Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга

Проанализированы последние данные об опухолевых стволовых клетках (ОСК), которые определяются в злокачественных глиомах мозга. ОСК подобны нормальным нейральным стволовым клеткам. Они яв- ляются причиной рецидивирования и повторного роста злокачественных глиом. ОСК экспрессируют СD133+-молекулу, кот...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2010
Автори:	Лисяный, Н.И., Лисяный, А.Н.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2010
Теми:	Оригинальные исследования
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19720
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга / Н.И. Лисяный, А.Н. Лисяный // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 229-236. — Бібліогр.: 94 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-19720
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-197202025-02-23T18:36:34Z Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга Stem tumor cells malignant gliomas Лисяный, Н.И. Лисяный, А.Н. Оригинальные исследования Проанализированы последние данные об опухолевых стволовых клетках (ОСК), которые определяются в злокачественных глиомах мозга. ОСК подобны нормальным нейральным стволовым клеткам. Они яв- ляются причиной рецидивирования и повторного роста злокачественных глиом. ОСК экспрессируют СD133+-молекулу, которая является их маркером, они способны к миграции и инфильтрации из опухоли в паренхиму мозга. Кроме того, ОСК являются химио- и радиорезистентными и в эксперименте вызывают опухолевый рост у иммунодефицитных животных. ОСК — объект для исследований и разработки новых методов лечения пациентов со злокачественными глиомами мозга. Ключевые слова: стволовые нейральные клетки, стволовые опухолевые клетки, глиомы, глиобластомы, СD133+-клетки. The article present the latest dates about tumor stem sells with were identified in malignant gliomas. Tumor stem cells have similar capacities to normal neural stem cells of brain. They express CD133+ marker molecule and are able to migrate and penetrate from tumor into the normal tissue. They cause recidives and recurrent tumor growth. These tumor stem cells are chemically and radio resistant and they lead to tumor growth in immunodeficity animals in the experiments. Tumor stem cells are a new subject for investigation and development of new treatment strategies gliomas brain. Key Words: neural stem cells, tumor stem cells, gliomas, glioblastomas, CD133+ cells. 2010 Article Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга / Н.И. Лисяный, А.Н. Лисяный // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 229-236. — Бібліогр.: 94 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19720 ru application/pdf Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Оригинальные исследования Оригинальные исследования
spellingShingle	Оригинальные исследования Оригинальные исследования Лисяный, Н.И. Лисяный, А.Н. Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга
description	Проанализированы последние данные об опухолевых стволовых клетках (ОСК), которые определяются в злокачественных глиомах мозга. ОСК подобны нормальным нейральным стволовым клеткам. Они яв- ляются причиной рецидивирования и повторного роста злокачественных глиом. ОСК экспрессируют СD133+-молекулу, которая является их маркером, они способны к миграции и инфильтрации из опухоли в паренхиму мозга. Кроме того, ОСК являются химио- и радиорезистентными и в эксперименте вызывают опухолевый рост у иммунодефицитных животных. ОСК — объект для исследований и разработки новых методов лечения пациентов со злокачественными глиомами мозга. Ключевые слова: стволовые нейральные клетки, стволовые опухолевые клетки, глиомы, глиобластомы, СD133+-клетки.
format	Article
author	Лисяный, Н.И. Лисяный, А.Н.
author_facet	Лисяный, Н.И. Лисяный, А.Н.
author_sort	Лисяный, Н.И.
title	Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга
title_short	Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга
title_full	Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга
title_fullStr	Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга
title_full_unstemmed	Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга
title_sort	стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
publishDate	2010
topic_facet	Оригинальные исследования
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19720
citation_txt	Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга / Н.И. Лисяный, А.Н. Лисяный // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 229-236. — Бібліогр.: 94 назв. — рос.
work_keys_str_mv	AT lisânyjni stvolovyeopuholevyekletkizlokačestvennyhglialʹnyhopuholejmozga AT lisânyjan stvolovyeopuholevyekletkizlokačestvennyhglialʹnyhopuholejmozga AT lisânyjni stemtumorcellsmalignantgliomas AT lisânyjan stemtumorcellsmalignantgliomas
first_indexed	2025-11-24T11:32:05Z
last_indexed	2025-11-24T11:32:05Z
_version_	1849671208225734656
fulltext	ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 229Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 За последние 10 лет достигнут значительный про- гресс в изучении природы опухолей, уточнении ме- ханизмов контроля пролиферации клеток, апопто- за, инвазии, ангиогенеза, метастазирования. Эти новые данные были получены при изучении кле- точного состава и структуры опухолей, различных путей передачи внутриклеточных сигналов, моле- кулярных процессов онкогенеза. Фундаментальные достижения в онкологии стали основой для разра- ботки новых и усовершенствования существующих методов лечения, например целенаправленной те- рапии молекулярного действия, хотя результаты та- кой терапии сегодня достаточно скромные. Известно, что солидные опухоли, включая и опу- холи мозга, гетерогенны по своей гистологической структуре и включают различные опухолевые клет- ки, строму, сосудистую сеть, воспалительные ин- фильтраты и т.д. Среди популяций различных типов клеток, присутствующих как при гемобластозах, так и в солидных опухолях, была выявлена небольшая субпопуляция клеток со свойствами стволовых, по- лучившая название раковых, или опухолевых ство- ловых клеток (ОСК), что послужило основанием для создания новой опухоле-стволовой теории он- когенеза [1–9]. Первоначально ОСК были выявлены и вы- делены при острой лейкемии, были изучены их колоние образующие свойства и установлена фено типическая характеристика как CD34+-, так и CD38–-стволовых клеток, которые присутству- ют в небольшом количестве также и в нормальном костном мозге [1]. Трансплантация этих клеток им- мунодефицитным мышам приводила к развитию лейкемии, тогда как CD34–-клетки не вызывали опухоли даже при введении в 100–500 раз больше- го их количества [1, 7]. В последние годы ОСК вы- явлены при многих видах злокачественных процес- сов, включая лейкемию, рак простаты, кишечника, легкого, печени и т.д. [1, 9–14]. Способность к ин- дукции опухоли при ксеногенной трансплантации (клетки человека вводили мышам) явилась одним из основных свойств ОСК и послужила важным аргументом для опухоле-стволово-клеточной тео- рии онкогенеза [14, 15]. Эта популяция клеток была способна индуцировать рост опухоли у иммуноде- фицитных животных. Кроме того, она ответственна за такие свойства опухоли, как способность к мета- стазированию, инфильтративному росту и рециди- вированию, а также за устойчивость к химио- и лу- чевому лечению [3, 6, 14, 16]. Среди большого количества исследований по этой проблеме, проводимых при разных видах и локализации злокачественных новообразований, особое место занимает изучение ОСК, выделенных из злокачественных глиальных опухолей нервной системы, ввиду, во-первых, биологических особен- ностей этих опухолей и, во-вторых, большой схо- жести ОСК, выделенных из глиом, с нейральными стволовыми клетками (НСК) эмбрионального или взрослого мозга [3, 6, 9, 14, 16, 17]. Известно, что глиобластомы и анапластические астроцитомы являются одними из наиболее злока- чественных опухолей головного мозга, при которых средняя продолжительность жизни больных коле- блется от 1 до 3 лет в зависимости от степени ана- плазии опухоли [18–22]. Клетки глиобластомы име- ют высокую способность проникать в окружающую ткань, мигрировать далеко от места роста, например в контрлатеральное полушарие мозга, вызывать ре- цидивы заболевания, несмотря на агрессивную ком- бинированную терапию [19–23]. Более того, инфиль- тративный характер роста опухоли часто ограничи- вает возможность полного ее удаления [20, 24]. Еще в 30-е годы XX в. W. Dahely [25] описывал повтор- ные контрлатеральные глиальные опухоли даже по- сле удаления целой гемисферы мозга. Радиотерапия и химиотерапия при глиобластомах дают ограничен- ный эффект в силу своей токсичности и снижения качества жизни, а также устойчивости опухолевых клеток к этим методам лечения [22, 21, 26, 27]. И на- конец, глиомы воздействуют на иммунную систему, вызывают угнетение иммунных функций, индуци- СТВОЛОВЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ МОЗГА Резюме. Проанализированы последние данные об опухолевых стволовых клетках (ОСК), которые определяются в злокачественных глиомах моз- га. ОСК подобны нормальным нейральным стволовым клеткам. Они яв- ляются причиной рецидивирования и повторного роста злокачественных глиом. ОСК экспрессируют СD133+-молекулу, которая является их мар- кером, они способны к миграции и инфильтрации из опухоли в паренхиму мозга. Кроме того, ОСК являются химио- и радиорезистентными и в экс- перименте вызывают опухолевый рост у иммунодефицитных животных. ОСК — объект для исследований и разработки новых методов лечения па- циентов со злокачественными глиомами мозга. Н.И. Лисяный А.Н. Лисяный ГУ «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова» НАМН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: стволовые нейральные клетки, стволовые опухолевые клетки, глиомы, глиобластомы, СD133+-клетки. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 230 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 руют появление регуляторных супрессорных клеток в ткани опухоли в организме [28, 29]. Нормальные НСК, на которые похожи ОСК глио- бластом, изучаются давно и уже достаточно хорошо изучены. НСК — это популяция клеток, которая экс- прессирует нестин и CD133+_маркер [30] и не окра- шивается красителем Hoechst due 33342, а также об- ладает способностью к образованию при культиви- ровании так называемых побочных популяций (side population) [30–32]. Нормальные НСК при культиви- ровании в условиях присутствия факторов роста и от- сутствия сыворотки образуют в течение 10–12 дней так называемые нейросферы — скопление незрелых стволовых клеток, способных к самовоспроизведению и пролиферации. При добавлении питательной сы- воротки и дифференцировочных факторов эти клет- ки превращались в прогениторные дифференциро- ванные нервные клетки [30, 32]. Аналогичные клетки с подобными свойствами были выделены из мульти- формных глиобластом, эпиндимом, медуллобластом [3, 6, 14, 16, 33]. Первые работы по этой проблемати- ке показали, что недифференцированные ОСК при- сутствуют в глиобластомах, экспрессируют CD133+- антиген на своей поверхности, подобно нормальным НСК. Кроме того, выделенная из глио бластом очи- щенная CD133+-популяция ОСК способна индуциро- вать опухоль у иммунодефицитных мышей, тогда как популяция CD133–-клеток не вызывала опухолевого роста у иммунодефицитных животных [3, 14]. Многими авторами установлено, что стволовые клетки, как мезинхимальные, так и нервные, имеют тропизм к опухолям, они способны мигрировать из контрлатеральной гемисферы в опухоль. Этот тропизм связан с определенными цитокиновыми рецепторны- ми комбинациями [32, 35–37]. Молекулярные основы тропизма стволовых клеток к опухоли еще плохо изу- чены, но уже указано на важность хемоатрактантов се- мейства SCF/K-kit, HGF/C-Met, MCP-1/CCR2, экс- прессируемых на НСК и определяющих направлен- ную миграцию стволовых клеток в опухоль [38–41]. Миграция НСК зависит от С-Met и фосфоинозитин- киназного сигнального пути стволовых клеток [42]. В свою очередь, злокачественные глиомы активно выделяют антиогенные цитокины, ИЛ-8, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), нейротрофин-3, которые активно привлекают мезенхимальные стволовые клет- ки [43–45]. Помимо этого, такие молекулы адгезии, как В-1- и В-2-интетрин и L-селектин, играют роль как в мобилизации, так и в накоплении мезенхималь- ных стволовых клеток в глиоме [46, 47]. В процессе ми- грации стволовых клеток в опухоль принимают уча- стие матриксные металлопротеиназы (ММР), такие как ММР-2 и мембранно-связанная ММР-14 (МТ1- ММР) [48]. На стволовых клетках экспрессирован хемокиновый рецептор CXCR-4, а его лиганд SDF- 1a экспрессируется на активированных астроцитах, эндотелиальных и опухолевых клетках, что приводит к их взаимодействию и способствует миграции и про- никновению стволовых клеток в паренхиму опухоли. Если же ингибировать этот рецептор, то такой мигра- ции в опухоль не отмечается [49]. Антагонисты CXCR- 4 подавляют миграцию стволовых клеток как в глио- бластому, так и медуллобластому [50]. Этот механизм взаимодействия CXCR-4/SDF-1a характерен не толь- ко для клеток опухолей мозга, но и для других опухо- лей. В частности, блокада CXCR-4-рецептора на клет- ках рака легкого приводила к торможению метастази- рования этого рака в мозг [51]. Следовательно, уже известно достаточно много раз- личных молекулярных механизмов, которые участву- ют в процессах миграции в ткань опухоли мозга нор- мальных стволовых (как нервных, так и мезенхималь- ных) клеток. Многие из этих механизмов характерны и для ОСК, выделенных из глиом мозга. Разработана технология выделения ОСК из злокачественных гли- альных опухолей. Изучены такие их свойства, как вы- сокая инвазивность, устойчивость к химио- и лучевой терапии, способность к миграции на далекое расстоя- ние в мозговую паренхиму [3, 9, 14, 35, 52, 53]. Сегод- ня еще не до конца изучены и природа ОСК, и их про- исхождение. Предполагается, что эти клетки возникли либо из нормальных стволовых и прогениторных нерв- ных клеток в силу мутации последних, либо путем де- дифференцировки зрелых глиальных клеток под дей- ствием мутаций и канцерогенов. В общем обе гипотезы происхождения ОСК имеют место [5, 34, 43, 53]. В последнее время накапливается все больше ин- формации о туморогенных свойствах эмбриональных стволовых клеток (ЭСК). Так, показано, что подкож- ное введение ЭСК иммунодефицитным сингенным или аллогенным мышам вызывает развитие у них те- ратом в 95% случаев [54]. Это является доказатель- ством того, что стволовые клетки и без мутаций мо- гут вызывать опухолевый рост. Последнее формиру- ет проблемы и круг спорных вопросов, касающихся потенциального использования клеточной терапии стволовыми клетками в регенеративной медицине. Трансплантация крысам с болезнью Паркинсона дифференцированных in vitro ЭСК в дофаминерги- ческие прогениторы не вызывала развития тератом, несмотря на введение циклоспорина [55]. Однако в более поздних работах было продемонстрирова- но, что и дифференцированные in vitro прогениторы при трасплантации мышам на фоне введения цикло- спорина индуцировали развитие тератом у неболь- шой части животных (у 2 из 15) [56]. В эксперимен- тах с ксенотрансплантацией человеческих ЭСК кры- сам с патологией центральной нервной системы было установлено, что иммуносупрессия необходи- ма для лучшей интеграции, но при этом повышается риск образования опухолей. Эта проблема к насто- ящему времени изучена еще недостаточно. Терато- мы могут возникать при введении ЭСК или их диф- ференцированных прогениторов и в других тканях, включая печень [57, 58], миокард [59]. В то же время имеются работы, в которых доказано, что предвари- тельная дифференцировка ЭСК in vitro может пред- упреждать или снижать риск развития тератом [60]. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 231Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 Благодаря этому возникла гипотеза, что трансплан- тация ЭСК в иммуносупрессивный аллогенный ор- ганизм ведет к развитию опухоли, тогда как диффе- ренцировка ЭСК in vitro снижает туморогенность трансплантата [61]. В более поздней работе R. Dressel et al. [54] уста- новлено, что способность дифференцированных прогениторов вызывать тератому связана с тем, что среди этих клеток присутствует до 10% недиф- ференцированных ЭСК, за счет которых происхо- дит индукция опухоли. Эти авторы показали, что и ЭСК, и дифференцированные нейрональные про- гениторы в дозе 1·106 клеток в 95% случаев вызы- вают тератомы у сингенных, но не у несингенных животных. Но если ЭСК вводить иммуносупресси- рованным животным (после введения циклоспори- на) или с генетическим или приобретенным дефек- том иммунной системы, то наблюдается рост тера- том. Наличия минимальных различий в экспрессии HLA-антигенов достаточно для запуска иммунных реакций, которые тормозят развитие тератом. Угне- тение иммунной системы или ее дефект блокиру- ет развитие реакций отторжения, что приводит к формированию тератом. Однако полной ясности в этом вопросе пока еще нет. Приведенные выше данные доказывают, что ЭСК, которые обладают тоти- и мультипотентными свойствами, способны вызывать развитие опухолей без дополнительно- го мутагенного на них воздействия. В то же время для тканеспецифических стволовых клеток, напри- мер гематогенных или нейрогенных, по-видимому, необходимо определенное онкогенное воздействие, которое приводило бы к превращению их в ОСК. ОСК, выделенные из глиальных опухолей, в на- стоящее время интенсивно изучаются. Уже установ- лено, что это неоднородная гетерогенная популяция клеток, среди которой наиболее важными являются те, которые способны индуцировать рост повторной опухоли в мозге больного или первичную опухоль у иммунодефицитных животных при введении им этой субпопуляции ОСК [62]. Кроме того, эти клетки экспрессируют CD133-молекулу — променин-1, которая отно- сится к разряду молекул адгезии. В ОСК экспрес- сируется онкоген с-Муc, белок с-Мус необходим для поддержания пролиферативного потенциала этих клеток.Блокада гена или полное его выключе- ние (нокаут) приводит к снижению пролиферации ОСК, остановке клеток на фазе G0/G1, с после- дующим апоптозом. В других (нестволовых) опу- холевых глиальных клетках блокада гена с-Мус не влияет на пролиферативный потенциал. Сниже- ние уровня с-Мус-белка приводит к потере клет- ками CD133+ способности образования нейросфе- ры в культуре и неспособности индуцировать рост опухоли человека у мышей при введении ОСТ. Эти данные позволили авторам утверждать, что с-Мус является одним из регуляторов пролиферации и вы- живания ОСК [63]. CD133+ ОСК присутствуют и в опухолевых кле- точных линиях, например в клеточной линии ме- дуллобластом. Введение клеток этой линии nude- мышам приводило к развитию CD133+ медулло- бластомы, а факторы роста (эпидермальный (EGF) и эндотелия сосудов (VEGF)) стимулировали увели- чение количества CD133+-клеток в культуре, а так- же усиливали экспрессию ММР , в частности, МТ- 1ММР, что приводило к более быстрому росту опу- холи при введении животным этих активированных клеток [64]. Помимо ММР, на активность ОСК вли- яет экспрессия молекул адгезии L-ІCAM, которые выявляются на CD133+-клетках. Подавление экс- прессии этих молекул приводило к апоптозу и тор- можению роста опухоли [65, 66]. Авторы считают, что L-ІCAM связана с транскрипционными факто- рами olig2 и p21, которые регулируют пролифера- цию клеток, и рекомендуют использовать L-ІCAM как мишень для терапии глиом [67]. Содержание в опухоли ОСК может зависеть от многих условий, в том числе от гипоксии; уси- ление гипоксии или нарушение функции мито- хондрий химическим путем способствовало уве- личению количества CD133+-клеток [58]. Авторы считают, что, регулируя гипоксию ткани опухоли или корригируя митохондриальную дисфункцию, можно достигнуть снижения уровня CD133+-клеток в опухоли, а следовательно — снижения их агрессив- ности и возможности возникновения рецидивов. Согласно стволово-клеточной теории онкогоне- за [2, 3] предполагается, что именно в нормальных стволовых клетках происходят наиболее значимые мутации, приводящие к неограниченной пролифе- рации, нарушению апоптоза, инвазии и миграции, экспансивному, инфильтративному росту и спо- собности индуцировать новые, повторные опухо- ли [7, 17, 67, 68]. Имеется достаточно много данных о том, что нормальные НСК и их прогениторы мо- гут превращаться в ОСК и вызывать рост опухоли [62, 64] более часто, чем дифференцированные кле- точные типы; показано много общего между проге- ниторными клетками и клетками глиобластом [68]. В обоих типах клеток задействованы одни и те же сигнальные пути [69]. Исследования на мышах по- казали, что генетические альтерации, способству- ющие делеции опухолевых супрессоров, при акти- вации онкогенов могут приводить к злокачествен- ной трансформации как стволовых клеток, так и их прогениторов [67, 68, 70]. Ретровирусная трансфекция Аkt и Ras в мозг при- водила к трансформации недифференцированных нестин+-прогениторных клеток в опухолевые со свойствами агрессивности и инвазивности, как у гли- областом. Экспрессия H-Ras или Мус в олигоден- дроглиальных прогениторных клетках способство- вала развитию высокозлокачественной глиомы [71, 72]. В других опытах показано, что введение методом трансфекции гена рецептора EGF в линию НСК при- водило к приобретению агрессивной формы злокаче- ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 232 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 ственного роста, как у глиобластомы. В то же время в дифференцированных линиях астроцитарных про- гениторов трансфекция этого рецептора не вызыва- ла появления характеристик злокачественной транс- формации [45, 69]. Астроцитарным клеткам мозга не- обходимо для превращения в опухолевые клетки как минимум 3 генетических нарушения: экспрессия те- ломеразы и постоянная активация Ras- и Аkt-путей передачи сигнала [73, 74]. Число генетических му- таций и аберраций различно в первичных и вторич- ных глиомах, что указывает на генетические разли- чия между рецидивирующими и нерецидивирующи- ми глиобластомами [68, 75]. ОСК (CD133+) малочувствительны к современ- ным химиопрепаратам, в частности к темозоломи- ду. Только сублетальные дозы препарата индуциро- вали апоптоз и ингибировали пролиферацию ОСК. Устойчивость к темозоломиду объясняется нали- чием метилглютамин — ДНК-метилтрансферазы, которая подавляет его действие [76]. Сопоставле- ние содержания этого фермента в ОСК больных с глио бластомами с клинической эффективностью те- мозоломида показало, что чем выше уровень фер- мента, тем ниже активность темозоломида в кли- нике и наоборот [76]. Облучение глиальной опухо- ли в терапевтическом диапазоне не влияет на ОСК, и более того — имеются данные, что низкодозиро- ванное облучение усиливает агрессивность и рези- стентность опухолевых клеток за счет 10–20-крат- ного увеличения содержания белка сурвивина, от- ветственного за устойчивость к химио- и лучевой терапии [77]. Важное значение для ОСК, помимо молекулы СD133+, имеет экспрессия и других диф- ференцировочных антигенов, в частности белка не- стина, характерного для стволовых нервных клеток и очень ранних их прогениторов. Следует упомянуть результаты изучения 2 групп мультиформных глиобластом, содержащих либо много, либо мало CD133+-клеток в опухоли, со- гласно которым эти варианты опухоли имели иден- тичную, характерную для этих глиобластом гисто- логическую картину. Однако клетки глиобластом, в которых CD133+-клеток было мало, имели более высокий пролиферативный и ангиогенный потен- циал, чем опухоли, в которых этих клеток было мно- го [79]. Авторы исследований пришли к заключе- нию, что вопреки многочисленным исследованиям есть основание полагать, что CD133–-клетки глио- бластом также способны индуцировать рост опухо- ли. Причина таких противоречий в результатах пока что не ясна, возможно, присутствуют и другие ини- циирующие рост опухоли клетки, которые не экс- прессируют CD133+-маркер. ОСК, выявляемые в глиобластомах, отличаются от НСК, хотя многие их признаки сходны, а имен- но: способность к образованию нейросфер, способ- ность к мультипотентной дифференцировке при действии ее факторов [33]. НСК отличается от ОСК как минимум по 3 признакам: первый — ОСК спо- собны индуцировать опухоль у иммунодефицитных животных; второй — даже после дифференцировки они снова образуют нейросферу. И, наконец, тре- тий — после введения очищенной популяции ОСК иммунодефицитным животным развивается сме- шанная опухоль, содержащая как нейрональные, так и глиальные клетки [33]. Выделение ОСК из опухоли возможно либо пу- тем разделения CD133–- и CD133+-клеток на про- точном цитофлуориметре, либо с помощью при- менения методики «побочной популяции» («Side population» (SP)) [50–52]. Эта техника была разра- ботана для выделения стволовых клеток из костного мозга и основана на их неспособности окрашивать- ся липофильными красителями (Hoechst due 33342), что позволяет выделить неокрашенную фракцию клеток с высоким содержанием гематогенных ство- ловых клеток. Данный метод применяют и для вы- деления ОСК из многих типов опухолей, в том чис- ле и из опухолей мозга [51]. Таким образом, сегодня существует как минимум 3 метода идентификации ОСК: образование in vitro нейросфер, выявление экспрессии CD133 и опре- деление SP популяции клеток [53]. Практически все авторы указывают на различное содержание CD133+ ОСК в одной и той же опухоли. Например, содержание CD133+-клеток в пилоци- тических астроцитомах колеблется от 3,5 до 37,1%, в медуллобластомах — от 6,1 до 45,4% [3], а в глио- бластомах — от 0,1 до 46,8%, причем в 5 из 20 на- блюдений CD133+-клеток было больше 15%, тогда как во всех остальных — меньше 5%. Содержание CD133+ ОСК в опухоли зависит во многом от ме- тодики исследования, их количество можно опре- делять во взвеси опухолевых клеток in vitro на про- точном цитофлуориметре. Результаты будут при- близительно такими, как приведено выше. Если же выполняются иммуногистохимические исследова- ния на гистологических препаратах, то учет содер- жания CD133+-клеток в ткани опухоли ведется не- сколько иначе. Так, например, в последней работе Zhang M. et al. [78] приведены данные иммуногисто- химического исследования 125 глиальных опухолей различной степени анаплазии, причем 69 из них были высокой степени анаплазии, а 56 — низкой. Оценку содержания CD133+-клеток проводили по градации от 0 до 3, где 0 — это отсутствие в опухоли CD133+- клеток, 1 (или мало) — наличие до 3% клеток, 2 (или среднее) — от 30 до 60% и 3 (или много) — опреде- ляется больше 60% CD133+-клеток в опухоли. Среди опухолей низкой степени анаплазии (астроцитомы, эпендимомы и олигодендроцитомы) количество но- вообразований, в которых не было CD133+-клеток, колебалось от 0 до 50%. Частота опухолей с высоким (более 60%) содержанием CD133+-клеток была следу- ющей. Из 18 астроцитом ни в одном случае не было выявлено, чтобы опухоль содержала больше 60% CD133+-клеток; из 15 эпендимом только в 1 образце таких клеток было выявлено больше 60%. В злокаче- ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 233Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 ственных опухолях (48 глиобластом) СD133+-клетки отсутствовали в 10,4% случаев, высокое их содержа- ние установлено в 14 случаях (29,2%). Среди анапла- стических астроцитом (11 наблюдений) в 2 образцах не было установлено СD133+-клеток, в 2 — было вы- явлено более 60%; остальные опухоли имели средние уровни содержания CD133+-клеток [78]. Детальное описание содержания CD133+-клеток в отдельных образцах глиальных опухолей необходимо для более полного представления о сложной и неоднозначной трактовке результатов подобных исследований. При одном и том же гистологическом варианте опухоли, например глиобластомах, возможно как полное от- сутствие CD133+-клеток (в 10%), так и их высокая концентрация (до 30%). Однако при доброкачествен- ных астроцитомах эти клетки отсутствовали в 50% об- разцов, а в остальных 50% содержалось от 10 до 60% клеток, экспрессирующих CD133. Отсюда возника- ют следующие заключения. Во-первых, различное содержание CD133+ ОСК в близких по гистологии злокачественных опухолях, например глиобластомах, наводит на мысль, что развитие глиобластом возмож- но и без ОСК, или же CD133 (променин) не является единственным маркером ОСК и нужно параллельно исследовать и другие маркеры. Во-вторых, если в до- брокачественных опухолях имеется какое-то содер- жание CD133+-клеток (то есть ОСК), а эти опухоли являются более дифференцированными, то можно предположить, что доброкачественные новообразо- вания возникли не из собственно стволовых клеток (НСК), а уже из дифференцированных прогенито- ров; однако это еще требуется доказать. И, наконец, в-третьих, почему присутствие (почти в половине об- разцов) в доброкачественных астроцитомах и эпен- димомах большого числа CD133+-клеток не приво- дит к их более злокачественному течению (подоб- но глиобластомам) и почему нет рецидивирования этих опухолей? Перечень вопросов и предположе- ний, вытекающих из факта различного содержания CD133+-клеток как в добро-, так и злокачественных опухолях можно продолжить, и это требует дополни- тельных исследований. В той же работе M. Zhang et al. [78] параллель- но с CD133+-клетками исследовали содержа- ние нестин+-клеток в опухолевой ткани методом иммуно гистохимии. Были получены близкие по ве- личине и распределению результаты содержания CD133+ и нестин+-клеток в разных по степени ана- плазии глиальных опухолях. Послеоперационная продолжительность жизни больных зависела от на- личия в их опухолях обоих типов клеток — CD133+ или нестин+. Так, 100% выживаемость больных до 30 мес после операции была лишь в группе паци- ентов, опухоли которых не содержали указанных клеток, тогда как в группе с большим содержани- ем в опухолях клеток обоих типов выжило лишь 40% больных. К 70 мес в первой группе выжило 81–86%, а во второй лишь 20% больных. На осно- вании этих данных, несмотря на разное содержание CD133+- и нестин+-клеток в опухолях одного гисто- логического типа, авторы рекомендуют содержание CD133+- и нестин+-клеток в опухоли считать важ- ным прогностическим показателем послеопераци- онной длительности жизни больных [78]. Химиорезистентность клеток глиом считается одной из причин их прогрессивного роста. Послед- ними исследованиями доказано, что ОСК резистент- ны к современным таргетным препаратам типа те- мозоломида [76]. Известно много механизмов устой- чивости опухолевых клеток к xимиопрепаратам. Одним из механизмов химиорезистентности при глиомах может быть повышенная экспрес- сия молекул-транспортеров, которые выталкива- ют из клетки токсические агенты [24]. SP-клетки, перво начально описанные как первичные прими- тивные CD133+ ОСК, имеют свойство выталки- вать из клетки липофильный краситель Hoechst due 33342, что также является проявлением химио- резистентности [81–83]. В то же время нормаль- ные НСК чувствительны к химиотерапевтическим агентам [82, 83]. Применение ВCNU, цисплатина или цитарабина вызывало у мышей повреждение физиологических мест расположения стволовых клеток, так называемых ниш (субвентрикулярная зона третьего желудочка, зубчатая извилина гип- покампа, мозолистое тело). Уязвимость НСК и их прогениторов к химиотерапевтическим средствам является одним из отличий нормальных стволовых клеток и ОСК [84]. Теория об ОСК имеет не только теоретическое значение для понимания патогенеза глиом мозга, она дает новые подходы, новую стратегию в тера- пии глиальных опухолей, которая должна строить- ся на учете различий между нормальными и опухо- левыми стволовыми клетками, что в конечном ито- ге должно приводить к гибели ОСК и сохранению НСК организма, необходимых для восстановления неврологического дефицита. Эти воздействия долж- ны быть направлены на различные процессы, свя- занные с индукцией ОСК опухолей мозга. По мне- нию С. Hedjipaneyis, Е. Meir [62], уже сегодня сле- дует рассматривать как минимум 6 терапевтических стратегий, приводящих к стимуляции дифференци- ровки ОСК, разрушению физиологических ниш, по- давлению миграционной способности и химиорези- стентности ОСК, иммуно- и вирусонколитической терапии. Например, дифференцировка ОСК связана с воздействием ВМР-протеинов (bone morphogenetic proteins), которые относятся к семейству цитокинов, регулируют дифференциацию нормальных стволо- вых клеток [85, 86], в том числе являются промото- рами пролиферации и дифференцировки НСК. Об- работка одним из белков этого семейства (а именно ВМР-4) CD133+ ОСК приводила in vitro к уменьше- нию их числа и торможению пролиферации. Введе- ние этого белка животным с опухолями, вызванны- ми введением CD133+-клеток, способствовало тор- можению роста опухоли, уменьшению инвазивности ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 234 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 и инфильтративного роста опухоли. Обработанные ВМР-4 in vitro CD133+-клетки при введении в мозг иммунодефицитным животным вызывали рост опу- холей меньшего размера, состоявших из более зрелых и менее инвазивных клеток [87, 88]. Перспективным способом воздействия на ОСК в физио логических нишах является разрушение их сосудистой сети [89]. Применение антител против фактора роста эндоте- лия сосудов (антиVEGF) или ингибитора тирозинки- назного рецептора VEGF было эффективно у боль- ных с глиобластомами [90]. Антитела к VEGF прак- тически не влияли на сами ОСК, но на способность эндотелиальных клеток капилляров воспринимать секретируемый ОСК-фактор роста оказывали дей- ствие. Вследствие этого тормозилась миграция эндо- телиальных клеток и образование капилляров [91]. Перспективным может быть использование воздей- ствий на стромальные клетки, представленные до- статочно широко в опухолевой ткани; механизм вза- имодействия ОСК и стромальных клеток практиче- ски не изучен, хотя известно, что стромальные клетки могут вырабатывать факторы роста и поддерживать опухолевую прогрессию. Наличие в опухоли различных типов опухоле- вых клеток, в частности инициирующих и диффе- ренцированных, предопределяет необходимость на- правлять усилия на все эти клетки, используя их как мишени для терапии [62, 69, 92]. Выявление ОСК с инициирующими свойствами и их идентифика- ция дадут более полную картину об их локализа- ции, миграции и эффективности терапии, направ- ленной против них. Большие надежды возлагают- ся на нано технологии, которые способны захватить токсические агенты или создавать локальную гипер- термию в опухоли [93, 94]. По-видимому, в ближай- шем будущем будут разработаны разные методы воз- действия на ОСК. В заключение необходимо отметить, что тео- рия ОСК является весьма перспективной для онко- логии, особенно нейроонкологии. Она позволя- ет отойти от устоявшихся догм о природе опухолей и о причинах неэффективности различных методов лечения при глиобластомах в связи с их быстрым ин- вазивным ростом, рецидивированием и резистент- ностью к химио- и лучевой терапии. Если, напри- мер, ОСК, вышедшие из первичного очага опухоли, посредством терапевтических агентов превратить в дифференцированную популяцию клеток, кото- рая не сможет мигрировать в отдаленные от опу- холи участки мозга, то такие клетки не смогут вы- зывать рост повторной опухоли и не будет продол- женного роста или рецидива. Выделив популяцию ОСК из опухоли, можно воспроизвести последнюю у иммунодефицитных животных, что является ла- бораторной моделью и для широкого поиска и изу- чения эффективности различных методов лечения, и для последующего изучения свойств ОСК. [62, 86]. Дальнейшие исследования по этой проблеме, воз- можно, позволят найти эффективные схемы лече- ния такого инкурабельного заболевания, как злока- чественные глиомы головного мозга. ЛИТЕРАТУРА 1. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 1997; 3: 730–7. 2. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, et al. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001; 414: 105–11. 3. Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, et al. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res 2003; 63: 5821–8. 4. Al-Hajj M, Becker MW, Wicha M, et al. Therapeutic implications of cancer stem cells. Curr Opin Genet Dev 2004; 14: 43–7. 5. Wicha MS, Liu S, Dontu G. Cancer stem cells: an old idea – a paradigm shift. Cancer Res 2006; 66: 1883–90. 6. Hemmati HD, Nakano I, Lazareff JA, et al. Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors. Proc Natl Acad Sci 2003; 100 (25): 15178–83. 7. Wang JC, Lapidot T, et al. Hidh level engraftment of NOD/ SCID mice by primitive normal and leukaemic hematopoietic cells from patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase. Blood 1998; 91: 2406–14. 8. Pardal R, Clarke M, Morrison S. Applying the principles of stem-cell biology to cancer. Nat Rev Cancer 2003; 3: 895–902. 9. Tu SM, Lin SH, Logothetis CJ. Stem-cell origin of metastasis and heterogeneity in solid tumours. Lancet Oncol 2002; 3 (8): 508–13. 10. Ricci-Vitiani L, Lombardi DG, Pilozzi E, et al. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. Nature 2007; 445: 111–15. 11. Suetsugu A, Nagaki M, Aoki H, et al. Characterization of CD133+hepatocellular carcinoma cells as cancer stem/progenitor cells. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351: 820–4. 12. Eramo A, Lotti F, Sette G, et al. Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population. Cell Death Differ 2008; 15: 504–14. 13. Tang NG, Patvarol L, et al. Prostate cancer stem/ progenitor cells: Identification, characterization, and implications. Mol Carcinog 2007; 46: 1–14. 14. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, et al. Identification of human brain tumour initiating cells. Nature 2004; 432: 396– 400. 15. Tang NG, Park CY, Ailles LE, et al. The cancer stem cell hypothesis: a work in progress. Lab Invest 2006; 86: 1203–7. 16. Galli R, Binda E, Orfanelli U, et al. Isolation and characterization of tumorigenic, stem-like neural precursors from human glioblastoma. Cancer Res 2004; 64: 7011–21. 17. Dietrich J, Imitola J, Kesari S. Mechanisms of disease: the role of stem cells in the biology and treatment of gliomas. Nat Clin Pract Oncol 2008; 5 (7): 393–404. 18. Зозуля ЮА, Васильева ИГ, Главацкий АЯ и др. Глиомы головного мозга. Киев: Уипк «ЕксОб», 2007; 630 с. 19. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 2008; 359 (5): 492–507. 20. McGirt MJ, Chaichana KL, Attenello FJ, et al. Extent of surgical resection is independently associated with survival in patients with hemispheric infiltrating low-grade gliomas. Neurosurgery 2008; 63 (4): 700–5. 21. Beier D, Röhrl S, Pillai DR, et al. Temozolomide preferentially depletes cancer stem cells in glioblastoma. Cancer Res 2008; 68 (14): 5706–15. 22. Holland EC. Glioblastoma multiforme: the terminator. Proc Natl Acad Sci 2000; 97 (12): 6242–4. 23. Chaichana KL, McGirt MJ, Frazier J, et al. Relationship of glioblastoma multiforme to the lateral ventricles predicts survival following tumor resection. J Neurooncol 2008; 89 (2): 219–24. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ 235Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 24. Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, et al. Prospective randomized trial of low-versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 2002; 20 (9): 2267–76. 25. Dandy W. Removal of right cerebral hemispheres for certain tumors with hemiplegia: preliminary report. JAMA 1928; 90: 823–5. 26. DeAngelis LM, Burger PC, Green SB, et al. Malignant glioma: who benefits from adjuvant chemotherapy? Ann Neurol 1998; 44 (4): 691–5. 27. Karim AB, Maat B, Hatlevoll R, et al. A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36 (3): 549–56. 28. Fecci P, Mitchell D, Whitesides J, et al. Increased regulatory T-cell fraction amidst a diminished CD4 compartment explains cellular immune defects in patients with malignant glioma. Cancer Res 2006; 66 (6): 3294–302. 29. Лисяный НИ. Изменение иммунных реакций при различных видах глиом. В: Глиомы головного мозга / Под ред акад ЮА Зозули / Киев: УИПК «ЕксОб», 2007: 235–52. 30. Uchida N, Buck DW, He D, et al. Direct isolation of human central nervous system stem cells. Proc Natl Acad Sci 2000; 97: 14720–5. 31. Hirschmann-Jax C, Foster AE, Wulf GG, et al. A distinct «side population» of cells with high drug efflux capacity in human tumor cells. Proc Natl Acad Sci 2004; 101: 14228–33. 32. Aboody KS, Brown A, Rainov NG, et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from intracranial gliomas. Proc Natl Acad Sci 2000; 97 (23): 12846–51. 33. Yuan X, Curtin J, Xiong Y, et al. Isolation of cancer stem cells from adult glioblastoma multiforme. Oncogene 2004; 23: 9392–400. 34. Annabi B, Rojas-Sutterlin S, Laflamme C, et al. Tumor environment dictates medulloblastoma cancer stem cell expression and invasive phenotype. Mol Cancer Res 2008; 6 (6): 907–16. 35. Xu F, Zhu JH. Stem cells tropism for malignant gliomas. Neurosci Bull 2007; 23 (6): 363–9. 36. Hakamura K, Ito Y, Kawano Y, et al. Antitumor effect of genetically engineered mesenchymal stem cells in a rat glioma model. Gene Ther 2004; 11 (14): 1155–64. 37. Xu F, Zhu JH. Stem cells tropism for malignant gliomas. Neurosci Bull 2007; 23 (6): 363–9. 38. Sun L, Lee J, Fine HA. Neuronally expressed stem cell factor induces neural stem cell migration to areas of brain injury. J Clin Invest 2004; 113 (9): 1364–74. 39. Serfozo P, Schlarman MS, Pierret C, et al. Selective migration of neuralized embryonic stem cells to stem cell factor and media conditioned by glioma cell lines. Cancer Cell Int 2006; 6: 234–8. 40. Widera D, Holtkamp W, Entschladen F, et al. MCP-1 induces migration of adult neural stem cells. Eur J Cell Biol 2004; 83 (8): 381–7. 41. Heese O, Disko A, Zirkel D, et al. Neural stem cell migration toward gliomas in vitro. Neuro Oncol 2005; 7 (4): 476–84. 42. Kendall SE, Najbauer J, Johnston HF, et al. Neural stem cell targeting of glioma is dependent on phosphoinositide 3-kinase signaling. Stem Cells 2008; 26 (6): 1575–86. 43. Schmidt NO, Przylecki W, Yang W, et al. Brain tumor tropism of transplanted human neural stem cells is induced by vascular endothelial growth factor. Neoplasia 2005; 7 (6): 623–9. 44. Schichor C, Birnbaum T, Etminan N, et al. Vascular endothelial growth factor A contributes to glioma-induced migration of human marrow stromal cells (hMSC). Exp Neurol 2006; 199 (2): 301–10. 45. Bachoo RM, Maher EA, Ligon KL, et al. Epidermal growth factor receptor and Ink4a/Arf: convergent mechanisms governing terminal differentiation and transformation along the neural stem cell to astrocyte axis. Cancer Cell 2002; 1 (3): 269–77. 46. Rafii S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration. Nat Med 2003; 9 (6): 702–12. 47. Wysoczynski M, Reca R, Ratajczak J, et al. Incorporation of CXCR4 into membrane lipid rafts primes homing-related responses of hematopoietic stem/progenitor cells to an SDF-1 gradient. Blood 2005; 105 (1): 40–8. 48. Ries C, Egea V, Karow M, et al. MMP-2, MT1-MMP and TIMP-2 are essential for the invasive capacity of human mesenchymal stem cells: differential regulation by inflammatory cytokines. Blood 2007; 109 (9): 4055–63. 49. Ehtesham M, Yuan X, Kabos P, et al. Glioma tropic neural stem cells consist of astrocytic precursors and their migratory capacity is mediated by CXCR4. Neoplasia 2004; 6 (3): 287–93. 50. Rubin JB, Kung AL, Klein RS, et al. A small-molecule antagonist of CXCR4 inhibits intracranial growth of primary brain tumors. Proc Natl Acad Sci 2003; 100 (23): 13513–8. 51. Liang Z, Wu T, Lou H, et al. Inhibition of breast cancer metastasis by selective synthetic polypeptide against CXCR4. Cancer Res 2004; 64 (12): 4302–8. 52. Sakariassen PO, Immervoll H, Chekenya M. Cancer stem cells as mediators of treatment resistance in brain tumors: status and controversies. Neoplasia 2007; 9: 882–92. 53. Stiles CD, Rowitch DH. Glioma stem cells: a midterm exam. Neuron 2008; 58 (6): 832–46. 54. Dressel R, Schindehütte J, Kuhlmann T, et al. The Tumorigenicity of Mouse Embryonic Stem Cells and In Vitro Differentiated Neuronal Cells Is Controlled by the Recipients' Immune Response. PLoS ONE 2008; 3 (7): 2622–34. 55. Kim JH, Auerbach JM, Rodriguez-Gomez JA, et al. Dopamine neurons derived from embryonic stem cells function in an animal model of Parkinson's disease. Nature 2002; 418: 50–6. 56. Thinyane K, Baier PC, Schindehütte J, et al. Fate of pre-differentiated mouse embryonic stem cells transplanted in unilaterally 6-hydroxydopamine lesioned rats: histological characterization of the grafted cells. Brain Res 2005; 1045: 80– 7. 57. Fair JH, Cairns BA, Lapaglia MA, et al. Correction of factor IX deficiency in mice by embryonic stem cells differentiated in vitro. Proc Natl Acad Sci 2005; 102: 2958–63. 58. Griguer CE, Oliva CR, Gobin E, et al. CD133 is a marker of bioenergetic stress in human glioma. PLoS One 2008; 3 (11): 3655–61. 59. Kolossov E, Bostani T, Roell W, et al. Engraftment of engineered ES cell-derived cardiomyocytes but not BM cells restores contractile function to the infarcted myocardium. J Exp Med 2006; 203: 2315–27. 60. Erdö F, Buhrle C, Blunk J, et al. Host-dependent tumorigenesis of embryonic stem cell transplantation in experimental stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 780–5. 61. Fukuda H, Takahashi J, Watanabe K, et al. Fluorescence- activated cell sorting-based purification of embryonic stem cell-derived neural precursors averts tumor formation after transplantation. Stem Cells 2006; 24: 763–71. 62. Hadjipanayis CG, Van Meir EG. Tumor initiating cells in malignant gliomas: biology and implications for therapy. J Mol Med 2009; 87 (4): 363–74. 63. Wang J, Wang H, Li Z, et al. c-Myc is required for maintenance of glioma cancer stem cells. PLoS One 2008; 3 (11): 3769–76. 64. Annabi B, Rojas-Sutterlin S, Laflamme C, et al. Tumor environment dictates medulloblastoma cancer stem cell expression and invasive phenotype. Mol Cancer Res 2008; 6 (6): 907–16. 65. Bao S, Wu Q, Li Z, et al. Targeting cancer stem cells through L1CAM suppresses glioma growth. Cancer Res 2008; 68 (15): 6043–8. ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅ Ì Ó 236 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 66. Kosztowski T, Zaidi H, Quiñones-Hinojosa A. Applications of neural and mesenchymal stem cells in the treatment of gliomas. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9 (5): 597–612. 67. Ligon KL, Huillard E, Mehta S, et al. Olig2-regulated lineage-restricted pathway controls replication competence in neural stem cells and malignant glioma. Neuron 2007; 53: 503–17. 68. Furnari FB, Fenton T, Bachoo RM, et al. Malignant astrocytic glioma: genetics, biology, and paths to treatment. Genes Dev 2007; 21: 2683–710. 69. Lee J, Kotliarova S, Kotliarov Y, et al. Tumor stem cells derived from glioblastomas cultured in bFGF and EGF more closely mirror the phenotype and genotype of primary tumors than do serum-cultured cell lines. Cancer Cell 2006; 9: 391–403. 70. Holland EC, Celestino J, Dai C, et al. Combined activation of Ras and Akt in neural progenitors induces glioblastoma formation in mice. Nat Genet 2000; 25: 55–7. 71. Barnett SC, Robertson L, Graham D, et al. Oligodendrocyte- type-2 astrocyte (O-2A) progenitor cells transformed with c-myc and H-ras form high-grade glioma after stereotactic injection into the rat brain. Carcinogenesis 1998; 19: 1529–37. 72. Guo AM, Sheng J, Scicli GM, et al. Expessiron of CYP4A1 in U251 human glioma cell induces hyperproliferative phenotype in vitro and rapidly growing tumors in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327 (1): 10–9. 73. Sonoda Y, Ozawa T, Hirose Y, et al. Formation of intracranial tumors by genetically modified human astrocytes defines four pathways critical in the development of human anaplastic astrocytoma. Cancer Res 2001; 61: 4956–60. 74. Sonoda Y, Ozawa T, Aldape KD, et al. Akt pathway activation converts anaplastic astrocytoma to glioblastoma multiforme in a human astrocyte model of lioma. Cancer Res 2001; 61: 6674–8. 75. Ishii N, Tada M, Hamou MF, et al. Cells with TP53 mutations in low grade astrocytic tumors evolve clonally to malignancy and are an unfavorable prognostic factor. Oncogene 1999; 8: 5870–8. 76. Beier D, Röhrl S, Pillai DR, et al. Temozolomide preferentially depletes cancer stem cells in glioblastoma. Cancer Res 2008; 68 (14): 5706–15. 77. Nandi S, Ulasov IV, Tyler MA, et al. Low-dose radiation enhances survivin-mediated virotherapy against malignant glioma stem. Cancer Res 2008; 68 (14): 5778–84. 78. Zhang M, Song T, Yang L, et al. Nestin and CD133: valuable stem cell-specific markers for determining clinical outcome of glioma patients. J Exp Clin Cancer Res 2008; 27: 85–92. 79. Joo KM, Kim SY, Jin X, et al. Clinical and biological implications of CD133-positive and CD133-negative cells in glioblastomas. Lab Invest 2008; 88 (8): 808–15. 80. Patrawala L, Calhoun T, Schneider-Broussard R, et al. Side population is enriched in tumorigenic, stem-like cancer cells, whereas ABCG2+ and ABCG2-cancer cells are similarly tumorigenic. Cancer Res 2005; 65: 6207–11. 81. Kondo T, Setoguchi T, Taga T. Persistence of a small subpopulation of cancer stem-like cells in the C6 glioma cell line. Proc Natl Acad Sci 2004; 101: 781–6. 82. Goodell MA, Rosenzweig M, Kim H, et al. Dye efflux studies suggest that hematopoietic stem cells expressing low or undetectable levels of CD34 antigen exist in multiple species. Nat Med 1997; 3: 1337–45. 83. Harris MA, Yang H, Low BE, et al. Cancer stem cells are enriched in the side population cells in a mouse model of glioma. Cancer Res 2008; 68: 10051–9. 84. Donnenberg VS, Donnenberg AD. Multiple drug resistance in cancer revisited: the cancer stem cell hypothesis. J Clin harmacol 2005; 45: 872–7. 85. Panchision DM, McKay RD. The control of neural stem cells by morphogenic signals. Curr Opin Genet Dev 2002; 12: 478–87. 86. Nakano I, Saigusa K, Kornblum HI. BMPing off glioma stem cells. Cancer Cell 2008; 13: 3–4. 87. Piccirillo SG, Reynolds BA, Zanetti N, et al. Bone morphogenetic proteins inhibit the tumorigenic potential of human brain tumour-initiating cells. Nature 2006; 444: 761–5. 88. Lee J, Son MJ, Woolard K, et al. Epigenetic-mediated dysfunction of the bone morphogenetic protein pathway inhibits differentiation of glioblastoma-initiating cells. Cancer Cell 2008; 13: 69–80. 89. Gilbertson RJ, Rich JN. Making a tumour’s bed: glioblastoma stem cells and the vascular niche. Nat Rev Cancer 2007; 7: 733–6. 90. Calabrese C, Poppleton H, Kocak M, et al. A perivascular niche for brain tumor stem cells. Cancer Cell 2007; 11: 69–82. 91. Bao S, Wu Q, Sathornsumetee S, et al. Stem cell-like glioma cells promote tumor angiogenesis through vascular endothelial growth factor. Cancer Res 2006; 66: 7843–8. 92. Rich JN. Cancer stem cells in radiation resistance. Cancer Res 2007; 67: 8980–4. 93. Maier-Hauff K, Rothe R, Scholz R, et al. Intracranial thermotherapy using magnetic nanoparticles combined with external beam radiotherapy: results of a feasibility study on patients with glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2007; 81: 53–60. 94. Jordan A, Scholz R, Maier-Hauff K, et al. The effect of thermotherapy using magnetic nanoparticles on rat malignant glioma. J Neurooncol 2006;78: 7–14. STEM TUMOR CELLS MALIGNANT GLIOMAS N.I. Lisyanyi, A.N. Lisyanyi Summary. The article present the latest dates about tumor stem sells with were identified in malignant gliomas. Tumor stem cells have similar capacities to normal neural stem cells of brain. They express CD133+ marker molecule and are able to migrate and penetrate from tumor into the normal tissue. They cause recidives and recurrent tumor growth. These tumor stem cells are chemically and radio resistant and they lead to tumor growth in immunodeficity animals in the experiments. Tumor stem cells are a new subject for investigation and development of new treatment strategies gliomas brain. Key Words: neural stem cells, tumor stem cells, gliomas, glioblastomas, CD133+ cells. Адрес для переписки: Лисяный Н.И. Институт нейрохирургии Тел./факс: +38 (044) 483-81-93, моб. тел.: +38 (067) 595-34-36

Стволовые опухолевые клетки злокачественных глиальных опухолей мозга

Репозитарії

Схожі ресурси