутренней поверхности клеточной мембраны наружу. Апоптотические клетки постав- ляют иммунной системе ранее скрытые аутоантиге- ны, в результате чего активируются аутореактивные лимфоциты. Широкий спектр аутоантител обуслов- лен многообразием аутоантигенов, модифицирован- ных и освобожденных в ходе апоптоза». В то же вре- мя, согласно теории Ф.М. Бернета, в вилочковой же- лезе происходит негативная селекция лимфоцитов (Л), прекомитированных к аутоантигенам [11]. Одним из подходов в изучении морфообразующей функции иммунной системы послужила модель реге- нерации печени и компенсаторной гипертрофии поч- ки [12]. Авторы применили метод адоптивного пе- реноса лимфоидных клеток селезенки или фракции малых Л от доноров после резекции печени или удале- ния одной почки сингенным реципиентам. Через 48– 49 ч после введения лимфоидной ткани у животных- реципиентов было отмечено увеличение пролифера- тивной активности клеток этих органов. Стимуляция пролиферации в органе-мишени сопровождалась уве- личением числа ДНК-синтезирующих клеток. У ин- тактных и ложно оперированных доноров аналогичный феномен зарегистрирован не был. Введение реципи- ентам неживых Л не приводило к увеличению проли- феративной активности тканей тестируемых органов. Обработка анти-Т-лимфоцитарной сывороткой при- водила к инактивации морфогенетической активно- сти. Стимулирующее пролиферацию действие Л было органоспецифичным. Любопытно, что способность к стимуляции Л приобретают через 4–17 ч после резекции пече- ни, в то время как на высоте клеточного деления в органах-реципиентах (48–49 ч) эта способность Л утрачивается. Предполагается, что морфогенети- чески активные Л причастны к инициации синтеза ДНК в ткани органа-мишени, а после реализации этого действия они становятся инертными. Одна- ко регуляция подразумевает не только стимуляцию процесса пролиферации, но и ее подавление. Ока- залось, что тимоциты нормальных животных пода- ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 216 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 вляют пролиферацию энтероцитов крипт тонкой кишки неоперированных реципиентов [13]. Было показано [14], что при одновременном культивировании Л и эпителиальных клеток ви- лочковой железы отмечается гибель активирован- ных клеток, в то время как неактивные Л не поги- бают. Было высказано предположение об участии эпителия в негативной селекции клонов активиро- ванных Т-лимфоцитов. Если пренебречь использо- ванием несингенной системы при проведении экс- перимента, то изученное явление можно трактовать как механизм реализации обратной связи в морфо- образующей функцией иммунной системы. Представления о роли иммунной системы при опу- холевом росте были сформулированы Ф.М. Берне- том [11]. По аналогии с противоинфекционным им- мунитетом появление в опухолевой ткани «чужих» ан- тигенов, индуцированных вирусами и канцерогенами, должно стимулировать иммунный ответ и элиминацию чужеродных антигенов из макроорганизма. Данное по- ложение легло в основу концепции иммунологическо- го надзора. Ее следствием стало положение о несосто- ятельности иммунной системы при опухолевой болез- ни и необходимости иммуностимуляции. Дальнейшие исследования в этом направлении показали, что наря- ду с развитием реакций противоопухолевой направлен- ности происходит блокирование эффекторного звена иммунной системы, а в ряде случаев — иммуностиму- ляция опухолевого роста [13, 15]. Были проведены лю- бопытные исследования по нормализации злокаче- ственного фенотипа перевиваемых опухолевых линий при введении в развивающиеся эмбрионы [15]. В клас- сической работе B. Mintz [16] по формированию алло- фенных химер химеризм здоровых мышей возникал в результате инокуляции в бластоцист клеток терато- карциномы животных аллогенной линии. Нормализа- цию злокачественного фенотипа перевиваемых клеток в «эмбриональном микроокружении» авторы объяс- няют отсутствием стимулирующего воздействия зре- лой иммунной системы и индукцией иммунологиче- ской толерантности. Другим подходом, позволяющим оценить степень вовлечения иммунной системы в прогрессирование опухолевой болезни, является оценка специфиче- ского иммунитета к опухолевым антигенам. Несмо- тря на терминологическую неточность (иммунный ответ только строго специфичен), мы будем исполь- зовать данный термин как общепринятый. Одним из простых методов оценки специфического имму- нитета является использование чувствительного те- ста подавления прилипания Л [17, 18]. В эксперименте на животных с перевиваемыми опухолями была заре- гистрирована положительная реакция на опухолевые антигены с одновременным увеличением популяции Т-лимфоцитов после инокуляции клеток опухоли с последующим снижением интенсивности реакции в период прогрессивного роста новообразования [18]. Результаты этих и других подобных исследований [19, 20] показывают, что приведенные данные можно ин- терпретировать как проявление морфообразующей функции иммунной системы при опухолевом росте, направленное на развитие опухолевой ткани. Данные клинических исследований также подтверждают это предположение. У больных раком желудка величина реакции в тесте подавления прилипания Л возрастает с увеличением объема опухолевой массы [21]. Иссле- дованиями, проведенными в Донецком противоопу- холевом центре, также показано, что иммунная систе- ма принимает активное участие в становлении и раз- витии опухолевой болезни. У больных раком желудка с благоприятным вариантом течения заболевания за- регистрированы достоверно более высокие значения показателей в реакции подавления прилипания Л с ан- тигенами нормальной слизистой желудка [22]. Ауто- сыворотка пациентов при неблагоприятном прогнозе чаще усиливает реакцию с опухолевыми антигенами, в то время как у больных с благоприятным прогнозом регистрируется вариант блока и отсутствия влияния. При оценке эффекта эндолимфатической химиоте- рапии при распространенном раке молочной желе- зы и яичника у пациентов с полной либо частичной регрессией зарегистрировано снижение интенсивно- сти реакции к опухолевым антигенам и рост аффини- тета к антигенам нормальной ткани [23]. Интересные данные о вовлечении в процесс метастазирования кле- ток костного мозга (КМ) приведены R.N. Kaplan с со- авт. [24]. Авторы выполнили трансплантацию клеток КМ, несущих генетическую метку летально облучен- ным животным-реципиентам. Через 4 нед произво- дили внутрикожную имплантацию клеток карцино- мы легких Льюис, характеризующейся метастазиро- ванием в легкие, и меланомы В16, со множественным диссеминированным метастазированием. Через 2 нед после имплантации опухоли Льюис в легких отме- чали скопления клеток КМ, несущих генетическую метку. Метастазы в легкие в это время зафиксирова- ны не были, однако они возникали через 3 нед после инокуляции в тех участках, в которые до этого мигри- ровали клетки КМ. Авторы установили динамику ми- грации клеток в преметастатическую нишу. Первы- ми мигрировали VEGFR-1+ клетки КМ, затем VEG- FR-2+, и только после этого на подготовленную почву мигрировали ОК, формирующие метастаз. На транс- генных по с-mic мышах с высоким риском развития спонтанных лимфом авторами показано предшеству- ющее формирование кластеров VEGFR-1+ в лимфа- тических узлах, где спустя 80 дней развивались очаги инфильтрации клетками лимфом. Клетки лимфомы не экспрессировали VEGFR-1. К сожалению, автора- ми при проведении эксперимента была использована несингенная система. Один из ключевых вопросов значения феномена опухолевой болезни в эволюции — экспрессирует ли опухоль по сравнению с нормальной тканью, прин- ципиально новые антигены или нет? Положитель- ный ответ на данный вопрос был получен во второй половине ХХ в. в лаборатории Л.А. Зильбера. Приме- нив методику сенсибилизации экспериментального ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 217Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 животного тканью опухоли с целью получения гумо- рального иммунного ответа с целым спектром спец- ифических антител, затем проводили десенсибилиза- цию нормальной тканью того же органа. На повтор- ное введение гомогената опухоли животное отвечало анафилактическим шоком в случае наличия в опухоли специфических антигенов. Разница оказалась суще- ственной, и был сделан вывод об антигенном отличии опухолевой и нормальной ткани [25, 26]. Полученные антисыворотки затем использовались для выявления специфических антигенов опухоли у человека [27, 28]. Результаты позднее были поставлены под сомнение; основной тезис, выдвигаемый оппонентами, сводился к тому, что экспрессируемые ОК антигенные эпито- пы не являются принципиально новыми, в норме они свойственны либо периоду эмбрионального развития, либо нормальным тканям других органов. При использовании методов современной ком- пьютерной геномики, после анализа ДНК-библиотек опухолевых и нормальных тканей, была выявлена экспрессия в опухоли специфических последователь- ностей, не экспрессирующихся в нормальных тка- нях. Специфичность экспрессии была подтверждена с помощью ПЦР в образцах суммарной ДНК из опу- холей. Большинство выявленных последовательно- стей оказались некодирующими РНК, одна из после- довательностей отмечалась в 46 образцах опухолей из 56 и ни в одной из 27 проб изученных нормаль- ных тканей [29]. Какие системы жизнеобеспечения макроорга- низма в первую очередь задействованы в макроэ- волюции? Всю антигенно чужеродную информа- цию организм воспринимает посредством иммун- ной системы. Парадоксально, что иммунная система не только защищает особь от внешнего воздействия, но и хранит эту информацию годы, а то и десятиле- тия в клетках памяти. И не только хранит, но и де- лится ею с другими членами биоценоза, выделяя ее в окружающую среду в стрессовых ситуациях путем прижизненного выброса и апоптоза иммунокомпе- тентных клеток [30]. Как уже отмечалось, основной биологической характеристикой опухолевой ткани, отличающей ее от большинства нормальных, является нестабиль- ность ее генома. Следствием генетической неста- бильности ОК и происходящей в опухоли селекции является приобретение неопластическими клетка- ми ряда свойств, отличающих их от клеток нормаль- ных тканей, таких как независимость пролифера- ции от внешних стимулов; резистентность к рост- ингибирующим сигналам; устойчивость к апоптозу; способность к неограниченному числу делений; способность изменять микроокружение; способ- ность к инвазии и метастазированию [31]. Другой патогномоничной для опухолевой бо- лезни характеристикой является измененный ха- рактер метилирования генома ОК. Он выражается в тотальном гипометилировании в сочетании с из- быточным метилированием определенных областей [32]. По мнению Р.Б. Хесина [4], «гипометилирова- ние ДНК повышает не только проявление провиру- сов, но и их способность трансфецировать клетки при переносе содержащей их ДНК». Создается впе- чатление, что аберрантное метилирование при опу- холевом росте является если не первопричиной ге- нетической нестабильности, то, по крайней мере, усиливает последнюю. Мутация (даже макромутация) сама по себе «по- годы не делает». Отбор ведется по фенотипическим признакам. Молекулярным кирпичиком фенотипа является белок, так как именно белковый спектр определяет фенотип клеток, тканей, органов и ма- кроорганизма в целом. «Однозначного соответствия между генотипом и фенотипом не существует. Го- мологичные гены вызывают у разных видов появ- ление различных фенотипических признаков. …Бо- лее того, оказалось, что с одного и того же сегмента ДНК могут считываться в разных тканях и на разных стадиях онтогенеза разные транскрипты и, соответ- ственно, синтезироваться разные белки» [2]. Опухолевая болезнь является «плацдармом» для апробации функции новых белков — продук- тов мутировавших генов. Носитель опухоли явля- ется донором нуклеиновых кислот и белков, ко- торые они кодируют, для биосферы в горизон- тальном потоке генетической информации. Мы предполагаем, что опухолевая болезнь является краеугольным камнем в эволюции органического мира. Организм-носитель опухоли является гене- ратором и донором нуклеиновых кислот с новы- ми последовательностями нуклеотидов и белков для биосферы. Кроме того, при опухолевой болез- ни оттачивается механизм проникновения новых последовательностей нуклеиновых кислот и бел- ков в организм-реципиент. Для того чтобы пода- вить РНК-интерференцию в клетках организма- реципиента и сохранить вводимую ДНК и РНК информацию от действия siРНК реципиента, эк- зосомы донора содержат, кроме матричной моле- кулы, еще и микроРНК, способную нокаутировать регуляторные гены клетки-реципиента. Авторы остановились на некоторых, на их взгляд, интригующих аспектах проблемы биологии опухо- левого роста, требующих дальнейших постоянных и глубоких исследований. Вместо заключения хо- чется отметить, что на Земле реализована сложней- шая система живого, в которой принимают участие все земляне. Главную созидательную и разрушитель- ную роль в этой системе играет человек. В работах над общей теорией поля А. Эйнштейном были получены уравнения, описывающие гипотетическую много- мерную систему пространства-времени. Для многих математических выкладок он не мог найти физиче- ских аналогов. Не исключено, что этими уравнени- ями описывается само явление жизни как неотъем- лемой части эволюции Вселенной. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 218 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 ЛИТЕРАТУРА 1. Vasudevan S, Tong Y, Steitz JA. Switching from Repression to Activation: MicroRNAs Can Up-Regulate Translation. Science 2007; 318: 1931–4. 2. Назаров ВИ. Эволюция не по Дарвину: Смена эволю- ционной модели. Москва: ЛКИ, 2007. 520 с. 3. Лихтенштейн АВ. Рак как программируемая гибель ор- ганизма. Биохимия 2005; 70 (9): 1277–81. 4. Хесин РБ. Непостоянство генома. Москва: Наука, 1985. 472 с. 5. Ильинских НН, Кудрявцев ДП, Перепечаев ЛЯ и др. Связь количества эритроцитов с микроядрами с иммуноло- гическим статусом человека. Цитология 1990; 6: 20–5. 6. Съяксте НИ. Изменение макромолекулярного состава и организации клеточного ядра при гамето-, эмбрио- и ги- стогенезе. Онтогенез 1993; 6: 5–21. 7. Нагорнев ВА, Восканьянц АН. Апоптоз и его роль в ате- рогенезе. Мед акад журн 2003 3 (4): 3–19. 8. Сепиашвили РИ, Шубич МГ, Колесникова НВ и др. Апоптоз в иммунологических процессах. Аллергол имму- нол 2000; 1 (1): 15–23. 9. Шилов ВН. Молекулярные механизмы структурного гомеостаза. Москва: Наука, 2006. 285 с. 10. Сорока НФ, Свирновский АИ, Рекун АЛ. Апоптоз лим- фоцитов периферической крови у больных системной крас- ной волчанкой: патогенетические и клинические аспекты. Науч-практ ревматол 2006; 4: 44–52. 11. Бернет ФМ. Клеточная иммунология. Москва: Мир, 1971. 480 с. 12. Бабаева АГ. Прошлое, настоящее и будущее пробле- мы лимфоидной регуляции пролиферации нелимфоидных клеток. Бюл эксперим биол мед 1995; 9: 230–4. 13. Уманский ЮА. Иммунологическая реактивность при раке. Киев: Здоров’я, 1974. 240 с. 14. Никонова МФ, Чегаева ЕВ, Литвина ММ и др. Апоптоз ак- тивированных лимфоцитов и подавление их пролиферативного ответа на митоген при контакте с эпителиальными клетками, про- исходящими из тимуса человека. Иммунология 1997; 3: 9–12. 15. Шевченко ОВ, Шевченко ВО, Шевченко ВО. Специфічна імунна реакція організму як ініціюючий і промоторний фактор канцерогенезу. Журн АМН України 2006; 10 (1): 50–64. 16. Mintz B, Illmensee K. Normal genetically mosaic mice pro- duced from malignant teratocarcinoma cells. Proc Nat Acad Sci USA 1975; 72: 3585–9. 17. Mori Katsushi, Neal Durwood E, Lamm Donald L. Immuno- logical assessment of renal cancer patients as evaluated by the lym- phocyte adherence inhibition test. J Urol 1986; 136 (3): 571–5. 18. Meduri F, Doni MG, Merenda R, et al. The role of the leuco- cyte adherence inhibition, CA 19-9 and tissue polipeptide antigen tests in the diagnosis of pancreatic cаncer. Cancer, 1989; 64 (5): 1103–6. 19. Neumeister Birgid, Hambsch K, Storch H. Der Mak- rophagen-Hemmtest bei Jensen-Tumortragenden Wistar-Ratten. 1. MAI nach Incubation mit tumorassoziierten Antigenen. Arch. Geschwulstforsch 1983; 53 (6): 521–8. 20. Myers WL, Reynolds HA. The early detection of host im- mune response to spontaneous mouse mammary tumours by leu- kocyte adherense inhibition. Respir Physiol 1983; 53 (2): 1–5. 21. Hamasaki K, Tiwa H, Mannami T, et al. Leucocyte mi- gration inhibition test in gastric cancer patients. Jap Cancer Clin 1979; 25 (6): 573–6. 22. Бондарь ГВ, Кайряк ОВ. Напряженность иммунного от- вета к антигенам нормальной ткани как показатель естественной противоопухолевой резистентности у больных раком желудка. Тез докладів наук-практ конф «Віддаленні наслідки опромінення в імунній та гемопоетичній системах». Київ, 1996: 198–9. 23. Кайряк ОВ, Лисовская НЮ. Критерии эффективно- сти эндолимфатической химиотерапии у больных распро- страненным раком молочной железы и яичников. Укр хи- миотерапевт журн 2000; 4: 17–21. 24. Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, et al. VEGFR1-posi- tive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-met- astatic nich. Nature 2005; 438 (8): 820–7. 25. Абелев ГИ, Цветков ВС. Выделение специфическо- го антигена перевивной гепатомы мышей методом иммуно- фильтрации. Вопр онкол 1960; 6 (6): 62–9. 26. Зильбер ЛА, Абелев ГИ. Вирусология и иммунология рака. Москва: Мед лит, 1962. 458 с. 27. Городилова ВВ, Шершульская ЛВ. Специфические ан- тигены злокачественных опухолей человека. Вопросы патоге- неза и иммунологии опухолей. Москва: Мед лит, 1956. 115 с. 28. Шершульская ЛВ. Изучение специфических антиге- нов злокачественных опухолей человека в реакции пассив- ной анафилаксии. Вопр онкол1958; 4 (3): 259–65. 29. Круковская ЛЛ, Носова ЮК, Полев ДК и др. Изуче- ние экспрессии девяти ассоциированных с опухолями ну- клеотидных последовательностей в нормальных и опухоле- вых тканях человека. Росс журн «Спид, рак и общественное здоровье» 2007; 11 (1): 85–6. 30. Ancer P, Stroun M, Maurice PA. Spontaneous release of DNA by human blood lymphocytes in vitro. Cancer Res 1975; 35: 2375–8. 31. Бережной АЕ, Гнучев НВ, Георгиев ГП и др. Молеку- лярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной си- стемы. Вопр онкол 2008; 54 (6): 669–83. 32. Москалев ЕА, Епринцев АТ, Хоайзел Й. Методы опре- деления картины метилирования геномной ДНК при канце- рогенезе: от отдельных нуклеотидов к метилому. Мол биол 2007; 41 (5): 793–807. CANCER DISEASE — AN ELEMENT OF EVOLUTION OF THE ORGANIC WORLD G.V. Bondar, I.E. Sedakov, O.V. Kairiyak Summary. The hypothesis of value of cancer for evolution according to which the tumor is the generator of essentially new sequences DNA, RNA and proteins to a phenomenon of genetic instability is suggested. The assumption of value of the programmed cell death in the preservation and dissem- ination of the biosphere information about the initial stages of the life on Earth is stated. Apoptosis, as a variant of cell death does not lead to the destruction of the species of genetic information. The key role in perception, storage and distri- bution of the new genetic information belongs to the immune system which is not forming against a tumor the valuable im- mune answer. The immune system distinguishes a tumor as chronically regenerating tissue, promotes selection of clones with new antigenic determinants, generates miRNA, provid- ing penetration of the new genetic information in phyloge- netical an alien macroorganism — the recipient. Allocation of new sequences of nucleic acids in an environment is car- ried out as nucleosomes by secrets of the patient. By means of horizontal stream nucleosomes the information is distribut- ed in biosphere, being fixed first of all by organisms with the weak or blocked system of the RNA-interference. New ge- netic information remains in cytoplasm, or is built in a gene and stored in heterochromatin structure. Key Words: cancer, evolution, nucleic acids, apoptosis, nucleosomes, microRNA. Адрес для переписки: Бондарь Г.В. 83092, Донецк, ул. Полоцкая, 2А Донецкий областной противоопухолевый центр

Опухолевая болезнь — элемент эволюции органического мира

Institution

Ähnliche Einträge