Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника

Представлены результаты кооперативных клинических испытаний, в которых изучали эффективность и безопасность разных режимов применения Паклитаксела в моно- и комбинированной химиотерапии (ХТ) больных раком яичника (РЯ). Продемонстрирована высокая эффективность паклитаксел–платиносодержащих режимов в...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2011
1. Verfasser:	Дайджест
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2011
Schlagworte:	Корпоративная информация
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19631
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника / Дайджест // Онкологія. — 2011. — 13, N 1. — С. 68-73. — Бібліогр.: 48 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-19631
record_format	dspace
spelling	Дайджест 2011-05-11T21:18:26Z 2011-05-11T21:18:26Z 2011 Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника / Дайджест // Онкологія. — 2011. — 13, N 1. — С. 68-73. — Бібліогр.: 48 назв. — рос. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19631 Представлены результаты кооперативных клинических испытаний, в которых изучали эффективность и безопасность разных режимов применения Паклитаксела в моно- и комбинированной химиотерапии (ХТ) больных раком яичника (РЯ). Продемонстрирована высокая эффективность паклитаксел–платиносодержащих режимов в 1-й линии ХТ, особенно при наличии у больной нескольких прогностических неблагоприятных факторов; монотерапии Паклитакселом – во 2-й линии лечения при резистентности к производным платины; комбинаций (в том числе трехкомпонентных) Паклитаксела с другими химиопрепаратами – во 2-й линии при прогрессировании РЯ как у платиночувствительных, так и у платинорезистентных больных. Комбинация Паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед, всего 6 циклов) включена в международные стандарты лечения, в том числе и в Украине. Ключевые слова: рак яичника, химиотерапия, комплексное лечение, Паклитаксел, эффективность, токсичность. The results of multicentre clinical trials of efficacy and safety of different regime administrations of Paclitaxel in mono- and combination chemotherapy (CT) in patients with ovarian cancer (OC) are presented. High efficacy of Paclitaxel-platinum-containing regimes in first line of CT, specially in patient with several unfavorable prognostic factors; monotherapy with Paclitaxel – in second line of treatment under platinum derivatives resistance; сombinations (including three-component) of Paclitaxel with other antineoplastic drugs – in 2-nd line with the progression of OC as a platinum sensitive, so a platinum resistance patients are presented. Paclitaxel 175 mg/m² + carboplatin AUC 5-7 (1 every 3 weeks, a total of 6 cycles) was included in the international standards of treatment, including in Ukraine. Key Words: ovarian cancer, chemotherapy, complex treatment, Paclitaxel, efficacy, toxicity. По материалам, предоставленным компанией «Тева Украина» ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Корпоративная информация Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника A multicentre study of paclitaxel as treatment of ovarian cancer Article published earlier
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
title	Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника
spellingShingle	Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника Дайджест Корпоративная информация
title_short	Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника
title_full	Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника
title_fullStr	Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника
title_full_unstemmed	Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника
title_sort	международный опыт применения паклитаксела в лечении больных раком яичника
author	Дайджест
author_facet	Дайджест
topic	Корпоративная информация
topic_facet	Корпоративная информация
publishDate	2011
language	Russian
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
format	Article
title_alt	A multicentre study of paclitaxel as treatment of ovarian cancer
description	Представлены результаты кооперативных клинических испытаний, в которых изучали эффективность и безопасность разных режимов применения Паклитаксела в моно- и комбинированной химиотерапии (ХТ) больных раком яичника (РЯ). Продемонстрирована высокая эффективность паклитаксел–платиносодержащих режимов в 1-й линии ХТ, особенно при наличии у больной нескольких прогностических неблагоприятных факторов; монотерапии Паклитакселом – во 2-й линии лечения при резистентности к производным платины; комбинаций (в том числе трехкомпонентных) Паклитаксела с другими химиопрепаратами – во 2-й линии при прогрессировании РЯ как у платиночувствительных, так и у платинорезистентных больных. Комбинация Паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед, всего 6 циклов) включена в международные стандарты лечения, в том числе и в Украине. Ключевые слова: рак яичника, химиотерапия, комплексное лечение, Паклитаксел, эффективность, токсичность. The results of multicentre clinical trials of efficacy and safety of different regime administrations of Paclitaxel in mono- and combination chemotherapy (CT) in patients with ovarian cancer (OC) are presented. High efficacy of Paclitaxel-platinum-containing regimes in first line of CT, specially in patient with several unfavorable prognostic factors; monotherapy with Paclitaxel – in second line of treatment under platinum derivatives resistance; сombinations (including three-component) of Paclitaxel with other antineoplastic drugs – in 2-nd line with the progression of OC as a platinum sensitive, so a platinum resistance patients are presented. Paclitaxel 175 mg/m² + carboplatin AUC 5-7 (1 every 3 weeks, a total of 6 cycles) was included in the international standards of treatment, including in Ukraine. Key Words: ovarian cancer, chemotherapy, complex treatment, Paclitaxel, efficacy, toxicity.
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19631
citation_txt	Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника / Дайджест // Онкологія. — 2011. — 13, N 1. — С. 68-73. — Бібліогр.: 48 назв. — рос.
work_keys_str_mv	AT daidžest meždunarodnyiopytprimeneniâpaklitakselavlečeniibolʹnyhrakomâičnika AT daidžest amulticentrestudyofpaclitaxelastreatmentofovariancancer
first_indexed	2025-11-24T16:51:47Z
last_indexed	2025-11-24T16:51:47Z
_version_	1850489364004470784
fulltext	корпоративная информация корпоративная информация 68 о н к о Л о Г и я • т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 69о н к о Л о Г и я • т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 Паклитаксел – антимитоген растительного про- исхождения, действующий на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует синтез микротру- бочек из димеров тубулина и стабилизирует их, пре- дотвращая деполимеризацию. Эффектами Пакли- таксела являются нарушение нормального процес- са динамической реорганизации микротрубочковых сетей в интерфазе и при митозе; образование ано- мальных структур на протяжении клеточного цик- ла, а также множественных звездчатых структур из микротрубочек во время митоза. За 10 лет примене- ния Паклитаксела у пациентов со злокачественны- ми новообразованиями разработаны основные по- казания и схемы при лечении больных раком молоч- ной железы, легкого, яичника, слизистой полости рта, рото– и носоглотки, гортани, саркомы Капоши у больных СПИДом. Такой широкий спектр проти- воопухолевой активности позволяет искать новые возможности применения Паклитаксела при рези- стентности опухолей к химиопрепаратам (ХП) иных групп, исследовать его эффективность при новых локализациях и редких гистологических вариантах злокачественных опухолей, а также разрабатывать новые режимы и комбинации введения. Теоретические и практические аспекты выбора ре- жима введения Паклитаксела. При изучении фар- макокинетики препарата установлено, что 89–98% Паклитаксела связывается с белками плазмы кро- ви. Его метаболизм у человека изучен еще не пол- ностью. С мочой в неизмененном виде выводится 1,3–12,6% введенной дозы, что свидетельствует о значительном непочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и вы- водится в основном с желчью. Вероятно, метаболизм препарата происходит при участии изоферментов цитохрома P450, в частности CYP 2C8 и CYP 3A4. Клинические исследования продемонстрировали, что основной метаболической трансформацией у человека является CYP 2C8-опосредованное преоб- разование Паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Гидроксилированные метаболиты Паклитак- села – 3´-р-дигидроксипаклитаксел и 6α-3´-р- гидроксипаклитаксел, образование которых ката- лизируется соответственно изоферментами CYP 3A4, CYP 2C8 и CYP 3A4, образуются в значитель- но меньшем количестве. Влияние нарушений функ- ции почек и печени на метаболизм Паклитаксела при наиболее распространенном временном режи- ме – 3-часовой инфузии – формально не изучали.* Интересно вспомнить, что клинические иссле- дования Паклитаксела чуть было не завершились на этапе I фазы вследствие высокой частоты случа- ев угрожающей жизни реакции повышенной чув- ствительности [1]. Однако включение в терапию профилактических медикаментозных средств и увеличение длительности инфузии до 24 ч снизи- ло риск таких реакций и позволило завершить на- чальный этап клинических исследований этого од- ного из наиболее действенных современных про- тивоопухолевых ХП [2]. В дальнейшем проведены многочисленные исследования различных режи- мов введения Паклитаксела. Было показано, что медикаментозная подготовка одинаково эффек- тивна и достаточна для предотвращения реакций повышенной чувствительности при введении пре- парата в форме инфузий разной длительности (1, 3 или 24 ч) [3, 4]. Были исследованы также режи- мы более длительного введения (96 и 120 ч) [5, 6]. Проведен анализ осуществимости и профилей ток- сичности при дробном введении на протяжении 3 Публикация подготовлена по материалам, предоставленным компанией «Тева Укра- ина». МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА В ЛЕЧЕНИИ бОЛьНЫх РАКОМ ЯИЧНИКА Резюме. Представлены результаты кооперативных клинических испыта- ний, в которых изучали эффективность и безопасность разных режимов применения Паклитаксела в моно- и комбинированной химиотерапии (ХТ) больных раком яичника (РЯ). Продемонстрирована высокая эффективность паклитаксел–платиносодержащих режимов в 1-й линии ХТ, особенно при наличии у больной нескольких прогностических неблагоприятных факторов; монотерапии Паклитакселом – во 2-й линии лечения при резистентности к производным платины; комбинаций (в том числе трехкомпонентных) Па- клитаксела с другими химиопрепаратами – во 2-й линии при прогрессирова- нии РЯ как у платиночувствительных, так и у платинорезистентных боль- ных. Комбинация Паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед, всего 6 циклов) включена в международные стандарты лечения, в том числе и в Украине. Дайджест Ключевые слова: рак яичника, химиотерапия, комплексное лечение, Паклитаксел, эффективность, токсичность. или 5 дней, в форме часовой инфузии, без медика- ментозной подготовки [7]. С середины 90-х годов ХХ ст. существенно возрос интерес к коротким инфузиям Паклитаксела, про- водимым 1 раз в нед. Паклитаксел является фазо- специфичным цитостатиком, действующим на клет- ки опухоли в фазе G2\|M клеточного цикла, поэтому его повторное введение 1 раз в нед приводит к уве- личению числа делящихся клеток, попадающих под воздействие именно в этой фазе, и, соответствен- но, к увеличению их гибели [8]. Более длительная экспозиция ХП, возникающая вследствие его еже- недельного введения, может усиливать эффект и за счет повышения антиангиогенного воздействия, и увеличения апоптоза клеток опухоли [9]. В рандо- мизированном исследовании было показано, что при раке яичника (РЯ) короткие еженедельные ин- фузии невысоких доз (60–90 мг/м²) так же эффек- тивны, как и стандартные режимы. В исследование было включено 208 больных РЯ, ранее получавших терапию с препаратами платины: I группа получа- ла Паклитаксел 1 раз в 3 нед (200 мг/м², 3 час); II – еженедельно (67 мг/м², 3 ч; при этом курсовая доза за 3 нед составила почти 210 мг/м²). Эффективность лечения была приблизительно одинаковой (37 и 35% соответственно) при медиане общей выживаемо- сти 14,7 и 13,6 мес. Токсичность стандартного ре- жима оказалась существенно выше: нейтропения 3–4 ст. 45 против 18%, нейропатия 3 ст. 29 против 11%, алопеция 79 против 46% [10]. В другом иссле- довании применяли еженедельные введения Па- клитаксела по 80 мг/м², 1 ч: общая эффективность у пациенток с прогрессирующим платинорезистент- ным РЯ – 55%, стабилизация достигнута еще у 20% [11]. На 14-м Международном конгрессе по проти- вораковой терапии [12] отмечалось, что Паклитак- сел в режиме еженедельных введений является са- мым активным препаратом для моноХТ 2-й линии у платинорезистентных больных (общая эффектив- ность – 33–47%), значительно превосходит гемцита- бин (19%), оральный этопозид (27%), липосомаль- ный доксорубицин (10%) и топотекан (10%). Таким образом, существует возможность выбора из не менее 6 различных режимов введения Паклитак- села. Какой из них является «терапевтически» опти- мальным? Однозначный ответ на этот вопрос пока от- сутствует, хотя наибольшее распространение в разных клинических ситуациях и режимах полихимиотерапии (ПХТ) получили 3-часовая инфузия 175мг/м² и 24-ча- совая инфузия 135 мг/м². Оптимальный выбор основы- вается на балансе эффективности и токсичности каж- дого из рассматриваемых режимов с учетом клиниче- ских характеристик пациента. Для лучшего понимания, что именно стоит за различными режимами введения Паклитаксела в клинической практике, проанализированы практи- ческие и теоретические аспекты вопроса [13]. С тех- нической точки зрения, безусловно, более удобным является кратковременное введение. Однако дли- тельные режимы теоретически более благоприятны при использовании циклоспецифических и фазоспе- цифических ХП. Данные исследований in vitro свиде- тельствуют, что при увеличении времени воздействия на различные опухолевые клетки Паклитаксел харак- теризуется более высокой цитотоксичностью, чем при воздействии более высокой дозой на протяжении более короткого периода [14]. Увеличение продолжительно- сти воздействия повышает эффективность в случае ре- зистентности клеток ко многим лекарственным препа- ратам [15]. При проведении инфузии продолжительно- стью > 72 ч не требуется медикаментозной подготовки. Казалось бы, короткие инфузии – не лучший терапевтический выбор. Однако исследования ре- зультатов применения таких режимов выявили не- ожиданные свойства фармакологического действия Паклитаксела. Изменение фармакокинетических параметров нелинейно и характеризуется насыща- емым распределением, насыщаемым метаболиче- ским преобразованием и насыщаемым выведени- ем. Это означает, что увеличение или уменьшение дозы препарата приводят к увеличению или умень- шению его максимальной концентрации и воздей- ствия, не пропорциональным изменению введенной дозы. Отсутствие прямой зависимости, в свою оче- редь, подразумевает риск повышения токсичного воздействия при повышении дозы или непредска- зуемого снижения противоопухолевой активности при ее снижении. Важным является факт, что раз- мах нелинейного изменения действия ХП, обуслов- ленный изменением фармакокинетических пара- метров, возрастает при сокращении продолжитель- ности инфузии. Предполагалось, что клинические риски, обусловленные нелинейностью параметров, при сокращении длительности инфузии также воз- растают. Однако во многих исследованиях показа- но, что нейтропения при введении препарата в фор- ме 3-часовой инфузии развивается достоверно реже, и тяжесть ее ниже, чем при использовании 24-часо- вого режима [3]. Снижение уровня токсичности при коротких инфузиях противоречило тому, что при ис- пользовании таких режимов повышается концен- трация ХП в плазме крови и общий показатель его воздействия. Оказалось, что тяжесть нейтропении нелинейно зависит от продолжительности перио- да, в течение которого концентрация Паклитаксе- ла в плазме крови превышает определенное порого- вое значение. При коротких инфузиях такой период значительно сокращается. Следует также учитывать, что проявления токсического и противоопухолево- го действия определяют различные пороговые кон- центрации. Как следствие, взаимозависимость по- казателей концентрации в плазме крови, продол- жительности воздействия и ответа опухоли может быть различной при различных типах опухолей, а также зависеть от индивидуальной переносимости препарата пациентом, от сопутствующих заболева- ний, функционального состояния печени и почек. корпоративная информация корпоративная информация 70 о н к о Л о Г и я • т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 71о н к о Л о Г и я • т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 Сторонники длительных инфузий указывают, что 3- и 24-часовой режимы слишком близки, и кли- нически достоверные различия при их использова- нии выявить трудно. Имеется достаточно давняя ин- формация о развитии при 96-часовой инфузии Па- клитаксела объективного ответа у 48% пациенток с устойчивым к антрациклинам раком молочной же- лезы (РМЖ). Подтверждена активность такого же режима в терапии больных РМЖ, прогрессирую- щим на фоне введения Паклитаксела в форме 3-ча- совой инфузии [16]. Однако использование 96-ча- сового режима не стало стандартом. При обсуждении режимов введения Паклитаксела нельзя не упомянуть еще два важных аспекта: наличие в составе препарата кремофора EL; роль режима введе- ния при комбинации Паклитаксела с другими лекар- ственными препаратами. Наполнитель Паклитаксела не является инертным веществом, не участвующим во взаимоотношениях между организмом хозяина, опу- холью и препаратом. Весьма вероятно, что именно он выполняет роль пускового механизма реакций гипер- чувствительности. В концентрациях, достигаемых при 3-часовой инфузии Паклитаксела, кремофор способ- ствует появлению клеток-ревертантов, обладающих резистентностью ко многим лекарственным препара- там; в высокой концентрации он может также проти- водействовать цитотоксическому действию Паклитак- села [14, 17]. Учитывая изложенное, важно помнить, что при изменении режима введения Паклитаксела изменяются и концентрации других активных ком- понентов препарата, отдельное действие которых не удается отличить от действия Паклитаксела. При комбинированной терапии уже достаточно дав- но отмечена различная переносимость Паклитаксела в случаях применения разных схем (различной после- довательности) введения препаратов. В качестве при- мера можно привести комбинацию «паклитаксел, ан- трациклины». Клинические различия, обусловленные порядком введения, наблюдали при 24-часовой (но не 3-часовой) инфузии Паклитаксела. При 3-часовых ин- фузиях отмечено изменение фармакокинетики доксо- рубицина, не зависящее от порядка введения препа- ратов [18]. Вероятно, что при применении различных режимов введения Паклитаксела в различной мере ак- тивируются и механизмы синергического взаимодей- ствия препаратов. Сказанное может быть справедливо и для иных комбинаций Паклитаксела с противоопу- холевыми средствами. Паклитаксел в химиотерапии при раке яичника (РЯ). Актуальность проблемы лекарственного ле- чения при этой патологии определяется неуклон- ным ростом заболеваемости и высокой частотой диссеминированных форм РЯ. Применение толь- ко хирургического метода лечения возможно при IAB стадии у пациенток с низким риском рециди- вирования. Во всех остальных случаях ХТ (неоадъ- ювантная и/или адъювантная) обязательно входит в комплекс лечебных мероприятий, а при IV стадии заболевания или прогрессировании процесса стано- вится основным методом лечения. Роль ХТ у боль- ных РЯ хорошо изучена и имеет свои стандарты, что во многом объясняется высокой химиочувствитель- ностью этой опухоли. Повышение эффективности лечения таких больных связано с поисками новых противоопухолевых ХП. В 80-х годах ХХ ст. появи- лись препараты платины, которые сохраняют проч- ные позиции в комбинированной ХТ при РЯ до на- стоящего времени. Их применение позволило до- стичь общей эффективности 64%, а число полных регрессий (ПР) составило 35%. Длительное время наиболее активной схемой считалась CP (циспла- тин + циклофосфамид). Внедрение в 90-х годах в клиническую практику принципиально новых ХП, характеризующихся уникальным механизмом дей- ствия, – таксанов (в первую очередь Паклитаксела) позволило достичь еще более значительных резуль- татов: повысить объективный ответ до 79, а частоту ПР – до 46% [8, 19]. Паклитаксел – первый препарат из группы так- санов, продемонстрировавший высокую активность (16–50%) при лечении пациенток с РЯ, резистент- ным к препаратам платины [20]. Его широкое при- менение в США у больных РЯ началось с декабря 1992 г., а в апреле 1998 г. в комбинации с карбопла- тином он был одобрен FDA (Управлением по над- зору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США) для 1-й линии ХТ РЯ и прочно вошел в стандарты лечения. За это время был про- веден ряд рандомизированных клинических испы- таний Паклитаксела (как в монорежиме, так и в комбинации с цис- или карбоплатином) в различ- ных дозировках, отрабатывались оптимальные ре- жимы. Клинические испытания (II фаза) начались с доз препарата > 200 мг/м² [21, 22], однако в связи с высокой гематологической токсичностью, в по- следующих исследованиях ІІ [26] и ІІІ [3, 23] фазы проведено сравнительное изучение более низких доз (175 и 135 мг/м²) и двух режимов введения (3 и 24 ч). Первоначально Паклитаксел исследовали в мо- норежиме как препарат 2-й линии лечения платино- резистентных больных РЯ [8]. Эффективность лече- ния в различных исследованиях колебалась от 13 до 38%, медиана выживаемости – от 9,6 до 13,2 мес; оп- тимальным в моноХТ был признан режим 175 мг/м2, 3-часовая инфузия 1 раз в 3 нед. Этот режим в насто- ящее время считается стандартным и широко приме- няется на практике. При нарушении функции печени дозу рекомендовано уменьшать до 135 мг/м² и ниже. Следующим этапом клинических исследова- ний стало изучение Паклитаксела в комбинирован- ной ХТ 1-й линии у больных диссеминированным РЯ [23]. Экспериментально было установлено, что очень важной является последовательность введе- ния ХП: Паклитаксел следует вводить перед циспла- тином, так как производные платины увеличива- ют число клеток в S–фазе и последующее введение Паклитаксела оказывается неэффективным. Кро- ме того, введение цисплатина перед Паклитаксе- лом увеличивает токсичность последнего, возмож- но, за счет модулирующего действия цисплатина на ферменты цитохрома Р450. Результаты рандомизи- рованных международных исследований GOG-111 [24], OV-10 [25], сравнивающих схему ТР (Паклитак- сел 135 мг/м² 24 ч + цисплатин 75 мг/м²) со стандарт- ной в то время схемой СР, показали преимущества первой (по объективному ответу, частоте ПР и медиа- не выживаемости (МВ)). Попытка дополнительно по- высить эффективность ТР за счет интенсификации ре- жима (GOG-114) не дала ожидаемых результатов [27]. С целью предотвращения повышения нейротоксич- ности Паклитаксела при переходе на режим введения 175 мг/м² 3 ч, а также учитывая нефро-, ото- и нейро- токсичность цисплатина, последующие исследования (GOG-158, Немецко-Австрийской группы (AGO) и Датско-Голландской группы) были посвящены выяс- нению возможности замены последнего на карбопла- тин в 1-й линии ХТ больных РЯ [30, 28, 29]. Как непо- средственные, так и отдаленные результаты показали равную эффективность лечения, а также значительное снижение токсичности при замене цисплатина карбо- платином. В настоящее время в странах Европы и США комбинация Паклитаксел 175 мг/м² 3 ч + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед 6 циклов) признана «золотым стандартом» 1-й линии ХТ при диссеминированном РЯ. Особенно велико преимущество этой схемы у па- циенток с неблагоприятным прогнозом, с остаточной опухолью > 1 см [19]. Рандомизированные исследования лечения при рецидивах РЯ у платиночувствительных больных (ICON4/OVAR2.2 [31], испанской группы [32]) также однозначно продемонстрировали преимущества ком- бинаций с Паклитакселом по сравнению с одними про- изводными платины как по непосредственным, так и по отдаленным результатам. Изучение более агрессивных режимов, включа- ющих Паклитаксел, в сравнении с режимом пакли- таксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC6 не продемон- стрировало достоверного повышения эффективно- сти лечения при повышении токсичности [33, 34]. В эксперименте был обнаружен терапевтический синергизм Паклитаксела с гемцитабином, топотека- ном, флуороурацилом, циклофосфамидом, этопози- дом, винкристином [35]. Это послужило основанием для изучения новых схем лечения РЯ. Перспективны результаты применения режимов, включающих Па- клитаксел 175 мг/м² 3 ч [36, 37, 38] или 110 мг/м² 24 ч [39] + препараты платины + топотекан; Паклитаксел 175 мг/ м² 3 ч + препараты платины + гемцитабин [40]; Паклитаксел 200 мг/м² 3 ч + цисплатин + ифосфамид [41]; Паклитаксел 120–135 мг/м² 2/3 ч + карбоплатин AUC5 + альтретамин [19]. Следует, однако, отметить, что данные исследования не рандомизированы. Проводятся исследования, преследующие конкрет- ные узкие цели, например: GOG 157 и GOG 175 – роль Паклитаксела при ранних стадиях РЯ (I–II ст.) у боль- ных с высоким риском развития рецидива заболева- ния; SWOG, GOG 178 и протокол итальянской груп- пы – роль консолидирующей терапии Паклитакселом в стандартном и еженедельном режимах при дости- жении полной ремиссии у больных с диссеминиро- ванным РЯ; EORTC–GCG – эффективность ново- го режима Паклитаксела с топотеканом, а также роль и место циторедуктивной операции при лечении Па- клитакселом и цисплатином. При наличии неблагоприятных факторов для проведения первичной циторедукции лечение на- чинают с неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), используя режимы, включающие Паклитаксел. Проведение комбинированной НАХТ существен- но снижает скорость накопления асцита и плев- рита, увеличивает резектабельность РЯ за счет объективного ответа, дает возможность чаще вы- полнять оптимальные хирургические вмешатель- ства. В настоящее время в онкогинекологической литературе идет активная дискуссия о преимуще- ствах и недостатках при лечении пациенток с запу- щенным РЯ эндоабдоминального способа введения хи миотерапевтических препаратов по сравнению с внутривенным. Основным преимуществом эндоаб- доминального введения является снижение обще- го токсического эффекта и существенное повыше- ние (в 10 раз) концентрации ХП в брюшной полости [42]. В Национальном институте рака МЗ Украи- ны внедрена методика комбинированной НАХТ (одновременное внутривенное и эндоабдоминаль- ное введение ХП в стандартных дозах), эффектив- ность которой подтверждена морфометрическими исследованиями. Выраженный лечебный патомор- фоз с девитализацией и уменьшением объема парен- химы достоверно чаще (р < 0,05) наблюдали после комбинированной НАХТ (с использованием так- сан-платиносодержащих режимов – в 38,1%, пла- тиносодержащих режимов – 32,3%) по сравнению с иными способами введения (внутривенным или эндоабдоминальным). При использовании таксан- содержащих режимов НАХТ оптимальные циторе- дуктивные операции были проведены у 46% пациен- ток, платиносодержащих режимов – у 35,5%, иных режимов – у 18,6% (р < 0,05). Отдаленные резуль- таты лечения (показатели общей и безрецидивной выживаемости) в большей мере зависели от объема оперативной циторедукции (оптимальный, субоп- тимальный, неоптимальный), чем от режима адъ- ювантной химиотерапии (АХТ). Однако отмечено, что наиболее высокие показатели (р < 0,05) выжи- ваемости, медианы выживаемости и длительности безрецидивного периода были у пациенток, кото- рым в комбинированной АХТ применяли таксан- содержащие режимы и режим СР/САР [43]. Важным направлением является разработка ре- жимов последовательного применения различных комбинаций [44, 45, 46, 47, 48]. Таким образом, все кооперированные исследова- ния продемонстрировали высокую эффективность паклитаксел–платиносодержащих режимов, а так- же трехкомпонентных схем. С учетом высокой эф- корпоративная информация корпоративная информация 72 о н к о Л о Г и я • т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 73о н к о Л о Г и я • т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 фективности Паклитаксела при РЯ его необходимо включать в схемы 1-й линии ХТ, особенно при на- личии у больной нескольких прогностических не- благоприятных факторов. Комбинация Паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед, всего 6 циклов) – это «золотой стандарт» 1-й линии ХТ при РЯ. Паклитаксел в режиме еженедельных введений на сегодняшний день является самым активным пре- паратом для монотерапии 2-й линии при резистент- ности к производным платины. Включение Пакли- таксела в комбинации (в том числе трехкомпонент- ные) 2-й линии при прогрессировании РЯ должно быть обязательным как для платиночувствительных, так и для платинорезистентных больных. Примене- ние таких комбинаций может быть ограничено по- явлением миело- и нейротоксичности [44]. Целесообразны исследования и других режимов Па- клитаксела, особенно при разработке новых клиниче- ских показаний к его применению. При этом следует помнить, что при различных заболеваниях и клини- ческих ситуациях оптимальными могут быть различ- ные режимы. ЛИТЕРАТУРА 1. Weiss RB, Donchowcr RC, Wicrnik PH, et al. Hypersensitivity reactions mm taxol. J Clin Oncol 1990; 8: 1263–8. 2. Arbuck SG, Blaylock ВA. Dose und schedule issues. /Eds: WP McGuire, EK Rowinsky / In: Paclitaxel in Cancer Treatment. New York: Marcel Dekker Inc, 1995: 151–73. 3. Eisenhauer EA, ten Bokkel Huinink WW, Swenerton KD, et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion. J Clin Oncol 1994; 12 (12): 2654–66. 4. Hainsworlh JD, Greco FA. Paclitaxel administered by 1-hour infusion. Preliminary results of a phase I/II trial comparing two schedules. Cancer 1994; 74: 1377–82. 5. Spriggs DR, Tondini C. Taxol administered as a 120-hour infu sion. Inv New Drugs 1992; 10: 275–8. 6. Wilson WH, Berg SL, Bryant G, et al. Paclitaxel in doxorubicin-refrectory or mitoxantrone-refructory breast cancer: A phase І/П trial of 96-hour infusion. J Clin Oncol 1994; 12: 1621–9. 7. Lokich J, Anderson N, Bern M, et al. Multi-day fractionated administration schedule for paclitaxel. Ann Oncol 1995; 6 (9): 883–5. 8. Манзюк ЛВ. Дозы и режимы введения таксола. // Под ред: НИ Переводчикова / Таксол в клинической практике. Москва: Полина, 2001: 25–54. 9. Milross CG, Mason KA, Hunter NR, et al. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel. J Nat Cancer Inst 1996; 88: 1308–14. 10. Anderson H, Boman K, Ridderhein N, et al. An updated analysis of randomized study of single agent paclitaxel (P) given weekly versus every 3 weeks to patients with ovarian cancer treated with prior platinum therapy. Proc ASCO 2000; 19: 380a (abs 1505). 11. Kern J, Trope C, Baekelandt M, et al. A study weekly Taxol in patients with recurrent platinum resistant ovarian cancer. 25th ESMO Congress, 2000. Hamburg, Germany. Ann Oncol 2000; 11 (Suppl 4): 379 (abs 83). 12. Ozols RF. Management of recurrent ovarian cancer. 14th Int Congr on Anti–Cancer treatment, 2003. Proc Book: 124–30. 13. Gianni L. Theoretical and practical aspects of paclitaxel scheduling. Ann Oncol 1995; 6 (9): 861–3. 14. Liebmann JE, Cook JA, Lipschultz С, el al. Cytotoxic studies of paclitaxel (Taxol) in human tumor cell lines. Br J Cancer 1993; 68: 1104–9. 15. Zhan Z, Kang YK, Regis J, et al. Taxol resistance: in vitro and in vivo studies in breast cancer and lymphoma. Proc Ann Meet Am Assoc Cancer Res 1993; 34: 215 (abs). 16. Scidman AD, Hochhauser D, Yao T-J, et al. 96 hour paclitaxel after prior short taxanc infusion: Phase II pharmacokinetic and pharmacodynamic study in metastatic breast cancer. Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol 1995; 14: 113 (abs 151). 17. Chervinsky DS, Brecher ML, Hoelele MI. Cremophor-EL en hances taxol efficacy in a multii-drug-resistant С1300 neuro- blastoma cell line. Anticancer Res 1993; 13: 93–6. 18. Gianni L, Locatclli A, Vigano L, et al. Order of administration and pharmacokinetics of paclitaxel by 3-h infusion and doxo rubicin by i.v. bolus. Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol 1995; 14: 169 (abs 362). 19. Блюменберг АГ. Паклитаксел и его новые возможно- сти при лечении больных раком яичников. Рус Мед Журн 2003; 11 (11): 648–51. 20. Canetta R. The development of new citotoxic drugs for ovarian cancer: review of literature and methodological aspects. Forum 1994; 4: 702–20. 21. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenchein NB, et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarial epithelial neoplasm. Ann Int Med 1989; 111: 273–9. 22. Thigpen T, Blessing J, Ball H, et al. Phase II trial of taxol as a second–line therapy for ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Proc ASCO 1990; 9: 604. 23. Neijt JP, du Bois A. Paclitaxel/carboplatin for the initial treatment of advanced ovarian cancer. Semin Oncol 1999; 26 (1 Suppl 2): 78–83. 24. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MP, et al. Cyclophosamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with III and IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 1–6. 25. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C, et al. Updated analysis shows a highly significant improved overall survival (OS) for cisplatin– paclitaxel as a first line treatment of advanced ovarian cancer: mature results of the EORTC–GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG and Scottish Intergroup Trial. Proc ASCO 1998; 17: 361a (abs 1394). 26. Einzig AI, Wiernik P, Sasloff J, et al. Phase II stady of taxol in patients with advanced ovarian cancer. Proc Am Assoc Cancer Res 1990; 31: 1114. 27. Markman M, Bundy B, Benda J, et al. Randomized phase III study of intravenous cisplatin/paclitaxel versus moderately high dose carboplatin followed by i.v. paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in optimal residual cancer: an intergroup trial. Proc ASCO 1998; 17: 361a. 28. Neijt JP, EngelhoIm SA, Wltteveen PO, et al. Paclitaxel (175 mg/m² over 3 hours) with cisplatin or earhoplatin in previously untreated ovarian cancer: An interim analysis. Semin Oncol 1997; 24 (Suppl 15): S15-36–9. 29. du Bois A, Rjchter R, Warm M, et al. Cisplntin/paclitaxel vs. carboplatin/paclitaxel as 1st-line treatment in ovarian cancer. Proc ASCO 1998; 17: 1395 (abs). 30. Ozols RF. Ovarian Cancer (Current Status and Future Directions). In: Progress in Anti–cancer Chemotherapy. / Ed: D Khayat, CN Hortobagye / France: Springer–Verlag, 2000: 135–44. 31. Ledermann JA. Randomized trial of paclitaxel in combination with platinum chemotherapy versus platinum–based chemotherapy in treatment of relapsed ovarian cancer. Proc ASCO 2003; 22: 446 (abs 1794). 32. Gonzales Martin AA, Calvo E, Bover I, et al. Randomised phase II study of carboplatin (C) versus paclitaxel–carboplatin (PC) in platinum–sensitive (PS) recurrent ovarian carcinoma (AOC) with assessment of quality of life (QOL): a GEICO study (Spanish Group for investigation on ovarian carcinoma. Proc ASCO 2003; 22: 451 (abs 1812). 33. Frickhofen N, Bunjes D, Berdel W, et al. Two years of the German multicenter phase II trial of high–dose chemotherapy with stem cell support in advanced ovarian cancer. 25th ESMO Congress. Ann Oncol 2000; 11 (Suppl 4): 82 (abs 363o). 34. du Вois A, Weber B, Pfaisterer J, et al. Epirubicin/ Paclitaxel/ Carboplatin vs Carboplatin /Paclitaxel in First–line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb–IV. Intergroup phase III trial. Proc ASCO 2001; 20: 805 (abs). 35. Verweij J, Clavel M, Chevalier B. Paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): not simply two of a kind. Ann Oncol 1994; 5: 495–505. 36. Bolis G, Scarfone G, Sciatta C, et al. Phase II study of topotecan, carboplatin (C) and paclitaxel as front line treatment in suboptimal advanced epithelial ovarian cancer (AEOC). Proc ASCO 2000; 1543 (abs). 37. Engelholn S, Hovarth G, et al. Reverse–schedule oral topotecan, paclitaxel and carboplatin in primary advanced OC: A phase I dose–randing study. 25 ESMO Congress 2000. Ann Onc 2000; 11 (Suppl 4): 81 (abs 361o). 38. Scarfone G, Bolis F, Parazzini F, et al. A multicenter, randomized phase III study of paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 CM–RT) and IV ovarian cancer (OC). Proc ASCO 2003; 22: 450 (abs 1807). 39. Herben VM, Panday VR. Phase I and pharmacologic study of the combination of paclitaxel, cisplatin and topotecan administered intravenously every 21 days as first-line therapy in patients with advanced OC. J Clin Oncol 1999; 17 (3): 747–55. 40. Hansen SW, Anderson H, Boman K, et al. Gemcitabine, Carboplatin and Paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer FIGO Stages IIB–IV. Proc ASCO 1999; 18: a1379. 41. Papadimitriou Ch, Gergoulias V. First-line treatment of advansed, suboptimally debulked, epithelial OC with the combination of ifosfamide, paclitaxel and cisplatin: long–term results of a phase II stady. 25 ESMO Congress 2000. Ann Oncol 2000; 11 (Suppl 4): 83 (abs 371p). 42. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 34–43. 43. Свінціцький ВС, Воробйова ЛІ. Злоякісні пухлини яєчника: оптимізація комплексного лікування. Онкология 2010; 1 (43): 93–7. 44. Артамонова ЕВ, Манзюк ЛВ. Паклитаксел в химиоте- рапии рака яичников. Онкология 2003; 11 (26): http://www. rmj.ru/articles_853.htm 45. Hoskins P, Eisenhauer E, Fisher B, et al. Sequential couplets of cisplatin/topotecan and cisplatin/paclitaxel as first-line therapy for advanced epithelial ovarian cancer: an NCIC Clinical Trials Group Phase II study. Proc ASCO 1999; 18: 357a (abs 1378). 46. Maenpaa J, Jalkanen J, Kuoppala T, et al. Sequential gemcitabine–carboplatin (GC) and paclitaxel–carboplatin in first- line chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (OC). Proc ASCO 2003; 22: 464 (abs 1865). 47. Harries M, Moss C, Perren T, et al. Carboplatin followed by sequential weekly paclitaxel and gemcitabine as first-line treatment for women with ovarian cancer. Proc ASCO 2003; 22: 450 (abs 1808). 48. Potamianou P, Polyzos A, Andoulakis N, et al. Sequential combination of paclitaxel–carboplatin and paclitaxel–liposomal doxorubicin as a 1st line treatment in patients with ovarian cancer: a multicenter phase II trial. Proc ASCO 2003; 22: 483 (abs 1941). A MULTICENTRE STUDY OF PACLITAXEL AS TREATMENT OF OVARIAN CANCER Digest (according to relevant information of company «TEVA Ukraine» ) Summary. The results of multicentre clinical trials of efficacy and safety of different regime administrations of Paclitaxel in mono- and combination chemotherapy (CT) in patients with ovarian cancer (OC) are presented. High efficacy of Paclitaxel-platinum-containing regimes in first line of CT, specially in patient with several unfavorable prognostic factors; monotherapy with Paclitaxel – in second line of treatment under platinum derivatives resistance; сombinations (including three-component) of Paclitaxel with other antineoplastic drugs – in 2-nd line with the progression of OC as a platinum sensitive, so a platinum resistance patients are presented. Paclitaxel 175 mg/m² + carboplatin AUC 5-7 (1 every 3 weeks, a total of 6 cycles) was included in the international standards of treatment, including in Ukraine. Key Words: ovarian cancer, chemotherapy, complex treatment, Paclitaxel, efficacy, toxicity. Адрес для переписки: ООО «Teва Украина 03680, Киев, ул. Физкультуры, 30В

Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника

Institution

Ähnliche Einträge