Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин

Резюме. В огляді проаналізовано сучасні дані щодо змін структури і складу глікокон’югатів при злоякісній трансформації клітин, наведено характеристики асоційованих з пухлинами гліканів та висвітлено перспективи їх використання у клінічній практиці. Ключові слова: глікокон’югати, глікопротеїди, N‑глі...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2007
Hauptverfasser:	Шевцова, А.І., Бразалук, О.З., Письменецька, І.Ю., Стєклєньова, Н.І., Ніколаєнко, Т.П.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainisch
Veröffentlicht:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2007
Schlagworte:	Обзор
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19665
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин / А.І. Шевцова, О.З. Бразалук, І.Ю. Письменецька, Н.І. Стєклєньова, Т.П. Ніколаєнко // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 4-10. — Бібліогр.: 46 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1860092038731530240
author	Шевцова, А.І. Бразалук, О.З. Письменецька, І.Ю. Стєклєньова, Н.І. Ніколаєнко, Т.П.
author_facet	Шевцова, А.І. Бразалук, О.З. Письменецька, І.Ю. Стєклєньова, Н.І. Ніколаєнко, Т.П.
citation_txt	Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин / А.І. Шевцова, О.З. Бразалук, І.Ю. Письменецька, Н.І. Стєклєньова, Т.П. Ніколаєнко // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 4-10. — Бібліогр.: 46 назв. — укр.
collection	DSpace DC
description	Резюме. В огляді проаналізовано сучасні дані щодо змін структури і складу глікокон’югатів при злоякісній трансформації клітин, наведено характеристики асоційованих з пухлинами гліканів та висвітлено перспективи їх використання у клінічній практиці. Ключові слова: глікокон’югати, глікопротеїди, N‑глікани, О‑глікани, злоякісна трансформація клітин, діагностика. Summary. The paper reviews recent findings dealing with changes in the structure and composition of glycoconjugates in malignant transformation of cells. The characteristics of tumor-associated glycans are described as well as the outlooks for their application in clinical practice. Key Words: glycoconjugates, glycoproteins, N- glycans, О-glycans, malignant transformation of cells, diagnostics.
first_indexed	2025-12-07T17:23:39Z
format	Article
fulltext	ОБЗОР � О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 Глікокон’югати (глікопротеїди, гліколіпіди та протеоглікани) відіграють важливу роль у процесах диференціювання, росту та міграції і фактично ви значають поведінку клітин. Злоякісна трансформа ція супроводжується структурнофункціональни ми змінами поверхневих та внутрішньоклітинних глікокон’югатів і особливо їх вуглеводного компо ненту [1]. Зміни олігосахаридних структур у складі того чи іншого глікокон’югату у свою чергу призво дять до утворення декількох його глікоформ і зумов люють мікрогетерогенність глікокон’югатів. На сьогодні накопичено досить інформації про іс нування прямого зв’язку між структурою гліканів та проліферативним індексом клітин [2]. Знайдені за гальні закономірності у структурі гліканів, що відоб ражають процес неконтрольованого поділу клітин та їх міграції в інші органи та тканини [3]. На жаль, у вітчизняній літературі ці дані не висвітлені. У ро ботах, що стосуються біохімічних маркерів новоут ворення, йдеться лише про діагностичне значення онкофетальних білків (ОФБ). У той же час результа ти клініколабораторних досліджень свідчать про недостатню чутливість та обмеженість використан ня окремих ОФБ [4]. Якщо врахувати, що глікози лювання — це загальний процес ко та посттрансля ційної модифікації, якому підлягає більш 50% усіх білків, то слід очікувати, що його порушення більш поширене, ніж експресія окремих ОФБ, і тому може бути виявлене значно раніше. Мета огляду — узагальнення сучасних даних про зміни олігосахаридних структур глікокон’югатів при розвитку пухлини та перспективи використання пухлиноасоційованих гліканів у клінічній практи ці. Але перш ніж характеризувати особливості глі козилювання глікопротеїдів та гліколіпідів при зло якісній трансформації клітин, необхідно розгляну ти деякі базові питання. Типи глікозилювання та структура вуглевод- ної частини глікокон’югатів. Вуглеводний ком понент (глікан) приєднується або до ��2групи радикала аспарагіну, або до ОНгрупи радикалів серину, тирозину, треоніну, гідроксилізину та гідроксипроліну у складі поліпептидних ланцюгів. У першому випадку відбувається �глікозилювання, у другому — Оглікозилювання. МІКРОГЕТЕРОГЕННІСТЬ ГЛІКОКОН’ЮГАТІВ ТА ЗЛОЯКІСНА ТРАНСФОРМАЦІЯ КЛІТИН Резюме. В огляді проаналізовано сучасні дані щодо змін структури і скла� ду глікокон’югатів при злоякісній трансформації клітин, наведено харак� теристики асоційованих з пухлинами гліканів та висвітлено перспекти� ви їх використання у клінічній практиці. А.І. Шевцова О.З. Бразалук І.Ю. Письменецька Н.І. Стєклєньова Т.П. Ніколаєнко Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровськ, Україна Ключові слова: глікокон’югати, глікопротеїди, ��глікани,��глікани, О�глікани, злоякісна трансформація клітин, діагностика. а Man α1,2 – Man α1,6 \ / Man α1,6 \ / Man β1,4 – GlcNAc β1,4 – GlcNAc β1,NMan α1,2 – Man α1,3 Man α1,2 – Man α1,2 – Man α1,3 б NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,6 \ – / Man α1,6 \ / Man β1,4 – GlcNAc β1,4 – GlcNAc β1,N NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,4 NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,2 NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,4 \ / Man α1,3 NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,2 в Man α1,2 – Man α1,6 \ / Man α1,6 \ / Man β1,4 – GlcNAc β1,4 – GlcNAc β1,N Man α1,2 – Man α1,3 NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,4 \ / Man α1,3 Man α1,2 – Man α1,2 Варіабельна частина N-гліканів Корова частина N-гліканів Рис. 1. Типи та структура �гліканів: а – високоманозний тип, б – комплексний тип, в – гібридной тип (Man – ма ноза, Gal – галактоза, Glc�Ac – �ацетилглюкозамін, �eu�Ac – �ацетилнейрамінова (сіалова) кислота ОБЗОР �О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 �глікозилювання відбувається котрансляційно спочатку в ендоплазматичному ретикулюмі, а потім в апараті Гольджі. У цьому процесі беруть участь більше 200 ферментів — глюкозидаз, манозидаз, глікозилтрансфераз та ін. [5]. За [5]. За лежно від внутрішньоклітинного набору та ак тивності цих ферментів можуть утворюватись �глікани трьох основних типів: високоманозний, комплексний та гібридний. Усі вони мають однакову корову частину — пентасахарид Man3[Glc�Ac]Glc�Ac]]2, що зв’язаний з радикалом аспарагіну у послідов ності аснХсер. Варіабельна частина містить від 2 до 4–5 антен, до складу кожної антени входить від 2 до 4 моносахаридів (рис. 1). Іноді синтезують ся полілактозамінні або полісіальовані �глікани,�глікани, тоді кількість моносахарів у антені може бути значно більшою. Але це явище більш характерне для періоду ембріогенезу та злоякісної трансформації клітин. Оглікозилювання здійснюється посттранс ляційно в апараті Гольджі шляхом приєднан ня до поліпептидного ланцюга одного з моно сахаридів: глюкози (Glс), �ацетилгалактозамі ну (Gal�Ac), �ацетилглюкозаміну (Glс�Ac),�ацетилглюкозаміну (Glс�Ac), манози (Man), фукози (Fuc) або галактози (Gal). На цьому глікозилювання може завершитися, але частіше до першого сахару послідовно приєднуються інші. На відміну від �глікозилювання, єдиної специфічної амінокислотної послідовності для цього процесу не виявляють, але відомо, що сайти Оглікозилювання — це кластери радикалів серину або треоніну біля проліну, що знаходиться на значній відстані від заряджених амінокислот. Не існує суворого порядку у послідовності приєднання моносахаридів при синтезі Огліканів, у результаті їх різноманітність значно більша ніж у �гліканів. На сьогодні відомо 8 корових структур Огліканів у складі глікопротеїдів людини (рис. 2), а кількість варіабельних частин поки що не обмежена. Наприклад, тільки у складі муцинів описано більш ніж 100 різних Огліканових структур [�]. [�]. Кор 1 Gal β1,3-GalNAc- Кор 2 GlcNAc β1,6-Galβ1,3-GalNAc- Кор 3 GlcNAc β1,3-GalNAc- Кор 4 GlcNAc β1,6-GlcNAc β1,3-GalNAc- Кор 5 GalNAc α1,3-GalNAc- Кор 6 GlcNAc β1,6-GalNAc- Кор 7 GalNAc α1,6-GalNAc- Кор 8 Gal α1,3-GalNAc- Рис. 2. Типи та структура корової частини Огліканів (Gal – галактоза, Glc�Ac – �ацетилглюкозамін, Gal�Ac – �ацетилгалактозамін) Розгалуженість N-гліканів і злоякісний ріст. Знач на частина �глікопротеїдів вищих еукаріот містить двохантенні глікани комплексного типу (рис. 1). Такі глікани є характерними для імуноглобулінів, трансферину, фібронектину, альфафетопротеїну та багатьох інших білків, що синтезуються печінкою та секретуються у кров’яне русло. Розгалужені, тобто три або тетраантенні �глікани у нормальних тка нинах синтезуються рідко. Нещодавно встановлено, що збільшення кількості розгалужених β1,�Glc�Ac �гліканів свідчить про злоякісну трансформацію клітин. Збільшення кількості таких олігосахарид них структур відзначають при раку молочної залози, колоректальній карциномі та меланомах, при добро якісних пухлинах вони відсутні [7]. Утворення розгалужених β1,�Glc�Ac �глі канів залежить від активності Glc�Acтрансфера зи V (GnTV), що ініціює у трансГольджі утворен ня Glc�Acβ1,�Manзв’язку і генерує таким чином структурне розходження зрілих �гліканів. Підви щення активності GnTV відзначали при індуко ваній онковірусами трансформації клітин, причому поява розгалужених β1,�Glc�Ac �гліканів при близно на добу виникає перед морфологічними змі нами [8]. Трансформуюча активність GnTV про демонстрована також в експериментах Demetriou, згідно з якими трансфекція клітин вектором, що експресує GnTV, призводить до зменшення між клітинних контактів, збільшення рухомості та до таких морфологічних змін клітин, що є типовими для малігнізації. Більш того, ін’єкція GnTVтранс фектованих клітин мишам зумовлює в останніх фор мування пухлини [9]. За даними Seberger, посиле на експресія GnTV клітинами карциноми молоч ної залози в десятки разів підвищує метастазування в легені [10]. Прямий зв’язок між підвищенням рів ня β1,�Glc�Ac �гліканів та прогресуванням пух лини пояснюється особливостями функціонування GnTV. Установлено, що ця глікозилтрансфераза підсилює ангіогенез та підвищує експресію матрі птази — ферменту, що активує урокіназний акти ватор плазміногена і фактор росту гепатоцитів[11]. Доказано також, що підвищення активності GnTV призводить до зниження кадгеринзалежної адгезії типу клітинаклітина [12], тобто GnTV стимулює процеси, що зумовлюють проліферацію та метаста зування пухлини. Інша картина відбувається при експресії �ацетилглюкозамінілтрансферази ІІІ (GnTІІІ), що відповідає за утворення зв’язку Glc�Acβ 1,4Man. У цьому випадку відзначають зниження ко лонізації та інвазивності клітин. Активація GnTІІІ призводить до гальмування GnTV і синтезу �глі канів гібридного типу. Поява останніх підвищує ре цепторну активність Екадгеринів та CD44 – мо лекул, що зумовлюють гомотипову міжклітинну та гіалуронатзалежну адгезію клітин [13]. Таким чином, існує реципрокність у взаємовід носинах глікозилтрансфераз, які відповідають за утворення розгалужених �гліканів. Вірогідно така реципрокність — один із механізмів регуляції про цесів росту та диференціювання клітин, а її пору шення призводять до неконтрольованого поділу клітин [2, 14]. Зв’язок між утворенням різних глікоформ білка та характером пухлинного процесу чітко продемонст ровано для альфафетопротеїну (АФП). У нор мі цей глікопротеїд синтезуєтьcя лише у період ембріогенезу. У дорослої людини він не експре ОБЗОР � О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 сується, але при різних пухлинних процесах знов з’являється у крові. Ембріональний АФП містить у своєму складі двохантенний �глікан комплексно го типу (рис. 1б), а при розвитку пухлини синтезу ються розгалужені �глікани, причому існує прямий зв’язок між інвазивністю пухлини та структурою глі кану. Як показано на рис. 3а, процес метастазування пухлини характеризується підвищенням активності GnTV і збільшенням кількості β1,�розгалужених �гліканів. Підвищення активності GnTIV і поява β1,4розгалужених антен характерні для хоріон карциноми, а гепатома пов’язана з підвищенням активності фукозилтрансферази. Аналогічні зако номірності характерні для інших �глікопротеїдів. Групою американських дослідників [15] встанов лено, що збільшення β1,�розгалужених �глі канів у складі α5β1інтегрінових рецепторів при гнічує зв’язування фібронектину, внаслідок чого знижується адгезія по типу клітинаматрикс і ство рюються умови для метастазування трансформова них онковірусом клітин (рис. 3б). Особливості О-глікозилювання при розвитку пух- лини. Синтез Огліканів відбувається в апараті Гольд жі за участю великого різноманіття глікозилтранс фераз. У ракових клітинах порушується регуляція експресії цих ферментів, що призводить до харак терних змін вуглеводних структур і появи так зва них онкоасоційованих епітопів, або антигенів. Най більш відомими з них є Tn та сіалілTn (STn) антиге ни (рис. 4а). Обидва антигени з’являються внаслідок порушення синтезу корових структур за рахунок зниження активності β1,3Galтрансферази або підвищення активності α2,�сіалілтрансферази. У першому випадку утворюється Tn – антиген, у дру гому — STn. Поява останнього порушує синтез за гальних корових структур Огліканів, оскільки цей антиген не може бути субстратом корових глікозил трансфераз [�]. Експресія Tn та STn підвищується при пухлинах шлунка та підшлункової залози, тов стого кишечнику [1�], раку грудної залози, яєчни ка, передмірхурової залози та легені [3, 17]. Розпов сюдженість цих вуглеводних структур у пухлинах різних тканин настільки широка, що запропонова но зазначити Tn та STn як «загальні пухлиноасоційо вані антигени»[18]. а GalNAc α1-O-Ser Tn-антиген NeuNAc α2,6-GalNAc α1-O-Ser Сіальований Tn-антиген б NeuNAc α2,3-Gal β1,3-GlcNAc β1,3 — Сіальований Льюїс-антиген α \| Fuc α1,4 NeuNAc α2,3-Gal β1,4-GlcNAc β1,3 — Сіальований Льюїс-антиген χ \| Fuc α1,3 Рис. 4. Структура T, Tn, сіальованих �ьюїс антигенів αT, Tn, сіальованих �ьюїс антигенів α та χ (Gal — галактоза, Glc�Ac — �ацетилглюкозаGal — галактоза, Glc�Ac — �ацетилглюкоза мін, Gal�Ac — �ацетилгалактозамін, �eu�Ac — �ацетилнейрамінова (сіалова) кислота, Fuc — фукоза) При злоякісній трансформації змінюється синтез не тільки корової частини Огліканів, але і їх подаль ша елонгація, знижується активність корової β2,� Glc�Acтрансферази, що призводить до зменшен ня розгалуженості гліканів. Таким чином, злоякіс ні клітини характеризується синтезом скорочених гіперсіальованих Огліканів [19]. Загальною особ ливістю Огліканів в умовах злоякісної трансформа ції клітин є тенденція до зменшення співвідношення Glc�Ac/Gal�Ac. Це має значення при зв’язуванні трансформованих клітин макрофагами, що містять на своїй поверхні специфічний до Gal/Gal�Ac лек тин. Японські дослідники показали у своїх екпери ментах, що макрофаги краще розпізнають клітини з поверхневими Gal�Acгліканами [20]. Зміни кінцевих вуглеводних структур при злоякіс- ному рості. Характерною ознакою пухлинних клітин є збільшеня кількості кінцевих сіалових кислот (СК) у складі їх поверхневих глікокон’югатів. Це може бути наслідком підвищення активності α2,�сіаліл трансферази, синтезу розгалужених 3 або 4антен них �гліканів, кожна антена яких несе терміналь ну СК, зниження активності Оацетилтрансферази. Перші два механізми вже розглянуто вище. Зни а NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,6 \GnT-VI / GnT-V \ NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,4 Man α1,6 NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,2 GlcNAc β1,4 GnT-III Man β1,4 – GlcNAc β1,4 – GlcNAc β1,N NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,4 \ / Man α1,3 / α1FucT \| Fuc α1,6 NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,2 б [GlcNAc β1,3-Gal β1,4] n-GlcNAc β1,6 \ / Man α1,6 \ / Man β1,4 – GlcNAc β1,4 – GlcNAc β1,N полілактозамін NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,2 NeuNAc α2,6-Gal β1,4-GlcNAc β1,2 — Man α1,3 \ / Man α1,3 Man α1,2 – Man α1,2 GnT-IV Рис. 3. Структурні зміни комплексних �гліканів при злоякісних трансформаціях.�гліканів при злоякісних трансформаціях. а. Варіанти структури �глікана альфафетопротеїну та активність глікозилтрансфераз при різних типах онкопатології (GnTIII — �ацетилглюкозамін трансфераза III, знижує метастазування; GnTIV — �ацетилглюкозамінтрансфераза IV, активується при хоріонічній карциномі; GnV — �ацетилглюкозамінтрансфераза V, активується при метастазуванні; GnTVI — �ацетилглюкоз амінтрансфераза VI; α1 FucТ — фукозилтрансфераза, активується при гематомі); б. Полілактозамінна структура � глікана у складі рецептора фібронектину ( Man — маноза, Gal — галактоза, Glc�Ac — �ацетилглюкозамін; �eu�Ac — �ацетилнейрамінова (сіалова) кислота; Fuc — фукоза) ОБЗОР �О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 ження активності Оацетилтрансферази призво дить до порушення ацетилювання СК у складі му цинів, тобто порушується їх екранування ацетиль ними залишками. Ще один механізм підвищення вмісту СК пов’язаний з утворенням полісіальо ваних � та Огліканів під дією трьох ферментів:� та Огліканів під дією трьох ферментів: α2,� та α2,8сіалілтрансфераз, а також α2,8 полісіалілтрансферази (полімерази). Вперше полісіалові кислоти (ПСК) виявлено у складі ембріональної форми білка нейрональної адгезії �CAM, пізніше такі структури знайдені при раку грудної залози, лейкемії [21], тератокарциномах та меланомах [22]. ПСК є важливим маркером метастазування та постопераційного моніторингу хворих на рак легені. Це пояснюється тим, що полісіальовані молекули міжклітинної адгезії несуть високий негативний заряд, що зумовлює ослаблення міжклітинних контактів та підвищення рухомості ракових клітин [23]. СК відіграють важливу роль у забезпеченні імунологічного контролю. За даними А. Varki вони можуть маскувати антигенні детермінанти пухлинних клітин і таким чином призводити до розвитку пухлини [24]. З іншого боку, СК зв’язуються сіалоадгезинами макрофагів, це призводить до накопичення макрофагів і, як наслідок, до тяжкої інфільтрації [25]. Злоякісний зріст характеризується зміною не тіль ки кількості СК, але і їх складом. Глікокон’югати тка нин здорової людини містять �ацетилнейрамінову�ацетилнейрамінову кислоту (�euAc), а на поверхні ракових клітин та у сироватці крові хворих онкологічного профілю ідентифікуються глікокон’югати, що містять �гліколілнейрамінову кислоту (�eu5Gc). СК утворюється під дією специфічної ЦМФ�euАс гідроксилази, що каталізує включення атома кисню до ацетильної групи �euАс. У людини цей фермент неактивний, оскільки у процесі еволюції відбулася делеція 92 пар нуклеотидів у складі гена, який кодує синтез цього ферменту, що призвело до його скорочення з �кінця і втрати активності [2�]. Поява �eu5Gc при новоутвореннях в умовах відсутності відповідного гена в ДНК людини — це парадокс глікобіології, що й досі залишається нез’ясованим [27]. Крім СК у складі � та Огліканів відзначають полілактозамінні (П�А) залишки. Структура їх пока зана на рис. 3б. Утворення П�А збільшується при он котрансформації, оскільки підвищується активність iGnT (Iextensive enzyme) та β4галактозилтрансфе раз — ферментів, що відповідають за синтез П�А [28]. Встановлено, що присутність таких структур підви щує потенціал метастазування у культурі клітин лім фоми та раку товстого кишечнику [29]. Онкогенез супроводжуються також підвищенням активності фукозилтрансфераз, особливо FUT3 та FUT�, що беруть участь у синтезі �ьюїс антигенів. Серед останніх як мінімум два антигени є канцерасоційованими: це сіаліл�ьюїс А (SLea) та сіаліл�ьюїс Х (SLex). Обидва антигени — це ізомери, що відрізняються місцем приєднання фукози, а також типом зв’язку між Glc�Ac та βGal (рис. 4б). SLea частіше експресується при раку підшлункової залози та жовчних протоків, а SLex — більш характерний для злоякіснотрансформованих клітин молочної залози, легенів, печінки й яєчника [2, 3, 30]. Появу цих антигенів на ранніх стадіях карцерогенезу три валий час пов’язували з неповним синтезом глікано вих структур. Нещодавно доведено, що в основі цьо го явища лежить індукція транскрипції відповідних фукозил та сіалілтрансфераз в умовах кахексії [31]. SLea/x беруть участь уселектинопосередкованій адгезіїберуть участь у селектинопосередкованій адгезії ракових клітин до епітелію, тобто вони роблять внесок у процес метастазування і вважаються його маркерами. Встановлена пряма кореляція між експресією цих антигенів і частотою метастазів та невтішного прогнозу [32]. Однак, за даними інших дослідників така коре]. Однак, за даними інших дослідників така коре ляція відбувається лише при середньому рівні SLeSLex. Якщо експресія цього антигену значно підвищується, це призводить до активації �Kклітин, що атакують та вбивають ракові клітини [33]. Перспективи використання пухлиноасоційованих гліканів у діагностиці та терапії онкологічних захво- рювань. Наведені вище дані свідчать, що різні типи раку супроводжуються гіперекспресією відповідних вуглеводних структур у складі внутрішньоклітинних та поверхневих глікокон’югатів. В окремих випад ках ці глікокон’югати або їх вуглеводна частина мо жуть секретуватись трансформованими клітинами в кров’яне русло, тобто поява або підвищення кон центрації пухлиноасоційованих гліканів (ПАГ) може свідчити про злоякісне перетворення клітин. На жаль, можливості використання ПАГ як діа гностичних маркерів онкозахворювання лімітується їх низькою специфічністю (таблиця). Однак, оцін ка рівня ПАГ — це шлях до проведення скринінгу населення з метою виявлення групи ризику онкоза хворювання та моніторингу ефективності терапев тичних засобів [18]. Таблиця Експресія ПАГ при злоякісній трансформації клітин Малігнізована тканина ПАГ рNГК ПСК ПЛА Neu5Gc Tn STn SLea SLex Кров + + Мозок + Легені + + + + + Шлунок + + + + Товстий кишечник + + + + + + Печінка + + Підшлункова залоза + + + + + + Молочна залоза + + + + + + Передміхурова залоза + + Яєчник + + Шкіра + + + Примітка: рNГК — розгалужені 1.6-N-глікани, Neu5Gc – N-гліколілней- рамінова кислота. Структура Tn, STn, SLea та SLex наведена на рис. 1 та 4 відповідно. Найбільш простим і розповсюдженим на сьо годні методичним підходом є дослідження мікро гетерогенності глікокон’югатів за допомогою лек тинів та специфічних антитіл. Вище вже згадува лось про β1,�Glc�Acрозгалужені �глікани як маркери метастазування пухлини. Встановлено, ОБЗОР � О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 що такі глікани специфічно зв’язуються з Lфіто гемаглютиніном (LФГА) і тому цей лектин вико ристовується як гістохімічний маркер трансформо ваних клітин. Вважають, що LФГАзабарвлення є незалежним прогностичним показником рецидиву пухлинного росту, метастазування пухлини і жит тєздатності пацієнта [34]. Для визначення ступеня та характеру сіальованості глікопротеїдів викорис товують лектини Sambucus nigra (S�A) та Maakia amurensis (MAA). Аналіз за допомогою цих лек тинів дозволяє оцінювати інвазивність та метаста зування пухлинних тканин [35]. Виявлено також де кілька лектинів, специфічних до �eu5Gc — СК, що з’являється у складі глікокон’югатів при злоякісній трансформації. Глікокон’югати, що несуть �eu5Gc, є аутоантигенами, які розпізнаються гетерофільни ми антитілами (антитіла �anganutziuDeicher або �Dантитіла). Вперше такі антитіла виявлені у лю дей, які вакциновані сироваткою тварин. Пізніше показано, що �Dантитіла розпізнають �eu5Gc у складі гангліозидів. �Dантитіла виявлені у сиро ватці крові 28% хворих на рак шлунка, товстого ки шечнику, підшлункової залози та у 80% пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою, однак, кореляції між кількістю �Dантитіл та присутністю �eu5Gc не відзначено [27]. Гетерофільні антитіла, що цир кулюють у крові пацієнтів з діагностованою мела номою, здатні опосередковувати комплементза лежний лізис клітин меланоми, тобто �Dантитіла мають не тільки діагностичне, а й терапевтичне зна чення [3�] . Слід зауважити, що виявлення �Dан титіл як маркерів пухлинного процесу лімітується їх низькою чутливістю та специфічністю. Створення моноклональних антитіл, що специфічно розпізна ють �eu5Gc, STn, SLea, Slex та інші ПАГ у складі глікокон’югатів дозволить покращити діагности ку пухлини на ранніх етапах та проводити моні торинг стану хворого впродовж та після закінчен ня лікування. Цікавий методичний підхід для визначення ПАГ in vivo розроблений групою Bertozzi. Суть методу, зазначеного авторами як олігосахаридна інженерія, полягає у включенні у клітинні глікокон’югати не звичайних сахарів, що мають біоортогональні функ ціональні групи і можуть бути визначені за допо могою магнітнорезонансної томографії. Результа тами досліджень на мишах показано, що введення �αазидоацетилманозаміну, який є попередником азидосіалових кислот, дозволяє прижиттєво визна чити і локалізувати пухлинну тканину [37]. Тісний зв’язок між злоякісною трансформацією та аберантним глікозилюванням наводить на думку про використання ПАГ у терапії онкозахворювань. Але на цьому шляху є певні труднощі. Хоча транс формовані клітини містять на своїй поверхні нети пові антигенні детермінанти, вони запобігають іму нологічній реакції різними засобами, одним з яких є екранування поверхневих глікокон’югатів СК. Стимуляція імунологічної відповіді на ракові клі тини є основою створення протипухлинних вакцин. За останне пятиріччя розроблено цілу низку пре паратів на основі високоімуногенного KL�білка (keyhole limpet haemocyanin), до якого хімічно при єднані різні ПАГ. Введення таких вакцин стимулює гуморальну та клітинноопосередковану імунну від повідь на ПАГ. Деякі з цих препаратів уже пройшли клінічні випробування і добре себе зарекомендува ли при лікуванні раку молочної залози, карциномах легені та яєчника [38]. Нова стратегія пошуку протипухлинних препа ратів під загальною назвою «метаболічна інтерфе ренція» базується на використанні хімічно модифі кованих вуглеводів як компонентів антиракових вакцин. Введення таких вуглеводів приводить до ак тивації імунної відповіді на трансформовані кліти ни і протидіє метастазуванню пухлини [39]. На сьо годні відома протипухлинна дія вакцин, що містять модифіковані ПСК: �пропіонілПСА, �бутіріл ПСА, фенілацетилПСА [37,40]. Вуглеводасоційо вана модифікація традиційних протиракових вакцин покращує їх фармакокінетику та пролонгує дію. Так, за даними А.А. Epenetos та співавторів, приєднання полілактозамінів до Fabфрагментів антитіл значно підвищує їх активність, а резистентність посилюєть ся аж у 50–80 разів [41]. Опосередковану Тлімфоцитами імунну реакцію на ракові клітини можливо підвищити, якщо вико ристовувати як ендогенний ад’ювант природні анти галактозні антитіла, що розпізнають епітоп Galα1,3 Galβ14Glc�АсR. Цей епітоп відсутній у клітинах людини, але досить широко експонований на по верхні бактеріальних та вірусних частинок. У нормі антиGal антитіла становлять лише 1% серед цир кулюючих IgG, однак при бактеріальній або вірус ній інфекції їх кількість значно збільшується. Вико ристовуючи методи генної інженерії,U. Galili змусив ракові клітини експресувати αGal епітоп і потім ви користав ці клітини для вакцинації [42]. Інвазія та метастазування пухлинних тканин пов’язані з вуглеводновуглеводними взаємодіями між зміненими глікокон’югатами поверхні проліфе руючих клітин та молекулами адгезії, що присутні на поверхні ендотелію, клітинах крові та різних тканин. Це можуть бути сіалоадгезини сімейства syglec, кад герини, галектини, селектини, інтегрини тощо [43, 44]. Якщо порушити ці взаємодії, це зумовить змен шення вірогідності метастазування пухлини. Існують два можливі шляхи: перший — блокування процесу глікозилювання і другий — блокування вуглеводопо середкованої адгезії пухлинних тканин. Уже зроблені перші кроки у цьому напрямку. Дослідниками лабо раторії молекулярного канцерогенезу доведено, що сваїнсонін, який є інгібітором αманозидази, блокує колонізацію ракових клітин та стимулює імунну від повідь. Крім того, він знижує токсичність хіміотера пії та активує гемопоетичні клітини кісткового моз ку [45]. М.М. Forster та співавтори пропонують як ан тиметастазуючий препарат інгібітори SLexантигену, ОБЗОР �О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 що отримав назву дисахарідних манків. Такі манки діють як конкурентні субстрати глікозилтрансфераз і призводять до синтезу скорочених Огліканів. На приклад, дисахарідний попередник антигену �ьюїс Glc�Acβ 13GalβОнафталенметанол зменшує кіль кість на поверхні ракових клітин, внаслідок чого по гіршується їх взаємодія із селектинами, але підви щується лейкоцитопосередкований лізис [4�]. Деякі фармацевтичні фірми вже розробили протипухлин ні препарати на основі інгібіторів ферментів гліко зилювання та сіалоадгезинів, наприклад CD 39 фір ми GlycoDisign, OGT 719 (Oxford Glycoscience), GCS (Glycogenesis). Бурхливий розвиток глікобіології за останнє де сятиріччя дозволив з’ясувати ряд закономірностей у процесаx злоякісної трансформації клітин, що ста ли основой нового напрямку діагностики та лікуван ня онкологічних захворювань — вуглеводасоційова ної інженерії. У рамках обмеженого огляду неможли во розглянути всі дані, що стосуються змін гліканів при малігнізації тканин. Поза увагою залишилися інші ПАГ, серед яких муциноподібні антигени (MUC 1 та MUC 9), globo� антиген, гангліозіди та деякі анти гени еритроцитів. Це окрема тема, що потребує де тального опису. ЛІТЕРАТУРА 1. Vatki A, Cummings R, Esko J, et al. Essentials of Glycobiolo gy. �ew York: Cold Spring �arbor Laboratory Press, 1999. p. 2. Dennis JW, Granovsky M, Warren CE. Glycoprotein glyco sylation and cancer progression. Biochimica et Biophysica Acta 1999; 1473: 21–34. 21–34. 3. Hakomori S. Glycosylation defining cancer malignancy: new vine in an old bottle. P�AS 2002; 2002; 99: 10231–3. 4. Ішханова МА, Мітряєва НА, Старіков ВІ, Трунов ГВ. Застосування пухлинних маркерів у комплексній діагности ці онкологічних захворювань та оцінці ефективності проти пухлинної терапії. Укр Радіол Журн 1998; 6: 4�5–7. 5. Couldrey C, Green JE. Metastasis: the glycan connection. Breast Cancer 2000; 2 (5): 321–3. �. Brockhausen I. Pathways of Oglycan biosynthesis in cancer cells. Biochimical Biophysical Acta 1999; 1473: �7–95. 7. Handerson T, Pawelek JM. β1,�branched Oligosaccharides1,�branched Oligosaccharides and Coarse Vesicles :A Common, Pervasive Phenotype in Melanoma and Other �uman Cancers. Cancer Res 2003; 63 (17): 53�3–9. 8. Lu Y, Chaney W. Induction of �acetylglucosaminyltrans ferase V by elevated expression of activated or proto�aras onco genes. Mol Cell Biochem 1993; 12, 122 (1): 85–92. 9. Demetriou M, Nabi IR, Coppolino M, et al. Reduced con tactinhibition and substratum adhesion in epithelial cells express ing Glc�Actransferase. V J Cell Biol 1995; 130: 383–92. 10. Seberger PJ, Scholar EM, Kelsey L, et al. �linked oligosac charides and metastatic propensity in vivo selected mouse mammary adenocarcinoma cells. Clin Exp Metastasis 1999; 17 (5): 437–44. 11. Ihara Sh, Miyoshi E, Ko JH, et al. Acetylglucosaminyl transferase V is due to modification and stabilization of active matriptase by adding 1�Glc�Ac branching. J Biol Chem 2002; 277 (19): 1�9�0–7. 12. Guo H-B, Lee I, Kamar M, Pierce M. �Acetylglucosami nyltransferase Levels Regulate Cadherinassociated �omotypic CellCell Adhesion and Intracellular Signaling Pathways. J Biol Chem 2003; 278 (52): 52412–24. 13. Skelton TP, Zeng C, Nocks A, Stamenkovic I. Glycosylation provides both stimulatory and inhibitory effects on cell surface and soluble CD44 binding to hyaluronan. J Cell Biol 1998; 140: 431–4�. 14. Kobata A, Amano J. Altered glycosylation of proteins pro duced by malignant cells, and application for the diagnosis and im munotherapy of tumors. Immun Cell Biol 2005; 83: 429–39. 15. Guo H-B, Lee I, Kamar M, et al. Aberrant �glycosylation of beta1 integrin reduces integrin clustering and stimulates phos phorylation of focal adhesion kinase and cell migration. Cancer Res 2002; 62: �837–45. 1�. Kakiji J, Machaia J, Marsta M, еt al. Correlation between sialyl Tn antigen and lymphatic metastasis in patients with gastric carcinoma. Br J Cancer 1995; 71: 191–5. 17. Kumar SR, Sauter ER, Quinn TP, Deutscher SL. Thom senFriedenreich and Tn antigens in nipple fluid: carbohydrate biomarkers for breast cancer detection. Clin Cancer Res 2005; 11 (19 Pt 1): �8�8–71. 18. Ørntoff TF, Vestergaard EM. Clinical aspects of altered glyco sylation of glycoprotein in cancer. Electrophoresis 1999; 20: 3�2–71. 19. Kim YJ, Varki A. Perspectives on the significance of al tered glycosylation of glycoproteins in cancer. Glycoconj J 1997; 14 (5): 5�9–7�. 20. Sakamaki T, Imai Y, Irimura T.Imai Y, Irimura T. Enhancement in accessi bility to macrophages by modification of mucintype carbohydrate chains on a tumor cell line: role of a Ctype lectin of macrophages. J Leukoc Biol 1995; 57 (3): 407–14. 21. Martersteck CM, Kedersha NL, Drapp DA, еt al. Unique alpha 2,8polysialylated glycoproteins in breast cancer and leuke mia cells. Glycobiology 199�; 6: 289–301. 22. Kameda A, Shimada H, Ishikawa T, et al. Expression of highly polysialylated neural cell adhesion molecule in pancreatic cancer neural invasive lesion. Cancer Lett 1999; 137 (2): 201–7. 23. Tanaka F, Otake Y, Nakagawa T, et al. Prognostic signifi cance of polysialic acid expression in resected nonsmall cell lung cancer. Cancer Res 2001; 61 (4): 1��–70. 24. Varki A. Sialic acids as ligands in recognition phenomena. FASEB J 1997; 11: 248–55. 25. Crocker PR, Hartnell A, Manday J, Nath D. The poten tial role of sialoadhesin as a macrophage recognition molecule in health and disease. Glycocon J 1997; 14: �01–9. 2�. Varki A. �glycolylneiraminic acid deficiency in humans. Biochemie 2001; 83: �15–22. 27. Malykh JN, Schauer R, Shaw L. �glycolylneiraminic acid in human tumors. Biochemie 2001;Biochemie 2001;; 83: �23–34. 28. Ujita M, Misra A, McAuliffe J, et al. Poly�acetyllactos amine extension in �glycans and core 2 and core 4branched Oglycans is differentially controlled by iextension enzyme and different members of the beta 1,4galactosyltransferase gene fami ly. J Biol Chem 2000; 275 (21): 158�8–75. 29. Naka R, Kamoda S, Ishizuka A, et al. Analysis of total �glycans in cell membrane fractions of cancer cells using a com bination of serotonin affinity chromatography and normal phase chromatography. J Proteome Res 200�; 5 (1): 88–97. 30. Lopez-Ferrer A, De Bolos C, Barranco C, et al. Role of fu cozyltransferase in the association between apomucin and Lewis antigen expression in normal and malignant gastric epithelium. Gut 2000; 47: 349–5�. 31. Kannagi К.К.. Molecular mechanism for cancerassotiated induction of sialyl Lewis X and sialyl Lewis A expression. Glyco con J 2004; 20: 354–�4. 32. Aubert M, Panicot L, Crotte C, et al. Restoration of al pha(1,2) Fucosyltransferase Activity Decreases Adhesive and Meta static Properties of �uman Pancreatic Cancer Cells. Cancer Res 2000; 60: 1449–5�. 33. Ohyama C, Kauto S, Kato K, et al. �atural killer cells attack tumor cells expressing high levels of sialyl Lewis A oligosaccharides. Proc �atl Acad Sci USA 2002; 99 (21): 13289–13794. 34. Handerson T, Camp R, Harigupal M, et al. Beta1,�branched oligosaccharides are increased in lymph node metastases and pre ОБЗОР 10 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 dict poor outcome in breast carcinoma. Clin Cancer Res 2005; 11 (8): 29�9–73. 35. Tang W, Guo Q, Usuda M, et al. �istochemical expression of sialoglycoconjugates in carcinoma of the papilla of Vater. �epa togastroenterology 2005; 52 (�1): �7–71. 3�. Nakarai H, Chandler PJ, Kano K, et al. �anganutziuDei cher antigen as a possible target for immunotherapy of melanoma. Int Arch Allergy Appl Immunol 1990; 91: 323–8. 37. Dube DH, Bertozzi CR. Glycans in cancer and inflam mation — potential for therapeutics and diagnostics. �ature Rev 2005; 4: 477–88. 38. Danishefsky SJ, Allen JR.. From the laboratory to the clinic: A retrospective on fully synthetic carbohydratebased anticancer vaccines. Angew Chem. 2000; 39: 83�–�3. 39. Lemineux GA, Bertozzi CR. Modulating cell surface im munoreactivity by metabolic induction of unnatural carbohydrate antigens. Chem Biol 2001; 8 (3): 2�5–75. 40. Krug IM, Ragupathi G, Kenneth K, et al. Vaccination of small Cell Lung cancer patients with Polysialic Acid or propionyla ted Polysialic Conjugateed to keyhole Limpet hemocyanin. Clin Cancer Res 2004; 10: 91�–23. 41. Epenetos AA, Hreczuk-Hirst DN, Mc. Cormack B, Grego- riadis G. Polysialated proteins: a potential role in cancer therapy. ASCO Annual Meeting 2002. p. 218�. 42. Galili U. The αgal epitope and the antigal antibody in xenotransplantation and in cancer immunotherapy. Immunology and Cell Biology 2005; 83: �74–8�. 43. Yoshimura M, Ihara S, Matsuzawa Y, Taniguchi N. Aber rant glycosylation of Ecadgerin enhances cellcell binding to su press metastasis. J Biol Chem 199�;J Biol Chem 199�;; 271: 13811–5.13811–5. 44. Croker PR, Hartnell A, Manday J, Nath D. The poten tial role of sialoadhesin as a macrophage recognition molecule in health and disease. Glycocon J 1997; 14: �01–9. 45. Roberts JD, Klein JZ, Palmantier R, et al. The role of pro tein glycosylation inhibitors in the prevention of metastasis and therapy of cancer. Cancer Detect Prev 1998; 22 (5): 455–�2. 4�. Foster MM, Brown JR, Wang LC, Esko JD. A disaccha ride precursor of sialyl Lewis X inhibits metastatic potential of tu mor cells. Cancer Res 2003; 63: 2775–81. MICROHETEROGENEITY OF GLYCOCONJUGATES AND MALINGNANT TRANSFORMATION OF CELLS A.I. Shevtsova, O.Z. Brazalyuk, I.Y. Pysmenetska, N.I. Styeklyenyova, T.P. Nikolayenko Summary. The paper reviews recent findings dealing with changes in the structure and composition of glycoconjugates in malignant transformation of cells. The characteristics of tumor�associated glycans are described as well as the outlooks for their application in clinical practice. Key Words: glycoconjugates, glycoproteins, �glycans, Оglycans, malignant transformation of cells, diagnostics. Адреса для листування: Письменницька І.Ю. 49089, Дніпропетровськ, вул. Будівельників, 14А, кв. �1 Email: pirina2004@list.ru
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-19665
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-07T17:23:39Z
publishDate	2007
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Шевцова, А.І. Бразалук, О.З. Письменецька, І.Ю. Стєклєньова, Н.І. Ніколаєнко, Т.П. 2011-05-12T13:29:36Z 2011-05-12T13:29:36Z 2007 Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин / А.І. Шевцова, О.З. Бразалук, І.Ю. Письменецька, Н.І. Стєклєньова, Т.П. Ніколаєнко // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 4-10. — Бібліогр.: 46 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19665 Резюме. В огляді проаналізовано сучасні дані щодо змін структури і складу глікокон’югатів при злоякісній трансформації клітин, наведено характеристики асоційованих з пухлинами гліканів та висвітлено перспективи їх використання у клінічній практиці. Ключові слова: глікокон’югати, глікопротеїди, N‑глікани, О‑глікани, злоякісна трансформація клітин, діагностика. Summary. The paper reviews recent findings dealing with changes in the structure and composition of glycoconjugates in malignant transformation of cells. The characteristics of tumor-associated glycans are described as well as the outlooks for their application in clinical practice. Key Words: glycoconjugates, glycoproteins, N- glycans, О-glycans, malignant transformation of cells, diagnostics. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Обзор Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин Microheterogeneity of glycoconjugates and malingnant transformation of cells Article published earlier
spellingShingle	Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин Шевцова, А.І. Бразалук, О.З. Письменецька, І.Ю. Стєклєньова, Н.І. Ніколаєнко, Т.П. Обзор
title	Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин
title_alt	Microheterogeneity of glycoconjugates and malingnant transformation of cells
title_full	Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин
title_fullStr	Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин
title_full_unstemmed	Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин
title_short	Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин
title_sort	мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин
topic	Обзор
topic_facet	Обзор
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19665
work_keys_str_mv	AT ševcovaaí míkrogeterogennístʹglíkokonûgatívtazloâkísnatransformacíâklítin AT brazalukoz míkrogeterogennístʹglíkokonûgatívtazloâkísnatransformacíâklítin AT pisʹmenecʹkaíû míkrogeterogennístʹglíkokonûgatívtazloâkísnatransformacíâklítin AT stêklênʹovaní míkrogeterogennístʹglíkokonûgatívtazloâkísnatransformacíâklítin AT níkolaênkotp míkrogeterogennístʹglíkokonûgatívtazloâkísnatransformacíâklítin AT ševcovaaí microheterogeneityofglycoconjugatesandmalingnanttransformationofcells AT brazalukoz microheterogeneityofglycoconjugatesandmalingnanttransformationofcells AT pisʹmenecʹkaíû microheterogeneityofglycoconjugatesandmalingnanttransformationofcells AT stêklênʹovaní microheterogeneityofglycoconjugatesandmalingnanttransformationofcells AT níkolaênkotp microheterogeneityofglycoconjugatesandmalingnanttransformationofcells

Мікрогетерогенність глікокон’югатів та злоякісна трансформація клітин

Institution

Ähnliche Einträge