Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин

Узагальнено дані літератури щодо значення молекул адгезії (А) у патогенезі злоякісних новоутворень. Розглянуті структура і функції цих молекул, механізми порушення А при злоякісному рості. Відзначено роль змін А у метастазуванні і проявах гетерогенності пухлин за метастатичним потенціалом. Охарактер...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2011
Автори:	Рябцева, О.Д., Лук’янова, Н.Ю., Чехун, В.Ф., Поліщук, Л.З.
Формат:	Стаття
Мова:	Українська
Опубліковано:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2011
Теми:	Обзор
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19733
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин / Л.З. Поліщук, О.Д. Рябцева, Н.Ю. Лук’янова, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2011. — 13, N 1. — С. 4-11. — Бібліогр.: 100 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859733133750960128
author	Рябцева, О.Д. Лук’янова, Н.Ю. Чехун, В.Ф. Поліщук, Л.З.
author_facet	Рябцева, О.Д. Лук’янова, Н.Ю. Чехун, В.Ф. Поліщук, Л.З.
citation_txt	Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин / Л.З. Поліщук, О.Д. Рябцева, Н.Ю. Лук’янова, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2011. — 13, N 1. — С. 4-11. — Бібліогр.: 100 назв. — укр.
collection	DSpace DC
description	Узагальнено дані літератури щодо значення молекул адгезії (А) у патогенезі злоякісних новоутворень. Розглянуті структура і функції цих молекул, механізми порушення А при злоякісному рості. Відзначено роль змін А у метастазуванні і проявах гетерогенності пухлин за метастатичним потенціалом. Охарактеризовані CD44 і СD24 як потенційні маркери ракової стовбурової клітини. Констатовано, що дослідження адгезійних молекул є відправною точкою для вивчення ролі змін міжклітинних зв’язків у прогресії злоякісних пухлин, епітеліально-мезенхімальному і мезенхімально- епітеліальному переходах, а також для характеристики інвазивного та метастатичного фенотипів пухлинних клітин та для розробки нових терапевтичних підходів. Ключові слова: молекули адгезії, CD44, CD24, Е-кадгерин, катеніни, інвазія, метастазування, епітеліально- мезенхімальний перехід, мезенхімально-епітеліальний перехід, ракові стовбурові клітини. The literature data of importance of adhesion molecules (A) in cancer pathogenesis are summarized. The structure and function of these molecules, the mechanisms of disorder of adhesion under cancer growth is discussed. The role of adhesion changes in metastasis and manifestation of tumor heterogeneity according to metastasis potential is mentioned. CD44 and CD24 as potential markers of cancer stem cells are characterized. The research of adhesion molecules is starting point for study of inter-cell communication changes in cancer progression, epithelial-mesenchymal and mesenchymalepithelial transition, for characteristic of invasive and metastatic phenotypes of cancer cells and investigations of new therapeutic approaches. Key Words: adhesion molecules, CD44, CD24, E-cadherin, catenins, invasion, metastasis, epithelial-mesenchymal transition, mesenchymalepithelial transition, cancer stem cells.
first_indexed	2025-12-01T14:03:35Z
format	Article
fulltext	обзор обзор 4 о Н К о Л о Г И Я • Т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 5о Н К о Л о Г И Я • Т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 Інвазія пухлинних клітин (ПК) та їхнє подаль- ше розповсюдження в органах і системах організму є кардинальними етапами злоякісного росту. Оскільки при останньому відбувається порушення структури нормальних тканин, деякі автори при- ходять до висновку, що до проблеми інвазії і ме- тастазування пухлин можна підійти з позицій по- рушення просторової організації тканин, тобто з позицій концепції топобіології як теоретичної ос- нови морфогенезу багатоклітинних систем [1, 2]. Згідно з цією концепцією, розробленою лауреа- том Нобелевської премії G.M. Edelman [3] стосов- но ембріогенезу, складний процес гісто- та органо- генезу тканин пов’язаний із адгезійними власти- востями клітин гетерогенної клітинної популяції. Порушення останніх характерні для епітеліально- мезенхімального переходу, що є фундаменталь- ним процесом морфогенезу в ембріональному періоді [4–6], при якому проявляється така ха- рактеристика клітин, як пластичність: зменшен- ня міжклітинних зв’язків, делокалізація моле- кул адгезії (А), порушення щільних контактів між клітинами, зміна епітеліального фенотипу клітин на мезенхімальний, підвищення рухливості [6–8]. Зазначені прояви пластичності клітин, реорганізація їх контактних структур та цитоскелета характерні й для ПК, і сьогодні теоретично обґрунтовують механізми епітеліально-мезенхімального (ЕМП) і мезенхімально-епітеліального (МЕП) переходів у процесах метастазування [9–14]. Тому дослідження змін адгезійних властивостей клітин при їх розвитку належать до ключових питань онкології і приверта- ють все більше уваги дослідників. Структура і функції адгезійних молекул (АМ). Відкрито декілька сімейств АМ, фізіологічна функція яких полягає в А клітин одна до одної, до ендотелію і екстрацелюлярного матриксу (ЕМ) [15–18]. До них належать SAM (substrate adhesion molecules) — молекули А до субстрату, CJM (cell junctional molecules) — молекули клітинних з’єднань, САМ (cell-adhesion molecules) —молекули клітинної А. SAM сприяє А до компонентів ЕМ за рахунок фо- кальних адгезійних контактів. CJM беруть участь в об’єднанні клітин у тканини завдяки формуван- ню щільних щілинних і адгезійних контактів. САМ мають значення для міжклітинних контактів, у формуванні яких значну роль відіграє мультиструк- турна і мультифункціональна АМ — CD44. Її залу- чено до взаємодії клітина-клітина і клітина-ЕМ, у процеси міграції клітин, хомінг лімфоцитів, гемо- поез, презентацію хемокинів, мотогенів і ростових факторів, перенос відповідних сигналів. CD44 та- кож бере участь у накопиченні і внутрішньоклітинній деградації гіалуронової кислоти, у передачі сигналів для апоптозу, впливає на стан макрофагів [19–23]. Взаємодію тканиноспецифічних білків і АМ можна пояснити положеннями морфорегуляторної гіпотези [3], згідно з якою клітини керуються механохімічними циклами експресії САМ і SAM, що й визначає форму клітин, їхню реакцію на зовнішні сигнали, утворення груп клітин шляхом взаємодії їх поверхонь. Поверхневий клітинний протеїн CD44 — це ре- цептор гіалуронану (НА), а також деяких інших лігандів, до яких належать остеопонтин, колаген І та ІV типів, металопротеїнази ЕМ. Ген CD44 (хромосо- ма 11р13) кодує сім’ю мультифункціональних АМ; його організація включає 20 екзонів, з яких перші і останні 5 постійні, а інші 10 є місцем альтернатив- ного сплайсинга, внаслідок чого визначені численні ізоформи CD44 з різною молекулярною масою (85–230 kDa). Найменша молекула CD44 (85– 95 kDa) — стандартна (CD44s), вона також відома як гемопоетична CD44 (CD44H). Ізоформи CD44v8-10 відомі як епітеліальні (CD44E), оскільки експре- суються переважно на епітеліальних клітинах [24]. В А клітин також беруть участь інші транс- мембранні структури — кадгерини — члени сімейства кальцій-залежних АМ, що обумовлюють міжклітинні МОЛЕКУЛИ АДГЕЗІЇ ТА ЇХ ЗНАЧЕННЯ ПРИ РОЗВИТКУ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН Резюме. Узагальнено дані літератури щодо значення молекул адгезії (А) у патогенезі злоякісних новоутворень. Розглянуті структура і функції цих молекул, механізми порушення А при злоякісному рості. Відзначено роль змін А у метастазуванні і проявах гетерогенності пухлин за метастатич- ним потенціалом. Охарактеризовані CD44 і СD24 як потенційні маркери ракової стовбурової клітини. Констатовано, що дослідження адгезійних молекул є відправною точкою для вивчення ролі змін міжклітинних зв’язків у прогресії злоякісних пухлин, епітеліально-мезенхімальному і мезенхімально- епітеліальному переходах, а також для характеристики інвазивного та метастатичного фенотипів пухлинних клітин та для розробки нових те- рапевтичних підходів. Л.З. Поліщук О.Д. Рябцева Н.Ю. Лук’янова В.Ф. Чехун Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, Україна Ключові слова: молекули адгезії, CD44, CD24, Е-кадгерин, катеніни, інвазія, метастазування, епітеліально- мезенхімальний перехід, мезенхімально-епітеліальний перехід, ракові стовбурові клітини. контакти типу «зона злипання (zona adhaerence). Е-кадгерин (локалізація гена — хромосома 16 q22.1) — це глікопротеїн із молекулярною масою 120 кDa, який (як і CD44s) складається із позаклітинного, трансмембранного і цитоплазматичного доменів. Цитоплазматичний домен здатний зв’язуватися з білками цитоскелета через катеніни (субодиниці α — 102 кDa, β — 88 kDa, γ — 80 kDa), утворю- ючи з останніми кадгерин-катенінові комплек- си, які пов’язують Е-кадгерин з іншими мембран- ними протеїнами. Комплекс СD44-Е-кадгерин- катеніни бере участь у складному процесі передачі сигналів у клітину (Wnt/ катенін сигнальний шлях), у внутрішньоклітинній інтеграції, диференціюванні, запаленні, морфогенезі у нормі і патології [25–29]. Позаклітинні домени Е-кадгерина взаємодіють між собою і обумовлюють А між епітеліальними клітинами та структурну цілісність епітелію. Посттрансляційна регуляція Е-кадгерин-катенінового комплексу об- умовлена фосфорилюванням β-катеніна по ти- розину. Зміни у фосфорилюванні β-катеніна призводять до зниження функції Е-кадгерин- катенінового комплексу і, таким чином, до змен- шення міжклітинної А [30, 31]. Інгібування гена Е-кадгерина відбувається під впливом TGFβ через smad2-smd4-LLF1 транскрипційні комплекси або че- рез транскрипційний фактор Snail в ПК епітеліального ґенезу [32]. У стані, не зв’язаному з Е-кадгерином, β-катенін функціонує як транскрипційний фактор. За умов зв’язування з Е-кадгерином відбувається переключення функції β-катеніна: він перестає функціонувати як транскрипційний фактор, взаємодіє з актиновими мікрофіламентами і бере участь у регуляції реорганізації цитоскелета, що впливає на рухливість клітин [16, 33]. Важливу роль у регуляції активності і стабільності (часу жит- тя) катеніна відіграють пухлинні супресори APC (Аdenomatosis Рolyposis Сoli) та аксін, які стимулю- ють убіквітинування та деградацію в протеосомах надлишків незв’язаних катенінів. У CD44-спрямований рух клітин включається сім’я протеїнів ERM (Ezrin, Radixin, Moesin), які виконують функцію лінкерів між актинови- ми мікрофіламентами цитоскелета і компонента- ми плазматичної мембрани [34, 35]. На прикладі раку простати продемонстровано взаємодію CD44 з ерзіном шляхом формування комплек- су ПК-ендотеліальний контакт, що, безумовно, має значення для інвазії [36, 37]. Дестабілізація кадгеринових контактів може бути обумовле- на продуктами онкогенів src, erbB або met, які, володіючи протеїнкіназною активністю, викли- кають гіперфосфорилювання β-катеніна. На експресію α- і β-катенінів впливають епідерміальний фактор росту (EGF), гіпоксія в ЕМ [38, 39]; Е-кадгерина — експресія транскрипційного фак- тора Snail, який є супресором гена Е-кадгерина в епітеліальних ПК [40, 41]. Зі зменшенням експресії Е-кадгерина збільшується концентрація простато- специфічного антигена і відмічається ефект ЕМП у злоякісних пухлинах простати [42]. З іншого боку Е-кадгерин індукує МЕП в клітинах яєчника [43]. Раково-асоційований глікопротеїн клітинної мем- брани Dysadherin зменшує експресію Е-кадгерина і сприяє появі метастазів [31]. Е-кадгерин (як АРС та аксін) належить до супресорів, які контролюють сигнальний шлях β-катенін/Cdk/pRb. Зміни структури і функції гена Е-кадгерина (мутації, делеції, метилування), які спостерігають у злоякісних пухлинах молочної зало- зи (МЗ), яєчника, шлунково-кишкового тракту, обу- мовлюють зміни експресії білка або його локалізації у клітині, що в свою чергу сприяє накопичен- ню в ядрах і прояву транскрипційної активності β-катеніна, порушенню міжклітинної А, стимуляції клітин до проліферації та інвазії [44]. З мутаціями в генах Е-кадгерина, АРС та аксіна асоційовані як спорадичні пухлини шлунково-кишкового трак- ту, так і спадкові їх форми (сімейний аденоматоз- ний поліпоз товстої кишки). Хоча мутації в гені E-кадгерин виявляють нечасто, проте за їх наявності частіше діагностують низькодиференційовані фор- ми пухлин. Слід також указати на значення А клітин до білків ЕМ, що викликає активацію різних сигнальних шляхів і впливає на експресію генів. Головним ком- понентом ЕМ є НА, який бере участь у механізмах рухливості, прилипання і проліферації клітин [45], особливо ПК з експресією CD44 [46, 47]. При застосуванні відповідних антитіл продемонстрова- но, що anti-CD44s інгібують А, рухливість та інвазію ПК, при цьому через НА молекула CD44s задіяна в усіх зазначених процесах, тоді як CD44v6 — лише у рухливості ПК. Встановлено надзвичайно важливий факт — саме сумісна активація рецепторів НА,CD44 і EGFR обумовлює мотогенну активацію клітин [48]. На останню можуть впливати також фібробласти, у тому числі раково-асоційовані (cancer associated fibroblasts —CAFs), які відіграють cуттєву роль у прогресії раку [44, 49]. На лінії клітин PC3 (рак простати) встановлено, що рівень активності матриксної металопротеїнази (ММР-9) відображає експресію СD44 на поверхні клітин , що має значен- ня для їх міграції [24]. Сумісну роль ММР і АМ при рості і прогресії відображено у ряді робіт [50, 51]. На підставі вищенаведеного можна зробити висновок, що А і міграція є головними функціями клітин, які через генну експресію і сигнальні шляхи інтегровані у процеси формування, підтримки і ремодуляції тка- нин багатоклітинного організму в нормі і патології. Значення міжклітинної А при злоякісному рості. Як свідчать дані літератури, порушення міжклітинної А відмічаються у багатьох злоякісних пухлинах: ос теосаркоми, рак щитоподібної залози, уротеліального тракту, товстої кишки, легені та інші [35, 52–55]. Проте єдиної думки щодо значення АМ як маркерів малігнізації немає. обзор обзор 6 о Н К о Л о Г И Я • Т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 7о Н К о Л о Г И Я • Т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 Так, порівняно з нормальними клітинами, підви щена експресія CD44 відзначена при добро- якісній патології багатошарового плоского епітелію шкіри (плоский лишай) та ендометріозі [56]. Вод ночас експресія CD44(s) та його варіантів CD44v6 і CD44v7-8 відмічається і у базальних клітинах нормального епітелію, і у СІN (cervical intraepithelial neoplasia), і у клітинах інвазивного плоскоклітинного раку шийки матки. У нормаль- ному бронхіальному епітелії CD44(s), CD44v6 і CD44v7-8 імуногістохімічним методом не вияв- ляються; експресія CD44 у злоякісних пухлинах легені варіабельна і залежить від гістологічної фор- ми раку: більша експресія цих АМ характерна для високодиференційованого плоскоклітинного раку порівняно з муцинозним раком, при цьому різниця між експресією молекул CD44 у поверхневих і гли- боких ділянках пухлини відсутня [57]. Епітелій протоків і міоепітелій МЗ експресує CD44s в усіх випадках (100%) норми і доброякісних новоут- ворень. З появою атипії і злоякісної трансформації ця експресія значно знижується і становить 83% у клітинах Са іn situ, 46 і 26% відповідно при І та ІІ стадії протокової карциноми. Обернений напря- мок змін спостерігають для експресії CD44v6: 0% — у нормальній МЗ, 15% — за умови інтрадуктальної гіперплазії, 100% — при Са іn situ, 82–94% відповідно при І та ІІ стадії інфільтруючої протокової карцино- ми, 100% — у метастазах (М) раку у лімфатичні вуз- ли (ЛВ); інтенсивна дифузна експресія відзначена не лише в інфільтруючих карциномах МЗ, але й на- вколо пухлинних осередків у ЛВ. На підставі цьо- го констатовано, що зменшення експресії CD44s супроводжується збільшенням експресії CD44v6 і стромального НА у карциномах МЗ, а разом узяті ці молекулярні маркери відіграють важливу роль у роз- витку і прогресії цих пухлин [53, 54]. Експресія CD44 значно підвищена на мембрані клітин папілярного раку щитоподібної залози, що сприяє його прогресії і метастазуванню, проте у хво- рих на рак із супутнім аутоімунним тиреоїдитом та- кий феномен не відмічали [63]. В іншій роботі показано, що експресія CD44 порівняно більша у хворих на рак різного ґенезу (рак шийки матки, МЗ, нирки, легені, сечово- го міхура) з регіонарними М, ніж без них. Мем- бранна експресія Е-кадгерина і β-катеніна, на- впаки, має негативну кореляцію із наявністю М незалежно від гістологічного типу і локалізації злоякісних пухлин [58]. Імуногістохімічний аналіз первинних меланом із МкАТ проти всіх ізоформ CD44 показав, що підвищена експресія CD44 виявлена у 74%, при цьому вона корелювала із розповсюдженістю пухлини [59]. Встановлено та- кож залежність АМ від ступеня диференціювання ПК: гіперекспресія CD44v7-v8 збільшувалась пропорційно ступеням диференціювання раку простати за Глісоном (Gleason) [60] і зменшува- лась зі збільшенням стадії уротеліального раку [61]. У низькодиференційованих карциномах сечово- го міхура визначено не лише збільшення експресії CD44, але й перерозподіл білка із клітин у строму, особливо у випадках із судинною інвазією ПК і М у ЛВ [62]. В іншому дослідженні показано суттєве зниження експресії CD44, Е-кадгерина і β-катеніна в карциномах з уротелію з прогресуючим перебігом і визначено, що експресія CD44 є незалежним фак- тором виживаності хворих [61]. ПК неінвазійного раку простати експресу- ють ізоформи СD44 з високою молекулярною ва- гою (CD44v3-v10), які протидіють функції CD44s шляхом редукції А та інвазії судин через негатив- ний вплив MMP-14. Хоча при раку простати, крім ізоформ CD44 v7-v10, експресується ще один мар- кер клітинної А Muc18, інвазія більше асоційована з гіперекспресією CD44v9, ніж з експресією Muc18 [36]. Ці факти ще раз підкреслюють роль CD44 як супресора метастазування раку простати [64]. Відомо, що рак яєчника (РЯ) характеризується ча- стими рецидивами і резистентністю до цитостатиків. Клітини, що виділені із солідних осередків РЯ та із асциту хворих, характеризуються експресією CD44, MyD88, активністю транскрипційного фактора NFκB, продукцією цитокінів і хемокінів. Згідно з деякими дослідженнями, при підвищеній експресії CD44 у клітинах РЯ перебіг пухлинного проце- су більш сприятливий [65], а експресія варіантів сплайсингу CD44v має певну залежність від гормо- нального статусу хворих на РЯ [66]. Неоднознач- ними є результати досліджень зв’язку експресії АМ і проліферації ПК. Збільшення експресії CD44 у відповідь на стимуляцію EGF відіграє значну роль в інвазії астроцитом, подібний зв’язок не виявле- но у колоректальній карциномі. В останній також не спостерігали асоціації між експресією CD44v6 і PCNA. Водночас про значення адгезійних власти- востей ПК у проліферативному потенціалі пухлин свідчать дані, згідно з якими відновлення експресії Е-кадгерина у ракових клітинах за допомогою генно-інженерних конструкцій викликало значне зменшення проліферації та перехід від інвазійного до неінвазійного фенотипу. Останніми роками все більше дослідників схиляють ся до думки, що у процесах клітинно- клітинних взаємодій, регуляції проліферації і А задіяна ще одна молекула поверхні клітин із функціями онкобілка — CD24. Встановлено її високу експресію (від 45 до 85%) у ПК яєчника, МЗ, шлунка, проста- ти, підшлункової залози, її значення у злоякісній трансформації клітин і рості новоутворень; проте її сигнальні шляхи остаточно не визначені [12, 67]. Ци- топлазматична експресія CD24 у клітинах раку шлун- ка (аденокарциноми дифузного типу) свідчить про інвазійні потенції ПК і несприятливий прогноз [68]. Експресія CD24 пов’язана також із гетерогенністю і прогресією ПК. Такі властивості цієї поверхневої молекули пояснюються тим, що вона є лігандом Р-селектину, тромбоцитів і ендотелію [23, 69]. Таким чином, наведені вище дані свідчать про експресію АМ як при доброякісній патології, так і в злоякісних пухлинах, при цьому в значній частині досліджень акцентують увагу на асоціації експресії АМ із прогресивним ростом злоякісних пухлин різного ґенезу. Значення АМ у розвитку М. Відомо, що в основі інвазії та метастазування лежить стійка дестабілізація міжклітинних контактів. Серед останніх виділяють гомологічну А — зв’язок між однорідними клітинами, і гетерологічну — зв’язок між неоднорідними клітинами або між клітинами та іншими структурами. Саме зміна типу адгезійності — від гомологічної до гетерологічної є фактором, що обумовлює дисемінацію ПК, оскільки збільшується можливість вже відокремлених ПК вступати в кон- такти з іншими структурами (клітинами, тканина- ми). Типи А можуть обумовлювати кадгерини, що підтверджується результатами клінічних досліджень. У пухлинах хворих на немілкоклітинний рак легені з М у головний мозок відзначали сильну експресію Е-кадгерина (3+), що дозволило авторам за цим по- казником розрахувати навіть ризик розвитку М [70]. Експресія СD44 пов’язана із метастатичними вла- стивостями клітин нейробластоми [71], меланоми [59], несприятливим прогнозом РЯ [65]. Викликають інтерес результати дослідження ме- тастатичного потенціалу клітин раку товстої кишки (РТК). Імуногістохімічний аналіз АМ у первинних пухлинах товстої кишки, їх М у ЛВ і печінку показав, що у випадках раку з віддаленими М відмічається, з одного боку, редукція вмісту Е-кадгерина у ПК, з іншого — акумуляція катеніна у цитоплазмі, а на певному етапі його накопичення і в ядрах клітин. Ці зміни виявляють у первинних пухлинах, іноді задовго до розвитку М, і, на думку автора, є фак- торами несприятливого прогнозу РТК [55]. Отже, не лише експресія АМ, але навіть особливості їх розподілу можуть відображати властивості пухли- ни і потенційну можливість розвитку М. Важливо також відзначити складні механізми взаємодії клітин і ЕМ, тому що останній, у свою чергу, може сприяти експресії ПК рецепторів, специфічних для складових ЕМ. Значна роль у розвитку М відводиться білкам базальних мем- бран і ЕМ — ламініну і фібронектину [72]. При трансформації клітин кількісний і якісний склад цих білків змінюється: у більшості пухлин зниже- на кількість фібронектину, а синтез модифікованих інтегринів сприяє міграції клітин через сполучну тканину і стінки капілярів. На другій, більш пізній стадії, контакт між ПК і ендотелієм закріпляється завдяки експресії АМ VCAM-1 та ICAM-1. Слід зазначити, що інтегринові контакти стійкіші, ніж селектинові, і в цьому має значення інтегрин-альфа, який експресується багатьма типами ПК. Інвазія субендотелільного матрикса обумовлена не лише CD44, а й змінами експресії ПК інтегринових та неінтегринових рецепторів ламініна і фібронектина [30, 73]. Підвищена експресія перших і зниже- на — других є необхідною умовою для набуття ПК інвазійного та метастатичного фенотипів. Для цілеспрямованої А циркулюючих ПК до ендо- телію судин має значення вуглеводне розпізнавання, оскільки як ПК, так і ендотеліоцити несуть на своїй поверхні різні олігосахариди у складі мембран- них глікопротеїнів або гліколіпідів. Олігосахариди на поверхні ПК можуть визначати вибірковість їх метастазування у різні органи. За умов зміни ву- глеводних детермінант ПК втрачають здатність прикріплюватися до ендотелію і формувати М. У той же час початкова слабка А може підсилюватись активацією ендотелію тромбіном, гістаміном, різними цитокінами. Так, на експериментальній моделі in situ продемонстровано, що початкова А ПК до капілярів легені підтримується тромбоцита- ми [74, 75]. Відомо, що клітини у межах однієї пухлини ха- рактеризуються значною генетичною і функціо- нальною гетерогенністю, яка зберігається при їх метастазуванні, що документується вели- кою кількістю морфологічних, гістохімічних, імуногістохімічних, молекулярно-біологічних досліджень. Згідно з даними літератури вважається, що М виникає шляхом відбору клітин з певного кло- ну пухлини і є пізнім явищем в еволюції пухлин- ного росту, тому гетерогенність клітин, яка існує у первинній пухлині, може зберігатися й у М. Так, експресія CD44 у М в ЛВ була подібна до такої у клітинах первинної пухлини [57]. Останнім часом з’являються дані, що здатність пухлин до метастазу- вання може бути закладена в геномі конкретної ПК, і ці дані перегукуються із концепцією стовбурової ракової клітини. Ймовірно, при розвитку М ма- ють значення особливості порушень взаємодії стовбурової ракової клітини з мікрооточенням (niche) [76, 77]. АМ обумовлюють взаємодію між клітинами і ЕМ під час інвазії і метастазування, про- те наявності порушень лише А для розповсюджен- ня ПК недостатньо, хоча такі порушення можуть підсилювати або знижувати інвазійний ріст пухлин. Останніми роками у процесах метастазування все більше уваги приділяється ЕМП, який може ге- нерувати механізми метастазування, у тому числі рухливість клітин, їх дедиференціювання, прогресію та резистентність ПК до цитостатиків [77, 78]. Переміщення клітин регулюється спеціальними білками цитоскелета, медіаторами, які виробляють клітини органа-мішені і ЕМ [79]. Для міграції клітин має значення активніcть ММР-9 та експресія СD44 на поверхні клітин, що визначено на лінії клітин PC3 (рак простати) [24]. Складні мембранні молекули, такі як гепарансульфатні протеоглікани (heparan sulfate proteoglicans — HSPGs), беруть участь у передачі просторової інформації від мікрооточення до клітин, викликаючи у залежності від сигна- лу їх А або міграцію [80], при цьому у мігруючих у периферичній крові клітинах злоякісної меланоми http://humbio.ru/humbio/har/0028dc0e.htm обзор обзор 8 о Н К о Л о Г И Я • Т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 9о Н К о Л о Г И Я • Т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 виявлені маркери стовбурових ракових клітин [81]. Отже, поведінка клітини залежить від комплексу ко- ординованих сигналів, що поступають від поверх- невих протеїнів через механізми А, опосередкова- них інтегринами [30, 82]. Важливим і остаточно не з’ясованим питан- ням онкології залишається органоспецифічність М. Встановлено, що органоспецифічна А ПК до компонентів ЕМ модифікується умовами мікрооточення; крім того, на метастазуючі ПК, що циркулюють у периферічній крові, впливають та- кож гідродинамічні потоки. Важливу роль відіграє кіназа фокальних контактів (FAK — focal adhesion kinase) — ключовий фермент для стимуляції сиг- нальних каскадів, ініційованих інтегринами, який бере участь у ранніх етапах формування М [75]. Критичну роль у органоспецифічності метаста- зування (зокрема в печінку) відіграє хемокіновий рецептор CXCR4, про що свідчать результати ек- спериментальних досліджень з формування М у печінку клітинних ліній гепатоми HEP-G2 і РТК HT-29LMM [74]. З огляду на наведене вище зверта- ють увагу дані про роль у канцерогенезі білка Wnt — ключового регулятора індивідуального розвитку. Цей білок здатний поляризувати клітини і стиму- лювати їхнє спрямоване переміщення навіть у ви- падках, коли клітини не контактують між собою, причому це стосується як ембріональних, так і ПК [83]. Такий безумовно важливий факт потребує по- дальшого дослідження ролі цього білка у процесах А ПК та їх метастазування. CD44 і СD24 як потенційні маркери ракової стовбурової клітини. Останніми роками з’являється все більше доказів про існування особливої субпопуляції ПК, які належать до ракових стовбурових клітин (Cancer Stem Cells — CSC), від яких, у свою чергу, зале- жить ріст пухлин, розвиток рецидивів після лікування і М [84–87]. Для дослідження ефектів малігнізації і фундаментальних властивостей злоякісних солідних пухлин з урахуванням концепції стовбурових клітин запропоновано математичну модель [88]. Згідно з нею пухлини з наявністю CSC-фенотипу швидше про- являють інвазійні властивості, ніж пухлини без та- кого фенотипу, їх клітинна гетерогенність вища, що може бути причиною резистентності таких клітин до поліхіміотерапії і променевої терапії [89, 90]. Не- зважаючи на ряд досліджень щодо CSC [85, 91, 92], залишаються невідомими родоначальні клітини, з яких виникає CSC. Це нормальні стовбурові клітини, в яких порушені процеси проліферації, чи більш диференційовані популяції клітин, що стали здат- ними до самооновлення? Вирішення цих питань потребує подальших досліджень, хоча вже тепер існують поодинокі дані про роль стовбурових клітин при патогенезі пухлинного росту [93] і описано WNT сигнальний шлях у CSC солідних пухлин [94, 95]. Згідно з даними літератури, маркером CSC є експресія CD133 (prominin-1), яку виявлено у ПК різного ґенезу. Хоча цей трансмем бранний білок відмічено і в нормальних стовбу рових клітинах, вважають, що у CSC він гіперекспресований. Ідентифіковані наступні фенотипи CSC: СD44+, CD133+ (рак простати), CD44+, CD24+, ESA+? (ESA — epithelial specific antigen) (рак підшлункової залози), CD44+EpCAM+ (колоректальний рак), CD44+CD166+ (колоректальний рак), CD44+CD24−/ low (рак молочної залози). Клітини з фенотипом CD44+CD24−/low пред- ставляють невелику популяцію первинного раку МЗ, але вони асоціюються із самооновленням і знач- ним туморогенним потенціалом [21, 96]. З іншого боку, існують дані, що за наявності клітинного фе- нотипу CD44+CD24−/low перебіг пухлинного про- цесу не характеризується рецидивами, оскільки вони піддаються дії цитостатиків, зокрема герцеп- тину [85], і, навпаки, за наявності фенотипу CD44– CD24+ виживаність хворих значно гірша [97]. Знач- ний інтерес викликає дослідження, в якому клітини з CSC-фенотипом (CD44+CD24+ESA+) у пухли- нах підшлункової залози становлять лише 0,2–0,8% всіх ПК, але характеризуються значним тумороген- ним потенціалом, який перевищує у багато разів потенціал інших ПК без такого молекулярного фено- типу [98]. При вивченні експресії CD44 в 6 клітинних лініях раку шлунка встановлено, що експресія цьо- го маркера відмічена лише в 3 (MKN-45, MKN- 74, NCI-N87). Клітини з фенотипом CD44+ фор- мували сфероїди при культивуванні і відзначалися туморогенністю. Інші потенціальні маркери CSC, такі як CD24, CD133, CD166, SSEA-1 і SSEA-4 (stage- specific embryonic antigen-1 і -4), не корелювали зі зга- даними ознаками. Клітини з фенотипом, подібним до CSC, виявляють у кістковому мозку хворих на ранній рак МЗ, причому такий фенотип відмічали в усіх клітинах, позитивних на цитокератини [99]. У дослідженні, присвяченому скринінгу популяції клітин РТК, виявлено групу клітин із гіперекспресією CD44. Ці клітини мали всі властивості CSC: здатність до самооновлення і швидкого формування пухлин, аналогічних материнській пухлині, причому для формування нової пухлини потрібно було всього 10 клітин із гіперекспресією CD44, що в 10–50 разів пе- ревищувало туморогенність інших ПК [96]. Харак- терною ознакою CD44(+) клітин раку шлунка була підвищена резистентність до хіміотерапії або проме- невих впливів, в якій важливу роль відіграють ряд сиг- нальних каскадів, у тому числі EGF/EGFR, SCF (stem cell factor), Notch і/або Wnt/beta-catenin [100]. Тому можна зробити висновок, що хоча гіперекспресія білка CD44 не є єдиним молекулярним маркером CSC, виявлення такої експресії є відправною точ- кою для подальшого вивчення характеристик цих клітин в аспекті їх міжклітинних зв’язків та змін під час ЕМП і МЕП. Таким чином, аналіз літературних даних свідчить, що А ПК є актуальною і важливою, але ще остаточ- но не вирішеною проблемою онкології, особли- во тих її розділів, які стосуються патогенезу, інвазії і метастазування пухлин. Наведені в огляді резуль- тати клінічних, імуногістохімічних і молекулярно- біологічних досліджень переконують, що А клітин одна до одної, до ендотелію і компонентів ЕМ є складним біологічним процесом, реалізація якого за- лежить від багатьох факторів — особливостей і ста- ну комплексу СD44-кадгерин-катенін-цитоскелет та інших АМ в ПК, з одного боку, та ЕМ і стану ендотелію судин — з іншого. Міжклітинні взаємодії важливі не лише для збереження структури ткани- ни в нормі, вони мають кардинальне значення для міграції ПК, інвазії у підлеглу строму, метастазу- вання. Реалізація зазначених процесів відбувається за умов координації ПК та функціонування ряду сигнальних шляхів. Можна зробити висновок, що трансмембранна молекула СD44 та пов’язані з нею протеїни здійснюють «моніторинг» за функцією клітин і змінами ЕМ, впливаючи таким чином на такі важливі клітинні процеси, як диференціація, проліферація, інвазія, метастазування. Визначення субпопуляції клітин із фенотипом СD44+СD24+ є пер- спективним напрямком досліджень для встановлення ролі АМ як у рості пухлин, так і у їх прогресії, а також як молекулярної мішені для терапевтичних впливів. ЛІТЕРАТУРА 1. Engler AJ, Humbert PO, Wehrle-Haller B, et al. Multiscale Modeling of Form and Function. Science 2009; 324: 208–12. 2. Бродский ВЯ. Клеточная теория. Развитие в исследо- ваниях межклеточных взаимодействий. Онтогенез 2009; 40: 323–33. 3. Edelman GM. Expression of cell adhesion molecules during embryogenesis and regeneration. Exp Cell Res 1985; 161: 1–16. 4. Hay ED. An overview of epithelio-mesenchymal transformation. Acta Anat (Basel) 1995; 154: 8–20. 5. Ip YT, Gridley T. Cell movements during gastrulation: Snail dependent and independent pathways. Curr Opin Genet Dev 2002; 12: 423–9. 6. Chaffer CL, Thompson EW, Williams ED. Mesenchymal to epithelial transition in development and disease. Cells Tissues Organs 2007; 185: 7–19. 7. Friedl P, Wolf K. Plasticity of cell migration: a multiscale tuning model. J Exp Med 2010; 18: 11–9. 8. Thiery JP, Sleeman JP. Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7: 131–42. 9. Копнин БП. Современные представления о механизмах злокачесвтенного роста. Х Рос онкол когресс. Москва, 2006: www.rosoncoweb.ru/congress/ru/10/35.htm. 10. Thompson EW, Newgreen DF, Tarin D. Carcinoma invasion and metastasis: A role for epithelial-mesenchymal transition? Cancer Res 2005; 65: 5991–5. 11. Kang Y, Massague J. Epithelial-mesenchymal transitions: Twist in development and metastasis. Cell 2004; 118: 277–9. 12. Christiansen JJ, Rajasekaran AK. Reassessing epithelial to mesenchymal transition as a prerequisite for carcinoma invasion and metastasis. Cancer Res 2006; 66: 8319–26. 13. Hugo H, Ackland ML, Blick T, et al. Epithelial— mesenchymal and mesenchymal—epithelial transitions in carcinoma progression. J Cell Physiol 2007; 213: 374–83. 14. Gos M, Miłoszewska J, Przybyszewska M. Epithelial- mesenchymal transition in cancer progression. Postepy Biochem 2009; 55: 121–8. 15. Lessan K, Aguiar DJ, Oegema T, et al. CD44 and ß1 integrin mediate ovarian carcinoma cell adhesion to peritoneal mesothelial cells. Amer J Pathol 1999; 154: 1525–37. 16. Legg JW, Lewis CA, Parsons M, et al. A novel PKC- regulated mechanism controls CD44–ezrin association and directional cell motility. Nat Cell Biol 2007;4: 399–407. 17. Morgan MR, Humphries MJ, Bass MD. Syntrgistic control of cell adhesion by integrins and syndecans. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 957–69. 18. Marhaba R, Zöller M. CD44 in cancer progression: adhesion, migration and growth regulation. J Mol Histol 2004; 35: 211–31. 19. Trzpis M, McLaughlin PMJ, de Leij LMFH, et al . Epithelial Cell Adhesion Molecule: More than a Carcinoma Marker and Adhesion Molecule. Am J Pathol 2007; 171: 386–95. 20. Cui W, Ke JZ, Zhang Q, et al. The intracellular domain of CD44 promotes the fusion of macrophages. Blood 2006; 107: 796–805. 21. Sheridan C, Kishimoto H, Fuchs RK. CD44+/CD24- breast cancer cells exhibit enhanced invasive properties: an early step necessary for metastasis. Breast Cancer Res 2006; 8: R59. 22. Naot D, Sionov RV, Ish-Shalo D. CD44: structure, function, and association with the malignant process. Adv Cancer Res 1997; 71: 241–319. 23. Polyak K, Shipitsin M, Campbell-Marrotta LL, et al. Breast tumor heterogeneity: causes and consequences. VIII Breast Cancer Conference: Latest Advances in Breast Cancer. Madrid, Spain, 2009. Breast Cancer Res 2009; 11 (Suppl 1): S18doi. 24. Desai B, Rogers MJ, Chellaiah MA. Mechanisms of osteopontin and CD44 as metastatic principles in prostate cancer cells. Mol Cancer 2007; 6: 18. 25. Fodde R, Brabletz T. Wnt/beta-catenin signaling in cancer stemness and malignant behavior. Curr Opin Cell Biol 2007; 19: 150–8. 26. Klymkowsky MW. Beta-catenin and its regulatory network. Hum Pathol 2005; 36: 225–7. 27. Bolos V, Peinado H, Perez-Moreno MA, et al. The transcription factor Slug represses E-cadherin expression and induces epithelial to mesenchymal transitions: A comparison with Snail and E47 repressors. J Cell Sci 2003; 116: 499–511. 28. Gordan JD, Bertout JA, Hu CJ, et al. Hypoxia attenuates the expression of E-cadherin via up-regulation of SNAIL in ovarian carcinoma cells. Amer J Pathol 2007; 163: 1437–47. 29. Bourrguignon LY, Iida N, Welsh CF, et al. Involvement of CD44 and its variant isoforms in membrane-cytoskeleton interaction, cell adhesion and tumor metastasis. J Neurooncol 1995; 26: 201–8. 30. Schmidt S, Friedl P. Interstitial cell migration: integrin- dependent and alternative adhesion mechanisms. Cell Tissue Res 2010; 339: 83–92. 31. Ino Y, Gotoh M, Sakamoto M, et al. Dysadherin, a cancer-associated cell membrane glycoprotein, down-regulates E-cadherin and promotes metastasis. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 365–70. 32. Nawshad A, Medici D, Liu CC, et al. TGFbeta3 inhibits E-cadherin gene expression in palate medial-edge epithelial cells through a Smad2-Smad4-LEF1 transcription complex. J Cell Sci 2007; 120: 1646–53. 33. Schroeder JA, Adriance MC . MUC1 alters beta-catenin- dependent tumor formation and promotes cellular invasion. Oncogene 2003; 22: 1324–32. 34. Ng T, Parsons M, Hughes WE, et al. Ezrin is a downstream effector of trafficking PKC-integrin complexes involved in the control of cell motility. EMBO J 2001; 20: 2723–41. 35. Boldrini P, Peres SV, Morini S, et al. Immunoexpression of Ezrin and CD44 in patients with osteosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 2010; 32: e213–7. 36. Harrison GM, Davies G, Martin TA, et al. Distribution and expression of CD44 isoforms and Ezrin during prostate cancer- endothelium interaction. Int J Oncol 2002; 21: 935–40. 37. Harrison GM, Davies G, Martin TA, et al. The influence of CD44v3-v10 on adhesion, invasion and MMP-14 expression in prostate cancer cells. Oncol Rep 2006; 15: 199–206. http://www.maikonline.com/maik/articleParamSearch.do?author=%D0%92.+%D0%AF.+%D0%91%D1%80%D0%BE%D0%B4%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9 обзор обзор 10 о Н К о Л о Г И Я • Т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 11о Н К о Л о Г И Я • Т. 1 3 • № 1 • 2 0 1 1 38. Lu Z, Ghosh S, Wang Z, et al. Downregulation of caveolin-1 function by EGF leads to the loss of E-cadherin, increased transcriptional activity of beta-catenin, and enhanced tumor cell invasion. Cancer Cell 2003; 4: 499–515. 39. Plumb CL, Adamcic U, Shahrzad S, et al. Modulation of the tumor suppressor protein {alpha}-catenin by ischemic microenvironment. Am J Pathol 2009; 175: 1662–74. 40. Rosivatz E, Becker KF, Kremmer E, et al. Expression and nuclear localization of Snail, an E-cadherin repressor, in adenocarcinomas of the upper gastrointestinal tract. Virchows Arch 2006; 448: 277–87. 41. Batlle E, Sancho E, Franci C, et al. The transcription factor snail is a repressor of E-cadherin gene expression in epithelial tumour cells. Nat Cell Biol 2000; 2: 84–9. 42. Veveris-Lowe TL, Lawrence MG, Collard RL, et al. Kallikrein 4 (hK4) and prostate-specific antigen (PSA) are associated with the loss of E-cadherin and an epithelial- mesenchymal transition (EMT)-like effect in prostate cancer cells. Endocr Relat Cancer 2005; 12: 631–43. 43. Auersperg N, Pan J, Grove BD, et al. E-cadherin induces mesenchymal-to-epithelial transition in human ovarian surface epithelium. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 6249–54. 44. Wadlow PC, Wittner BS, Finley SA, et al. Systems level modeling of cancer-fibroblast interaction. PLoS One 2009; 4: e6888. 45. Simpson MA, Lokeshwar VB. Hyaluronan and hyaluronidase in genitourinary tumors. Front Biosci 2008; 13: 5664–80. 46. Sugahara KN, Hirata KN, Tanaka T, et al. Chondroitin sulfate E fragments enhance CD44 cleavage and CD44-dependent motility in tumor cells. Cancer Res 2008; 68: 7191–9. 47. Sugahara KN, Murai T, Nishinakamura H, et al. Hyaluronan oligosaccharides induce CD44 cleavage and promote cell migration in CD44-expressing tumor cells. J Biol Chem 2003; 278: 32259–65. 48. Afify A, Purnell P, Nguyen L. Role of CD44s and CD44v6 on human breast cancer cell adhesion, migration, and invasion. Exp Mol Pathol 2009; 86: 95–100. 49. Xing F, Saidou J, Watabe K. Cancer associated fibroblasts (CAFs) in tumor microenvironment. Front Biosci 2010; 15: 166–79. 50. Осинский СП, Глузман ДФ, Клифф Й и др. Молекуляр- ная диагностика опухолей. Киев, 2007. 246 с. 51. Ганусевич ИИ. Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. I. Харак- теристика МСМП, регуляция их активности, прогностиче- ское значение. Онкология 2010; 43: 10–6. 52. Okamoto I, Tsuiki H, Kenyon LC, et al. Proteolytic Cleavage of the CD44 Adhesion Molecule in Multiple Human Tumors. Amer J Pathol 2002; 160: 441–7. 53. Afify A, McNiel MA, Braggin J, et al. Expression of CD44s, CD44v6, and hyaluronan across the spectrum of normal- hyperplasia-carcinoma in breast. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2008; 16: 121–7. 54. Afify A, Pyrnell P, Nguyen L. Role of CD44s and CD44v6 on human breast cancer cell adhesion, migration, and invasion. Exp Mol Pathol 2009, 86: 95–100. 55. Делекторская В, Перевощиков А, Головков ДА. Моле- кулы межклеточной адгезии как факторы инвазии и метаста- зирования при раке толстой кишки. Мол мед 2007; (1): 50–4. 56. Klemmt PAB, Carver JG, Koninck P, et al. Endometrial cells from women with endometriosis have increased adhesion and proliferative capacity in response to extracellular matrix components: towards a mechanistic model for endometriosis progression. Hum Reprod 2007; 22: 3139–47. 57. Ylagan LR, Scholes J, Demopoulos R. CD44.A Marker of Squamous Differentiation in Adenosquamous Neoplasms. Arch Pathol Labor Med 2000; 124: 212–5. 58. Завалишина ЛЭ. Молекулярно-биологические факто- ры инвазивного роста и метастазирования рака при морфо- логическом исследовании. Дис ... д-ра биол наук: 14.00.14. Москва, 2006. 292 с. 59. Бонитсис H, Батистату A, Карантима C и др. Роль кад- герин/катенинового комплекса при злокачественной мела- номе. Онкология 2006; 28: 187–94. 60. Iczkowski KA, Bai S, Pantazis CG. Prostate cancer over expresses CD44 variants 7–9 at the messenger RNA and protein level. Anticancer Res 2003; 23: 3129–40. 61. Klatte T, Seligson DB, Rao GY, et al. Absent CD44v6 expression is an independent predictor of poor urothelial bladder cancer outcome. J Urol 2010; 183 (6): 2403–8. 62. Андреева ЮЮ. Морфологические и молекулярно-био- логические факторы прогноза рака мочевого пузыря. [Авто- реф дис … докт мед наук]. Киев, 2009. 43 c. 63. Nishiyama M, Takeda K, Moriki T, et al. Hashimoto thyroiditis alters CD44 expression in thyroid papillary carcinoma with nodal metastasis. Endocr J 2000; 47 (Suppl): P-408. 64. Omara-Opyene, Qui J, Shah GV, et al. Prostate cancer invasion is influenced more by expression of a CD44 isoform including variant 9 than by Muc18. Lab Inv 2004; 84: 894–907. 65. Sillanpaa S, Anttila MA, Voutilainen K, et al. CD44 expression indicates favorable prognosis in epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 5318–24. 66. Stickeler E, Vogl FD, Denkinger T, et al. Soluble CD44 splice variants and pelvic lymph node metastasis in ovarian cancer patients. Int J Mol Med 2000; 6: 595–601. 67. Sagiv E, Arber N. The novel oncogene CD24 and its arising role in the carcinogenesis of the GI tract: from research to therapy. Expt Rev Gastroenterol Hepatol 2008; 2: 125–33. 68. Chou YY, Jeng YM, Lee TT, et al. Cytoplasmic CD24 expression is a novel prognostic factor in diffuse-type gastric adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2007; 14: 2748–58. 69. Lim SC, Oh SH, Lim SC, et al. The role of CD24 in various human epithelial neoplasias. Pathol Res Pract 2005; 201: 479–86. 70. D’Amico TA, Aloia TA, Moore M-B, et al. Predicting the sites of metastases from lung cancer using molecular biologic markers. Ann Thorac Surg 2001; 72: 1144–8. 71. Valentiner U, Valentiner FU, Schumacher U. Expression of CD44is associated with a metastatic pattern of human neuroblastoma cells in a SCID mouse xenograft model. Tumor Biol 2008; 29: 152–160. 72. Kleinman HK, Martin GR. Matrigel: basement membrane matrix with biological activity. Semin Cancer Biol 2005; 15: 378–86. 73. Lad Y, Harburger DS, Calderwood DA. Integrin cytoskeletal interactions. Methods Enzymol 2007; 426: 69–84. 74. Gassman P, Haier J, Schluter K, et al. CXCR4 regulates the early extravasation of metastatic tumor cells in vivo. Neoplasia 2009; 11: 651–61. 75. Sengbusch A von, Gassmann P, Fisch KM, et al. Focal adhesion kinase regulates metastatic adhesion of carcinoma cells within liver sinusoids. Am J Pathol 2005; 166: 585–96. 76. Baird L, Terskihk. The tumor microenvironment. Adv Exp Med Biol 2010; 671: 67–73. 77. Hill RP, Marie-Egyptiene DT, Hedley DW, et al. Cancer stem cells, hypoxia and metastasis. Семин радиац онкол 2009; 19: 106–11. 78. Iwatsuki M, Mimori K, Yokobori T, et al. Epithelial- mesenchymal transition in cancer development and its clinical significance. Cancer Sci 2010; 101: 293–9. 79. Willipinski-Stapelfeldt B, Riethdorf S, Assmann V, et al. Changes in cytoskeletal protein composition indicative of an epithelial-mesenchymal transition in human micrometastatic and primary breast carcinoma cells. Clin Cancer Res 2005; 11: 8006–14. 80. Bishop JR, Schuksz M, Esko JD. Heparan sulphate proteoglycans fine-tune mammalian physiology. Nature 2007; 6: 1030–7. 81. Fusi A, Busse A, Ochsenreiter S, et al. Expression of stem cell markers in circulating melanoma cells. 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2009. J Clin Oncol 2009; 27 (Suppl): e22056. 82. Berrier AL, Yamada KM. Cell-matrix adhesion. J Cell Phisiol 2007; 213: 565–73. 83. Witze ES, Litman ES, Argast GM, et al. Wnt5a control of cell polarity and directional movement by polarisedredistribution of adhesionreceptors. Science 2008; 320: 365–9. 84. Macingova Z, Filip S. Cancer stem cells--new approach to cancerogenensis and treatment. Acta Medica (Hradec Kralove) 2008; 51: 139–44. 85. Cavaliere C, Corvigno S, Galgani M, et al. Combined inhibitory effect of formestane and herceptin on a subpopulation of CD44+/CD24low breast cancer cells. Cancer Sci 2010; 101: 1661–9. 86. Cho RW, Clarke MF. Recent advances in cancer stem cells. Curr Opin Genet Dev2008; 18: 48–53. 87. Gupta PB, Chaffer CL, Weinberg RA. Cancer stem cells: mirage or reality? Nat Med 2009; 15: 1010–2. 88. Sottoriva A, Verhoeff JJC, Borovski T, et al. Cancer stem sell tumor model reveals invasive morphology and increased phenotypical heterogeneity. Cancer Res 2010; 70: 46–56. 89. Phillips TM, Mc Bride WH, Pajonk F. The response of CD24(-/low)/CD44+ breast cancer-initiating cells to radiation. J Natl Cancer Inst 2006; 98 (20): 1777–85. 90. Iannolo G, Conticello C, Memeo L, et al. Apoptosis in normal and cancer stem cells. Critical Rev Oncol/Hematol 2008; 66 (1): 42–51. 91. Boman BM, Wicha MS. Cancer stem sells: a step toward the cure. JCO 2008; 26: 2795–9. 92. Welte Y, Adjaye J, Lehrach HR, et al. Cancer stem cells in solid tumors: elusive or illusive? Cell Commun Signal 2010; 8: 6. 93. Vassilopoulos A, Wang RH, Petrovas C, et al. Identification and characterization of cancer initiating cells from BRCA1 related mammary tumors using markers for normal mammary stem cells. Int J Biol Sci 2008; 4:133–42. 94. Reya T, Clevers H. Wnt signalling in stem cells and cancer. Nature 2005; 434: 843–50. 95. Regenbrecht CR, Lehrach H, Adjaye J. Stemming Cancer: Functional Genomics of Cancer Stem Cells in Solid Tumors. Stem Cell Rev 2008; 4: 319–28. 96. Dalerba P, Scott JD, Park I-K, et al. Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells. PNAS 2007; 104: 10158–63. 97. Mylona E, Giannopoulou I, Fasomytakis E, et al. The clinicopathologic and prognostic significance of CD44+/CD24(-/ low) and CD44-/CD24+ tumor cells in invasive breast carcinomas. Hum Pathol 2008; 39: 1096–102. 98. Li C, Heidt DG, Dalerba P, et al. Identification of pancreatic cancer stem cells. Cancer Res 2007; 67: 1030–7. 99. Balic M, Lin H, Young L, et al. Most Early Disseminated Cancer Cells Detected in Bone Marrow of Breast Cancer Patients Have a Putative Breast Cancer Stem Cell Phenotype Clinical. Cancer Res 2006; 12: 5615. 100. Ischenko I, Seeliger H, Schaffer M, et al. Cancer stem cells: how can we target them? Curr Med Chem 2008; 15: 3171–84. THE ADHESION MOLECULES AND THEIR IMPORTANCE IN CANCER DEVELOPMENT L.Z. Polishchuk, O.D. Riabtseva, N.Y. Lukianova, V.F. Chekhun Summary. The literature data of importance of adhesion molecules (A) in cancer pathogenesis are summarized. The structure and function of these molecules, the mechanisms of disorder of adhesion under cancer growth is discussed. The role of adhesion changes in metastasis and manifestation of tumor heterogeneity according to metastasis potential is mentioned. CD44 and CD24 as potential markers of cancer stem cells are characterized. The research of adhesion molecules is starting point for study of inter-cell communication changes in cancer progression, epithelial-mesenchymal and mesenchymal- epithelial transition, for characteristic of invasive and metastatic phenotypes of cancer cells and investigations of new therapeutic approaches. Key Words: adhesion molecules, CD44, CD24, E-cadherin, catenins, invasion, metastasis, epithelial-mesenchymal transition, mesenchymal- epithelial transition, cancer stem cells Адреса для листування: Поліщук Л.З. 03022, Київ, вул. Васильківська, 45 Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України E-mail: onconet@onconet.kiev.ua http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lim SC%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract http://www.biosignaling.com/sfx_links.asp?ui=1478-811X-8-6&bibl=B24 http://www.sciencedirect.com/science/journal/10408428
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-19733
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-01T14:03:35Z
publishDate	2011
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Рябцева, О.Д. Лук’янова, Н.Ю. Чехун, В.Ф. Поліщук, Л.З. 2011-05-12T17:16:32Z 2011-05-12T17:16:32Z 2011 Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин / Л.З. Поліщук, О.Д. Рябцева, Н.Ю. Лук’янова, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2011. — 13, N 1. — С. 4-11. — Бібліогр.: 100 назв. — укр. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19733 Узагальнено дані літератури щодо значення молекул адгезії (А) у патогенезі злоякісних новоутворень. Розглянуті структура і функції цих молекул, механізми порушення А при злоякісному рості. Відзначено роль змін А у метастазуванні і проявах гетерогенності пухлин за метастатичним потенціалом. Охарактеризовані CD44 і СD24 як потенційні маркери ракової стовбурової клітини. Констатовано, що дослідження адгезійних молекул є відправною точкою для вивчення ролі змін міжклітинних зв’язків у прогресії злоякісних пухлин, епітеліально-мезенхімальному і мезенхімально- епітеліальному переходах, а також для характеристики інвазивного та метастатичного фенотипів пухлинних клітин та для розробки нових терапевтичних підходів. Ключові слова: молекули адгезії, CD44, CD24, Е-кадгерин, катеніни, інвазія, метастазування, епітеліально- мезенхімальний перехід, мезенхімально-епітеліальний перехід, ракові стовбурові клітини. The literature data of importance of adhesion molecules (A) in cancer pathogenesis are summarized. The structure and function of these molecules, the mechanisms of disorder of adhesion under cancer growth is discussed. The role of adhesion changes in metastasis and manifestation of tumor heterogeneity according to metastasis potential is mentioned. CD44 and CD24 as potential markers of cancer stem cells are characterized. The research of adhesion molecules is starting point for study of inter-cell communication changes in cancer progression, epithelial-mesenchymal and mesenchymalepithelial transition, for characteristic of invasive and metastatic phenotypes of cancer cells and investigations of new therapeutic approaches. Key Words: adhesion molecules, CD44, CD24, E-cadherin, catenins, invasion, metastasis, epithelial-mesenchymal transition, mesenchymalepithelial transition, cancer stem cells. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Обзор Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин The adhesion molecules and their importance in cancer development Article published earlier
spellingShingle	Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин Рябцева, О.Д. Лук’янова, Н.Ю. Чехун, В.Ф. Поліщук, Л.З. Обзор
title	Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин
title_alt	The adhesion molecules and their importance in cancer development
title_full	Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин
title_fullStr	Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин
title_full_unstemmed	Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин
title_short	Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин
title_sort	молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин
topic	Обзор
topic_facet	Обзор
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/19733
work_keys_str_mv	AT râbcevaod molekuliadgezíítaíhznačennâprirozvitkuzloâkísnihpuhlin AT lukânovanû molekuliadgezíítaíhznačennâprirozvitkuzloâkísnihpuhlin AT čehunvf molekuliadgezíítaíhznačennâprirozvitkuzloâkísnihpuhlin AT políŝuklz molekuliadgezíítaíhznačennâprirozvitkuzloâkísnihpuhlin AT râbcevaod theadhesionmoleculesandtheirimportanceincancerdevelopment AT lukânovanû theadhesionmoleculesandtheirimportanceincancerdevelopment AT čehunvf theadhesionmoleculesandtheirimportanceincancerdevelopment AT políŝuklz theadhesionmoleculesandtheirimportanceincancerdevelopment

Молекули адгезії та їх значення при розвитку злоякісних пухлин

Репозитарії

Схожі ресурси