Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб

Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) належить до групи erbB, для якої доведено надмірну експресію при більшості солідних пухлин. Панітумумаб (Vectibix® Amgen) є чисто людським моноклональним антитілом (МкАТ), що блокує зовнішньоклітинний домен EGFR. Підсумовано преклінічні та клінічні дослід...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2010
Main Author:	Шпарик, Я.В.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2010
Subjects:	Корпоративная информация
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19722
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб / Я.В. Шпарик // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 245-251. — Бібліогр.: 26 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1860266599627358208
author	Шпарик, Я.В.
author_facet	Шпарик, Я.В.
citation_txt	Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб / Я.В. Шпарик // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 245-251. — Бібліогр.: 26 назв. — рос.
collection	DSpace DC
description	Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) належить до групи erbB, для якої доведено надмірну експресію при більшості солідних пухлин. Панітумумаб (Vectibix® Amgen) є чисто людським моноклональним антитілом (МкАТ), що блокує зовнішньоклітинний домен EGFR. Підсумовано преклінічні та клінічні дослідження ефективності панітумумабу при колоректальному раку. Панітумумаб позитивно впливає на показники виживаності при застосуванні разом із хіміотерапією, подібно до бевацизумабу та цетуксимабу. Ключові слова: колоректальний рак, цілеспрямована (тарґетна) терапія, панітумумаб. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a member of the erbB family overexpressed in most of the solid tumors. Panitumumab (Vectibix® Amgen) is a fully human monoclonal antibody that blocks the extracellular domain of the EGFR. This review summarizes on the preclinical and clinical development of panitumumab in colorectal cancer. Panitumumab has been approved for colorectal cancer because of their improvements in progression- free survival and overall survival when associated with chemotherapy, as bevacizumab and cetuximab. Key Words: colorectal cancer, target therapy, panitumumab.
first_indexed	2025-12-07T19:01:39Z
format	Article
fulltext	ÊÎÐÏÎÐÀÒÈÂÍÀß ÈÍÔÎÐÌÀÖÈ ß 245Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 Колоректальний рак (КРР) — одне з най- поширеніших злоякісних захворювань не лише в Україні, але й у цілому світі. Зокрема, щороку в на- шій країні реєструють близько 10 тис. нових випад- ків раку ободової кишки (РОК) і понад 9 тис. — раку прямої кишки (РПК). Майже по 6000 хворих на рак обох відділів товстої кишки помирають від цих захво- рювань. Дуже тривожним є те, що понад ⅓ хворих по- мирають упродовж першого року після встановлення діагнозу. За прогнозами спеціалістів Національного інституту раку смертність від КРР (більшою мірою це стосується РПК) буде зростати в нашій країні впро- довж найближчого десятиліття [1]. У США захворю- ваність на КРР становить 10% від усіх випадків зло- якісних пухлин як серед чоловіків, так і серед жінок. Смертність приблизно на тому ж рівні — 9% загаль- ної онкологічної летальності серед хворих обох ста- тей. Важливо відзначити, що рівень смертності від КРР в США вже упродовж понад 10 років доволі від- чутно знижується. Рівень 5-річної виживаності підви- щився в США за останні 30 років майже у 3 рази, осо- бливо при РПК (рис. 1) [2], на що вплинули голов ним чином зміни в техніці оперативних втручань та в шир- шому застосуванні передопераційної променевої те- рапії (ПТ). 50 52 49 54 59 57 66 65 67 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Всі пухлини Рак товстої кишки Рак прямої кишки 1975–1977 1984–1986 1996–2004 ' Рис. 1. Динаміка 5-річної виживаності хворих на КРР в США [2] З огляду на тактику радикального лікування доціль- ним є поділ КРР на РОК і РПК. Для першого типовим є проведення радикального оперативного втручання і ад’ювантної хіміотерапії (ХТ) (на ІІІ стадії і в частини хворих на ІІ стадії). При РПК найчастіше проводить- ся передопераційна ПТ або ХПТ, тоді як роль «чистої» ад’ювантної ХТ обмежена. З 1990-х рр. набув попу- лярності поділ КРР на проксимальний та дистальний з умовною границею по селезінковому куту ободової кишки [3]. Цей поділ ґрунтується на суттєвих відмін- ностях ембріонального органогенезу, морфологічних і біохімічних характеристиках, а також на різниці екс- пресії генів у процесі канцерогенезу [4]. На дистальний рак частіше хворіють чоловіки, тоді як проксимальний більше характерний для жінок. У хворих на дисталь- ний рак частіше трапляються комплексні хромосом- ні аномалії. Для практичних же онкологів важливою клінічною відмінністю є реакція на лікування фторпі- римідинами: проксимальний рак відносно чутливий до ХТ, тоді як дистальний — резистентний [5]. Якщо тактика радикального лікування при РОК і РПК має суттєві відмінності, то з точки зору палі- ативної медикаментозної терапії абсолютно обґрун- тованим є об’єднання цих локалізацій раку в одну групу КРР. Слід зауважити, що необхідність у паліа- тивній медикаментозній терапії при КРР трапляєть- ся доволі часто. Наприклад, для США це не лише близько 20% хворих, у яких первинна пухлина вияв- ляється на IV стадії (рис. 2), але й не менше ⅓ хворих, у яких віддалені метастази (М) виникають, незважа- ючи на оптимальне радикальне лікування [2]. Тоб- то можна припустити, що близько половини хворих на КРР підлягають паліативній медикаментозній те- рапії. Історично склалося так, що з кінця 1950-х рр. з цією метою відносно успішно почали застосовува- ти цитостатик флуороурацил (ФУ), який дотепер за- лишається важливою складовою різних комбінацій ХТ при КРР. Тривалі пошуки медикаментозних за- собів, які б підвищили ефективність ФУ, призвели до того, що з 1970-х рр. для модуляції дії цього ци- тостатика застосовується кальцій фолінат (КФ). Дуже важливим досягненням 1990-х рр. було запроваджен- ня двох нових цитостатиків — іринотекану та окса- ліплатину, а також найрізноманітніших комбінацій, що включають принаймні один з цих засобів разом МЕДИКАМЕНТОЗНА ТЕРАПІЯ ХВОРИХ НА МЕТАСТАТИЧНИЙ КОЛОРЕКТАЛЬНИЙ РАК: ПАНІТУМУМАБ Резюме. Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) належить до гру- пи erbB, для якої доведено надмірну експресію при більшості солідних пухлин. Панітумумаб (Vectibix® Amgen) є чисто людським моноклональним антитілом (МкАТ), що блокує зовнішньоклітинний домен EGFR. Підсумовано преклініч- ні та клінічні дослідження ефективності панітумумабу при колоректальному раку. Панітумумаб позитивно впливає на показники виживаності при засто- суванні разом із хіміотерапією, подібно до бевацизумабу та цетуксимабу. Я.В. Шпарик Львівський Державний онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр, Львів, Україна Ключові слова: колоректальний рак, цілеспрямована (тарґетна) терапія, панітумумаб ÊÎÐÏÎÐÀÒÈÂÍÀ ß ÈÍÔÎÐÌ ÀÖ Èß 246 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 з ФУ та КФ (найвідомішими є режими FOLFIRI або FOLFOX у багатьох дозових модифікаціях) (рис. 3). Останнє десятиліття відзначилося запровадженням у клінічну практику кількох препаратів цілеспрямо- ваної молекулярної дії, зокрема, з групи МкАТ (бе- вацизумаб, цетуксимаб, панітумумаб). Все це дало можливість суттєво поліпшити результати лікуван- ня КРР (рис. 4). 40 36 19 5 І-ІІ стадії ІІІ стадія IV стадія Без стадії Рис. 2. Розподіл первинних хворих на КРР за стадіями [2] 1950-і 2010-і1960-і 1970-і 1980-і 1990-і 5-FU Leucovorin + 5-FU Oxaliplatin Irinotecan Capecitabine 2000-і Bevacizumab Cetuximab 1950-і 2010-і1960-і 1970-і 1980-і 1990-і 5-FU5-FU Leucovorin + 5-FU Leucovorin + 5-FU Oxaliplatin Irinotecan Capecitabine 2000-і Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Тривалі інфузії 5-FU Рис. 3. Хронологія розвитку ХТ при КРР (на рис. 3, 4: 5-FU — флуороурацил, LV — кальцій фоліант, OX — окса- ліплатин, BV — бевацизумаб) Без хіміотерапії 0 6 12 18 24 Медіана виживання (міс) ~4–6 міс 12–14 міс5-FU/LV 19–20 місFOLFOX4 або CAPEOX ~15–16 місIFL або FOLFIRI 20,6 місFOLFOX6 → FOLFIRI 18,3 міс5-FU/LV + bevacizumab 25,1 місIFL + BV → OX IFL + bevacizumab 20,3 міс Рис. 4. Медіана виживаності при метастатичному КРР Цитостатичні засоби діють головним чином на клітини, які активно діляться, пошкоджуючи різ- ними способами ДНК. При цьому нерідко стражда- ють і здорові клітини з високою проліферативною ак- тивністю . Цим і зумовлена більшість побічних ефек- тів ХТ (мієлотоксичність, мукозити, алопеція тощо). За останні два десятиліття стався колосальний про- грес у розумінні молекулярних процесів, які відбува- ються в здорових і пухлинних клітинах. Це дало мож- ливість виділити ті процеси, що більше характерні для злоякісно трансформованих клітин. Селективний вплив на такі процеси різними медикаментозними засобами став основою цілеспрямованої або так зва- ної мішеневої (тарґетної, targeted) терапії. Мішеней для останньої сьогодні відомо чимало. Це молекули, які приймають участь у каскадах (шляхах) передачі мітогенних, мотогених, апоптогених та інших сигна- лів від відповідних рецепторів на клітинній мембрані, що призводить до стимуляції проліферації, зростан- ня метастатичного потенціалу або, навпаки, до при- гнічення загибелі клітини шляхом апоптозу. Розробки молекулярних біологів стали теоретич- ною основою і для запровадження нових медика- ментів проти КРР. Зокрема, американський вчений B. Vogelstein у 1990 р. з’ясував карту послідовних му- тацій, асоційованих із розвитком РПК. Важливу роль відіграють гени сімейства RAS, продукти яких нале- жать до родини G-білків (так званих малих ГТФаз). Білки RAS зв’язані з мембраною клітини і беруть участь у передачі сигналів від різних рецепторів, зв’язуючись з ГТФ і перетворюючи її в ГДФ. Вони здійснюють один із перших етапів передачі сигналу ззовні клітин і регулюють їх проліферацію і диферен- ціювання. В нормальних клітинах баланс між актив- ною (RAS-ГТФ) і неактивною (RAS-ГДФ) формами RAS строго регулюється. Специфічні мутації генів ро- дини RAS призводять до перманентного збереження комплексів RAS-ГТФ і постійної активації відповід- них сигнальних шляхів. Це сприяє, зокрема, пролі- ферації клітин, а в кінцевому підсумку їх злоякісній трансформації, росту пухлини, метастазуванню. Гени RAS вперше ідентифіковані як трансформу- ючі онкогени в пухлинах щурів (RAS — rat sarcoma) при зараженні вірусами саркоми Харві та Кірстен (онкогени HRAS і KRAS відповідно) в Національно- му інститутуті раку США. У 1982 р. ці гени були ви- явлені в ракових клітинах людини незалежно одразу в 3 різних лабораторіях (Cooper G.M. з Гарвардсько- го університету, Barbacid M. і Aaronson S.A. з Націо- нального інституту раку США та Weinberg R. з Мас- сачусетського технологічного інституту). Нарешті при дослідженні клітин нейробластоми було відкрито третій ген RAS людини (NRAS). Мутації у генах роди- ни RAS трапляються в середньому у 20–25% пухлин людини, варіюючи від поодиноких випадків при раку грудної залози до 95% випадків раку підшлункової залози. На сьогодні найбільший практичний інте- рес онкологів викликає мутація гена KRAS. Він роз- ташований в короткому плечі 12-ї хромосоми; мута- ції локалізуються в 12-, 13- і 61-му кодонах гена, що призводить до змін в первинній структурі його біл- ка (заміна амінокислот у відповідних позиціях), зу- мовлює розлади трансдукції і врешті решт трансфор- муючі властивості KRAS. Мутація цього гена спосте- рігається при лейкеміях, КРР (у половини хворих), раку підшлункової залози (до 90%), раку легені. Ціка- во, що при аденомах товстої кишки разміром до 1 см мутації гена виявляються у 10% хворих, а при розмі- рах понад 1 см — у 50%. Зрозуміло, що гени сімей- ства RAS (зокрема, KRAS) стали активно досліджува- ти на предмет можливого медикаментозного впливу ÊÎÐÏÎÐÀÒÈÂÍÀß ÈÍÔÎÐÌÀÖÈ ß 247Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 на них, як на мішень, характерну для злоякісних пух- лин. Підтвердженням актуальності цієї проблеми є, зокрема, і те, що на цьогорічній конференції ASCO почесна щорічна лекція, присвячена реалізації на- укових досягнень у практиці, називалася «Success and Failure on the RAS Pathway» («Успіхи і невдачі на шляхах RAS»). Її прочитав F. McCormick — аме- риканський вчений і бізнесмен (зокрема, у 1992 р. він створив відому біотехнологічну компанію Onyx Pharmaceuticals). Принципово більшість тарґетних препаратів мож- на розділити на 2 групи: 1-ша — це так звані малі мо- лекули, які діють всередині клітини (блокують кіна- зи); 2-га — це МкАТ, які блокують рецептори ззов- ні (звязують їх позаклітинні домени). До препаратів 1-ї групи (у їх міжнародній назві є суфікс «-ніб») на- лежать, наприклад, іматиніб, ерлотиніб, сорафеніб, сунітиніб, лапатиніб, ефективність яких доведена при захворюванні на рак нирки, легені, грудної залози, печінки, деяких лейкеміях. Але дотепер для жодно- го з них не підтверджена дія при КРР, хоча великих клінічних досліджень у цій галузі проводилося чима- ло.Натомість принаймні для 3 засобів з групи МкАТ (у їх міжнародній назві є суфікс «-маб», таблиця) вже переконливо доведено ефективність у певних підгру- пах пацієнтів з КРР. Таблиця Міжнародна номенклатура МкАТ (INN, 1997) Позначення мішені Позначення джерела Суфікс -co(l)- КРР -u- людина -mab -me(l)- меланома -o- миші -mab -ma(r)- пухлини грудної залози -a- щурі -mab -go(t)- пухлини яєчок -e- хом’яки -mab -go(v)- пухлини яєчників -i- примати -mab -pr(o)- пухлини простати -xi- химерні -mab -tu(m)- різні пухлини -zu- гуманізовані -mab Приклади: Ce-tu-xi-mab — різні пухлини, химерне; Pani-tum-u-mab — різ- ні пухлини, людське. У лютому 2004 р. бевацизумаб, який блокує рецеп- тори фактора росту ендотелію судин (VEGF(A)), був після оголошення результатів клінічного досліджен- ня E3200 дозволений FDA для застосування в 2-й лі- нії терапії при КРР, який прогресує після ХТ [6], а зго- дом почав застосовуватися і в 1-й лінії паліативної те- рапії при КРР у комбінації з режимами типу FOLFOX чи FOLFIRI [7]. Майже одночасно результати 2 вели- ких рандомізованих досліджень (OPUS та CRYSTAL), у яких брали участь і онкологічні клініки України, стали підставою для реєстрації ще одного засобу — МкАТ проти рецептора епідермального фактора росту (EGFR) цетуксимабу у хворих на метастатичний КРР [8, 9]. Припускалося, що МкАТ проти EGFR можуть бути ефективними тільки тоді, коли пухлина експре- сує названий антиген у достатній кількості. Тому важ- ливим критерієм для призначення цетуксимабу вва- жали саме експресію EGFR на поверхні клітин пухли- ни. Проте невдовзі з’ясували, що цей фактор не є дуже важливим для ефективності цетуксимабу. На початку 2000-х рр. вчені в лабораторіях ком- паній Abgenix та Amgen створили принципово нові МкАТ проти EGFR — ABX-EGF [10]. Відомо, що МкАТ можна поділити за складом на чисто мишачі (100% мишачого білка), чисто людські (100% люд- ського білка), а також так звані химерні і гуманізо- вані. Зрозуміло, що чим більше в складі антитіл ксе- ногенних білків, тим частіше відбуваються виражені імуногенні реакції, які не лише вимагають ретельної профілактики (рис. 5), але й знижують ефект. Тому оптимальними вважаються чисто людські МкАТ. Їх синтез став можливим після розробки унікальної біо технології XenoMouse®. Вже у 2001 р. з’явилися перші публікації, які присвячені чисто людському МкАТ проти EGFR — ABX-EGF (нині — панітуму- маб, Vectibix® Amgen). Тоді, зокрема, вказувалося, що ABX-EGF активно пригнічує ріст клітин, які екс- пресують 17 тис. і більше рецепторів EGF, але менш ефективне при нижчій їх густині. ABX-EGF має зна- чно вищу спорідненість до EGFR, ніж цетуксимаб (принаймні у 8 разів) і природний EGF (у 100 разів). Тоді ж було чітко доведено, що завдяки повністю людській природі цей засіб має суттєво довший пері- од напіврозпаду в організмі людини (8–15 днів, у це- туксимабу — 3–7) і практично не викликає імуноген- них (у т.ч. алергічних) реакцій навіть без застосування профілактичних засобів [10], які обов’язкові при вве- денні, наприклад, цетуксимабу (див. рис. 5). За мате- ріалами 10 досліджень з’ясовано, що інфузійні реак- ції 3-го ступеня відмічаються лише у 4 хворих із 920 (понад 7 тис. інфузій), тобто менше, ніж в 1 з 200 хво- рих. У дослідженнях І фази з’ясована ефективність цього засобу при КРР, недрібноклітинному раку ле- гені, раку підшлункової залози тощо [11]. У 2006 р. на конференції ASCO оголошено перші результа- ти двох досліджень ІІ фази у хворих на КРР, у яких настало прогресування, незважаючи на оптимальну ХТ фторпіримідинами, оксаліплатином та іриноте- каном. Препарат застосовували в дозі 6 мг/кг кожні 2 тиж. У частини хворих відмічався ефект, а токсич- ність була незначною [12, 13]. Це стало підставою для проведення реєстраційного дослідження ІІІ фази. У ньому панітумумаб застосовували як «терапію по- рятунку» (фактично це була 3-тя лінія лікування) у пацієнтів, для яких на час проведення дослідження не існувало прийнятного лікування — вони отриму- вали всі 3 цитостатики (фторпіримідини, оксаліпла- тин та іринотекан), а бевацизумаб на початку дослі- дження ще не був зареєстрований. Тому етично ви- правданою була контрольна група, яка отримувала лише симптоматичну терапію (на початку 2000-х рр. кілька тарґетних препаратів не показали ефективнос- ті в таких хворих). Важливим критерієм включен- ня у дослідження була наявність EGFR на поверхні хоча б 1% пухлинних клітин (у ¼ зі скринованих па- цієнтів цих клітин було менше 1%). Часткова регресія відзначена у 10% хворих, які отримували панітуму- маб; медіана часу до прогресування хвороби станови- ла 13,8 в основній групі проти 8,5 тиж у контрольній (рис. 6). Загальна виживаність в обох групах була од- наковою, тому що пацієнти, у яких хвороба прогресу- вала при симптоматичній терапії, почали отримува- ти панітумумаб (а таких було ¾ в контрольній групі), ÊÎÐÏÎÐÀÒÈÂÍÀ ß ÈÍÔÎÐÌ ÀÖ Èß 248 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 причому в більшості випадків це лікування розпочи- налося вже після першого радіологічного контролю, тобто за 8 тиж [14]. 100% мишачогобілка Мишачі ~10% мишачогобілка Гуманізовані ~34% мишачогобілка Химерні Повністюлюдські 100% людськогобілка cetuximab rituximab bevacizumab panitumumab 100% мишачогобілка Мишачі 100% мишачого білка Мишачі ~10% мишачогобілка Гуманізовані ~10% мишачого білка Гуманізовані ~34% мишачогобілка Химерні ~34% мишачого білка Химерні Повністюлюдські 100% людськогобілка Повністю людські 100% людського білка cetuximab rituximab bevacizumab panitumumab cetuximab rituxi- mab bevaci- zumab panitu- mumab Премедикація Антигістаміни + сте- роїди (обовязково при першій, рекомендовані для наступних інфузій) Стерої- ди (реко- мендо- вані) Не треба Не треба Інфузійні реакції – – – – Всіх ступенів 20% >50% <3% 2% (3 сту- пінь) Виражені 5% 10% <1% <1% Рис. 5. Типи МкАТ Бе з по ді й (п ро гр ес ув ан ня , то кс ич но ст і, см ер ті) , % 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Тижні 0 8 16 24 32 40 48 56 HR: 0,54 (95% CI: 0,44–0,66) P < 0,0001 Panitumumab + симптоматична терапія (n = 231) Симптоматична терапія (n = 232) 100 Рис. 6. Панітумумаб проти симптоматичної терапії при EGFR-позитивному КРР: виживання без прогресуван- ня [14] Вже у 2005–2006 рр. стало зрозумілим, що інтен- сивність експресії EGFR на клітинах пухлин не є основ ним фактором, який передбачає ефективність МкАТ (цетуксимабу та панітумумабу). Зокрема, ефект панітумумабу був майже однаковим у групах, які місти- ли < 1%, 1–10% і > 10% клітин з наявністю EGFR [12, 13]. Здійснювались пошуки інших факторів ефектив- ності, зокрема, серед молекул, які входять до сигналь- них каскадів цього рецептора (KRAS, NRAS, BRAF, PI3K, LKB, EGFR, MAPK, STAT тощо). У 2007 р. май- же одночасно було повідомлено результати ретроспек- тивного аналізу досліджень ІІ фази, які з’ясували, що цетуксимаб та панітумумаб практично не діють у ви- падку мутації гена KRAS — ефективність сягала 10– 40% у групі немутованого (його називають «диким») гена та 0–6% при його мутації. Це стало підставою для ретроспективного аналізу реєстраційного досліджен- ня ефективності панітумумабу щодо її залежності від стану гена KRAS. Як і в попередніх дослідженнях було переконливо доведено, що панітумумаб ефективний лише у хворих з «диким» типом гена, про що свідчать криві виживаності без прогресування хвороби (рис. 7), які у випадку мутованого KRAS не відрізняються від контрольної групи (медіани вказаного показника 7,3– 7,4 тиж) [15]. Показники загальної виживаності свід- чать про кращий прогноз у випадку немутованого гена, бо застосування при прогресуванні панітумумабу по- ліпшує прогноз і в групі, яка розпочинала з симпто- матичної терапії (рис. 8) [14, 15]. 8,1 4,9 7,6 4,4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 «Дикий» тип Мутований тип Панітумумаб Симптоматична терапія Рис. 7. Медіана виживаності залежно від типу гена KRAS 4 8 12 16 Медіана: 12,3 тиж Бе з пр ог ре су ва нн я хв ор об и, % Тижні 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Panitumumab + симптоматична терапія (n = 124) Симптоматична терапія (n = 119) HR: 0,45 (95% CI: 0,34–0,59) P < 0,0001 Медіана: 7,3 тиж Рис. 8. Панітумумаб проти симптоматичної терапії при КРР з немутованим KRAS: виживання без прогресування [15] Яскраві успіхи комбінованої ХТ при КРР (FOLFOX, FOLFIRI та ін.) у другій половині 1990-х рр., а також поліпшення цих результатів при застосуванні бевацизумабу стали обґрунтуван- ням ідеї комбінації мішеневих препаратів різного механізму дії разом з оптимальною ХТ. Цьому було присвячено дослідження PACCE (Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation), у якому в первинних хворих на метастатичний КРР застосо- вували комбінації на основі оксаліплатину або ірино- текану та бевацизумаб ± панітумумаб. З’ясувалося, що в групі без панітумумабу (бевацизумаб і ХТ на основі оксаліплатину) медіана часу до прогре- сування хвороби була дещо кращою — 11,6 проти 9,6 міс. Відмічали навіть тенденцію до погіршення загальної виживаності у випадку комбінації двох МкАТ — 24,5 проти 19,4 міс. Частіше відмічали ви- падки токсичності 3–4 ступеня — 60% (з панітуму- мабом) проти 38% (без нього). Тому зроблено вис- новок про недопустимість застосування одночасно бевацизумабу та панітумумабу при КРР [16]. Слід зазначити, однак, що цитоване дослідження не дає відповіді на досить важливе з клінічної точки зору питання: яка комбінація ефективніша — ХТ + бе- вацизумаб чи ХТ + панітумумаб? Відповідь зможе ÊÎÐÏÎÐÀÒÈÂÍÀß ÈÍÔÎÐÌÀÖÈ ß 249Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 дати дослідження ІІ фази PEAK (Panitumumab Plus mFOLFOX6 vs Bevacizumab Plus mFOLFOX6 for First Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Subjects With Wild-Type KRAS Tumors) [17]. За даними дослі- дження PRECEPT (Panitumumab regimen evaluation in colorectal cancer to estimate primary response to treatment) комбінація панітумумабу з FOLFIRI виправдала очікування щодо ефективності в групі хворих, які в 1-й лінії отримували комбінацію бе- вацизумабу і FOLFOX [18]. Панітумумаб відносно добре переноситься хворими. Однак нерідко надокучливою є шкір- на токсичність. Дослідження STEPP (Skin Toxicity Evaluation Protocol With Panitumumab) було проспек- тивно присвячено саме цій проблемі. З’ясувалося, що профілактичне лікування упродовж перших 6 тиж ХТ призводить до значного зниження частоти виражених шкірних реакцій — 29 проти 62% у гру- пі хворих, яким таке лікування застосовували лише після розвитку таких реакцій [19]. Клінічне вивчення ефективності панітумумабу ак- тивно продовжується. На конференції ASCO в червні 2010 р. повідомляли результати кількох десятків до- сліджень на цю тему. Зупинимось лише на кількох з них. Дуже важливим з клінічної точки зору є до- слідження PRIME (Panitumumab Randomized Trial In Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy). Це перше проспективне дослідження, метою якого було під- твердження ролі немутованого статусу KRAS щодо ефективності МкАТ (раніше (дослідження CRYSTAL, OPUS, PACCE) докази отримували на ретроспектив- ному матеріалі). З’ясовано, що панітумумаб суттєво поліпшує медіану часу до прогресування хвороби, коли застосовується в 1-й лінії ХТ у хворих з немуто- ваним KRAS разом з режимом FOLFOX — 9,6 проти 8 міс (р = 0,02). Це транслюється в тенденцію до по- ліпшення загальної виживаності — 23,9 проти 19,7 міс (р = 0,07). Натомість у групі з мутованим KRAS відмі- чається суттєве зменшення показника виживаності до прогресування хвороби при застосуванні паніту- мумабу разом з FOLFOX — 7,3 проти 8,8 міс (р = 0,02) і тенденція до скорочення загальної виживаності — 15,5 проти 19,3 міс (р = 0,07). Механізм цього нега- тивного ефекту поки невідомий. Ще один важливий для практикуючих онкологів висновок з цього дослі- дження — у хворих з вираженою шкірною токсичніс- тю панітумумабу (ступені 2–4) показники безреци- дивної і загальної виживаності були суттєво кращими, ніж при незначній токсичності (ступені 0–1), причо- му незалежно від наявності мутації гена KRAS (рис. 9) [20]. За результатами великого дослідження Amgen 20050181 (понад 1000 хворих, у тому числі з кількох онкологічних установ України) доведено аналогічні результати для 2-ї лінії терапії — панітумумаб суттє- во поліпшує медіану часу до прогресування хвороби (рис. 10), коли застосовується разом з FOLFIRI у хво- рих з «диким» типом KRAS після невдачі лікування комбінацією FOLFOX (5,9 проти 3,9 міс, р = 0,004), що також було передумовою тенденції до поліпшен- ня загальної виживаності. На відміну від досліджен- ня PRIME, панітумумаб разом з FOLFIRI не мав не- гативного впливу на показники лікування при муто- ваному KRAS [21]. 0 5 10 15 20 25 30 БРВ, ДТ БРВ, МТ ЗВ, ДТ ЗВ, МТ Токсичність 0–1 Токсичність 2–4 Рис. 9. Виживаність при лікуванні панітумумабом і шкірна токсичність [20]. БРВ – безрецидивна виживаність, ЗВ – загальна виживаність, ДТ – немутований («дикий») тип KRAS, МТ – мутований тип KRAS 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Йм ов ір ні ст ь пр от іка нн я бе з пр ог ре су ва нн я хв ор об и Місяці 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Рис. 10. Друга лінія терапії при КРР: медіана часу до про- гресування хвороби при немутованому типі KRAS [21] Цікавим для клініцистів є питання щодо порів- няння ефективності панітумумабу та цетуксимабу (разом з ХТ). Це має за мету вирішити досліджен- ня ASPECCT (A Study of Panitumumab Efficacy and Safety Compared to Cetuximab in Subjects With KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer), яке старту- вало навесні 2010 р. У дослідженні SPIRITT (Second- Line Panitumumab Irinotecan Treatment Trial) — па- нітумумаб разом з FOLFIRI порівнюють з ком- бінацією бевацизумабу і FOLFIRI після невдачі комбінації ХТ на основі оксаліплатину і бевацизу- мабу [22]. У дослідженні PANERB (Panitumumab after cetuximab (Erbitux) based regimen failure) дове- дено, що панітумумаб є корисним для близько 75% хворих, у яких розвинулося прогресування при лі- куванні цетуксимабом [23]. Відносно нова проблема поставлена на порядок денний у дослідженні FOxTROT (Fluropyrimidine, Oxaliplatin & Targeted Receptor pre-Operative Therapy for Colon Cancer) — комбінація ХТ та МкАТ для неоад’ювантної терапії при РОК [24]. Було з’ясовано, що для ефективності панітумумабу (за де- якими даними, і цетуксимабу) необхідний дикий тип не лише KRAS, але й BRAF [25]. ÊÎÐÏÎÐÀÒÈÂÍÀ ß ÈÍÔÎÐÌ ÀÖ Èß 250 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 Таким чином, на прикладі панітумумабу можна чітко прослідкувати багато тенденцій медикаментоз- ного лікування при КРР. Ще двадцять років для ліку- вання цього захворювання застосовували лише фтор- піримідини, які дали можливість досягнути медіани виживаності при метастатичних процесах близько 12 міс, що удвічі перевищило показники симптома- тичної терапії. Від середини 1990-х рр. і дотепер цей показник підвищився ще удвічі, що було досягнуто завдяки застосуванню 2 нових цитостатиків і 3 тарґет- них засобів. Панітумумаб відкрив новий етап в ліку- ванні КРР — стала можлива медикаментозна терапія 3-ї лінії, досягнуто поліпшення результатів лікування 1-ї та 2-ї лінії. Уточнюються показання до застосуван- ня панітумумабу, зокрема, на основі молекулярно- біо логічних досліджень (визначення стану генів KRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN та ін.) (рис. 11) [26]. Хоча недавні результати заперечують роль деяких МкАТ (бевацизумабу та цетуксимабу) в ад’ювантній терапії КРР, не виключено, що буде виділено групи хворих, у яких таке лікування буде ефективним. Є підстави передбачати, що у найближчий час клініцисти отри- мають додаткові докази, що свідчитимуть про ефек- тивність панітумумабу не лише у хворих на КРР, але й при інших типах пухлин. Рис. 11. Схема взаємодії цетуксимабу та панітумума- бу з EGFR і опосередкованими сигнальними шляхами в клітині [26] ЛІТЕРАТУРА 1. Рак в Україні, 2007–2008. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Нац канцер- реєстру України. Київ, 2009; 10: 105 с. 2. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2009. Cancer J Clin 2009; 59: 225–49. 3. Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genet- ic categories based on proximal or distal tumor location. Ann Int Med 1990; 113: 779–88. 4.Lindblom A. Different mechanisms in the tumorigenesis of prox- imal and distal colon cancers. Curr Opin Oncol 2001; 13: 63–9. 5. Hoda D, Simon GR, Garrett CR. Targeting colorectal can- cer with anti-epidermal growth factor receptor antibodies: focus on panitumumab. Ther Clin Risk Manag 2008; 4(6): 1221–7. 6. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizum- ab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: re- sults from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25 (12): 1539–44. 7. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Cartwright Be- vacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for meta- static colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350 (23): 2335–42. 8. Van Cutsem E, Lang I, D’haens G, et al. The CRYSTAL study: Assessment of the predictive value of KRAS status on clin- ical outcome in patients with mCRC receiving first-line treatment with cetuximab or cetuximab plus FOLFIRI Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 6): 17. 9. Schuch G, Staroslawska E, Nowacki M, et al. Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin (FOLFOX-4) in the first-line treat- ment of mCRC: OPUS, a phase II study. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 7): 18. 10. Yang XD, Jia XC, Corvalan JR, et al. Development of ABX- EGF, a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody, for cancer therapy. Crit Rev Oncol Hematol 2001; 38 (1): 17–23. 11. Cartenì G, Fiorentino R, Vecchione L, et al. Panitumum- ab a novel drug in cancer treatment. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 6): 16–21. 12. Berlin J, Neubauer M, Swanson P, et al. Panitumum- ab antitumor activity in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) expressing 10% epidermal growth factor recep- tor (EGFR). Presented at: 2006 ASCO Ann Meet, Atlanta, GA, June 2 — June 6, 2006. Abs 3548. 13. Hecht JR, Mitchell E, Baranda J, et al. Panitumumab an- titumor activity in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) expressing low (1–9%) or negative (1%) levels of epider- mal growth factor receptor (EGFR). Presented at: 2006 ASCO Ann Meet, Atlanta, GA, June 2 — June 6, 2006. Abs 3547. 14. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care com- pared with best supportive care alone in patients with chemother- apy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658–64. 15. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic col- orectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626–34. 16. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab com- pared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (5): 672–80 (PACCE). 17. Schwartzberg LS, Wagner VJ. PEAK: A randomized phase II study to compare the efficacy of panitumumab plus mFOL- FOX6 to bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients (pts) with previously untreated, unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) expressing wild-type KRAS. Presented at: 2010 ASCO Ann Meet Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs TPS189. 18. Cohn AL, Smith DA, Neubauer MA, et al. Panitumum- ab (pmab) regimen evaluation in colorectal cancer to estimate pri- mary response to treatment (PRECEPT): Effect of KRAS muta- tion status on second-line treatment (tx) with pmab and FOLFIRI. Presented at: 2008 ASCO Ann Meet, Chicago, IL, May 30–June 3, 2008. Abs 4127. 19. Lacouture ME, Mitchell EP, Piperdi B, et al. Skin toxic- ity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-Emp- tive Skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (8): 1351–7. 20. Siena S, Tabernero J, Cunningham D, et al. Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone as first-line treatment (tx) for metastatic col- orectal cancer (mCRC): PRIME trial analysis by epidermal growth factor receptor (EGFR) tumor staining. Presented at: 2010 ASCO Ann Meet, Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs 3566. 21. Peeters M, Cervantes-Ruiperez A, Strickland A, et al. Ran- domized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFIRI ÊÎÐÏÎÐÀÒÈÂÍÀß ÈÍÔÎÐÌÀÖÈ ß 251Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 versus FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis by tu- mor epidermal growth factor receptor (EGFR) staining. Present- ed at: 2010 ASCO Ann Meet,Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs 3565. 22. Cohn AL, Krishnan K, Hecht JR. SPIRITT: A multicenter, open-label, randomized, phase II clinical trial evaluating safety and efficacy of FOLFIRI with either panitumumab or bevacizumab as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with wild-type KRAS tumors. Presented at: 2010 ASCO Ann Meet, Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs TPS195. 23. Metges J, Raoul J, Achour N, et al. PANERB study: Pa- nitumumab after cetuximab-based regimen failure. Present- ed at: 2010 ASCO Ann Meet, Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs e14000. 24. Gray RG, Morton D, Brown G, et al., on behalf of the FOx- TROT Collaborative Group. FOxTROT: Randomized phase II study of neoadjuvant chemotherapy with or without an anti-EGFR monoclonal antibody for locally advanced, operable colon cancer. Presented at: 2010 ASCO Ann Meet, Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs TPS192. 25. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in met- astatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (35): 5705–12. 26. Bardelli A, Siena S. Molecular mechanisms of resistance to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer. J Clin On- col 2010; 28 (7): 1254–61. TREATMENT IN PATIENTS WITH METASTATIC COLORECTAL CANCER: PANITUMUMAB Y.V. Shparyk Summary. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a member of the erbB family overexpressed in most of the solid tumors. Panitumumab (Vectibix® Amgen) is a fully human monoclonal antibody that blocks the extracellular domain of the EGFR. This review summarizes on the pre- clinical and clinical development of panitumumab in col- orectal cancer. Panitumumab has been approved for col- orectal cancer because of their improvements in progres- sion-free survival and overall survival when associated with chemotherapy, as bevacizumab and cetuximab. Key Words: colorectal cancer, target therapy, panitumumab. Адреса для листування: «Дельта-Медікел», 08132, Київска обл., Вишневе, вул. Черновола, 43 Телефон горячої лінії: 0 800 309 901 (дзвінки по Україні безкоштовні) Е-mail: onco@deltamedical.com.ua
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-19722
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Russian
last_indexed	2025-12-07T19:01:39Z
publishDate	2010
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Шпарик, Я.В. 2011-05-12T16:56:22Z 2011-05-12T16:56:22Z 2010 Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб / Я.В. Шпарик // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 245-251. — Бібліогр.: 26 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19722 Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) належить до групи erbB, для якої доведено надмірну експресію при більшості солідних пухлин. Панітумумаб (Vectibix® Amgen) є чисто людським моноклональним антитілом (МкАТ), що блокує зовнішньоклітинний домен EGFR. Підсумовано преклінічні та клінічні дослідження ефективності панітумумабу при колоректальному раку. Панітумумаб позитивно впливає на показники виживаності при застосуванні разом із хіміотерапією, подібно до бевацизумабу та цетуксимабу. Ключові слова: колоректальний рак, цілеспрямована (тарґетна) терапія, панітумумаб. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a member of the erbB family overexpressed in most of the solid tumors. Panitumumab (Vectibix® Amgen) is a fully human monoclonal antibody that blocks the extracellular domain of the EGFR. This review summarizes on the preclinical and clinical development of panitumumab in colorectal cancer. Panitumumab has been approved for colorectal cancer because of their improvements in progression- free survival and overall survival when associated with chemotherapy, as bevacizumab and cetuximab. Key Words: colorectal cancer, target therapy, panitumumab. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Корпоративная информация Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб Treatment in patients with metastatic colorectal cancer: panitumumab Article published earlier
spellingShingle	Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб Шпарик, Я.В. Корпоративная информация
title	Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб
title_alt	Treatment in patients with metastatic colorectal cancer: panitumumab
title_full	Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб
title_fullStr	Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб
title_full_unstemmed	Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб
title_short	Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб
title_sort	медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб
topic	Корпоративная информация
topic_facet	Корпоративная информация
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19722
work_keys_str_mv	AT šparikâv medikamentoznaterapíâhvorihnametastatičniikolorektalʹniirakpanítumumab AT šparikâv treatmentinpatientswithmetastaticcolorectalcancerpanitumumab

Медикаментозна терапія хворих на метастатичний колоректальний рак: панітумумаб

Institution

Similar Items