Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.)

У доповіді наведено деякі найважливіші результати актуальних досліджень вчених Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України зі створення мішень-орієнтованих лікарських засобів. Запропоновані підходи та отримані результати є перспективними для цілеспрямованого пошуку й розроблення нови...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2024
Автор:	Ларіонов, В.Б.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2024
Назва видання:	Вісник НАН України
Теми:	З кафедри Президії НАН України
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/202075
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.) / В.Б. Ларіонов // Вісник Національної академії наук України. - 2024. - № 11. - С. 56-62. — Бібліогр.: 16 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-202075
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-2020752025-03-05T01:00:21Z Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.) Medicinal chemistry in the development and implementation of selective targeted drugs in clinical practice (Transcript of scientific report at the meeting of the Presidium of NAS of Ukraine, September 18, 2024) Ларіонов, В.Б. З кафедри Президії НАН України У доповіді наведено деякі найважливіші результати актуальних досліджень вчених Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України зі створення мішень-орієнтованих лікарських засобів. Запропоновані підходи та отримані результати є перспективними для цілеспрямованого пошуку й розроблення нових ефективних лікарських засобів, зокрема з використанням концепції полімодальності реалізації фармакологічного ефекту через рецептор-орієнтовані та рецептор-селективні механізми. The report presents some of the most important results of current research by scientists of the O.V. Bogatsky Physico- Chemical Institute of the National Academy of Sciences of Ukra ine on the development of targeted drugs. The proposed approaches and the obtained results are promising for the targeted search and development of new effective drugs, in particular, using the concept of polymodality of pharmacological effect realization through receptor-oriented and receptor- selective mechanisms. 2024 Article Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.) / В.Б. Ларіонов // Вісник Національної академії наук України. - 2024. - № 11. - С. 56-62. — Бібліогр.: 16 назв. — укр. 1027-3239 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/202075 DOI: doi.org/10.15407/visn2024.11.056 uk Вісник НАН України application/pdf Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	З кафедри Президії НАН України З кафедри Президії НАН України
spellingShingle	З кафедри Президії НАН України З кафедри Президії НАН України Ларіонов, В.Б. Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.) Вісник НАН України
description	У доповіді наведено деякі найважливіші результати актуальних досліджень вчених Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України зі створення мішень-орієнтованих лікарських засобів. Запропоновані підходи та отримані результати є перспективними для цілеспрямованого пошуку й розроблення нових ефективних лікарських засобів, зокрема з використанням концепції полімодальності реалізації фармакологічного ефекту через рецептор-орієнтовані та рецептор-селективні механізми.
format	Article
author	Ларіонов, В.Б.
author_facet	Ларіонов, В.Б.
author_sort	Ларіонов, В.Б.
title	Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.)
title_short	Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.)
title_full	Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.)
title_fullStr	Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.)
title_full_unstemmed	Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.)
title_sort	медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні президії нан україни 18 вересня 2024 р.)
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2024
topic_facet	З кафедри Президії НАН України
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/202075
citation_txt	Медична хімія у створенні та впровадженні в клінічну практику селективних мішень-орієнтованих лікарських засобів (стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вересня 2024 р.) / В.Б. Ларіонов // Вісник Національної академії наук України. - 2024. - № 11. - С. 56-62. — Бібліогр.: 16 назв. — укр.
series	Вісник НАН України
work_keys_str_mv	AT laríonovvb medičnahímíâustvorennítavprovadžennívklíníčnupraktikuselektivnihmíšenʹoríêntovanihlíkarsʹkihzasobívstenogramadopovídínazasídanníprezidíínanukraíni18veresnâ2024r AT laríonovvb medicinalchemistryinthedevelopmentandimplementationofselectivetargeteddrugsinclinicalpracticetranscriptofscientificreportatthemeetingofthepresidiumofnasofukraineseptember182024
first_indexed	2025-11-24T03:09:22Z
last_indexed	2025-11-24T03:09:22Z
_version_	1849639580936962048
fulltext	56 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (11) МЕДИЧНА ХІМІЯ У СТВОРЕННІ ТА ВПРОВАДЖЕННІ В КЛІНІЧНУ ПРАКТИКУ СЕЛЕКТИВНИХ МІШЕНЬ-ОРІЄНТОВАНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ Стенограма доповіді на засіданні Президії НАН України 18 вере сня 2024 року У доповіді наведено деякі найважливіші результати актуальних дослі- джень вчених Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН Укра- їни зі створення мішень-орієнтованих лікарських засобів. Запропоновані підходи та отримані результати є перспективними для цілеспрямовано- го пошуку й розроблення нових ефективних лікарських засобів, зокрема з використанням концепції полімодальності реалізації фармакологічного ефекту через рецептор-орієнтовані та рецептор-селективні механізми. Шановні члени Президії! Шановні колеги! Одним із перспективних сучасних методів по шуку лікарських засобів є мішень-орієнтований підхід, який, на відміну від кла- сичного фенотипічно-орієнтованого підходу, полягає у попере- дньому визначенні ключових мішеней захворювання та шляхів впливу на них. В основі мішень-орієнтованого підходу лежить поняття «біологічна мішень». Під цим терміном розуміють структуру (фермент, рецептор, іонний канал чи іншу біологічну струк- туру), функції якої можуть бути модифіковані в стані хворо- би або під впливом певних стимулів (ендогенний ліганд чи лікарський засіб). У фармацевтичних дослідженнях термін «біологічна мішень» здебільшого використовують для опису нативної структури в організмі, активність якої змінюється під впливом лікарського засобу з подальшою специфічною відпо- віддю (терапевтичний ефект, побічна дія). В цьому разі біоло- гічну мішень називають мішенню лікарського засобу, або тера- певтичною мішенню. На рис. 1 наведено розподіл за типом мішеней, визначених для вже наявних лікарських засобів. Як можна бачити, найчис- ЛАРІОНОВ Віталій Борисович — доктор біологічних наук, завідувач лабораторії молекулярної фармакології та медицини відділу біомедиц ини Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН Ук раїни З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИНАН УКРАЇНИ doi: https://doi.org/10.15407/visn2024.11.056 ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 11 57 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ леннішою групою є рецептори, які становлять 45 % всіх терапевтичних мішеней, друге місце посідають ензими (28 %), третє — гормони та медіаторні фактори (11 %). При цьому слід за- уважити, що механізми дії майже 7 % потенцій- них терапевтичних мішеней поки що не вста- новлено. Однак це пов’язано не з недостатньою кількістю знань або відсутністю обґрунтованих припущень щодо взаємодії цих сполук з орга- нізмом, а з тим, що лікарські засоби переважно одночасно впливають на кілька ланок (біохіміч- них, фізіологічних), а тому виокремити голо- вний механізм дії часто буває проблематично. У Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Бо- гатського НАН України з використанням кла- сичного підходу до пошуку активни х сполук свого часу було створено низку цінних з фарма- кологічної точки зору препаратів — феназепам, гідазепам, левана. Ці препарати відповідають сучасним потребам медицини, і їх успішно за- стосовують для лікування стресових розладів, зокрема посттравматичного стресового роз- ладу (ПТСР). Сьогодні це особливо актуаль- но, оскільки війна є надзвичайною ситуацією крайньої тяжкості і може спричинити розви- ток ПТСР практично в усіх верствах населення (військові, цивільні, що перебувають під обстрі- лами, вимушені переселенці тощо). Симптоми ПТСР іноді проявляються відразу, а іноді через кілька місяців після травматичних подій. І хоча зазначені вище препарати, кожен з яких має оригінальний фармакологічний спектр, характеризуються добре вираженою цільовою ефективністю, вони водночас ма- ють і певні побічні ефекти, яких бажано було б уникнути. Феназепам, гідазепам і левана — це похідні 1,4-бензодіазепіну. Механізм їх дії пов’яза ний з функціонуванням ГАМК-рецепторного комп- лексу (рис. 2) і одночасно є джерелом виник- нення побічних ефектів. Активація гетеропен- тамерного хлор-іонофорного каналу приводить до гіперполяризації клітини та гальмування пе- редачі нервових імпульсів. Похідні 1,4-бензоді- азепіну, як позитивні алостеричні модулятори, змінюють афінітет рецептора до ГАМК і, відпо- відно, тривалість гальмівного ефекту. Зазвичай у їхньому фармакологічному спектрі присутні з різним ступенем вираженості анксіолітичний, міорелаксантний, транквілізуючий, снодійний та протиепілептичний ефекти. Останнім часом завдяки досягненням моле- кулярної біоло гії було встановлено, що прояв цих фармакологічних властивостей зумовле- ний зв’язуванням з ізоформами, які містять різні -субодиниці, а фармакологічний спектр кожної зі сполук включає різні ефекти, які мо- жуть бути як корисними, так і побічними, за- лежно від патології. Тривалий час вважали, що неможливо роз- ділити позитивні та побічні ефекти і що фар- макологічний патерн є чітко детермінованим. Однак зараз почали з’являтися підтвердження того, що селективна взаємодія з певними субо- диницями все ж таки можлива. Результати до- Рис. 1. Типи біологічних мішеней, на які впливають лікарські засоби Рис. 2. Схема розташування ГАМКА-рецепторного комплексу в біомембрані 58 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (11) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ сліджень засвідчили, що різні ізоформи ГАМК- рецептора відповідають за різні фармакологічні ефекти. Так, з субодиницями 1 по в’я зані пере- важно седативна, амнестична та великою мірою протисудомна дія; з 2-субодиницями — анксі- олітична, анальгетична та міорелаксаційна дія; 3-субодиниці беруть участь у реалізації аналь- гетичного, анксіолітичного та протисудомного ефектів; 4-суб оди ниц і (нечутливі до класич- них бензодіазепінів) відповідають за когні- тивні порушення та алкогольну залежність; 5-субодиниці впливають на процеси пам’яті, міорелаксацію; 6-суб одиниці є нечутливими до класичних бензодіазепінів. Отже, створення лігандів із селективним та полімодальним механізмом дії в ідкр ив ає шлях до розділення позитивних та побічних ефектів. Нова стратегія розроблення ліків полягає в на- цілюванні їх на конкретні субпопуляції ГАМК- рецептора, зокрема на 2- і 3-субодиниці, які локалізовані переважно у спинному мозку та відповідають за анальгетичний ефект. З метою створення селективних 2- і 3-лі- ган дів у Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Бо- гатського НАН України було синтезовано низку 3-алкоксипохід них 1,4-бензодіазепіну. З них, після проведення попередніх скринін- гових досліджень, для подальшого вивчення було вибрано найбільш перспективну сполу- ку — 3-пропілоксипохідне 1,4-бензодіазепі- ну — пропоксазепам [1]. Доведено селективні сть зв’язування пропо- ксазепаму з певними підтипами ГАМК-ре- цеп торів. Попередню оцінку ступеня зв’я зу- вання та очікуваного фармакологічного ефек- ту пропоксазепаму було проведено в умовах in vitro на 1-532 ГАМК-рецепторах, експре- сованих у клітинах HEK293, з використанням методу локальної фіксації потенціалу (метод patch-clamp). Завдяки цьому методу можна оцінити не лише величину ЕС50, а й максималь- ний ефект, який спричинює взаємодія сполуки з різними підтипами ГАМК-рецептора. За результатами досліджень in vitro щодо зв’язування пропоксазепаму з рецепторами ГАМК, що містять окремі -субодиниці (1- 52), було встановлено, що сполука прояв- ляє різний афінітет із максимальною спорід- неністю до рецептора, що містить 1- і 2-суб- одиниці. Водночас лише 2- і 3-суб оди ни ці проявляють значний ефект (Emax — 280 і 455 % відповідно), який є еквівалентною характерис- тикою фармакологічного ефекту [2, 3]. Крім того, підтвердження селективності та можливості розділення компонентів фарма- кологічного спектра було отримано в поведін- кових експериментах на тваринах з викорис- танням різних типів тестів. Встановлено, що депримуючі та седативні ефекти пропоксазе- паму проявляються переважно або нижче, або на рівні референтного препарату діазепаму (за результатами тестів «відкрите поле», «під- несений хрестоподібний лабіринт» та ін.). За вираженістю анксіолітичного й частково мі- орелаксантного ефектів пропоксазепам пере- вершував референтний препарат [4, 5]. Поряд із цим пропоксазепам проявив зна- чний анальгетичний ефект у тестах, що моде- люють різні типи болю («гаряча пластина», «оцтовокислі корчі», тест tail flick) [6, 7]. Через біологічні мішені може реалізовува- тися не лише фармакологічна дія, а й потен- ційна міжлікарська взаємодія (взаємодія на фармакокінетичному рівні). Це дуже важливо для прогнозування та визначення меж безпеки ліків, зокрема в разі їх одночасного викорис- тання або при поліпрагмазії. Зважаючи на це, було оцінено потенціал вза- ємодії пропоксазепаму з фармакокінетичними мішенями, які відповідають за можливий роз- виток взаємодій, зокрема з різними ізоформа- ми цитохрому Р450. З використанням мікросо- мальної фракції печінки та сполук-субстратів, специфічних для окремих ізоформ CYP, було досліджено здатність пропоксазепаму інгібу- вати різні ізоформи цитохрому Р450 як безпо- середньо (зворотне інгібування), так і в умовах його метаболізму (інгібування, залежне від метаболізму) [8]. За отриманими величинами інгібувальних концентрацій (ІС50) розрахова- но концентрації вільної (незв’язаної) фракції пропоксазепаму в крові, при досягненні яких можна очікувати гальмування активності кож- ної з ізоформ та прогнозувати потенційні між- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 11 59 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ Рис. 3. Фармакокінетичний профіль пропоксазепаму в організмі людини після одноразового перорального введення лікарські взаємодії (якщо у метаболізмі сполу- ки бере участь відповідна ізоформа). Так, було встановлено, що для ізоформ CYP2C8 і CYP2C19 реєструється певне галь- мування їхньої активності власне ме таболіта- ми пропоксазепаму, на що вказує позитивна величина зсуву IC50. Проте, оскільки зворотне інгібування не перевищує інгібування, яке за- лежить від метаболізму, більше ніж уд вічі, цей вплив можна розцінювати як незначний. За результатами проведених досліджень було розраховано концентрації вільного (не- зв’я заного з білками плазми крові) пропокса- зепаму, за яких можна очікувати потенційні взаємодії на рівні кожної з ізоформ (CYP2C8 і CYP2C19). Спираючись на вже наявні дані фармакокі- нетики, отримані на добровольцях (1-ша фаза клінічних випробувань) [9], зроблено висно- вок, що принаймні після одноразового при- йому пропоксазепаму такі концентрації не досягаються (рис. 3). Цю інформацію буде ви- користано під час планування майбутніх клі- нічних досліджень 2-ї і 3-ї фаз клінічних ви- пробувань на пацієнтах. Допоміжну інформацію щодо взаємодії із за- значеними мішенями ми отримали також у до- слідженнях молекулярного докінгу препарату з доступною структурою ГАМК-рецептора та ізоформами цитохрому Р450 [10—12]. На жаль, є певні обмеження для використання та- кого підходу, а саме: • немає даних рентгеноструктурного аналізу щодо кристалічних структур ГАМК-рецептора з різними -субодиницями; • докінг-аналіз не дає можливості оцінити інгібування, залежне від метаболізму; • отримані результати загалом потребують експериментального уточнення. Подальші дослідження щодо модифікації фармакологічних ефектів ми плануємо розви- вати з використанням таких підходів: • модифікація структури внаслідок введен- ня замісників для набуття інших фармаколо- гічних ефектів; • змінення фармакофорної та метабофор- них груп (дейтеровані сполуки); • вивчення можливості застосування «по- двійних ліків». Перший підхід полягає у введенні різних замісників для цілеспрямованого змінення селективного зв’язування молекул з певни- ми субодиницями ГАМК-рецептора. На сьо- годні є певна інформація про афінітет деяких бензодіазепінів до окремих підтипів ГАМК- рецептора, що є підґрунтям для подальшого розвитку цих досліджень. У деяких публікаці- ях наведено дані про нові похідні бензодіазе- піну з непсихотропними властивостями. Од- нак пошук потенційних сполук, селективних до ГАМК-рецепторів з певними підтипами -субодиниць, можливий не лише серед по- хідних 1,4-бензодіазепіну — це можуть бути й інші сполуки, адже відомі небензодіазепіно- ві молекули з різним афінітетом до підтипів ГАМК-рецепторів. Ідеальний результат, якого хотілося б досяг- ти в дослідженнях, — це створення сполук із селективним афінітетом до різних субодиниць ГАМК-рецептора. Найкращу градацію селек- тивного афінітету можна представити так: •   — переважна ізо- ляція седативного та анальгетичного ефектів, позбавлена потенціалу залежності та впливу на когнітивні функції; •          — потенційно приваблива комбінація седативного/транкві- лізуючого ефектів з анальгетичним ефектом з малим ризиком впливу на когнітивні функції. 60 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (11) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ При цьому обов’язково слід пам’ятати не лише про афінітет, а й про внутрішню актив- ність (фармакологічний ефект). Наразі зво- ротні агоністи 5- і 6-рецепторів вивчають як коректори когнітивних функцій. Другий підхід (дейтеровані сполуки) по- лягає в тому, що дейтерування знижує мета- болізм в уразливих місцях молекули ліків, які часто називають «м’якими ділянками». Це може поліпшити фармакокінетичні властивос- ті, знизити частоту приймання та зменшити утворення фармакологічно неселективних ме- таболітів ліків, а отже, підвищити вибірковість дії препаратів. Для похідних 1,4-бензодіазепі- ну перспективним у цьому сенсі є положення 3-гетерокільця. Деякі дейтеровані аналоги відомих ліків уже схвалено FDA та EMA для використання у медичній практиці. Це, наприклад, дейтетра- беназин (інгібітор везикулярного транспор- тера моноамінів 2, який використовують для лікування хореї, пов’язаної з хворобою Ген- тінгтона та пізньою дискінезією) і декраваци- тиніб (інгібітор тирозинкінази 2, TYK2, для лікування середнього та важкого бляшкового псоріазу). Слід зазначити, що отримання до- зволу та впровадження в лікарську практику дейтерованих аналогів уже відомих ліків може відбуватися значно швидше, оскільки в цьому разі не потрібно надавати результати повного комплексу досліджень з токсикології. Третій підхід до оптимізації фармакологіч- них ефектів («подвійні ліки») полягає в ком- бінованому застосуванні ліків із селективними антагоністами певних субтипів рецепторів. Було проведено дослідження з вивчення змін фармакологічної дії пропоксазепаму в разі його комбінованого введення з флумазенілом, у яких продемонстровано можливість корекції міорелаксантних ефектів пропоксазепаму за- вдяки його спільному застосуванню з флума- зенілом (рис. 4) [13]. Наразі у Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського НАН України тривають дослідження молекул, похідних азатетраоксо- циклопентадекану, зокрема сполуки габальгіну, яка має анальгетичний тип дії. В дослідах in vivo з використанням специфічних фармакологіч- них зондів було продемонстровано, що поєд- нання структури ГАМК та краун-етеру в мо- лекулі габальгіну змінює спрямованість її дії з ГАМК-рецептора до опіоїдних рецепторів [14]. В Інституті також проводяться теоретичні дослідження з прогнозування взаємодії лікар- ських препаратів та нових біологічно активних сполук з потенційними мішенями організму [10—12, 15, 16]. Вочевидь, не всі заплановані дослідження ми можемо виконати власними силами, що насамперед пов’язано з нестачею необхідних реактивів та відсутністю специфічної апара- тури. І тут на допомогу нам приходять тісні взаємозв’язки з іншими українськими устано- вами та закордонними науковими центрами. Зокрема, ми співпрацюємо з Державною уста- новою «Інститут фармакології та токсикології НАМН України», Інститутом органічної хімії НАН України, Інститутом біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В.П. Кухаря НАН України, Одеським національним університетом імені І.І. Мечникова, Вінницьким національним ме- дичним університетом імені М.І. Пирогова, На- ціональним фармацевтичним університетом, а також з Covance Laboratories LTD, Harrogatе (Велика Британія), Charles River Laboratories (США), ANS Biotech (Франція), Triumpharma (Йорданія), Quinta Analytica (Чехія). Важливим кроком для досягнення постав- лених цілей є створення Ради освітньо-на- уково-виробничого інноваційного комплексу «Медхімфарм», який є прототипом наукового кластеру і поєднує в собі такі види діяльності, Рис. 4. Корекція фармакологічної дії пропоксазепаму в разі його комбінованого введення з флумазенілом ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 11 61 З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ як підготовка кадрів, проведення наукових до- сліджень та впровадження результатів у фар- мацевтичну практику. Окрему подяку хотів би висловити Товари- ству з додатковою відповідальністю «Інтер- хім», з яким наш Інститут плідно співпрацює впродовж багатьох років. Від самого початку війни ТДВ «Інтерхім» безоплатно передає в бойові частини Збройних Сил України потріб- ні їм лікарські препарати свого виробництва. Ми пишаємося тим, що в цьому є і частка на- шої роботи. Особливо приємно, що бійці від- повідають подякою і навіть подарували нам власноруч зроблені вироби зі викарбуваними на них словами: «Разом до перемоги». Тому дійсно — разом до перемоги, і сподіва- ємося, що все заплановане вдасться виконати. Дякую за увагу! За матеріалами засідання підготувала О.О. Мележик REFERENCES [СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ] 1. Golovenko M.Ya., Larionov V.B., Reder A.S., Andronati A.S. The discovery and development of propoxazepam, a no- vel analgesic and anticonvulsant with multimodal mechanism of action: review of own preclinical data. EAS Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2020. 2(3): 83—87. https://doi.org/10.36349/easjpp.2020.v02i03.13 2. Golovenko M.Ya., Larionov V.B., Reder A.S., Valivodz’ I.P., Yurpalova T.O. Pharmacodynamics of interaction be- tween propoxazepam and GABA-benzodiazepine receptor-ionophore complex. Neurophysiology. 2018. 50(1): 2—10. https://doi.org/10.1007/s11062-018-9711-9 3. Reder A., Larionov V., Golovenko M. Subunit-dependent interaction of propoxazepam and its metabolite with the -aminobuturic acid type A receptor. EUREKA: Health Sciences. 2022. (5): 10—18. https://doi.org/10.21303/2504-5679.2022.002649 4. Golovenko M.Y., Larionov V.B., Reder A.S., Valivodz I.P., Mykhailova T.V. Antagonism of GABAA-receptor complex allosteric modulators – propoxazepam and bemegride, possessing affinity to different macromolecule subunits. Medi- cal and Clinical Chemistry. 2018. 20(2): 18—26. https://doi.org/10.11603/mc ch.2410-681X.2018.v0.i2.8638 [Головенко М.Я., Ларіонов В.Б., Редер А.С., Валіводзь І.П., Михайлова Т.В. Антагонізм алостеричних модуляторів ГАМКА-рецепторного комплексу пропоксазепаму та бемегриду, що мають спорідненість до різних субодиниць макромолекули. Медична та клінічна хімія. 2018. № 2. С. 18—26.] 5. Golovenko M.Ya., Shtrygol’ S.Yu., Larionov V.B., Lytkin D.V., Valivodz’ I.P., Reder A.S. Evaluation of the alpha isoforms of the GABA receptor in the implementation of the pharmacological action of propoxazepam. Pharmacology and Drug Toxicology. 2023. 17(3): 177—188. https://doi.org/10.33250/17.03.177 [Головенко М.Я., Штриголь С.Ю., Ларіонов В.Б., Литкін Д.В., Валіводзь І.П., Редер А.С. Визначення альфа ізоформ рецептора ГАМК у реалізації фармакологічної дії пропоксазепаму. Фармакологія та лікарська токсикологія. 2023. Т. 17, № 3. С. 177—188.] 6. Golovenko N.Ya., Voloshchuk N.I., Andronati S.A., Taran I.V., Reder A.S., Pashynska O.S., Larionov V.B. Antinoci- ception induced by a novel benzodiazepine receptor agonist and bradykinin receptor antagonist in rodent acute and chronic pain models. European Journal of Biomedical and Biopharmaceutical Sciences. 2018. 5(12): 79—88. 7. Golovenko N.Ya., Kabanova T.A., Andronati S.A., Halimova O.I., Larionov V.B., Reder A.S. Anti-inflammatory ef- fects of propoxazepam on different models of inflammation. International Journal of Medicine and Medical Research. 2019. 5(2): 105—112. https://doi.org/10.11603/ijmmr.2413-6077.2019.2.10900 8. Golovenko M.Y., Babenko M.M., Larionov V.B., Zhukova N.O., Tkachenko E.V., Valivodz’ I.P. In vitro study of drug interaction mediated by cytochrome P450 isozymes. Methodological recommendations. Ministry of Health of Ukra- ine. State Expert Center. Kyiv, 2023 [in Ukrainian]. [Головенко М.Я., Бабенко М.М., Ларіонов В.Б., Жукова Н.О., Ткаченко Є.В., Валіводзь І.П. Дослідження in vitro взаємодії лікарських засобів, опосередкованої ізоферментами цитохрому Р450. Методичні рекомендації. Міністерство охорони здоров’я України. Державний експертний центр. Київ, 2023.] 9. Golovenko M., Reder A., Zupanets I., Bezugla N., Larionov V., Valivodz’ I. A phase I study evaluating the pharmaco- kinetic profile of a novel oral analgesic propoxazepam. J. Pre Clin. Clin. Res. 2023. 17(3): 138—144. https://doi.org/10.26444/jpccr/169426 10. Golovenko M.Ya., Kuz’min V.E., Artemenko A.G., Larionov V.B., Ognichenko L.M., Kichova M.E., Valivodz I.P. Determination of the pharmacokinetic drug interaction of propoxazepam using an in silico model. Pharmacology and Drug Toxicology. 2 024. 18(2): 107—114. https://doi.org/10.33250/18.02.107 62 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (11) З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ [Головенко М.Я., Кузьмін В.Є., Артеменко А.Г., Ларіонов В.Б., Огніченко Л.М., Кічьова М.Є., Валіводзь І.П. Визначення фармакокінетичної лікарської взаємодії пропоксазепаму за допомогою моделі in silico. Фармако- логія та лікарська токсикологія. 2024. Т. 18, № 2. С. 107—114.] 11. Golovenko M.Y., Larionov V.B., Valivodz I.P. Spectral characteristics of cytochrome P450 in the interaction with propoxazepam and its metabolite. Medical and Clinical Chemistry. 2023. 25(2): 12—19. https://doi .org/10.11603/mcch.2410-681X.2023.i2.13854 [Головенко М.Я., Ларіонов В.Б., Валіводзь І.П. Спектральна характеристика цитохрому P450 при взаємодії з пропоксазепамом та його метаболітом. Медична та клінічна хімія. 2023. Т. 25, № 2. С. 12—19.] 12. Larionov V., Golovenko M., Kyz’min V., Valivodz’ I., Nefedov O. Propoxazepam interaction with cytochromes P450 isoforms based on molecular docking analysis. Dopov. Nac. Akad. Nauk Ukr. 2023. (3): 96—104. https://doi.org/10.15407/dopovidi2023.03.096 [Ларіонов В.Б., Головенко М.Я., Кузьмін В.Є., Валіводзь І.П., Нефьодов О.О. Взаємодія пропоксазепаму з ізофор- мами цитохрому P450 за результатами молекулярного докінг-аналізу. Доповіді НАН України. 2023. № 3. С. 96—104.] 13. Golovenko M.Y., Larionov V.B., Valivodz I.P. Correction with flumazenil of the pharmacological e ffects of benzodi- azepine derivatives diazepam and propoxazepam. In: Medicine and psychology: modern problems, new technologies and ways of developing outdated theories. International Science Group. Boston: Primedia eLaunch, 2024. https://doi.org/10.46299/ISG.2024.MONO.MED.1.12.2 [Головенко М.Я., Ларіонов В.Б., Воліводзь І.П. Корекція флумазенілом фармакологічної дії похідних бензоді- азепіну діазепаму та пропоксазепаму. В кн.: Medicine and psychology: modern problems, new technologies and ways of developing outdated theories. International Science Group. Boston: Primedia eLaunch, 2024. С. 243—254.] 14. Orlenko O.B., Voloshyuk N.I., Basok S.S., Larionov V.B., Golovenko M.Ya. Gabalgin pharmacokinetics in mice. Phar- macology and Drug Toxicology. 2023. 17(2): 108—114. https://doi.org/10.33250/17.02.108 [Орленко О.Б., Волощук Н.І., Басок С.С., Ларіонов В.Б., Головенко М.Я. Фармакокінетика габальгіну в орга- нізмі мишей. Фармакологія та лікарська токсикологія. 2023. Т. 17, № 2. С. 108—114.] 15. Larionov V.B., Nefodov O.O., Kalbus O.I., Titov G.I., Nefodova O.O., Onul N.M., Rutgaizer V.G. Computer simu- lation of the combined use of azathioprine with methylprednisolone under the conditions of pharmacotherapy of myasthenia gravis. World of Medicine and Biology. 2022. (3): 88—93. https://doi.org/10.26724/2079-8334-2022-3-81-88-93 [Ларіонов В.Б., Нефьодов О.О., Кальбус О.І., Тітов Г.І., Нефьодова О.О., Онул Н.М., Рутгайзер В.Г. Ком п’ю- терне моделювання сумісного використання азатіоприну з метилпреднізолоном за умов фармакотерапії міас- тенії. Світ медицини та біології. 2022. № 3. С. 88—93.] 16. Larionov V.B., Golovenko M.Y., Akisheva A.S., Valivodz I.P., Borysiuk I.Y., Molodan Y.O., Makarenko O.A. Mole- cular insights into propoxazepam interaction with trpv1 receptors: a docking analysis. Odesa National University Herald. Biology, 2023. 28(2): 99—112. https://doi.org/10.18524/2077-1746.2023.2(53).293324 [Ларіонов В.Б., Головенко M.Я., Акішева А.С., Валіводзь І.П., Борисюк І.Ю., Молодан Ю.О., Макаренко О.А. Молекулярне уявлення про взаємодію пропоксазепаму з рецепторами TRPV1: докінг-аналіз. Вісник Одеського національного університету. Біологія. 2023. Т. 28, № 2. С. 99—112.] Vitalii B. Larionov O.V. Bogatsky Physico-Chemical Institute of the National Academy of Sciences of Ukraine, Odesa, Ukraine ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2678-4264 MEDICINAL CHEMISTRY IN THE DEVELOPMENT AND IMPLEMENTATION OF SELECTIVE TARGETED DRUGS IN CLINICAL PRACTICE Transcript of scientific report at the meeting of the Presidium of NAS of Ukraine, September 18, 2024 The report presents some of the most important results of current research by scientists of the O.V. Bogatsky Physico- Chemical Institute of the National Academy of Sciences of Ukra ine on the development of targeted drugs. The proposed approaches and the obtained results are promising for the targeted search and development of new effective drugs, in particular, using the concept of polymodality of pharmacological effect realization through receptor-oriented and recep- tor-selective mechanisms. Cite this article: Larionov V.B. Medicinal chemistry in the development and implementation of selective targeted drugs in clinical practice. Visn. Nac. Akad. Nauk Ukr. 2024. (11): 56—62. https://doi.org/10.15407/visn2024.11.056

Репозитарії

Схожі ресурси