Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози

В статті представлено аналіз даних літератури та власних досліджень про механізми мітохондріального редокс-контролю активності матриксних металопротеїназ (ММП) на транскрипційному та посттрансляційному рівнях. Показана залежність активності ММП-2 і ММП-9 в аденокарциномах молочної залози на різних с...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2010
Автори:	Бурлака, А.П., Ганусевич, І.І., Лук’янчук, Є.В., Сидорик, Є.П.
Формат:	Стаття
Мова:	Українська
Опубліковано:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2010
Теми:	Взгляд на проблему
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19668
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози / А.П. Бурлака, І.І. Ганусевич, Є.В. Лук’янчук, Є.П. Сидорик // Онкологія. — 2010. — 12, N 4. — С. 377-382. — Бібліогр.: 53 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1860167589415616512
author	Бурлака, А.П. Ганусевич, І.І. Лук’янчук, Є.В. Сидорик, Є.П.
author_facet	Бурлака, А.П. Ганусевич, І.І. Лук’янчук, Є.В. Сидорик, Є.П.
citation_txt	Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози / А.П. Бурлака, І.І. Ганусевич, Є.В. Лук’янчук, Є.П. Сидорик // Онкологія. — 2010. — 12, N 4. — С. 377-382. — Бібліогр.: 53 назв. — укр.
collection	DSpace DC
description	В статті представлено аналіз даних літератури та власних досліджень про механізми мітохондріального редокс-контролю активності матриксних металопротеїназ (ММП) на транскрипційному та посттрансляційному рівнях. Показана залежність активності ММП-2 і ММП-9 в аденокарциномах молочної залози на різних стадіях пухлинного процесу від рівня генерування супероксидних радикалів мітохондріями пухлини та активності Nox нейтрофілів крові хворих, що визначає потенціал прогресування пухлин. Ключові слова: супероксидний радикал-аніон, матриксні металопротеїнази, мітохондрії, редокс-контроль, рак молочної залози. In this review, we discuss mitochondrial redox- control mechanisms of regulation MMP activation. Redox-control MMP activity occurs at different levels and involves factors such as regulation of transcription and posttranslational modifications. However, particularly in breast cancer adenocarcinomas, MMP-2 and -9 are associated with the high production of mitochondrial ROS and Nox activation in neutrophils. Recent review summarizes the evidence that implicates ROS as key regulators of MMP production and the importance of these interactions in cancer. Key Words: reactive oxygen species, matrix metalloproteinases, mitochondria, redox-control, breast cancer.
first_indexed	2025-12-07T17:57:34Z
format	Article
fulltext	ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 377Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 4 • 2 0 1 0 Супероксидні радикал-аніони (О2 .) постійно ге- неруються в клітинах аеробних організмів в проце- сі метаболічних реакцій та у відповідь на ендоген- ні та екзогенні стимули. Дисбаланс, що виникає між утворенням та інактивацією О2 . із незворот- нім наростанням концентрації останнього та його метаболітів в компартментах клітин, відіграє про- відну роль в розвитку патологічних станів, зокрема зло якісних новоутворень. Однією з особливостей цього стану є ремоделювання сполучної тканини, обумов лене активацією екстрацелюлярних матрик- сних метало протеїназ (MMП). Білки, ліпіди та нуклеїнові кислоти є дуже чутли- вими до дії радикальних форм кисню (РФК). Міто- хондрії в клітині та нещодавно відкриті NADP·H- оксидази Nox-родини, що діють поза клітиною, є основними джерелами, які генерують О2 .. За фі- зіологічних умов майже 2% кисню конвертується в супероксидні радикали за умов витоку електронів із І і ІІІ комплексів електронтранспортних мембран мітохондрій. О2 . є токсичними для клітини через здат- ність взаємодіяти з біомолекулами та перетворюва- тись на інші високореакційні метаболіти (·ОН, Н2О2, ОNОО‾ та інші). Токсичність РФК за фізіологічних умов конститутивно обмежується ферментними та неферментними антиоксидантами. Всі аероб ні ор- ганізми мають відповідний набір антиоксидантних систем. Mn-, Cu-, Zn-супероксиддисмутази — єди- ні антиоксидантні ензими, активність яких регулю- ється цитокінами, іонізуючою радіацією та хімічни- ми канцерогенами. Супероксидні радикали та оксид азоту можуть регулювати активність генів багатьох редокс-залежних білків, зокрема і ММП [1]. Мета роботи — провести аналіз даних літератури та власних досліджень механізмів мітохондріально- го редокс-контролю активності ММП та метастазу- вання злоякісних пухлин молочних залоз. Редокс-регуляція МАР-кіназ (МАРК) та ММП. Супероксидні радикали є важливими регуляторами активності цистеїн-вмісних білків. Залишки цисте- їну можуть знаходитись як у відновленому (R-SH), так і в окисленому (R-SOH, R-SО2Н) стані. Багаті на цистеїн мотиви, що є в молекулах більшості рецеп- торів і сигнальних молекул, є мішенню для редокс- регуляції. О2 .-залежна редокс-регуляція незамінна для протікання взаємо дій білок-білок і білок-ДНК [2, 3]. Таким чином, РФК можуть брати участь в мітоген- індукованих подіях в клітині — активації тирозино- вих протеїнкіназ, серин/трео нін-протеїнкіназ та фак- торів транскрипції. Утворення похідних сульфенової кислоти під дією РФК гальмує активність протеїн- фосфатаз — регуляторів МАРК [4]. Фосфотирозин- фосфатази є мішенями для РФК, так як містять чут- ливий до супер оксидних радикалів залишок цис- теїну, а це вказує на здатність редокс-чутливих фосфотирозин-фосфатаз (PTP) регулювати ММП через МАРК. Фосфосерин/треонін-фосфатази (РР1 і РР2А) можуть гальмувати експресію ММП-2 [5–7]. ММП регулюються РФК через сигнальні каска- ди із залученням G-білка Ras і МАРК, активація яких може підвищувати експресію ММП. Близько 30% всіх пухлин людини містять мутантний варіант гена RAS, який конститутивно активує сигнальні каскади, причому супероксидні радикали відіграють важливу роль в цій активації, зокрема при злоякісній транс- формації [8, 9]. Ras є редокс-чутливим протеїном, який здатен спричинювати внутрішньоклітинне ге- нерування О2 . НАДН/НАДФН-оксидазами. Супер- оксидні радикали активують Ras через окисну моди- фікацію Cys-118. Встановлено, що О2 ., який продуку- ється NADPH-оксидазою нейтрофілів (Н), окиснює Cys-188 Ras в клітинах гладких м’язів судин [10, 11]. Супероксидна активація Ras включає приєднання до цього білка фосфатидилінозитол-3’-кінази (РI3К), що є необхідною умовою для активації ММП через MAPK. Так, було встановлено, що активація Ras є критичною і достатньою подією для активації ММП- 2 та ММП-9 в пухлинах [12, 13]. МІТОХОНДРІАЛЬНИЙ РЕДОКС- КОНТРОЛЬ МАТРИКСНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ ТА МЕТАСТАЗУВАННЯ У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ Резюме. В статті представлено аналіз даних літератури та влас- них досліджень про механізми мітохондріального редокс-контролю активності матриксних металопротеїназ (ММП) на транскрипційному та посттрансляційному рівнях. Показана залежність активності ММП-2 і ММП-9 в аденокарциномах молочної залози на різних стадіях пухлинного процесу від рівня генерування супероксидних радикалів мітохондріями пух- лини та активності Nox нейтрофілів крові хворих, що визначає потенціал прогресування пухлин. А.П. Бурлака І.І. Ганусевич Є.В. Лук’янчук Є.П. Сидорик Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, Україна Ключові слова: супероксидний радикал-аніон, матриксні металопротеїнази, мітохондрії, редокс-контроль, рак молочної залози. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 378 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 4 • 2 0 1 0 Основними мішенями, через які реалізуєть- ся вплив супероксидних радикалів на ММП, є за- значені вище MAPK і РІ3К. Так, показано здат- ність О2 . підвищувати фосфорилювання каска- ду р38 в кератиноцитах та ендотелії аорти людини. Активація інтегринів фібробластів і фосфорилю- вання та транс локація c-Jun в ядро також пов’язані із внутрішньо клітинним зростанням рівнів супер- оксидних радикалів [14–16]. Трансформуючий фактор росту бета-1 (ТФРβ1) та епідермальний фактор росту (EGF) активують генерування внутрішньоклітинних супероксидних радикалів та фосфорилювання регуляторної кінази ERK [17–19]. Таким чином, мітохондріальні та ге- неровані оксидазами Nox О2 . регулюють сигналь- ний каскад МАРК, який в свою чергу індукує ак- тивність ММП. Активація кіназ може бути наслідком окисного гальмування тирозинфосфатаз. Показано, що ви- сокі рівні РФК можуть інактивувати РТР, РТР1В [20–22]. Мітохондріальні О2 . та О2 . , що генерують- ся Nox при активації нейтрофілів, можуть досягати цитоплазматичної мембрани цих клітин та клітин, на які направлена їхня дія. В цьому випадку О2 . мо- жуть спричинювати редокс-ефекти відносно мемб- ранних кіназ і фосфотирозинфосфатаз. Кооперація декількох сигнальних шляхів МАРК у транскрип- ційній регуляції ММП у відповідь на екзогенні та ендо генні впливи також є редокс-чутливою. Радикальні форми кисню та експресія генів ММП. При редокс-регуляції активності МАРК змінюється рівень експресії генів, що кодують ММП, внаслідок модуляції активності факторів транскрипції [23]. Су- пероксидні радикали підвищують рівні АР-1 і NF-kB та викликають їх транслокацію в ядра пухлинних клі- тин. Також встановлено, що супероксидні радикали можуть спричиняти зниження транскрипційної ак- тивності генів, що кодують ММП, через окиснення критичних залишків цистеїну у ДНК-зв’язучих до- менах цих факторів [24–26]. Так, зв’язування АР-1 і NF-kB з ДНК залежить від ступеня окиснення за- лишків цистеїну в білкових молекулах Fos/Jun. За- міщення Cys-154 в білковій молекулі Fos або Cys- 272 в Jun на серин спричинює втрату ними чутли- вості до редокс-регуляції та здатності взаємодіяти з ДНК. Фактори транскрипції Ets — це родина про- теїнів типу спіраль — спіраль — поворот, які містять Ets-домен, що чутливий до дії О2 .. Експресія Ets-1 і Ets-2, фосфорилювання яких здійснюється ERK- кіназою по треоніну-38 N-термінального домену, підвищена у багатьох пухлинах. Генерування О2 . під- вищують рівні мРНК Ets-1 і Ets-2 в клітинах аорти, що активує ММП, ангіо генез, проліферацію та мі- грацію клітин [24–29]. О2 .-залежна активація ММП. Рівень активнос- ті MMП регулюється супероксидними радикалами на транскрипційному і посттрансляційному рівнях, тобто РФК регулюють експресію генів та активність ММП. ММП секретуються в латентній (неактив- ній) формі і містять інгібіторний домен. Неактивна конформація цих білків підтримується взаємодією між SH-групами залишків цистеїнів у складі продо- мену та атомами Zn2+ у складі каталітичного сайту. Активація ММП відбувається при розриві Zn2+-SH- зв’язків. Взаємодія РФК з SH-групами цистеїнових залишків зворотня, модифікація цих зв’язків є клю- човою подією аутоактивації ММП [30]. Супероксидні радикали активують ММП-2 і ММП-9 (желатинази), переводячи латентні форми в активні при їх екскреції Н людини для взаємодії з клітинами-мішенями [31], а також в міжклітинно- му матриксі тканин при деградації желатину IV типу [32, 33]. Показано, що генерування супероксидних радикалів Н посилює активність ММП-2 в клітинах НТ1080, що корелює з рухливістю клітин та їх ін- вазивністю [34, 35]. Ліпоперекиси, що утворюють- ся в клітинах під дією РФК, також можуть активува- ти ММП. Так, головний компонент окиснених лі- попротеїдів низької щільності лізо фосфатидилхолін може активувати ММП-2 через активацію генеру- вання Н О2 . [36]. Раніше нами в експериментах in vitro було пока- зано, що при інкубації клітин раку шлунка людини з Н різної активності (рівні швидкості генеруван- ня О2 . становили 2,56 і 5,2 нмоль/5,7·103 клітин·хв) хворих на рак шлунка кількість продукованих ними активних форм желатиназ зростала залежно від ак- тивності Н, а латентних форм — відповідно знижу- валася [37]. Нами також проведено порівняльне досліджен- ня впливу Н на концентрації активних і латентних форм ММП-2 і -9, продукованих клітинами пухли- ни хворих на рак молочної залози (РМЗ) І та IV стадії з наявними та відсутніми віддаленими метастазами (Мт) (рівні швидкості генерування О2 . Н становили 1,56 та 3,62 нмоль/103 клітин·хв). Дослідження про- ведено на пухлинах, видалених у 28 хворих (10 хво- рих І стадії і по 9 хворих ІV стадії РМЗ з наявними віддаленими Мт та без них). Швидкість генеруван- ня супероксидних радикал-аніонів нейтрофілами крові вивчали методом ЕПР (ЕПР-спектрометр РЭ 1307, Росія) з використанням технології Spin Traps (спіновий уловлювач 1-гідрокси-2,2,6,6-тетраметил- 4-оксипепіридин) [1]. Рівні синтезу NO, які проду- куються iNOS Н, вимірювали методом ЕПР з вико- ристанням спінового уловлювача диетилдитіокарба- мату (ДЕТК, «Sigma») [1]. Концентрації активних та латентних форм ММП-2 та -9 визначали відповідно до методики зимографії у поліакриламідному гелі [37]. Статистичну обробку даних проводили з вико- ристанням параметричного та корелятивного аналі- зу за допомогою програми Statistiks 6.0. На рис. 1 і 2 представлені результати цих до- сліджень. Пухлинні клітини МЗ хворих І стадії за- хворювання характеризуються значним потенціа- лом активності ММП, який реалізується при на- ростанні швидкості генерування супероксидних радикалів Н. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 379Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 4 • 2 0 1 0 Рис. 1. Концентрація активних та латентних форм ММП- 2 в тканині аденокарциноми молочної залози І стадії (1), ІV стадії без віддалених Мт (2), ІV стадії з віддаленими Мт (3) до (А) та після (Б) інкубації з Н Рис. 2. Концентрація активних та латентних форм ММП- 9 в аденокарциномі молочної залози І стадії (1), ІV стадії без віддалених Мт (2) та ІV стадії з віддаленими Мт (3) до (А) та після (Б) інкубації з Н Так, після інкубації пухлинних клітин з Н, що гене- рували О2 . зі швидкістю 1,56 нмоль/103клітин·хв про- тягом 6 год при t = 37 °С, концентрації активних форм ММП-2 і ММП-9 були 1,35±0,1 і 4,2±0,16, а латент- них — 1,8±0,25 і 3,8±0,39 мкг/г тканини відповідно. Інкубація цих пухлинних клітин з Н, що генерували О2 . зі швидкістю 3,62 нмоль/103 клітин·хв, призвела до значного (в 2–3 рази) зростання концентрацій як ак- тивних, так і латентних форм обох ферментів. На від- міну від пухлинних клітин хворих І стадії, пухлинні клітини хворих РМЗ IV стадії без віддалених Мт піс- ля їх інкубації з активованими Н (швидкість генеру- вання О2 . — 3,62 нмоль/103 клітин·хв) збільшили про- дукцію активних, але зменшили продукцію латентних форм желатиназ. Інкубація за тих самих умов пухлин- них клітин хворих IV стадії з наявними віддаленими Мт майже не вплинула на рівні продукування ними активних і латентних форм ММП-2 та -9. Таким чи- ном, О2 .-залежна регуляція потенціалу желатиназної активності пухлинних клітин на І стадії захворювання реалізується як на рівні синтезу, так і на рівні актива- ції латентних форм ферментів. На IV стадії захворю- вання без віддалених Мт відбувається зростання кон- центрацій активних форм ММП-2 та -9, продукованих пухлинними клітинами, внаслідок О2 .-залежної акти- вації їхніх латентних форм. IV стадія пухлинного про- цесу за наявності віддалених Мт характеризується від- сутністю відповіді досліджуваних ферментних систем в пухлині на дію О2 .. Це може свідчити про виснаже- ність систем синтезу латентних форм ММП та/або їх окисне пошкодження за умов наявності сформованих Мт. Отримані результати свідчать про важливу роль редокс-регуляції активності ММП-2 та -9 на етапах інвазії та утворення віддалених метастатичних вузлів. Супероксидні радикал-аніони, ММП-2 і ММП-9 та метастазування. Відомо, що деградація міжклі- тинного матриксу супроводжує кожний етап мета- стазування: відщеплення пухлинних клітин, інтра- вазацію, циркуляцію, екстравазацію та формуван- ня віддалених Мт. ММП сприяють метастазуванню пухлин шляхом розщеплення компонентів базальної мембрани й екстрацелюлярного матриксу, включа- ючи желатин, колаген, фібрин, ламінін та протеоглі- кани [38–41]. Висока активність ММП-2 та ММП- 9 зареєстрована нами в пухлинах молочних залоз, шлунка, прямої та ободової кишки. Так, нами обстежено 52 хворих на РМЗ віком від 35 до 78 років. Пацієнти розподілялися на стадії наступ- ним чином: І — 10, ІІ — 13, ІІІ — 11, ІV — 18 (рис. 3). Рис. 3. Концентрація активних форм ММП-2 в РМЗ різних стадій: І (1), ІІ (2), ІІІ (3), IV без Мт (4), IV з Мт (5). При цьому для I стадії характерні відносно не- високі значення активності ММП-2, значно вищі (в 5–10 разів) середні показники відмічаються у хво- рих ІІ та ІІІ, а особливо ІV стадії без Мт. Для ІV стадії з Мт, коли деструктивні зміни розвинені максималь- но, відмічено суттєве (в 4 рази) зниження активнос- ті ММП-2 порівняно з ІV стадією без Мт. Така ди- наміка показників характерна і для ММП-9 (рис. 4). Рис. 4. Концентрація активних форм ММП-9 в РМЗ різних стадій: І (1), ІІ (2), ІІІ (3), IV без Мт (4), IV з Мт (5). ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 380 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 4 • 2 0 1 0 Вірогідно, наростання концентрацій активних форм желатиназ характерне для тих етапів пухлинно- го процесу, коли відбувається активна інвазія пухли- ни та формування майбутніх Мт (відрив, інтравазація, циркуляція, екстравазація та осідання пухлинних клі- тин в сайтах віддаленого метастазування). На ІV ста- дії захворювання, коли утворення метастатичних фо- кусів загалом відбулося (Мт клінічно реєструються), немає необхідності в посиленій деструкції міжклі- тинного матриксу, а значить, у відповідній активнос- ті ММП. Зазначимо, що такий характер залежності активності желатиназ від стадії захворювання лише частково співвідноситься із результатами деяких ро- біт, виконаних на РМЗ. В більшості робіт показано підвищення експресії ММП на ІV стадії, а в деяких навпаки — зниження цих значень. Необхідно під- креслити, що авторами визначалася саме експресія, а не рівень активності ММП і хворих з Мт не виді- ляли в окрему групу [42]. Зважаючи на отримані нами корелятивні залеж- ності концентрацій активних форм ММП-2 та -9 від швидкості генерування мітохондріальних су- пероксидних радикалів в аденокарциномі молоч- ної залози (коефіцієнти кореляції 0,52 та 0,49 від- повідно; р < 0,05) (рис. 5, 6) та вищенаведені дані літератури, можна стверджувати, що в поетапній ре- гуляції деструкції міжклітинного матриксу в проце- сі метастазування РМЗ задіяні О2 ., які як молекули- месенджери через відповідні сигнальні шляхи контролюють активності желатиназ як на рівні син- тезу, так і на рівні активації ферментів. Рис. 5. Корелятивна залежність концентрації активних форм ММП-2 від швидкості генерування мітохондріальних супероксидних радикалів в аденокарциномі молочної за- лози (коефіцієнт кореляції 0,52; р < 0,05). Рис. 6. Корелятивна залежність концентрації активних форм ММП-9 від швидкості генерування мітохондріальних супероксидних радикалів в аденокарциномі молочної за- лози (коефіцієнт кореляції 0,49; р < 0,05). Низкою авторів виявлена залежність між швидкіс- тю генерування О2 ., концентраціями активних форм ММП-2 і -9, поганим прогнозом та виживаністю хво- рих на рак [43–50]. Показано, що швидкість генеру- вання О2 . й експресія та/або активність ММП підви- щуються в пухлинах, що метастазують. Рівні швидкості генерування О2 . є ключовими факторами на всіх етапах формування злоякісних пухлин і їх інвазії, а ММП-2 і ММП-9 сприяють прогресїі пухлин. В промоторах ММП знайдені генетичні варіації, які сприяють про- гресії пухлин. Ці варіації включають мононуклеотид- ний поліморфізм (SNP)-1607 bp, де гуанін (G) формує Ets-зв’язуючий сайт 5’-GGAT-3’, що підвищує тран- скрипцію ММП. 62% пухлин несуть 2G-поліморфізм, серед них рак яєчника, меланома, рак легені, карци- нома нирки, рак шлунка, колоректальний рак і рак ендо метрія, для яких характерними є високі рівні ге- нерування РФК, високі рівні активності ММП та агре- сивність пухлин [43–51]. Таким чином, генерування пухлиною високих рівнів О2 ., активності ММП, а та- кож 2G-генотип обумовлюють агресивність та мета- стазування пухлин. Mn-СОД (SOD-2), що функціо- нує в мітохондріях і активність якої зростає при підви- щенні рівнів О2 . в цій органелі, може бути використана в якості показника для прогнозування перебігу захво- рювання у хворих не лише на РМЗ, але й на рак шлун- ка, стравоходу, колоректальний рак [52, 53]. Зростан- ня рівнів О2 . та редокс-залежне зростання активності СОД-2, TNF-α, АР-1 IL-1, IL-6, IL-8 створює окисне навантаження в організмі, що активує транскрипцію генів, асоційованих із запаленням, включаючи ММП, та посилення метастазування. ВИСНОВКИ 1. Висока швидкість генерування супероксид- них радикалів в пухлинах молочних залоз зумовле- на утворенням цих радикалів мітохондріями та фа- гоцитуючими і нефагоцитуючими Н. 2. Мітохондріальні супероксидні радикали впли- вають на О2 . -, NO- та ММП-продукуючу активність Н, які інфільтрують первинну пухлину та готують «ніші» для віддаленого метастазування при прогре- суванні пухлин. 3. Супероксидні радикали, регулюючи активність ММП на транскрипційному та посттрансляційно- му рівнях, контролюють деградацію міжклітинного матриксу, що забезпечує процеси інвазії та метаста- зування пухлини. 4. Швидкість генеруваня О2 ., активність ММП-2 та ММП-9 визначають ступінь злоякісності та швид- кість прогресування пухлини та можуть бути вико- ристані в якості маркерів прогнозування та контро- лю перебігу захворювання. ЛІТЕРАТУРА 1. Бурлака АП, Сидорик ЄП. Радикальні форми кисню та оксиду азоту при пухлинному процесі. Київ: Наукова дум- ка, 2006. 228 с. 2. Cully M, Downward J. Translational responses to growth factors and stress. Biochem Soc Trans 2009; 37: 284–8. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 381Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 4 • 2 0 1 0 3. Fan C, Zhou X, Wang X, et al. Heat Shock Protein Interacting With Phosphorylated Akt Reduces Doxorubicin-Triggered Oxidative Stress and Cardiotoxicity. Circ Res 2008; 103 (11): 1270–9. 4. Jackson LN, Evers BM. Regulation of proliferation, apoptosis and cell cycle in gastrointestinal disorders. Curr Opinion Pharmacol 2009; 9 (6): 708–14. 5. Weaver AM. Regulation of Cancer Invasion by Reactive Oxygen Species and Family Scaffold Proteins. Sci Signal 2009; 2: 56–61. 6. Droge W. Oxidative stress and ageing: is ageing a cysteine deficiency syndrdrome? Phil Trans R Soc B 2005; 369: 2355–72. 7. Cheng-Yu C, Devina W, Johannes R. Redox Regulation of SH2-Domain-Containing Protein Tyrosine Phosphatases by Two Backdoor Cysteines. Biochem 2009; 48 (6): 1399–409. 8. Youngmi K, Dooil J. The cancer testis antigen CAGE induced MMP-2 through the activation of NF-kB and AP-1. BMB report 2009; 42 (11): 758–67. 9. Lee M, Ann JY, Eum KH. The Difference in Biological Properties between Parental and v-Ha-ras Transformed N1H3T3 cells. Cancer Res Treat 2009; 41 (2): 93–9. 10. Wu RF, Terada LS. Ras and Nox: Linked signaling networks? Free Rad Biol Med 2009; 47 (9): 1276–81. 11. Jack R, Lancaster JR. Protein cysteine thiol nitrosation: Maker or marker of reactive nitrogen species-induced nonerythroid cellular signalling. Nitric Oxide Cancer: Clin Ther Impl 2008; 19 (2): 68–72. 12. Luo X, Cai H, Ni J, et al. c-Jun DNAzymes Inhibit Myocardial Inflammation, ROS Generation, Infarct Size, and Improve Cardiac Function After Ischemia-Reperfusion Injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 1836–42. 13. Kim EY, Seo JM, Cho KJ, et al. Ras-induced invasion and metastasis are regulated by a leukotriene B4 receptor BLT2-linked pathway. Oncogene 2009; 10; 412–5. 14. Svineng G, Ravuri Ch, Rikardsen O, et al. The Role of Reactive Oxygen Species in Integrin and Matrix Metalloproteinase. Expression and Function. Connect Tissue Res 2008; 49 (3–4): 197–202. 15. Rudolph TK, Freeman BA. Transduction of Redox Signaling by electrophile-Protein Reactions. Sci Signal 2009; 2 (90): 7. 16. Martínez MC, Andriantsitohaina R. Reactive Nitrogen Species: Molecular Mechanisms and Potential Significance in Health and Disease. Antioxid Redox Signal 2009; 11 (3): 669–702. 17. Iima M, Kakihama K, Kursu T, et al. Reactive oxygen species generated by hematopoietic cytokines play roles in activation of receptor-mediated signaling and in cell cycle progression. Cell Signal 2006; 18: 174–82. 18. Joo-Yun B, Min-Jung K, Chang-Hwan Y, et al. Signaling and Regulation: Oncogenic Ras Signals through Activation of Both Phosphoinositide 3-Kinase and Rac1 to Induce c-Jun NH2- Terminal Kinase–Mediated, Caspase-Independent Cell Death. Mol Cancer Res 2009; 7: 1534–42. 19. Fan Y, Zhang YL, Zheng S. Effects of phosphatase of regenerating liver cell-3 gene silence by RNA interference on the expression of matrix metalloproteinases-2,-9 in human colon cancer cells. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 2008; 11: 477–81. 20. Fernandes DC, Manoel AN, Wosniak J, et al. Protein disulfide isomerase overexpression in vascular smooth muscle cells induces spontaneous preemptive NADPH oxidase activation and Nox1 mRNA expression: effects of nitrosothiol exposure. Arch Biochem Biophys 2009; 484: 197–204. 21. Lippincott W. Reactive Oxygen Species and Mitogen-activated Protein Kinase Activation in the Development of Burkitt’s Lymphoma in Crohn Disease. J Clin Gastroenter 2009; 43: 598–9. 22. Shani V, Bromberg Y, Sperling O, et al. Involvement of Src Tyrosine Kinases (SFKs) and of Focal Adhesion Kinase (FAK) in the Injurious Mechanism in Rat Primary Neuronal Cultures Exposed to Chemical ischemia. J Mol Neurosc 2009; 37 (1): 50–9. 23. Naidu S, Vijayan V, Santoso S, et al. Inhibition and Genetic Deficiency of p38 MAPK Up-Regulates Heme Oxygenase-1 Gene Expression via Nrf2. J Immunol 2009; 182: 7048–57. 24. Sommerfeld A, Reinehr R, Häussinger D. Bile Acid-induced Epidermal Growth Factor Receptor Activation in Quiescent Rat Hepatic Stellate Cells Can Trigger Both Proliferation and Apoptosis. J Biol Chem 2009; 284: 22173–83. 25. Jackson L, Cady CT, Cambier JC. TLR4-Mediated Signaling Induces MMP9-Dependent Cleavage of B Cell Surface CD23. J Immunol 2009; 183: 2585–92. 26. Nelson KK, Subbaram S, Connor KM, et al. Redox- dependent Matrix Metalloproteinase-1 Expression Is Regulated by JNK through Ets and AP-1 Promoter Motifs. J Biol Chem 2006; 281 (20): 14100–10. 27. El-Najjar N, Chatila M, Moukadem H, et al. Oxygen species mediate thymoquinone-induced apoptosis and activate ERK and JNK signaling. Apoptosis 2009; 15: 183–95. 28. Namgaladze D, Kollas A, Brune B. Oxidized LDL attenuates apoptosis in monocyttic cells by activating ERK signaling. J Lipid Res 2008; 49: 58–65. 29. Oh J, Hur MW, Lee CE. SOCS1 protects protein tyrosine phosphatases by thioredoxin upregulation and attenuates Jaks to suppress ROS-mediated apoptosis Antiapoptotic functions of SOCS. Oncogene 2009; 28: 3145–56. 30. Koch S, Volkmar ChM, Kolb-Bachofen V, et al. A new redox-dependent mechanism of MMP-1 activity control comprising reduced low-molecular-weight thiols and oxidizing radicals. J Mol Med 2009; 87 (3): 261–72. 31. Yu F, Kamada H, Niizuma K, et al. Induction of MMP-9 Expression and Endothelial Injury by Oxidative Stress after Spinal Cord Injury. J Neurotravma 2008; 25 (3): 184–95. 32. Lu L, Gunja-Smith Z, Woessner JF, et al. Matrix metalloproteinases and collagen ultrastructure in moderate myocardial ischemia and reperfusion in vivo. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279 (2): 601–9. 33. Xia C, Meng Q, Liu LZ, et al. Reactive Oxygen Species Regulate Angiogenesis and Tumor Growth through Vascular. Cancer Res 2007; 67: 10823–30. 34. Craig N, Morrell CN. Reactive oxygen species: Finding the right balance. Circ Res 2008; 103 (6): 571–2. 35. Lund AK, Lucero J, Lucas S, et al. Vehicular Emissions Induce Vascular MMP-9 Expression and Activity Associated With Endothelin-1–Mediated Pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 511. 36. Mannheim D, Herrmann J; Versari D, et al. Enhanced Expression of Lp-PLA2 and Lysophosphatidylcholine in Symptomatic Carotid Atherosclerotic Plaque. Stroke 2008; 39: 1448–55. 37. Burlaka AP, Sidorik EP, Ganusevich II, et al. Effects of radical oxygen species and NO: formation of intracellular hypoxia and activation of matrix metalloproteinases in tumor tissues. Exp Oncol 2006; 28 (1): 49–53. 38. Yu F, Kamada H, Niizuma K, et al. Induction of MMP-9 Expression and Endothelial Injury by Oxidative Stress after Spinal Cord Injury. J Neurotravma 2008; 25 (3): 184–95. 39. She ZG, Zheng W, Wei YSh, et al. Human Paraoxonase Gene Cluster Transgenic Overexpression Represses Atherogenesis and Promotes Atherosclerotic Plaque Stability in ApoE-Null Mice. Circul Res 2009; 104: 1160–5. 40. Hempel N, Hanqing Y, Abessi B, et al. Altered redox status accompanies progression to metastatic human bladder cancer. Free Rad Biol Med 2009; 46 (1): 42–50. 41. Tsutsui H, Kinugawa Sh, Matsushima Sh. Mitochondrial oxidative stress dysfunction in myocardial remodeling. Cardiovasc Res 2009; 81 (3): 449–56. 42. Turpeeniemi-Hujanen T. Gelatinases (MMP-2 and -9) and their natural inhibitors as prognostic indicators in solid cancers. Biochimie 2005; 87: 287–97. 43. Zawiślak D, Borratyńska A, Tomik B, et al. Polimorfizm C(–1562)T promotora genu metaloproteinazy macierzy 9 jako czynnik ryzyka rozwoju sporadycznej postaci stwardnienia bocznego zanikowego. Neurologia i Neurochirurgia Polska 2009; 43 (2): 121–5. 44. Park JM, Kim A, Oh JH, et al. Methylseleninic acid inhibits PMA-stimulated pro-MMP-2 activation mediated by MT1-MMP ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 382 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 4 • 2 0 1 0 expression and further tumor invasion through suppression of NF- B activation. Carcinogenesis 2007; 28 (4): 837–47. 45. Wilkins-Port СE, Mazurkiewicz QYeE, Higgin PJ. TGF-β1 + EGF-Initiated Invasive Potential in Transformed Human Keratinocytes Is Coupled to a Plasmin/MMP-10/MMP-1- Dependent Collagen Remodeling Axis: Role for PAI-1. Cancer Res 2009; 69 (9): 4081–91. 46. Mohan A, Venkatesan N, Mallikarjuna K, et al. Expression of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Retinoblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29 (6): 399–405. 47. Knöfler M, Simmons DG, Lash GE, et al. Regulation of Trophoblast Invasion – A Workshop Report. Placenta 2008; 29: 26–8. 48. Pustovrh MC, Jawerbaum A, White V, et al. The role of nitric oxide on matrix metalloproteinase 2 (MMP2) and MMP9 in placenta and fetus from diabetic rats. Reproduct 2007; 134: 605–13. 49. Ho-Tin-Noé B, Goerge T, Denisa D, et al. Platelets: Guardians of Tumor Vasculature. Cancer Res 2009; 69: 5623–6. 50. Diekmann U, Zarbock R, Hendig D, et al. Elevated circulating levels of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 in pseudoxanthoma elasticum patients. J Mol Med 2009; 87 (10): 965–70. 51. Bedard K, Krause KH. The NOX Family of ROS- Generating NADPH Oxidases: Physiology and Pathophysiology. Physiol Rev 2007; 87 (1): 245–313. 52. Bag A, Bag N. Target Sequence Polymorphism of Human Manganese Superoxide Dismutase Gene and Its Association with Cancer Risk: Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev 2008; 17: 3298–330.Holtan SHG, Creedon DJ, Haluska P, et al. Cancer and Pregnancy: Parallels in Growth, Invasion, and Immune Modulation and Implications for Cancer Therapeutic Agents. Mayo Clin Proc 2009; 84 (11): 985–1000. 53. Beeghly-Fadiel A, Lu W, Long JR, et al. Matrix Metallo- proteinase-2 Polymorphisms and Breast Cancer Susceptibility. Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 1770–6. MITOCHONDRIAL REDOX-CONTROL MATRIX METALLOPROTEINASES ACTIVITY AND BREAST CANCER METASTASIS A.P. Burlaka, I.I. Ganusevich, E.V. Lukyanchuk, E.P. Sidorik Summary. In this review, we discuss mitochondrial re- dox-control mechanisms of regulation MMP activation. Redox-control MMP activity occurs at different levels and involves factors such as regulation of transcription and posttranslational modifications. However, particu- larly in breast cancer adenocarcinomas, MMP-2 and -9 are associated with the high production of mitochondri- al ROS and Nox activation in neutrophils. Recent re- view summarizes the evidence that implicates ROS as key regulators of MMP production and the importance of these interactions in cancer. Key Words: reactive oxygen species, matrix metalloproteinases, mitochondria, redox-control, breast cancer. Адреса для листування: Бурлака А.П. 03022, Київ, вул. Васильківська, 45 Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України E-mail: ap_burlaka@email.ua
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-19668
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-07T17:57:34Z
publishDate	2010
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Бурлака, А.П. Ганусевич, І.І. Лук’янчук, Є.В. Сидорик, Є.П. 2011-05-12T13:42:06Z 2011-05-12T13:42:06Z 2010 Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози / А.П. Бурлака, І.І. Ганусевич, Є.В. Лук’янчук, Є.П. Сидорик // Онкологія. — 2010. — 12, N 4. — С. 377-382. — Бібліогр.: 53 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19668 В статті представлено аналіз даних літератури та власних досліджень про механізми мітохондріального редокс-контролю активності матриксних металопротеїназ (ММП) на транскрипційному та посттрансляційному рівнях. Показана залежність активності ММП-2 і ММП-9 в аденокарциномах молочної залози на різних стадіях пухлинного процесу від рівня генерування супероксидних радикалів мітохондріями пухлини та активності Nox нейтрофілів крові хворих, що визначає потенціал прогресування пухлин. Ключові слова: супероксидний радикал-аніон, матриксні металопротеїнази, мітохондрії, редокс-контроль, рак молочної залози. In this review, we discuss mitochondrial redox- control mechanisms of regulation MMP activation. Redox-control MMP activity occurs at different levels and involves factors such as regulation of transcription and posttranslational modifications. However, particularly in breast cancer adenocarcinomas, MMP-2 and -9 are associated with the high production of mitochondrial ROS and Nox activation in neutrophils. Recent review summarizes the evidence that implicates ROS as key regulators of MMP production and the importance of these interactions in cancer. Key Words: reactive oxygen species, matrix metalloproteinases, mitochondria, redox-control, breast cancer. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Взгляд на проблему Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози Mitochondrial redox-control matrix metalloproteinases activity and breast cancer metastasis Article published earlier
spellingShingle	Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози Бурлака, А.П. Ганусевич, І.І. Лук’янчук, Є.В. Сидорик, Є.П. Взгляд на проблему
title	Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози
title_alt	Mitochondrial redox-control matrix metalloproteinases activity and breast cancer metastasis
title_full	Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози
title_fullStr	Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози
title_full_unstemmed	Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози
title_short	Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози
title_sort	мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози
topic	Взгляд на проблему
topic_facet	Взгляд на проблему
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19668
work_keys_str_mv	AT burlakaap mítohondríalʹniiredokskontrolʹmatriksnihmetaloproteínaztametastazuvannâuhvorihnarakmoločnoízalozi AT ganusevičíí mítohondríalʹniiredokskontrolʹmatriksnihmetaloproteínaztametastazuvannâuhvorihnarakmoločnoízalozi AT lukânčukêv mítohondríalʹniiredokskontrolʹmatriksnihmetaloproteínaztametastazuvannâuhvorihnarakmoločnoízalozi AT sidorikêp mítohondríalʹniiredokskontrolʹmatriksnihmetaloproteínaztametastazuvannâuhvorihnarakmoločnoízalozi AT burlakaap mitochondrialredoxcontrolmatrixmetalloproteinasesactivityandbreastcancermetastasis AT ganusevičíí mitochondrialredoxcontrolmatrixmetalloproteinasesactivityandbreastcancermetastasis AT lukânčukêv mitochondrialredoxcontrolmatrixmetalloproteinasesactivityandbreastcancermetastasis AT sidorikêp mitochondrialredoxcontrolmatrixmetalloproteinasesactivityandbreastcancermetastasis

Мітохондріальний редокс-контроль матриксних металопротеїназ та метастазування у хворих на рак молочної залози

Репозитарії

Схожі ресурси