Биотерапия рака: достижения и перспективы

Биотерапия рака: достижения и перспективы

Обобщены данные об основных методах биотерапии пациентов со злокачественными опухолями, их преимуществах и перспективах применения. Ключевые слова: рак, биотерапия, противоопухолевые вакцины, моноклональные антитела, цитокины, генная терапия. In this report modern data of principal methods of mal...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Дата:2010
Автори: Потебня, Г.П., Лисовенко, Г.С.
Формат: Стаття
Мова:Russian
Опубліковано: Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2010
Теми:
Лекция
Онлайн доступ:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19725
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Биотерапия рака: достижения и перспективы / Г.П. Потебня, Г.С. Лисовенко // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 237-243. — Бібліогр.: 84 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-19725
record_format dspace
spelling Потебня, Г.П.
Лисовенко, Г.С.
2011-05-12T17:04:41Z
2011-05-12T17:04:41Z
2010
Биотерапия рака: достижения и перспективы / Г.П. Потебня, Г.С. Лисовенко // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 237-243. — Бібліогр.: 84 назв. — рос.
1562-1774,0204-3564
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19725
Обобщены данные об основных методах биотерапии пациентов со злокачественными опухолями, их преимуществах и перспективах применения. Ключевые слова: рак, биотерапия, противоопухолевые вакцины, моноклональные антитела, цитокины, генная терапия.
In this report modern data of principal methods of malignant tumors biotherapy, theirs advantages and perspectives are summarized. Key Words: cancer, biotherapy, cancer vaccine, monoclonal antibodies, cytokines, gene therapy.
ru
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
Лекция
Биотерапия рака: достижения и перспективы
Biotherapy of cancer: achievements and perspectives
Article
published earlier
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
title Биотерапия рака: достижения и перспективы
spellingShingle Биотерапия рака: достижения и перспективы
Потебня, Г.П.
Лисовенко, Г.С.
Лекция
title_short Биотерапия рака: достижения и перспективы
title_full Биотерапия рака: достижения и перспективы
title_fullStr Биотерапия рака: достижения и перспективы
title_full_unstemmed Биотерапия рака: достижения и перспективы
title_sort биотерапия рака: достижения и перспективы
author Потебня, Г.П.
Лисовенко, Г.С.
author_facet Потебня, Г.П.
Лисовенко, Г.С.
topic Лекция
topic_facet Лекция
publishDate 2010
language Russian
publisher Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
format Article
title_alt Biotherapy of cancer: achievements and perspectives
description Обобщены данные об основных методах биотерапии пациентов со злокачественными опухолями, их преимуществах и перспективах применения. Ключевые слова: рак, биотерапия, противоопухолевые вакцины, моноклональные антитела, цитокины, генная терапия. In this report modern data of principal methods of malignant tumors biotherapy, theirs advantages and perspectives are summarized. Key Words: cancer, biotherapy, cancer vaccine, monoclonal antibodies, cytokines, gene therapy.
issn 1562-1774,0204-3564
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19725
citation_txt Биотерапия рака: достижения и перспективы / Г.П. Потебня, Г.С. Лисовенко // Онкологія. — 2010. — 12, N 3. — С. 237-243. — Бібліогр.: 84 назв. — рос.
work_keys_str_mv AT potebnâgp bioterapiârakadostiženiâiperspektivy
AT lisovenkogs bioterapiârakadostiženiâiperspektivy
AT potebnâgp biotherapyofcancerachievementsandperspectives
AT lisovenkogs biotherapyofcancerachievementsandperspectives
first_indexed 2025-11-27T06:10:42Z
last_indexed 2025-11-27T06:10:42Z
_version_ 1850800967254016000
fulltext ËÅÊÖÈß 237Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 В соответствии с современным определени- ем (Rosenberg SA, 1997), биотерапия (Бт) включа- ет в себя лечение пациентов с онкологическими за- болеваниями путем активизации защитных систем организма или при помощи введения естественных полимерных молекул. Под определение средств Бт попадает широкий спектр разнообразных факто- ров, включающих наряду с противоопухолевыми вакцинами (ПВ) продукты современных биотех- нологий с использованием моноклональных анти- тел (МкАТ), цитокинов (Цк), клеточных факторов, а также средств, регулирующих активность генома, и другие молекулярные процессы жизнедеятельно- сти клетки. Методы Бт вовлекают в противоопухо- левую защиту иммунную систему, а также воздей- ствуют на факторы и механизмы, контролирующие процессы ангиогенеза и апоптоза [1, 2]. Перспективы Бт — это не только создание со- временных препаратов, число которых и далее бу- дет пополняться, но и формирование целостного взгляда на природу новообразований на основе по- нимания молекулярно-клеточных механизмов этой патологии на уровне целостного организма и, соот- ветственно, целенаправленное конструирование ин- дивидуализированных методов воздействия на них. Использование методов Бт возвращает нас к систем- ному взгляду на болезнь, который определяет состо- яние антиканцерогенеза «как систему комплексно- го воздействия, направленного как на саму опухоль, так и на организм в целом» (Р.Е. Кавецкий). Возвра- щение к Бт в первую очередь связано с методами им- мунотерапии, предоставляющей возможность вклю- чения в систему иммунологического распознавания и ответа отдельных соединений с прогнозируемым эффектом. В отличие от химиотерапии, оказываю- щей прямое цитотоксическое действие на опухо- левую клетку, при Бт такое воздействие происхо- дит опосредованно. Возможна биохимиотерапия, когда применение биопрепаратов и цитостатиков способствует достижению синергизма их действия [3, 4]. Современные биотерапевтические подходы к системному и регионарному лечению при онкол- гических заболеваниях также предполагают реали- зацию «адресной» доставки лекарств и биологиче- ских молекул за счет привлечения наноразмерных носителей — полимерных и металлических наноча- стиц, липосом, микрокапсул, липопротеинов и раз- личных наносборок [5, 6]. Вакцинотерапия. Вакцины в онкологии — это биологические препараты для активной иммунопро- филактики и иммунотерапии при злокачественных новообразованиях, содержащие опухолевые анти- гены. На их введение система иммунитета отвечает каскадом реакций, которые в конечном итоге при- водят к целенаправленному лизису опухолевых кле- ток. В настоящее время вакцинотерапия (Вт) явля- ется признанным методом лечения многих видов злокачественных опухолей. ПВ способны индуци- ровать иммунный ответ как против первичной опу- холи, так и против метастазов [7–9]. Профилактические ПВ предназначены для лю- дей, принадлежащих к так называемым группам ри- ска. Их действие направлено на индукцию специ- фического иммунного ответа, предупреждающего развитие опухолей, индуцированных онкогенны- ми вирусами. К профилактическим можно отнести вакцины против вирусов гепатита В и С (гепатокар- цинома) [10, 11] и против вирусов папилломы чело- века (рак шейки матки) [12, 13]. Терапевтические ПВ создаются на основе опухо- левых клеток (ОК) или конструируются с использо- ванием идентифицированных опухолеассоцииро- ванных антигенов (ОАА). Профилактическое при- менение вакцин этой группы невозможно из-за многочисленности различных видов опухолей и не- предсказуемости их появления, потому такие ПВ ис- пользуются для лечения больных с уже развившими- ся злокачественными новообразованиями [7, 9]. ПВ, предназначенные для клинического применения, должны быть безопасными, эффективными против широкого спектра опухолей одного гистологическо- го типа, а также давать воспроизводимые результа- ты и сохранять стабильность свойств при длитель- ном хранении [8, 14]. Важным фактором, определя- ющим эффективность ПВ, является размер опухоли, поэтому Вт целесообразно проводить для профилак- тики рецидивов и метастазов после максимального уменьшения опухолевой массы (хирургического ле- БИОТЕРАПИЯ РАКА: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ Резюме. Обобщены данные об основных методах биотерапии пациентов со зло- качественными опухолями, их преимуществах и перспективах применения. Г.П. Потебня Г.С. Лисовенко Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: рак, биотерапия, противоопухолевые вакцины, моноклональные антитела, цитокины, генная терапия. ËÅÊÖÈß 238 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 чения) [7, 9]. Основную стратегию конструирования ПВ можно рассматривать как выявление мишеней иммунного ответа (ОАА), создание иммуногенных форм и условий для распознавания таких антигенов, а также индукцию пролиферации и повышение ак- тивности сенсибилизированных иммунокомпетент- ных клеток [10, 14]. Поэтому наиболее ответственным этапом создания ПВ является выбор антигенов, обла- дающих способностью стимулировать эффективные противоопухолевые иммунные реакции. Несмотря на существенный прогресс в области идентификации ОАА, их использование для констру- ирования ПВ сопряжено с некоторыми трудностя- ми, главной из которых является то, что значитель- ная часть ОАА выявляется на определенных стадиях дифференцировки нормальных клеток в антенаталь- ном и постнатальном периодах, поэтому к большин- ству этих антигенов организм толерантен [8, 9]. Труд- ности также вызывают способы индукции специфи- ческой реакции иммунной системы на ОК, особенно с учетом вариабельности биологических свойств опу- холи (наличие клонов с различным потенциалом ро- ста и степенью дифференцировки), что часто сопро- вождается изменением экспрессии ОАА на каждом этапе развития опухолевого процесса [14, 15]. Достижения молекулярной биологии делают процесс создания ПВ комплексным и разнообраз- ным, однако не существует универсальной техноло- гии, которая давала бы возможность получать наи- более эффективные ПВ. Вместе с тем выработаны категории параметров, по которым каждая вакци- на может быть достаточно точно охарактеризована и воспроизведена. Первая категория характеризует используемый биоматериал как источник ОАА. Определяющими параметрами являются антигенная основа вакци- ны (цельные ОК, вирусный онколизат, нативные или рекомбинантные пептиды, ганглиозиды и так далее), валентность по антигенам (моновалентная/ поливалентная) и антигенная гистосовместимость (аутологичная/аллогенная/ксеногенная) [7, 9, 14]. Вторая категория характеризует использование ме- тодов и технологий для усиления иммуногенности выбранного антигена. Она включает применение адъювантов, вирусных векторов, дендритных кле- ток (ДК), генных технологий [1, 14]. В настоящее время разработано огромное ко- личество разнообразных ПВ, которые можно раз- делить на две основные группы [8, 14, 17]. Первую группу составляют вакцины из целых или лизиро- ванных аутологичных (клетки от больного, для ко- торого готовится вакцина) или аллогенных (от раз- ных пациентов или из нескольких клеточных линий) ОК: модифицированных физическими факторами (облучение, замораживание — оттаивание и др.) [17, 18]; модифицированных с помощью адъюван- тов различной природы — химических (денитро- фенил, формалин) [19, 20], бактериальных (БЦЖ, продукты синтеза Bacillus subtilis) [1, 20, 21], вирус- ных (вирусы коровьей оспы, болезни Ньюкасла) [22]; модифицированных генами (ИЛ-2, ФНО, ин- терферонов, ГМ-КСФ, костимулирующих моле- кул, TAG7) [23–26]. Присутствующий широкий спектр ОАА опреде- ляет возможность использования таких ПВ при со- ответствующей опухоли без оценки экспрессии от- дельных антигенных детерминант. Вакцины этой группы поливалентны и изначально более иммуно- генны, о чем свидетельствуют случаи утраты актив- ности вакцин по мере их очистки [7]. В последние годы интерес к «цельноклеточным» вакцинам снова возрос, так как благодаря методам генной инженерии в ОК можно ввести новые гены антигенов или гены Цк, повышающие их иммуногенность [17, 24]. Вторая группа ПВ базируется на генетически иден- тифицированных ОАА и включает: очищенные есте- ственные или рекомбинантные ОАА [14, 27]; синте- тические пептиды [28, 29]; ДНК [7, 23, 30]; рекомби- нантные вирусы (аденовирусы, вирус оспы (vaccinia, avipox)) [30, 31] и бактерии (BCG и Lysteria) [9, 32]; бел- ки теплового шока [33]; антиидиотипические вакцины (на основе идиотипических детерминант иммуногло- булинов) [34] и т.п. Каждый вариант вышеперечислен- ных ПВ может использоваться для смешивания, транс- фекции или трансдукции антиген-презентирующих клеток или же применяться с разнообразными адъю- вантами или Цк [7, 9, 13]. Некоторые группы исследователей в качестве альтернативы цельноклеточным и моновалентным антигенным вакцинам применяют клеточные экс- тракты или полуочищенные протеины [29, 35]. На- пример, при меланоме используются секретиро- ванные белки или фрагменты клеточной мембра- ны (большие поливалентные иммуногены) [9, 17]. В качестве альтернативной вакцины также широко применяются шапероны, несущие наборы пепти- дов, включая опухоль-специфические белки, выде- ленные из аутологичных опухолей [7, 14, 33]. Особенно перспективными кандидатами для вак- цинотерапии пациентов с распространенными фор- мами злокачественных опухолей, в том числе и ре- зистентными к стандартному лечению, являются активированные ДК, которые представляют лим- фоцитам пептидные фрагменты ОАА в ассоциации с молекулами комплекса гистосовместимости (HLA) [9, 36]. Преимуществом таких вакцин является воз- можность индукции ответа против всех антигенов, имеющихся в опухоли, без необходимости их иден- тификации. Для нагрузки ДК ОАА разработаны раз- личные методы, включая нагрузку синтетически- ми пептидами, опухолевыми лизатами, опухолевой РНК [17, 36]. Эффективность дендритно-клеточных ПВ широко продемонстрирована в эксперименталь- ных и клинических исследованиях [7, 9, 37, 38]. Одним из многообещающих направлений пред- ставляется разработка ПВ на основе дендритом, ко- торые получают с помощью гибридомной техноло- гии при слиянии ОК и незрелых ДК. Они сохраня- ËÅÊÖÈß 239Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 ют мощный антиген-презентирующий аппарат ДК и способны стимулировать цитотоксические лим- фоциты с развитием полноценного противоопухо- левого ответа [39]. Важно, что презентация антиге- на Т-лимфоцитам происходит в сочетании со всем широким спектром костимулирующих молекул, се- кретируемых ДК. Такая стратегия позволяет созда- вать ПВ на основе аутологичных ДК и аллогенных ОК, охарактеризованных по антигенному составу, поэтому нет необходимости типировать больных и ОК по HLA. Результаты экспериментальных иссле- дований позволили перейти к клиническому испы- танию дендритомных вакцин, получены результаты I–II фазы исследований [40, 41]. Завершая обзор различных стратегий конструи- рования ПВ, следует отметить возросший интерес к созданию ксеногенных вакцин, которые содержат антигены организмов другого вида и поэтому в боль- шей степени позволяют преодолевать иммунологи- ческую толерантность к ОАА [42, 43]. Большинство ОАА или белков-участников канцерогенеза (факто- ры роста, ангиогенеза) представлено эволюцион- но консервативными молекулами, следствием чего является высокая степень гомологии между этими белками у человека и животных, однако именно эти незначительные межвидовые различия можно успешно использовать при конструировании ПВ. Продемонстрирована высокая эффективность при- менения у больных меланомой и колоректальным раком ПВ, приготовленной на основе разрушенных клеток модельных опухолей мыши (меланомы В-16 и карциномы легкого Льюис) [44, 45]. На сегодняшний день наиболее изученными оста- ются аутологичные поликлональные ПВ, модифици- рованные с помощью различных методов и способов [7, 9, 17]. Число клинических испытаний различных ПВ за последние годы существенно увеличилось, однако оптимизм иммунологов и предварительные экспериментальные данные не всегда подтвержда- ются реальными клиническими результатами и не оправдывают затраченных усилий [1, 8, 9]. Следует отметить, что применение Вт требует индивидуаль- ного подхода к схеме комплексной терапии каждого больного, ее эффективность существенно зависит не только от распространенности опухолевого процес- са, но и от интенсивности и вида предшествовавше- го или сопутствующего лекарственного лечения [46, 47]. Важным представляется необходимость совер- шенствования систем доставки лекарственных форм ПВ, обеспечивающих формирование максимально- го уровня иммунного ответа. В Институте экспериментальной патологии, он- кологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины проведены масштабные исследования по конструированию и изучению эффективности ПВ, приготовленных из аутологичных ОК с помощью продуктов синтеза B. subtilis В-7025 [21, 48]. Прове- дены доклинические и три фазы клинических иссле- дований ПВ — доказана эффективность примене- ния ПВ в комплексной терапии больных колорек- тальным раком [48], раком легкого [21], желудка [48, 49], молочной железы [50], яичника, злокачествен- ными опухолями головного мозга [51]. В экспери- ментальных и клинических исследованиях изучено влияние ПВ на характеристики специфического и неспецифического звеньев иммунной системы. Со- вокупность полученных результатов обосновывает применение разработанной ПВ в комплексной те- рапии больных онкологического профиля. Моноклональные антитела. МкАТ — это белки (им- муноглобулины), вырабатываемые В-лимфоцитами в ответ на чужеродные вещества, селективно направ- ленные против того или иного антигена, что являет- ся их существенным преимуществом по сравнению с классическими цитостатиками. За последние десяти- летия созданы и изучены в предклинических исследо- ваниях сотни МкАТ к различным антигенам, десят- ки из них дошли до стадии клинических испытаний, отдельные МкАТ получили разрешение на примене- ние в качестве лекарственных средств. Максимален успех препаратов МкАТ, направленных либо против антигенов В-лимфоцитов (лечение пациентов с гемо- бластозами), либо против рецептора эпидермально- го фактора роста EGFR (лечение пациентов с солид- ными опухолями) [52, 54]. Ритуксимаб был первым противоопухоле- вым МкАТ, выпущенным швейцарской фирмой «Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд» еще в 1997 г. Это химер- ные антитела против CD20, который экспрессирует- ся более чем на 95% клеток В-клеточных неходжкин- ских лимфом (НХЛ); эффективен в комбинирован- ном лечении при НХЛ высокой и низкой степени злокачественности, есть данные о способности МкАТ повышать чувствительность клеток лимфомы к дей- ствию химиопрепаратов [53, 54]. Офатумумаб — че- ловеческие рекомбинантные МкАТ против CD20 («Glaxo SmithKline», Великобритания), проходит III фазу клинических испытаний для лечения хро- нического резистентного В-клеточного лимфоцитар- ного лейкоза [55]. Алемтузумаб («Schering AG», Гер- мания) — гуманизированные МкАТ против CD52, который экспрессируется на нормальных и малиг- низированных Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, ти- моцитах и макрофагах. Связывание МкАТ с CD52 приводит к лизису клеток вследствие активации ком- племента, развития антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза. Пре- парат выпущен на рынок в 2001 г. и применяется для лечения при В-клеточном хроническом лимфо- лейкозе (ХЛЛ) [53, 58]. Трастузумаб («Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд», Швей- цария) — гуманизированные МкАТ против антиге- на Her2/neu — члена семейства рецепторов (рецеп- торов тирозинкиназ) EGFR. Антиген гиперэкспрес- сирован на эпителиальных ОК протоков молочной и поджелудочной железы, яичников и пр. Гиперэк- спрессия Her2/neu у 25–30% больных раком молоч- ной железы коррелирует с плохим прогнозом течения ËÅÊÖÈß 240 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 заболевания и резистентностью опухоли к химиоте- рапии [56]. Применение трастузумаба повышает ча- стоту и длительность терапевтического эффекта [57]. Цетуксимаб («Boehringer Ingelheim Pharma», Герма- ния) — химерные МкАТ против EGFR, экспрессия которых усилена, как отмечено выше, в клетках опу- холей эпителиального происхождения (рак легкого, молочной железы, толстого кишечника) и сопрово- ждается плохим прогнозом. Цетуксимаб ингибиру- ет функции EGFR, сенсибилизирует цитотоксиче- ские эффекторные клетки в отношении экспрес- сирующих EGFR ОК, а также усиливает процессы апоптоза и способствует преодолению резистентно- сти к лучевой и химиотерапии [64, 65]. Панитумумаб («Amgen», Швейцария) — рекомбинантные челове- ческие МкАТ против EGFR, разрешен для лечения колоректального рака [65, 66]. Синтезированы также препараты, блокирующие пролиферативный сигнал тирозинкиназы EGFR, — Эрлотиниб и Гефитиниб, которые проходят клинические испытания при не- мелкоклеточном раке легкого, раке молочной и под- желудочной железы [67]. В тех случаях, когда связывание МкАТ с соответ- ствующим антигеном не приводит к гибели клеток, они могут использоваться как средства направлен- ной доставки токсических агентов в опухоль. К та- ким препаратам относится иммунотоксин Гемтузу- маб озогамицин («Wyeth», США) — конъюгирован- ные с токсином озогамицином МкАТ к антигену миелоидных клеток CD33, который экспрессирован на бластных клетках миелоидного ряда в 80% слу- чаев острого миелоидного лейкоза. После связыва- ния МкАТ с антигеном комплекс попадает в клет- ку, где токсин освобождается и расщепляет ДНК. При злокачественных лимфомах применяется так- же дени-лейкиндифитокс — мышиные МкАТ (анти- CD25)+дифтерийный токсин [1]. Существенный клинический эффект у боль- ных НХЛ получен при применении радиоиммуно- конъюгатов: 90Y-ибритумомаб тиуксетан («Cell Therapeutics», США) и 131I-тозитумомаб («Corina», Швейцария), — которые представляют собой мы- шиные МкАТ против CD20 В-лимфоцитов чело- века, конъюгированные с бета-излучателями 90Y и 131I [59, 60]. Важнейшим направлением целенаправленной (таргетной) противоопухолевой терапии является создание препаратов, блокирующих опухолевый ангиогенез путем воздействия через фактор роста эндотелия сосудов VEGF [60, 61]. К ним относят- ся гуманизированные МкАТ против VEGF — бева- цизумаб («Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд», Швейцария). Предотвращение взаимодействия VEGF с его рецеп- торами препятствует ангиогенезу, может разрушить уже сформировавшиеся сосуды и приводит к угнете- нию роста опухоли. Препарат эффективен у больных с опухолями почки и толстой кишки [62, 63, 64]. В России разрабатывается препарат на основе МкАТ ICO-25 к муциноподобному антигену мем- бран жировых глобул женского молока [68]; пред- клинические исследования показали возможность использования этих МкАТ для торможения роста опухолей эпителиального генеза, однако препарат обладает аллергизирующими свойствами. Разрабо- тана (НПЦ «Медбиоспектр», Россия) лекарствен- ная форма нативных МкАТ против СD3-антигена Т-лимфоцитов человека, который экспрессируется на поверхности зрелых Т-лимфоцитов и тимоцитов, поэтому может быть использован для селективного подавления клеточного иммунитета [69]. В настоящее время проводятся исследования дру- гих возможных мишеней для воздействия с помощью МкАТ. К таким антигенам относятся фибронектин, EpCAM, интегрин, CD30, CD89, опухолеспецифич- ный антиген клеток рака почки, простат-специфичный мембранный антиген, раково-эмбриональный анти- ген и другие [53, 70]. МкАТ против этих антигенов показали многообещающие предклинические ре- зультаты. Перспективным представляется и разра- батываемое комбинированное применение МкАТ и фото динамической терапии [71]. Цитокины. Цк — биологически активные веще- ства пептидной природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. Они вырабатываются преимущественно клетками иммун- ной системы, являясь одновременно и ее регулято- рами; продуцентами Цк могут быть и эпителиоциты, а также эндотелиальные клетки. Цк участвуют в регу- ляции процессов эмбриогенеза, гемопоэза, иммун- ного ответа, мукозального гомеостаза, ангиогенеза, апоптоза, хемотаксиса [72]. Поскольку продукция Цк определяет развитие ряда заболеваний, ведется по- иск возможностей их применения (или применения их антагонистов) в терапевтических целях. Использование Цк с целью модуляции иммунно- го ответа является методом лечения при многих опу- холях. За последние десятилетия накоплен огром- ный экспериментальный и клинический материал применения отдельных Цк в терапии злокачествен- ных новообразований как важного дополняюще- го звена комплексного воздействия. Перспектив- ным представляется сочетание Цк с другими сред- ствами Бт (ПВ, МкАТ), химиопрепаратами [72–74]. Цк применяются в комплексных схемах, включаю- щих адоптивную клеточную терапию или Вт [1, 14, 75], используются для конструирования генномо- дифицированных [23–25] и ДК ПВ [7, 9, 38]. Для противо опухолевой терапии наибольший интерес представляют интерлейкины (ИЛ) -1α, -2, -4, -12 [72, 74, 76]; интерфероны — (ИФ-α, ИФ-γ и их ин- дукторы) [77, 78]; фактор некроза опухоли (ФНО-α) [79]; ГМ-КСФ [25, 80]. Показания к применению цитокинотерапии при различных формах новооб- разований существенно отличаются. Генотерапия. Современные подходы к генной те- рапии при опухолях основаны, во-первых, на нор- мализации работы мутировавшего гена (онкогена или гена-супрессора) и, во-вторых, на обучении им- ËÅÊÖÈß 241Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 мунной системы организма распознавать ОАА и ак- тивировать противоопухолевый иммунный ответ. Прогресс в генной биотехнологии позволил кон- струировать генные ПВ и другие биологически ак- тивные вещества [68, 81]. Вводя рекомбинантный ген или вирусный век- тор в делящиеся клетки, можно восстановить утра- ченный генетический материал, исправить дефект- ные гены или усилить активность нужного гена [82]. Так, современные методы биотехнологии позволя- ют активировать гены-супрессоры злокачествен- ного роста клеток, ускорить их апоптоз, повысить иммуногенность ОАА, увеличить способность эф- фекторных клеток распознавать ОК, изменять их об- менные процессы [82, 83]. В целях снижения риска побочных эффектов, для внутриклеточной достав- ки генетического материала взамен вирусных векто- ров предлагаются наночастицы, например гидрок- сиапатита, хорошо адсорбирующие биомолекулы. Они могут применяться для увеличения специфич- ности терапии суицидными генами [84]. Таким образом, можно отметить, что Бт как на- правление клинической онкологии длительное время оставалась на уровне научных разработок, но за последние десятилетия смогла преодолеть по- рог, разделяющий экспериментальные исследова- ния и клиническую практику. Вместе с тем ее раз- витие затрагивает и другое бурно развивающееся на- правление — молекулярную биологию и внедрение в онкологию средств, созданных с помощью мето- дологии этой науки. Наряду с адаптивной клеточ- ной терапией и Вт, активно разрабатываемыми в по- следние десятилетия, в настоящее время внимание исследователей все больше привлекает применение МкАТ, генотерапии, вирусных векторов. Обобщая доступные в настоящее время данные можно с уве- ренностью сказать, что комплексное использование современных методов Бт открывает принципиаль- но новые возможности в онкологии. ЛИТЕРАТУРА 1. Ялкут СИ, Потебня ГП. Биотерапия опухолей. Киев: Книга-Плюс, 2010. 472 с. 2. Барышников АЮ. Биотерапия опухолей: неудачи и пер- спективы. Маммология 2007; 1: 13–6. 3. Gonzalez AB, Jimenez RB, Delgado PJR, et al. Biochemotherapy in the treatment of metastatic melanoma in selected patients. Clin Transl Oncol 2009; 11 (6): 382–6. 4. Cohen DJ, Hochster HS. Rationale for combining biotherapy in the treatment of advanced colon cancer. Gastrointest Cancer Res 2008; 2 (3): 145–51. 5. Torchilin VP. Targeted pharmaceutical nanocarriers for cancer therapy and imaging. AAPS J 2007; 9 (2): 15. 6. Саквина ОИ, Барышников АЮ. Липосомы в направ- ленной доставке противоопухолевых препаратов. Рос био- тер журн 2008; 7 (4): 80–5. 7. Kochenderfer JN, Gress RE. A comparison and critical analysis of preclinical anticancer vaccination strategies. Exp Biol Med 2007; 232: 1130–41. 8. Schlom J, Gulley JL, Arlen PM. Paradigm shifts in cancer vaccine therapy. Exp Biol Med 2008; 233: 522–34. 9. Itoh K, Yamada A, Mine T, Noguchi M. Recent advances in cancer vaccines: an overview. Jpn J Clin Oncol 2009; 39 (2): 73–80. 10. Chang MH, Chen TH, Hsu HM, et al. Prevention of hepatocellular carcinoma by universal vaccination against hepatitis B virus: the effect and problems. Clin Cancer Res 2005; 11: 7953–7. 11. Klade CS, Wedemeyer H, Berg T, et al. Therapeutic vaccination of chronic hepatitis C nonresponder patients with the peptide vaccine IC41. Gastroenterol 2008; 134: 1385–95. 12. Kahn JA, Burk RD. Papillomavirus vaccines in perspective. Lancet 2007; 369: 2135–7. 13. Scarinci IC, Garcia FA, Kobetz E, et al. Cervical cancer prevention: new tools and old barriers. Cancer 2010; 116 (11): 2531–42. 14. Rosenberg S. Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature 2001; 411 (6835): 380–4. 15. Mosca PJ, Hobeika AC, Clay TM, et al. Direct detection of cellular immune responses to cancer vaccines. Surgery 2001; 129 (3): 248–54. 16. Palena C, Schlom J. Vaccines against human carcinomas: strategies to improve antitumor immune responses. J Biomed Biotechnol 2010; 2010: 3806–97. 17. de Gruijl TD, van den Eertwegh AGM, Pinedo HM, et al. Whole-cell cancer vaccination: from autologous to allogeneic tumor- and dendritic cell-based vaccines. Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1569–77. 18. Repmann R, Goldschmidt AJ, Richter A. Adjuvant therapy of renal cell carcinoma patients with an autologous tumor cell lysate vaccine: a 5-year follow-up analysis. Anticancer Res 2003; 23 (2A): 969–74. 19. Berd D, Sato T, Maguire HCJr, et al. Immunopharmacologic analysis of an autologous, hapten-modified human melanoma vaccine. J Clin Oncol 2004; 22 (3): 403–15. 20. Кuang M, Peng BG, Lu MD, et al. Phase II randomized trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine for postsurgical recurrence of hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10 (5): 1574–9. 21. Потебня ГП, Лисовенко ГС, Чехун ВФ. Использова- ние в клинической онкологии противоопухолевых вакцин на основе опухолевых клеток или их лизатов. Пробл клин мед 2006; 3 (7): 32–45. 22. Hersey P, Coates AS, McCarthy WH, et al. Adjuvant immunotherapy of patients with high-risk melanoma using vaccinia viral lysates of melanoma: results of a randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20 (20): 4181–90. 23. Liu M, Acres B, Balloul J-M, et al. Gene-based vaccines and immunotherapeutics. PNAS USA 2004; 101 (Suppl 2): 14567–71. 24. Моисеенко ВМ, Данилов АО, Балдуева ИА и др. I–II фаза клинической оценки эффективности генотерапии на основе аутологичных опухолевых клеток, модифицирован- ных геном TAG7 у больных с диссеминированными солид- ными опухолями. Вопр онкол 2004; 50 (3): 293–303. 25. Luiten RM, Kueter EW, Mooi W, et al. Immunogenicity, including vitiligo, and feasibility of vaccination with autologous GM-CSF-transduced tumor cells in metastatic melanoma patients. J Clin Oncol 2005; 23 (35): 8978–91. 26. Maio M, Fonsatti E, Lamaj E, et al. Vaccination of stage IV patients with allogeneic IL-4- or IL-2-gene-transduced melanoma cells generates functional antibodies against vaccinating and autologous melanoma cells. Cancer Immunol Immunother 2002; 51 (1): 9–14. 27. Chen YT. Cancer vaccine: identification of human tumor antigens by SEREX. Cancer J 2000; 6 (Suppl 3): 208–17. 28. Apostolopoulus V. Peptide-based vaccines for cancer: are we choosing the right peptides? Expert Rev Vaccines 2009; 8 (3): 259–60. 29. Perez SA, von Hofe E, Kallinteris NL, et al. A new era in anticancer peptide vaccines. Cancer 2010; 116 (9): 2071–80. 30. Anderson RJ, Schneider J. Plasmid DNA and viral vector- based vaccines for the treatment of cancer. Vaccine 2007; 25 (Suppl 2): B24–34. ËÅÊÖÈß 242 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 31. Harrop R, John J, Carroll MW. Recombinant viral vectors: cancer vaccines. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58 (8): 931–47. 32. Punj V, Saint-Dic D, Daghfal S, et al. Microbial-based therapy of cancer: a new twist to age old practice. Cancer Biol Ther 2004; 3 (8): 708–14. 33. Murshid A, Gong J, Calderwood SK. Head-shock proteins in cancer vaccines: agents of antigen cross-presentation. Expert Rev Vaccines 2008; 7 (7): 1019–30. 34. de Cerio AL, Zabalegui N, Rodriguez-Calvillo M, et al. Anti-idiotype antibodies in cancer treatment. Oncogene 2007; 26 (25): 3594–602. 35. Мосиенко ВС, Шляховенко ВА, Яниш ЮВ и др. Вли- яние гликопептидной противоопухолевой вакцины на рост экспериментальных моделей метастазирующих опухолей кар- циномы легкого Льюис и меланомы В-16. Рос биотер журн 2009; 8 (3): 15–9. 36. Aarntzen EH, Figdor CG, Adema GJ, et al. Dendritic cell vaccination and immune monitoring. Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1559–68. 37. Храновська НМ. Стратегія створення та результа- ти терапевтичного застосування протипухлинних аутовак- цин нового покоління на основі дендритних клітин. Онкол 2010; 12 (1): 134–9. 38. Yamanaka R. Dendritic-cell- and peptide-based vaccination strategies for glioma. Neurosurg Rev 2009; 32 (3): 265–73. 39. Никитин КД, Рубцова МА, Утяшев ИА и др. Противо- опухолевые вакцины на основе дендритом. Рос онк журн 2010; 2: 48–53. 40. Koido S, Hara E, Homma S, et al. Cancer vaccine by fusions of dendritic and cancer cells. Clin Dev Immunol 2009; 2009: 657369. ??? 41. Avigan DE, Vasir B, George DJ, et al. Phase I/II study of vaccination with electrofused allogeneic dendritic cells/autologous tumor-derived cells in patients with stage IV renal cell carcinoma. J Immunother 2007; 30 (7): 749–61. 42. Potebnya GP, Symchych TV, Lisovenko GS. Xenogenic cancer vaccines. Exp oncol 2010; 32 (2): 61–5. 43. Srinivasan R, Wolchok JD. Tumor antigens for cancer immunotherapy: therapeutic potential of xenogeneic DNA vaccines. J Transl Med 2004; 2 (1): 12. 44. Селедцов ВИ, Фельде МА, Самарин ДМ и др. Имму- нологические и клинические аспекты применения ксено- вакцинотерапии в лечении меланомы. Рос онкол журн 2006; 4: 23–8. 45. Seledtsov VI, Niza NA, Felde MA, et al. Xenovaccinotherapy for colorectal cancer. Biomed Pharmacother 2007; 61 (2–3): 125–30. 46. Andersen MH, Sоrensen RB, Schrama D, et al. Cancer treatment: the combination of vaccination with other therapies. Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1735–43. 47. Baxevanis CN, Perez SA, Papamichail M. Combinatorial treatments including vaccines, chemotherapy and monoclonal antibodies for cancer therapy. Cancer Immunol Immunotherap 2009; 58 (3): 317–24. 48. Потебня ГП, Лісовенко ГС, Чехун ВФ. Впроваджен- ня протипухлинних вакцин серії ІЕПОР в клінічну практи- ку онкологічних закладів України. Наука та інновації 2009; 5 (1): 62–79. 49. Потебня ГП, Кірсенко ОВ, Лісовенко ГС та ін. Ефективність протипухлинних аутовакцин у хворих на рак шлунка. Онкология 2004; 6 (2): 120–3. 50. Потебня ГП, Скляр СЮ, Бендюг ГД та ін. Влияние ауто вакцины на показатели иммунной системы и гормональ- ный гомеостаз при комплексном лечении больных раком мо- лочной железы. Онкология 2004; 6 (3): 175–9. 51. Бомбін АВ, Караман ОМ, Потебня ГП. Ефективність протипухлинної аутовакцини і її вплив на імунологічні по- казники при комплексному лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку. Онкология 2008; 10 (3): 362–9. 52. Барышников АЮ, Иванов ПК, Чмутин ЕФ. Создание противоопухолевых препаратов на основе моноклональных антител: предпосылки и достижения. Вестник РАМН 2004; 12: 10–6. 53. Чмутин ЕФ, Иванов ПК, Гриневич АС. Разработка тера- певтических моноклональных антител для онкологии: дости- жения и перспективы. Рос биотер журн 2009; 8 (3): 27–36. 54. Davis T, Grillo-Lopez J, White C, et al. Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin̓s lymphoma: safety and efficacy of retreatment. J Clin Oncol 2000; 18: 3135–43. 55. Nyberg KA. Next generation monoclonal antibodies. Oncol Business Rev 2007; nov: 36–43. 56. Gonzalez-Angulo AM, Morales-Vasquez F, Hortobagyi CN. Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer. Adv Exp Med Biol 2007; 608: 1–22. 57. Normanno N, Morabito A, De Luca A, et al. Target-based therapies in breast cancer: current status and future perspectives. Endocr Relat Cancer 2009; 16 (3): 675–702. 58. Lundin J, Kimby E, Bjorkholm M, et al. Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: 768–73. 59. Witzig T, Gordon L, Cabanillas F, et al. Randomised control trial of Yttrium 90-labelled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade follicular or transformed B-cell non-Hodgkin̓s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 2453–63. 60. Hou J, Tian L, Wei Y. Cancer immunotherapy of targeting angiogenesis. Cell Mol Immunol 2004; 1 (3): 161–6. 61. Hsu JY, Wakelee HA. Monoclonal antibodies targeting vascular endothelial growth factor: current status and future challenges in cancer therapy. Bio Drugs 2009; 23 (5): 289–304. 62. Shih T, Lindley C. Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor for the treatment of solid malignancies. Clin Ther 2006; 28 (11): 1779–802. 63. Wagner AD, Arnold D, Grothey AA, et al. Anti-angiogenic therapies for metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009; 3: CD005392. 64. Martinelli E, De Palma R, Orditura M, et al. Anti- epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in cancer therapy. Clin Exp Immunol 2009; 158 (1): 1–9. 65. Wainberg ZA, Hecht JR. Panitumumab in colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7 (7): 967–73. 66. Jean GW, Shah SR. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies for the treatment of metastatic colorectal cancer. Phatmacotherapy 2008; 28 (6): 742–54. 67. Моисеенко ВМ, Проценко СА, Семенов ИИ и др. Эф- фективность гефитиниба (Ирессы) в первой линии терапии неоперабельных больных аденокарциномой легкого, содер- жащей мутации в гене EGFR: исследования II фазы. Вопр онкол 2010; 56 (1): 20–3. 68. Якубовская РИ. Современные подходы к биотерапии рака. Рос биотер журн 2002; 3 (1): 5–14. 69. Иванов ПК, Гриневич АС, Молодык АА и др. Новые разработки лаборатории медицинской биотехнологии НИИ ЭДиТООНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Рос биотер журн 2006; 5 (3): 26–34. 70. Nanus DM, Milowsky VI, Kostakoglu L, et al. Clinical use of monoclonal antibody HuJ591 therapy: target-ing prostate specific membrane antigen. J Urol 2003; 170: 84–9. 71. Bhuvaneswari R, Gan YY, Soo KC, Olivo M. Targeting EGFR with photodynamic therapy in combination with Erbitux enhances in vivo bladder tumor response. Mol Cancer 2009; 8: 94. 72. Бережная НМ, Чехун ВФ. Иммунология злокачествен- ного роста. К.: Наук думка, 2005. 791 с. 73. O’Day SJ, Atkins MB, Boasberg PD, et al. Phase II multicenter trial of maintenance biotherapy after induction concurrent biochemotherapy for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2009; 27 (36): 6207–12. ËÅÊÖÈß 243Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 2 • ¹ 3 • 2 0 1 0 74. Khawli LA, Hu P, Epstein AL. Cytokine, chemokine, and co-stimulatory fusion proteins for the immunotherapy of solid tumors. Handb Exp Pharmacol 2008; 181: 291–328. 75. Демидов ЛВ, Михайлова ИН, Синельников ИЕ и др. Проблемы клинического применения ИЛ-2/ЛАК терапии. Рос биотер журн 2005; 4 (4): 29–37. 76. Porta C. Maintenance biotherapy with interleukin-2 and interferon for metastatic renal cell cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2006; 6 (1): 141–52. 77. Платинский ЛВ, Брюзгин ВВ, Подистов ЮИ и др. Воз- можности иммунотерапии в онкологической практике. Рос биотер журн 2008; 7 (4): 86–94. 78. Воронцова АЛ, Кудрявець ЮЙ, Жильчук ВЄ та ін. Інтерферон альфа-2b рекомбінантний у комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози. Метод рекомендації. Київ, 2006. 15 с. 79. Пустошилова НМ, Путинцева НИ, Романов ВП и др. Фактор некроза опухолей и его рецепторы: современное со- стояние исследований и клиническое применение. Успехи соврем биол 2004; 124 (2): 169–84. 80. Половинкина ВС, Косоруков ВС. Рекомбинантный чГМ-КСФ в онкологии. Рос биотер журн 2009; 8 (1): 29–39. 81. Киселев СЛ. Современная генная терапия: что это та- кое и каковы ее перспективы? Практ онкол 2003; 4 (3): 167. 82. Дейчман АМ, Зиновьев СВ, Барышников АЮ. Экс- прессия генов и малые РНК в онкологии. Рос биотер журн 2009; 8 (3): 107–18. 83. Хлусова МЮ, Антипов СА, Хлусов ИА и др. Новые методы биотерапии рака пищеварительного тракта. Пато- физиологические и клинические аспекты. Сибир мед журн 2009; 6: 31–6. 84. Liu T, Zhang G, Chen YH, et al. Tissue specific expression of suicide genes delivered by nanoparticles inhibits gastric carcinoma growth. Cancer Biol Ther 2006; 5 (12): 1683–90. BIOTHERAPY OF CANCER: ACHIEVEMENTS AND PERSPECTIVES G.P. Potebnya, G.S. Lisovenko Summary. In this report modern data of principal methods of malignant tumors biotherapy, theirs advantages and perspectives are summarized. Key Words: cancer, biotherapy, cancer vaccine, monoclonal antibodies, cytokines, gene therapy. Адрес для переписки: Потебня Г.П. 03022, Киев, ул. Васильковская, 45 Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины

Схожі ресурси