Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)

Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)

Нобелівську премію з фізіології або медицини у 2024 р. присуджено двом американським вченим: професору медичної школи Массачусетського університету у Вустері Віктору Амбросу (Victor Ambros) і молекулярному біологу Массачусетської лікарні, професору генетики в Гарвардській медичній школі в Бостоні Ге...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Veröffentlicht in:Вісник НАН України
Datum:2024
Hauptverfasser: Романюк, С.І., Комісаренко, С.В.
Format: Artikel
Sprache:Ukrainian
Veröffentlicht: Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2024
Schlagworte:
Статті та огляди
Online Zugang:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/202145
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року) / С.І. Романюк, С.В. Комісаренко // Вісник Національної академії наук України. - 2024. - № 12. - С. 3-16. — Бібліогр.: 28 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-202145
record_format dspace
spelling Романюк, С.І.
Комісаренко, С.В.
2025-03-01T18:17:45Z
2024
Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року) / С.І. Романюк, С.В. Комісаренко // Вісник Національної академії наук України. - 2024. - № 12. - С. 3-16. — Бібліогр.: 28 назв. — укр.
1027-3239
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/202145
DOI: doi.org/10.15407/visn2024.12.003
Нобелівську премію з фізіології або медицини у 2024 р. присуджено двом американським вченим: професору медичної школи Массачусетського університету у Вустері Віктору Амбросу (Victor Ambros) і молекулярному біологу Массачусетської лікарні, професору генетики в Гарвардській медичній школі в Бостоні Гері Равкану (Gary Ruvkun) «за відкриття мікроРНК та її ролі в посттранскрипційній регуляції генів». Як зазначено у пресрелізі Нобелівського комітету, їхнє новаторське відкриття виявило абсолютно новий, життєво важливий регуляторний механізм, який використовується в клітинах для контролю активності генів. МікроРНК виявилися фундаментально важливими для розвитку та функціонування багатоклітинних організмів, зокрема й організму людини — на сьогодні відомо, що геном людини кодує понад тисячу мікроРНК. Роботи цьогорічних нобелівських лауреатів відкрили абсолютно новий вимір нашого розуміння регуляції активності генів.
The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2024 was awarded to two American scientists: Victor Ambros, a professor at the University of Massachusetts Medical School in Worcester, and Gary Ruvkun, a molecular biologist at Massachusetts General Hospital and professor of genetics at Harvard Medical School in Boston, “for their discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation”. As stated in the press release of the Nobel Committee, their groundbreaking discovery revealed a completely new vital regulatory mechanism used in cells to control gene activity. MicroRNAs have proven to be fundamentally important for the development and functioning of multicellular organisms, including the humans. It is now known that the human genome codes for over one thousand microRNAs. The discoveries by this year’s Nobel Laureates have revealed an entirely new dimension to our understanding of the regulation of gene activity.
uk
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
Вісник НАН України
Статті та огляди
Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)
The role of microRNAs in post-transcriptional gene regulation, or how small worms caused a big breakthrough in genetics (Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2024)
Article
published earlier
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
title Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)
spellingShingle Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)
Романюк, С.І.
Комісаренко, С.В.
Статті та огляди
title_short Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)
title_full Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)
title_fullStr Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)
title_full_unstemmed Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)
title_sort роль мікрорнк у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року)
author Романюк, С.І.
Комісаренко, С.В.
author_facet Романюк, С.І.
Комісаренко, С.В.
topic Статті та огляди
topic_facet Статті та огляди
publishDate 2024
language Ukrainian
container_title Вісник НАН України
publisher Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
format Article
title_alt The role of microRNAs in post-transcriptional gene regulation, or how small worms caused a big breakthrough in genetics (Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2024)
description Нобелівську премію з фізіології або медицини у 2024 р. присуджено двом американським вченим: професору медичної школи Массачусетського університету у Вустері Віктору Амбросу (Victor Ambros) і молекулярному біологу Массачусетської лікарні, професору генетики в Гарвардській медичній школі в Бостоні Гері Равкану (Gary Ruvkun) «за відкриття мікроРНК та її ролі в посттранскрипційній регуляції генів». Як зазначено у пресрелізі Нобелівського комітету, їхнє новаторське відкриття виявило абсолютно новий, життєво важливий регуляторний механізм, який використовується в клітинах для контролю активності генів. МікроРНК виявилися фундаментально важливими для розвитку та функціонування багатоклітинних організмів, зокрема й організму людини — на сьогодні відомо, що геном людини кодує понад тисячу мікроРНК. Роботи цьогорічних нобелівських лауреатів відкрили абсолютно новий вимір нашого розуміння регуляції активності генів. The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2024 was awarded to two American scientists: Victor Ambros, a professor at the University of Massachusetts Medical School in Worcester, and Gary Ruvkun, a molecular biologist at Massachusetts General Hospital and professor of genetics at Harvard Medical School in Boston, “for their discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation”. As stated in the press release of the Nobel Committee, their groundbreaking discovery revealed a completely new vital regulatory mechanism used in cells to control gene activity. MicroRNAs have proven to be fundamentally important for the development and functioning of multicellular organisms, including the humans. It is now known that the human genome codes for over one thousand microRNAs. The discoveries by this year’s Nobel Laureates have revealed an entirely new dimension to our understanding of the regulation of gene activity.
issn 1027-3239
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/202145
citation_txt Роль мікроРНК у посттранскрипційній регуляції генів, або як крихітні черви спричинили значний прорив у генетиці (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року) / С.І. Романюк, С.В. Комісаренко // Вісник Національної академії наук України. - 2024. - № 12. - С. 3-16. — Бібліогр.: 28 назв. — укр.
work_keys_str_mv AT romanûksí rolʹmíkrornkuposttranskripcíiníiregulâcíígenívaboâkkrihítníčervispričiniliznačniiprorivugeneticínobelívsʹkapremíâzfízíologííabomedicini2024roku
AT komísarenkosv rolʹmíkrornkuposttranskripcíiníiregulâcíígenívaboâkkrihítníčervispričiniliznačniiprorivugeneticínobelívsʹkapremíâzfízíologííabomedicini2024roku
AT romanûksí theroleofmicrornasinposttranscriptionalgeneregulationorhowsmallwormscausedabigbreakthroughingeneticsnobelprizeinphysiologyormedicinefor2024
AT komísarenkosv theroleofmicrornasinposttranscriptionalgeneregulationorhowsmallwormscausedabigbreakthroughingeneticsnobelprizeinphysiologyormedicinefor2024
first_indexed 2025-11-26T01:39:56Z
last_indexed 2025-11-26T01:39:56Z
_version_ 1850604129861238784
fulltext ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 12 3 РОЛЬ мікроРНК У ПОСТТРАНСКРИПЦІЙНІЙ РЕГУЛЯЦІЇ ГЕНІВ, АБО ЯК КРИХІТНІ ЧЕРВИ СПРИЧИНИЛИ ЗНАЧНИЙ ПРОРИВ У ГЕНЕТИЦІ Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року Нобелівську премію з фізіології або медицини у 2024 р. присуджено двом аме- риканським вченим: професору медичної школи Массачусетського універси- тету у Вустері Віктору Амбросу (Victor Ambros) і молекулярному біологу Массачусетської лікарні, професору генетики в Гарва рдській медичній школі в Бостоні Гері Равкану (Gary Ruvkun) «за відкриття мікроРНК та її ролі в посттранскрипційній регуляції генів». Як зазначено у пресрелізі Нобелівсько- го комітету, їхнє новаторське відкриття виявило абсолютно новий, жит- тєво важливий регуляторний механізм, який використовується в клітинах для контролю активності генів. МікроРНК виявилися фундаментально важливими для розвитку та функціонування багатоклітинних організмів, зокрема й організму людини — на сього дні відомо, що геном людини кодує по- над тисячу мікроРНК. Роботи цьогорічних нобелівських лауреатів відкрили абсолютно новий вимір нашого розуміння регуляції активності генів. Ключові слова: Нобелівська премія з фізіології або медицини 2024 року, Віктор Амброс, Гері Равкан, мікроРНК, регуляція активності генів. 7 жовтня 2024 р. 123-й Нобелівський тиждень розпочався у Стокгольмі з оголошення Нобелівським комітетом при Каро- л інському медичному інституті імен лауреатів Нобелівської премії з фізіології або медицини. Напередодні компанія Clarivate за традицією визначила за аналізом кількості цитувань імена найбільш імовірних претен- дентів на Нобелівську премію1. У номінації фізіології або ме- дицини це насамперед німецький вчений Давор Солтер (Davor Solter) — співробітник департаменту біології розвитку, почес- ний директор Інституту імунобіології Макса Планка у Фрай- бурзі та британський вчений Азім Сурані (Azim Surani) — ди- 1 Citation Laureates 2024. Breakthroughs in Physiology or Medicine. http://surl.li/gifnda РОМАНЮК Світлана Іванівна — кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України doi: https://doi.org/10.15407/visn2024.12.003СТАТТІ СТАТТІ ТА ОГЛЯДИТА ОГЛЯДИ КОМІСАРЕНКО Сергій Васильович — академік НАН України, директор Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України 4 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ректор із дослідження зародкової лінії та епі- генетики Інституту Гердона, професор Кемб- риджського інституту стовбурових клітин при Кембриджському університеті, які поглибили наше розуміння епігенетики та розвитку ссав- ців, відкривши геномний імпринтинг — явище, за якого деякі гени по-різному експресуються залежно від материнського чи батьківського походження. По-друге, ймовірними кандидатами на пре- мію назвали американців Джонатана К. Коена (Jonathan C. Cohen) — почесного керівника відділу досліджень харчування людини Пів- денно-західного медичного центру Техаського університету в Далласі та Гелен Х. Гоббс (Helen H. Hobbs) — дослідницю Медичного інституту Говарда Г’юза, професора внутрішньої медици- ни та молекулярної генетики Південно-захід- ного медичного центру Техаського універси- тету в Далласі, чиї відкриття в галузі генетики ліпідного обміну привели до створення нового класу препаратів, які знижують рівень холес- терину і використовуються для лікування сер- цево-судинних захворювань. По-третє, Нобелівську премію могли б отри- мати троє американських вчених: Окіхіде Хіко- сака (Okihide Hikosaka) — почесний дослідник лабораторії сенсомоторних досліджень Наці- онального інституту очей при Національному інституті здоров’я в Бетесді (штат Мериленд), Енн М. Грейбіл (Ann M. Graybiel) — профе- сор відділу мозку та когнітивних наук, дослід- ник Інституту дослідження мозку МакГоверна при Массачусетському технологічному інсти- туті в Кембриджі, а також Вольфрам Шульц (Wolfram Schultz) — професор кафедри фізіо- логії, розвитку та нейронауки Коледжу Черчил- ля при Кембриджському університеті (Велика Британія), науковий співробітник відділу гума- нітарних і соціальних наук Каліфорнійського технологічного інституту в Пасадені, які зроби- ли значний внесок у фізіологічні дослідження базальних гангліїв, що відіграють головну роль у контролі рухів і поведінці, зокрема в навчанні. Співробітники компанії Clarivate цього року не вгадали імена нобелівських лауреатів з фізі- ології або медицини, хоча й правильно відзна- чили у своїх передбаченнях , що Нобелівську премію може бути присуджено за генетичні дослідження. Отже, у 2024 р. лауреатами 115-ї Нобелів- ської премії з фізіології або медицини ста- ли два американських вчені: Віктор Амброс (Victor Ambros) і Гері Равкан (Gary Ruvkun). Секретар Нобелівської асамблеї Томас Перль- ман оголосив мотивування рішення про наго- родження: вчених було відзначено цією пре- стижною нагородою «за відкриття мікроРНК та її ролі в посттранскрипційній регуляції ге- нів». Згідно з офіційним пресрелізом, «їхнє новаторське відкриття виявило абсолютно новий принцип регуляції генів, який виявився важливим для багатоклітинних організмів, зо- крема й для людини»2. Церемонія нагородження лауреатів відбу- деться 10 грудня в мерії Стокгольма (Швеція) в день смерті Альфреда Нобеля. У 2024 р. сума Нобелівської премії не змінилася порівняно з минулим роком і становить 11 млн шведських крон, або приблизно $1,06 млн. Що відомо про життєвий шлях і наукові здобутки нобелівських лауреатів з фізіології або медицини 2024 р.? 70-річний професор молекулярної меди- цини Віктор Роберт Амброс (Victor Robert Ambros) працює у Медичній школі Т.Х. Чан Массачусетського університету у Вустері (США). Він народився 1 грудня 1953 р. у Ган- новері (штат Нью-Гемпшир) і був одним із восьми дітей у сім’ї. Батько Віктора, Лонгін Амброс, був польським біженцем, який під час Другої світової війни працював у нацист- ському трудовому таборі, а після звільнення зміг втекти до Америки завдяки спонсорській допомозі солдата армії США, з яким він по- дружився. Віктор виріс на невеликій молочній фермі в Хартленді (штат Вермонт) і закінчив школу Woodstock Union у Вудстоку (за 20 км від Хартленда). Ще в дитинстві Віктор Амб- рос зацікавився біографіями вчених і вина- хідників, зокрема Клайда Томбо, який колись 2 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2024. Press release. http://surl.li/luijic ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 12 5 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ тету Массачусетсу, член Національної академії наук США (з 2007 р.) та Американської акаде- мії мистецтв і наук (з 2011 р.) 3. Під час навчання в аспірантурі Віктор Амб- рос у 1976 р. одружився з біомедиком Розалін- дою «Кенді» Лі (Rosalind «Candy» Lee), китаян- кою з сім’ї мігрантів, яка з 1987 р. плідно працює в його лабораторії у Медичній школі Т.Х. Чан Університету Массачусетсу і є першим співав- тором їхньої знаменитої статті у журналі «Cell» про відкриття мікроРНК. Подружжя має трьох дорослих синів і керує благодійним фондом, на користь якого вони планують витратити грошо- ву винагороду Нобелівської премії4. 72-річний професор генетики Гері Брюс Равкан (Gary Bruce Ruvkun) працює у Мас- сачусетській лікарні загального профілю та у Гарвардській медичній школі в Бостоні (штат Массачусетс, США). Він народився 26 берез- ня 1952 р. в Берклі (штат Каліфорнія) в сім’ї інженера-будівельника Самуїла Равкана та домогосподарки Дори Гуревич, які походили від єврейських іммігрантів з Російської імпе- рії. Дитинство Гері пройшло в містах поблизу Берклі: в Окленді та П’ємонті. Інтерес хлоп- чика до науки, особливо до досліджень космо- су, з’явився після запуску в 1960 р. першого американського супутника зв’язку Echo, який можна було побачити у нічному небі над райо- ном затоки Сан-Франциско, де він виріс. Бать- ки заохочували цю цікавість, зокрема купили 3 Victor Ambros. Wikipedia. http://surl.li/upkntc 4 Gruber Foundation. Victor Ambros. http://surl.li/pkrxfz також був хлопчиком з ферми, але захопився астрономією, став професійним астрономом і в 1930 р. відкрив карликову планету Плутон. Віктора захопила ідея спробувати свої сили і також стати вченим. Заохочений батьками (які купили йому обладнання для створення аматорського телескопа, а також підписку на книги компанії Time-Life з серії «Наукова бі- бліотека»), він вступив до Массачусетського технологічного інституту в Кембриджі. У 1975 р. Віктор Амброс здобув ступінь бака- лавра біології, а у 1979 р. захистив дисертацію, присвячену дослідженню протеїну, приєдна- ного до 5’-кінця РНК вірусу поліомієліту. Цю роботу він виконував під керівництвом Девіда Балтімора (David Baltimore) — нобелівського лауреата з фізіології або медицини 1975 р., на- городженого за дослідження взаємодії між он- ковірусами та генетичним матеріалом клітини. Після здобуття ступеня доктора філософії з біо логії В. Амброс продовжив свої дослідження в Массачусетському технологічному інституті як перший постдокторант у лабораторії май- бутнього нобелівського лауреата Х. Роберта Горвіца (H. Robert Horvitz), який отримав цю нагороду в 2002 р. за дослідження генетичного регулювання розвитку людських органів і «за- програмованої» загибелі клітини — апоптозу. У 1984 р. Віктор Амброс став головним до- слідником Гарвардського університету в Кемб- риджі, але саме дослідження, які зрештою при- вели до відкриття мікроРНК, спричинили його звільнення. Тому в 1992 р. він повернувся до рідного міста в Дартмутський коледж на по- саду професора, а у 2001 р. почав працювати в Медичній школі Гейзеля при Дартмутському коледжі — одній із семи медичних шкіл Ліги плюща. У 2008 р. Амброс приєднався до ви- кладачів Медичної школи Т.Х. Чан Універси- тету Массачусетсу, де зараз очолює кафедру природничих наук і має звання професора природничих наук Сільвермана за програмою молекулярної медицини, надане його колиш- нім студентом з Дартмутського коледжу, відо- мим інвестором і філантропом. Крім того, Ві- ктор Амброс — співзасновник Інституту РНК- терапії при медичній школі Т.Х. Чан Універси- Віктор Амброс (Victor Ambros). Фото: UMass Chan Medical School Communications 6 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ в країнах, що розвиваються. Це рішення при- вело його в 1976 р. до аспірантури Гарвард- ського університету, в лабораторію Фредеріка М. Осубеля (Frederick M. Ausubel), який до- сліджував можливість генетичної модифікації рослин з метою впровадження фіксації азоту та підвищення продуктивності сільського гос- подарства. Протягом наступних шести років Гері Равкан досліджував гени фіксації азоту у бактерій, отримав престижну стипендію від університету і в 1982 р. здобув ступінь док- тора філософії з біофізики в Медичній школі Гарвардського університету. Наступним захо- пленням молодого вченого стала біологія роз- витку тварин, що видавалася великою таємни- цею. Тому Гері Равкан почав працювати пост- доком у лабораторіях двох видатних вчених: біофізика Волтера Гілберта (Walter Gilbert) у Гарвардському університеті, який отримав Но- белівську премію з хімії у 1980 р. за відкриття методу секвенування ДНК, та біолога Роберта Горвіца у Массачусетському технологічному інституті в Кембриджі, майбутнього лауреата Нобелівської премії з фізіології або медицини 2002 р. У 1985 р. Гері Равкан став головним до- слідником Массачусетської лікарні загально- го профілю та Гарвардської медичної школи у Бостоні, де працює й дотепер на посаді про- фесора генетики. Гері Равкан є членом Націо- нальної академії наук США (з 2008 р.), Амери- канської академії мистецтв і наук, Медичної академії США (з 2009 р.), а також Американ- ського філософського товариства (з 2019 р.). Гері Равкан живе з сім’єю у Ньютоні — перед- місті Бостона (штат Массачусетс), має дорослу доньку Вікторію. Він понад 30 років перебуває у шлюбі з Наташею Сталлер (Natasha Staller), яка має єврейське походження і є професором історії мистецтва Емгерст-коледжу, відомим фахівцем з іспанського мистецтва та творчості Пікассо. Вона досліджує також жахливі образи в мисте- цтві, зокрема відьом, вампірів, монстрів5. Наукові інтереси Гері Равкана дуже різнома- нітні, зокрема вони охоплюють такі напрями, як мікроРНК та механізми інтерференції РНК, ге- 5 Gary Ruvkun. Wikipedia. http://surl.li/pxpxts сину телескоп і мікроскоп. Мати Гері здобула ступінь бакалавра з психології у 50 років, коли він закінчив середню школу. Вступивши до Каліфорнійського універси- тету в Берклі, Гері Равкан мав намір вивчати електротехніку, але швидко переорієнтувався на фізику, оскільки фізика (особливо ядерна) у післявоєнні часи вважалася царицею всіх наук. У 1973 р. Равкан здобув ступінь бака- лавра з біофізики у Каліфорнійському універ- ситеті в Берклі, але був невпевнений у своєму науковому майбутньому. Під впливом атмос- фери міських заворушень і популярної тоді субкультури хіпі він вирішив не продовжува- ти навчання, а зайнятися дослідженням світу й пошуками себе. Два наступні роки Гері Рав- кан ганяв дорогами Америки на синьо-білому фургоні Dodge 1969 року випуску. Спочатку він працював у кооперативі, висаджуючи дере- ва в Юджині (штат Орегон), а потім мандру- вав Південною Америкою до Вогняної Землі, аж поки одного разу в болівійсько-американ- ському клубі дружби випадково не натрапив на стос журналів Scientific American. Читаючи цілий день ці журнали, він зрозумів, що сумує за наукою і йому потрібно повертатися. Протягом наступного року Гері Равкан пра- цював техніком з ядерної медицини в Калі- форнійському університеті в Сан-Франциско, а потім вирішив вивчати молекулярну біоло- гію, щоб за допомогою технології рекомбінант- них ДНК поліпшити життя людей, особливо Гері Равкан (Gary Ruvk un). Фото: C.J. Gunther/EPA- EFE ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 12 7 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ останніх 15 років (2006), премію Діксона з ме- дицини Піттсбурзького університету (2009) і премію з медичної науки Університету Кейо (2013); а Гері Равкан — премію Дена Девіда Університету Тель-Авіва (2011), премію Ірвін- га С. Райта за видатні досягнення та премію The Longevity Prize за видатний прогрес у до- слідженні довголіття (2013). Однак повернемося до відкриття мікроРНК та її ролі в посттранскрипційній регуляції ге- нів, яке здійснили Віктор Амброс і Гері Рав- кан. Що ж таке мікроРНК? Яким чином вона здатна впливати на функціонування генів? І як сталося, що так довго люди нічого не зна- ли про універсальний механізм регулювання генів, що виник мільйони років тому? МікроРНК (microRNA, miRNA) являє собою короткий ланцюжок рибонуклеїнової кисло- ти (РНК) довжиною 18—25 нуклеотидів (най- частіше 22 нуклеотиди), що не містить у собі інформації про амінокислотну послідовність протеїну і не підлягає трансляції, тобто синтезу протеїну на основі РНК, а виконує зовсім інші функції, пов’язані з регуляцією трансляції ма- тричної РНК (мРНК), яка кодує протеїни. МікроРНК утворюється внаслідок складно- го процесингу. Спочатку в клітинному ядрі з ДНК зчитується первинна мікроРНК, від якої спеціальний комплекс протеїнів Drosha і Pasha відрізає довгі «хвости» з утворенням премі- кроРНК — дволанцюгової молекули РНК у вигляді шпильки довжиною 70—90 нуклеоти- дів. Після транспортування премікроРНК з ядра в цитоплазму від неї за допомогою фер- менту Dicer (а іноді Argonaute 2) відрізається «шпилька», і після зв’язування з ферментатив- ним RISC-комплексом один із ланцюгів РНК руйнується з утворенням мікроРНК. Яким же чином мікроРНК може впливати на експресію генів після транскрипції — по- будови мРНК на основі ДНК? Річ у тому, що мікроРНК має нуклеотидну послідовність, комплементарну (або частково комплемен- тарну) послідовності мРНК, унаслідок чого вона може приєднуватися до мРНК, напри- клад до 3’-кінцевої ділянки, що не транслю- нетичний аналіз взаємодії мікробіомів, нейроен- докринний контроль імунітету, детоксикація та старіння, а також вивчення життя на інших пла- нетах (Равкан не забув своє дитяче захоплення космосом). У 2019 р. він разом з трьома іншими вченими висловив думку, що поява складного мікробного життя на Землі невдовзі після її охо- лодження, а також нещодавні відкриття гарячих юпітерів і руйнівних міграцій планет у системах екзопланет вказують на можливість поширення в галактиці мікробного життя на основі ДНК. Один із довгострокових проєктів його лабора- торії «Пошук позаземних геномів» (SETG) має на меті розроблення невеликого роботизовано- го приладу (ампліфікатора/секвенатора ДНК), який може виявити на Марсі чи іншій планеті життя, основане на ДНК і споріднене з життям на Землі. Така знахідка свідчила б на користь ідеї Равкана, що життя виникло спочатку не на Зем- лі, а десь у Всесвіті6. За свої наукові досягнення Віктор Амброс і Гері Равкан отримали багато престижних на- город: премію Льюїса Розенстейла за видатну участь у медичних дослідженнях від Універси- тету Брандейса (2004), премію Альберта Лас- кера за фундаментальні медичні дослідження, міжнародну премію канадського Фонду Гай- рднера, медаль Бенджаміна Франкліна в галу- зі наук про життя, трієнальну премію Воррена Массачусетської лікарні загального профілю (2008), премію Луїзи Гросс Горвіц Колумбій- ського університету, премію Мессрі Школи медицини Кека Університету Південної Калі- форнії (2009), премію доктора Поля Янссена з біомедичних досліджень (2012), премію Гру- бера з генетики, премію Вольфа з медицини (2014), премію «За прорив» у науках про жит- тя (2015), премію фонду March of Dimes з біо- логії розвитку (2016). Крім того, Віктор Амброс отримав премію Ньюкомба Клівленда Американської асоціа- ції сприяння розвитку науки за найвидатні- шу статтю, опубліковану в журналі «Science» (2002), медаль Американського генетично- го товариства за видатний внесок протягом 6 Gruber Foundation. Gary Ruvkun. http://surl.li/qkqsoa 8 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ється (3’UTR), і спричиняти дестабілізацію комплексу ініціації трансляції на іншому кінці мРНК (на ділянці 5’-UTR). Наразі ми знаємо, що мікроРНК відіграють важливу роль у пригніченні експресії інших генів і в регуляції розвитку, особливо у визна- ченні часу морфогенезу та підтриманні недифе- ренційованих або не повністю диференційова- них типів клітин, таких як стовбурові клітини7. Однак до 1993 р. про мікроРНК, навіть про сам факт її існування, нічого не було відомо. Революція в розвитку молекулярної біо- логії та генетики розпочалася після того, як Френсіс Крік та Джеймс Вотсон (за участі Ро- залінд Френклін і Моріса Вілкінса) у 1953 р. з’ясували структуру ДНК. Потім у 1955 р. Се- веро Очоа відкрив РНК-полімеразу; в 1957 р. група Пола Замечніка — транспортну РНК (тРНК); у 1961 р. зусиллями відразу кількох груп під керівництвом таких видатних вчених, як Сідней Бреннер, Франсуа Жакоб, Френ- сіс Крік, Джеймс Вотсон, Жак Моно, Метью Мезельсон, було відкрито мРНК, а також роз- шифровано генетичний код (тобто з’ясовано, як послідовність нуклеотидів визначає послі- довність амінокислот у протеїнах), за що Мар- шала Ніренберга, Гара Гобінда Корану і Робер- та Голея в 1968 р. відзначено Нобелівською премією. Цікаво, що першу некодувальну РНК (нкРНК) як частину великого рибонуклеопро- теїнового комплексу (RNP) у 1955 р. відкрив американський вчений румунського похо- дження Джордж Паладе, який у 1974 р. отри- мав Нобелівську премію з фізіології або меди- цини за дослідження структурної та функціо- нальної організації клітини. До 1970-х років було вже добре відомо не лише як експресуються гени та синтезуються відповідні протеїни, а й як відбувається регу- лювання експресії генів за допомогою фак- торів транскрипції. За це відкриття та опис першої молекулярної моделі регуляції генів (моделі оперона) французькі вчені Франсуа Жакоб, Андре Львов і Жак Моно отримали 7 Sandberg R. For the discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation. http://surl.li/vofrtn Нобелівську премію з фізіології або медицини в 1965 р. Однак абсолютно незрозумілим за- лишалося те, як регулюється експресія тих чи інших генів у часі й відбувається формування органів під час розвитку, а також чому клітини різних тканин, що мають однаковий набір ге- нів, так сильно різняться за своїми функціями та спектром протеїнів, які вони синтезують. Шукаючи відповіді на ці запитання, Сід- ні Бреннер запропонував використовувати для генетичних досліджень маленького (до 1 мм завдовжки) ґрунтового круглого черва Caenorhabditis elegans (C. elegans), який швид- ко розмножувався, мав усі притаманні твари- нам тканини та органи, але складався всього з 959 клітин і до того ж був прозорим, що значно полегшувало його дослідження під мікроско- пом. Використовуючи цю модель, Сідні Брен- нер, Джон Салстон і Роберт Горвіц намагалися розгадати, як клітинний поділ, диференцію- вання та смерть клітин генетично контролю- ються під час розвитку органів (пізніше, у 2002 р. за ці дослідження вони отримали Нобе- лівську премію з фізіології та медицини). Саме в лабораторії Роберта Горвіца пере- тнулися шляхи Віктора Амброса і Гері Рав- кана, які були його постдокторантами. Вони досліджували мутантних червів C. elegans з по- рушеннями у розвитку тканин і органів, щоб виявити важливі для цього процесу гени та відповідні протеїни. В центрі їхньої уваги опи- нилися два гени, lin-4 і lin-14, мутації в яких мали протилежний вплив на процес розвитку червів: мутації в гені lin-4 змушували їхніх ли- чинок повторювати ранні стадії розвитку, тоді як мутації в гені lin-14 призводили до повної відсутності ранніх стадій розвитку личинки. Працюючи в лабораторії Горвіца з 1979 р., Ві- ктор Амброс показав, що lin-4 пригнічує lin-14 [1], але молекулярні механізми цієї активності залишалися загадкою. Після появи в лаборато- рії у 1982 р. Гарі Равкана вчені неофіційно роз- ділили сферу досліджень: Амброс зосередився на дослідженні lin-4, а Равкан — lin-14. Після того, як Амброс у 1984 р. покинув ла- бораторію Горвіца і перейшов спочатку до Гар- вардського університету, а потім у 1992 р. — до ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 12 9 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Дартмутського коледжу, він продовжував до- сліджувати lin-4, намагаючись виділити та кло- нувати цей ген. Розалінда Лі, дружина Амбро- са, та Ронда Фейнбаум (Rhonda Feinbaum) ви- тратили кілька років на трудомісткий пошук продукту lin-4. Першою несподіванкою стало те, що для відновлення функції мутованого гена lin-4 і врятування черва було достатньо додати коротку послідовність ДНК (всього 693 пари основ). Це означало, що продукт гена lin- 4 дуже малий. Невдовзі Розалінда Лі довела, що не існує протеїну, який міг би кодуватися геном lin-4. Отже, у 1991 р. замість очікуваного стандартного регуляторного протеїну, продук- ту гена lin-4, лабораторія Амброса отримала лише дві короткі нитки РНК довжиною 22 і 61 нуклеотид, які взагалі не кодували ніякого протеїну. Довша РНК містила послідовність короткої РНК і являла собою премікроРНК у вигляді шпильки. Це був переломний момент у молекулярній біології, оскільки він ознаме- нував відкриття мікроРНК, хоча сам термін з’явився майже десять років потому. Тим часом Гері Равкан, який працював у влас- ній лабораторії в Гарварді, клонував ген lin-14 [2] і показав, що регуляція його експресії відбува- ється не на рівні зчитування інформації з ДНК і синтезу мРНК (транскрипції), а після неї, тобто на рівні зчитування інформації з мРНК і синте- зу протеїну (трансляції). Крім того, він визна- чив повторювані послідовності в межах ділянки 3’UTR мРНК lin-14, на які була націлена дія lin-4. Навіть працюючи в різних лабораторіях, Амброс і Равкан продовжували регулярно спіл- куватися, вони часто обговорювали результати досліджень телефоном пізно ввечері або вночі, адже Амброс рідко спав у цей час, доглядаючи за новонародженим сином. Увечері 11 червня 1992 р. Амброс і Равкан обмінялися даними про послідовності генів lin-4 і lin-14 і на свій ве- ликий подив виявили, що коротка РНК lin-4 і кілька фрагментів у ділянці 3’UTR РНК lin-14 були частково комплементарними. Це свідчило на користь того, що lin-4 пригнічує lin-14 шля- хом зв’язування РНК lin-4 з РНК lin-14. Помі- тивши це, Равкан буквально кричав у телефон- ну трубку, раз за разом повторюючи Амбросу: «Ти це бачиш?!». Вони обидва миттєво зрозумі- ли, що відкрили щось справді важливе. Додаткові експерименти лише підтвердили, що справді відкрито новий тип регуляторних РНК і невідомий досі механізм регулювання експресії генів. У 1993 р. в журналі «Cell» од- ночасно було опубліковано дві визначні статті: статтю Амброса і його колег Розалінди Лі та Ронди Фейнбаум про те, що регуляторним про- дуктом lin-4 є крихітна нитка РНК [3], та стат- тю Равкана про механізм, завдяки якому lin-4 регулює lin-14 [4]. Однак наукова спільнота зу- стріла ці публікації цілковитим мовчанням. Річ у тім, що ген lin-4 був наявний лише у червів роду Caenorhabditis. Тому відкритий Амбросом і Равканом новий механізм регулювання генів вважали особливим випадком, цікавим винят- ком, притаманним лише кільком видам червів. У 1998 р. Ендрю Фаєр (Andrew Fire) і Крейг Мелло (Craig Mello) відкрили корот- ку РНК іншого типу — малу інтерферуваль- Механізм пост- транскрипційної регуляції генів за допомогою мікроРНК. © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén 10 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ну РНК (міРНК, або іРНК) та явище РНК- інтерференції, при якому у тварин і рослин дволанцюгова іРНК здатна пригнічувати спе- цифічну мРНК [5], наприклад вірусну, захи- щаючи організм від інфекції. Відкриття РНК- інтерференції відзначено Нобелівською пре- мією з фізіології або медицини у 2006 р. Цікаво, що Крейг Мелло був учнем Віктора Амброса, і саме через цю Нобелівську премію Амброс не вірив, що сам коли-небудь її отримає. Слід до- дати, що значний внесок у розуміння деталей механізму дії іРНК зробив також колега Фає- ра і Крейга — Томас Тушль (Thomas Tuschl). У 1999 р. в лабораторії Девіда Болкомба (Devid Baulcombe) у рослин виявили іРНК, подібну до мікроРНК за розміром і механізмом дії [6]. Спільними зусиллями лабораторії Мелло і Равкана показали, що до механізмів дії обох типів РНК залучено одні й ті самі компоненти, зокрема протеїни Dicer і Argonaute [7]. У 1997 р. лабораторія Амброса виявила, що lin-4 регулює інший ген C. elegans — lin-28 [8], а у 2000 р. Равкан оголосив про відкриття у C. elegans другої мікроРНК — let-7, яка регу- лювала розвиток від пізньої личинкової стадії до дорослої особини [9]. Виявилося, що let-7 кодує коротку 21-нуклеотидну РНК, компле- ментарну до ділянок 3’UTR цілої низки важли- вих для розвитку генів, зокрема lin-14, lin-28, lin-41 та ін. Для перевірки геномів інших видів на наявність let-7 Равкан та його докторантка Емі Пасквінеллі (Amy Pasquinelli) просили до- слідників у всьому світі присилати їм зразки РНК різних тварин: морських їжаків, дощових черв’яків, плодових мушок, мишей тощо. Не- ймовірно, але ген let-7, на відміну від let-4, був присутній у геномах усіх білатеральних тва- рин, навіть тих, що не мають личинкової стадії, зокрема й у людини [10]. Це означало, що РНК let-7 існувала мільйони років тому і що вона виконує в організмі важливу функцію, оскіль- ки не зникла в процесі тривалої еволюції ви- дів. Амброс, прочитавши статтю Равкана, був надзвичайно вражений: він зрозумів, що цих регуляторних РНК має бути набагато більше, і в ту мить відчув, що його життя докорінно змі- нюється. Надалі лабораторія Равкана виявила багато нових мікроРНК у червів C. elegans і в нейро- нах ссавців, а також з’ясувала, що у червів ін- суліноподібний сигнальний шлях контролює довголіття та метаболізм (здатність впадати в сплячку, накопичувати жир). Інші вчені вияви- ли, що мутації в певних генах, зокрема age-1 і daf-2, зупиняють програму розвитку, але збіль- шують тривалість життя червів [11, 12]. Ла- бораторія Равкана використала повногеномні бібліотеки РНК та ідентифікувала гени, які регулюють старіння й метаболізм. Ними вия- вилися ген інсуліноподібного рецептора та ген фосфатидилінозитолкінази, що з’єднується з продуктом гена daf-16 — фактором транскрип- ції Forkhead [13]. Цікаво, що у людини гомоло- ги цих генів також беруть участь у регулюванні старіння, а людський аналог daf-16 — фактор транскрипції FOXO регулюється інсуліном, що робить ці дослідження важливими для роз- роблення нових ліків проти діабету. Крім того, Равкан припускає, що за допомогою інсуліну можна регулювати процеси старіння і що се- крет довголіття полягає зовсім не в обмеженні калорійності харчування, як раніше показали відомі експерименти на мишах [14]. Слід зазначити, що у 2012 р. Равкан зробив внесок і у сферу імунології, опублікувавши в журналі «Cell» статтю, в якій описав оригіналь- ний механізм нагляду системи іРНК за вродже- ним імунітетом у тварин. Цей механізм ґрунту- вався на моніторингу основних клітинних функ- цій хазяїна, що часто порушуються під впливом мікробних токсинів під час інфекції [15]. Відкриття мікроРНК, зроблене Амбросом і Равканом у 1993 р., надалі спричинило зрос- тання цікавості дослідників до цієї тематики, і зараз завдяки вдосконаленню технологій сек- венування геному вже ідентифіковано тися- чі мікроРНК, детально з’ясовано механізм їх утворення та спосіб доставлення до мРНК- мішеней. Виявилося, що мікроРНК можуть не лише пригнічувати синтез протеїну, а й призво- дити до деградації мРНК і що, крім клітинної цитоплазми, вони присутні також у біологічних рідинах у вигляді екзосом, які містять всереди- ні стабільні комплекси мікроРНК з протеїном ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 12 11 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Argonaute або ліпопротеїном високої щільності. Також стало відомо, що у тварин, на відміну від рослин, нуклеотидна послідовність мікроРНК не повністю комплементарна послідовності мРНК-мішені, а отже, мікроРНК можуть інгі- бувати трансляцію кількох різних мРНК, що містять схожі послідовності. Завдяки цьому у тварин є складні регуляторні мережі, в яких одна мікроРНК може регулювати кілька різних мРНК, і навпаки, одна мРНК може зазнавати впливу кількох мікроРНК [16]. Наразі у людини ідентифіковано близько 2 тис. мікроРНК, мішенями яких є щонаймен- ше третина генів геному. У базі даних miRBase зібрано інформацію про майже 50 тис. мі- кроРНК з 300 організмів 8, а база даних відкри- того доступу Rfam9 містить інформацію про 4178 сімейств РНК-послідовностей структур- них РНК, в тому числі й нкРНК. Було виявле- но, що гени мікроРНК є в ранніх багатоплід- них губок, рослин, двох одноклітинних видів еукаріотів і навіть у вірусів [17]. Припускають, що гени мікроРНК могли існувати у спіль- ного предка рослин і тварин ще 1 млрд років тому, або ж вони могли кілька разів виникати впродовж еволюції, зокрема у багатоклітин- них тварин, що з’явилися близько 600 млн ро- ків тому [18]. Еволюція складніших організмів потребувала появи більш складної і водночас надійної системи регулювання експресії генів. Цікаво, що найбільш еволюційно консерватив- ні гени мікроРНК, які є спільними для білате- ральних організмів, функціонують на ранніх стадіях ембріонального розвитку, тоді як гени мікроРНК, які з’явилися у ссавців, функціону- ють на пізніх стадіях ембріонального розвитку, а видоспецифічні гени мікроРНК зазвичай ві- діграють роль у функціонуванні клітин різних типів у дорослому організмі [19]. Наявність в еволюційно молодих видів генів мікроРНК, які виникли дуже давно, свідчить про те, що мікроРНК відіграють ключову роль у життєво важливих процесах. Це підтвердили й результати експериментів з видалення генів, 8 miRBase. https://www.mirbase.org 9 Rfam 15.0. https://rfam.org необхідних для утворення мікроРНК [20]. Ві- домо, що видалення гена Dicer1, необхідного для процесингу премікроРНК у цитоплазмі, впливає на різні клітини та системи органів, зокрема призводить до зупинки диференці- ювання В-лімфоцитів на стадії про-В-клітин [21]; спричиняє зміни морфології та загибель нейронів, дегенерацію мозочка і порушення рухів, мікроцефалію ембріона та постнатальну смерть. Мутація навіть в одному гені Dicer1 у людини викликає рідкісний спадковий розлад, що проявляється у схильності до мутацій і в появі в дитячому віці пухлин різних органів. Мутації в самих мікроРНК рідко ведуть до за- хворювань, однак в окремих випадках можуть спричинити прогресуючу втрату слуху, вро- джені порушення будови скелета та рідкісне захворювання очей — синдром EDICT (із гі- поплазією райдужки, ендотеліальною дистро- фією та вродженою катарактою). Аномальна експресія мікроРНК пов’язана з різноманітними захворюваннями людини, такими як рак, діабет, шизофренія, вірусні ін- фекції, метаболічні, серцево-судинні, невро- логічні та нейродегенеративні захворювання, а також хвороби, пов’язані зі старінням. Так, у ракових клітинах порушення у функціону- ванні мікроРНК виникають через аномальний контроль транскрипції, епігенетичні зміни та дефекти біогенезу мікроРНК [22]. Сироваткові екзосомальні мікроРНК можуть слугувати біомаркерами деяких захворювань: раку, енцефаліту, депресії, діабету тощо. Напри- клад, мікроРНК miR-373 і miR-520c є біомарке- рами метастатичного потенціалу раку молочної залози та необхідності проведення більш агре- сивного лікування [23]. Порушення рівня екс- пресії деяких мікроРНК сигналізує про ризик виникнення діабету І або ІІ типу за кілька ро- ків до появи захворювання. МікроРНК можна використовувати не лише для діагностики, а й для дослідження зв’язку між захворюваннями, зокрема було встановлено зв’язок між мігренню та депресією на основі філогенетичного аналізу їхніх мікроРНК-біомаркерів. Тому зараз актив- но розробляють методи виявлення мікроРНК, створюють мікрочипи для інноваційних мі- 12 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ кроРНК-біосенсорів на основі зв’язування мі- кроРНК з нуклеїновими кислотами [22]. Є припущення, що мікроРНК, яка походить з організму одного виду, може впливати на експресію генів іншого виду. Так, у 2016 р. гар- вардські вчені описали механізм формування мікрофлори кишківника завдяки потраплян- ню фекальних мікроРНК, які виділяються епі- телієм, всередину бактерій, де вони регулюють бактеріальні гени [16]. Також існують відо- мості про виявлення мікроРНК рослин в орга- нізмі різних тварин, які отримують їх з їжею. Зокрема, мікроРНК-2911 жимолості, що наці- лена на широкий спектр вірусів грипу А, є пер- шим ідентифікованим активним компонентом терапевтичних засобів традиційної китайської медицини. Це відкриває нові можливості для розроблення ліків на основі природних або синтетичних мікроРНК, однак дискусія щодо можливості регулювання генів за допомогою отриманих перорально мікроРНК рослин три- ває вже майже десятиліття, і поки що не про- глядається її швидкого завершення [22]. Вкрай перспективною видається можли- вість використання мікроРНК при захворю- ваннях серця. Відомо, що при ішемії серця, стенокардії, інфаркті міокарда постраждалі кардіоміоцити майже не відновлюються. В Токійському приватному університеті Кейо було показано, що мікроРНК miR-17-92 є ак- тивними регуляторами проліферації кардіомі- оцитів у разі їх пошкодження. Введення тва- ринам miR-19a/19b при експериментальному інфаркті міокарда приводило як до протекції, так і до швидкого відновлення кардіоміоцитів при їхньому пошкодженні [23]. Значні зусилля вчених спрямовано на ство- рення протиракової терапії на основі мікроРНК. Є мікроРНК, які функціонують як пухлинні супресори, і зниження їх рівня може сприяти розвитку раку, а є такі, що діють як онкогени, надмірна експресія яких також сприяє пухли- ногенезу. Тому терапевтичні засоби на осно- ві мікроРНК поділяють на мікроРНК-міміки, які відновлюють знижений рівень мікроРНК до нормального, та антимікроРНК, які інгібу- ють надмірно підвищений рівень мікроРНК. Останній різновид являє собою одноланцюгові олігонуклеотиди, які зв’язуються з комплемен- тарною послідовністю мікроРНК і порушують її функціонування та/або процесинг [22]. Аме- риканська компанія Asuragen розробляє синте- тичні версії кількох ключових мікроРНК, що діють як пухлинні супресори [24]. Першим терапевтичним препаратом на осно- ві нкРНК, який було схвалено Управлінням з харчових продуктів і ліків США (FDA) у 1998 р., був Fomivirsen/Vitravene (розробле- ний Isis Pharmaceuticals, США) для лікуван- ня цитомегаловірусного ретиніту в пацієнтів з ослабленим імунітетом. Препарат являв со- бою антисмисловий олігонуклеотид (ASO), що зв’язувався з комплементарною послідовніс- тю мРНК і пригнічував реплікацію цитомега- ловірусу людини. З того часу схвалення FDA отримали з десяток препаратів на основі ASO проти різних генетичних розладів, і багато по- дібних препаратів зараз перебувають на стадії схвалення або тестування. І лише через 20 ро- ків, у 2018 р. вперше було схвалено препарат на основі іншого типу нкРНК, а саме дволанцюго- вої іРНК, — Patisiran/Onpattro (Alnylam Phar- maceuticals, США) проти рідкісного спадково- го захворювання — амілоїдної полінейропатії. Принцип його дії полягає у взаємодії іРНК з мРНК транстиретину та пригніченні синтезу цього протеїну шляхом РНК-інтерференції. Протягом останніх років було затверджено ще 5 препаратів цього типу, зокрема: Volane- sorsen/Waylivra для зниження рівня триглі- церидів і запобігання розвитку панкреатиту (2019); Inclisiran/Leqvio для зниження рівня холестерину і ліпопротеїнів низької щільності з метою лікування серцево-судинних захворю- вань (2020); Nedosiran/Rivfloza для зниження рівня оксалату в сечі при лікуванні первинної гіпероксалурії (2023) тощо. Багато засобів на основі різних типів РНК проходять клінічні випробування. На ранніх стадіях випробувань довели свою ефективність препарати на основі похідних мікроРНК для лікування злоякісної мезотеліоми та гепатиту С10. 10 ncRNA therapy. Wikipedia. http://surl.li/tmmmbl ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 12 13 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ МікроРНК колись вважали «сміттєвим» матеріалом геному, оскільки вони не продуку- ють протеїнів. Виявилося, що одна мікроРНК може знизити рівні сотень протеїнів, перешко- джаючи їх трансляції, але незначно, менше ніж удвічі. Водночас мікроРНК let-7b може зни- зити аж у 4 рази виробництво протеїну Dicer, який бере участь в утворенні всіх мікроРНК та іРНК. У такий спосіб let-7b прямо чи опо- середковано контролює експресію тисяч генів. Отже, мікроРНК є регуляторами, які тонко налаштовують експресію протеїнів у систе- мі складних взаємозв’язків. На сьогодні саме складність мережевих взаємозв’язків між мі- кроРНК та цільовими мРНК є головною про- блемою на шляху до практичного застосуван- ня мікроРНК у терапії, оскільки неможливо передбачити та повністю контролювати всі ефекти такого терапевтичного втручання [25]. Для розв’язання проблем, пов’язаних з прак- тичним використанням мікроРНК для діагнос- тики та лікування захворювань, розробляють два основних підходи. Перший підхід полягає у хімічній модифікації РНК або створенні син- тетичних олігомерів, які її імітують. Це забезпе- чує підвищену стабільність молекули, а також ефективніший процес доставки та поглинання клітинами in vivo. Наприклад, створено мор- фоліномікроРНК — синтетичний нейтрально заряджений олігомер, стійкий до ензиматич- ного розкладання, основа якого складається з морфолінових кілець, з’єднаних фосфородіа- мідатними зв’язками [26]. Іншим прикладом є похідне антимікроРНК-92a з фотолабільними захисними групами, яке активується світлом при внутрішньошкірному введенні без істот- ного впливу на експресію мікроРНК-92a в ін- ших органах і поліпшує загоєння ран у мишей з діабетом [27]. Другий підхід спрямований на розроблення наноматеріалів, здатних під- вищити ефективність діагностичних систем і терапевтичних препаратів, націлених на мі- кроРНК. Так, розробляють нанотехнології з використанням неорганічних наночастинок, наночастинок на основі вуглецю та масивів на- нопор для створення інноваційних платформ виявлення з високими показниками точності, швидкості та ефективності аналізу мікроРНК, а нанотехнології з використанням неорганічних, полімерних, ліпідних наночастинок і нанома- теріалів на основі вуглецю здатні забезпечити лікам, націленим на мікроРНК, ефективніше доставлення, повільніше розкладання та специ- фічне вивільнення в певних тканинах або клі- тинах. Зазвичай для подолання нестабільності терапевтичних одноланцюгових мікроРНК та іРНК їх перетворюють на дволанцюгові, а для адресного доставлення в певні органи чи клі- тини використовують ліпідні наночастинки, здатні зв’язуватися з рецепторами на поверхні клітин-мішеней [22]. Нещодавні досягнення в технологіях секве- нування дозволили провести глибший геном- ний і транскриптомний аналіз, який показав, що у людини транскрибується 85 % геному, причому більшість РНК-транскриптів не коду- ють протеїни. Є велика кількість різних типів нкРНК, і кожний з них виконує певні функції. Всі нкРНК поділяють на малі, що мають до- вжину менш ніж 200 пар нуклеотидів, і на до- вгі — з більшою довжиною. До малих нкРНК відносять мікроРНК (miRNA), малі інтерфе- рувальні РНК (siRNA), РНК, що взаємодіють з протеїнами Piwi (piRNA), малі ядерні РНК (snRNA), малі ядерцеві РНК (snoRNA), тран- спортні РНК (tRNA) та інші короткі РНК. Се- ред довгих нкРНК розрізняють такі різновиди, як довгі міжгенні нкРНК (lincRNA), кільцеві (circRNA), лінійні, та інтронні нкРНК. Вважається, що мікроРНК у людини ре- гулюють трансляцію більш як 60 % генів, що кодують протеїни. Малі ядерні РНК завжди перебувають у комплексі з малими ядерними рибонуклеопротеїнами (snRNP) і необхідні для процесингу попередника мРНК та регулюван- ня транскрипції. Малі ядерцеві РНК є компо- нентами малих ядерцевих рибонуклеопротеїнів (snoRNP), які відповідають за дозрівання і спе- цифічну нуклеотидну модифікацію рибосомної РНК. РНК, що взаємодіють з протеїнами Piwi, регулюють експресію транспозонів (генів, що «стрибають»), відіграють певну роль в утворен- ні статевих клітин і запобігають транскрипції в них генів. Кільцеві РНК є важливими для ре- 14 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ гулювання транскрипції та альтернативного сплайсингу генів, з яких їх було отримано, а також вони можуть зв’язувати мікроРНК, пе- решкоджаючи їх взаємодії з мРНК-мішенями. Транспортні РНК, крім своєї основної функції з транспортування амінокислот для синтезу про- теїнів, можуть зв’язуватися з каспазами та при- гнічувати апоптоз («програмовану» смерть клі- тини), що відіграє певну роль у розвитку раку. Припускають, що подібна роль притаманна також і нещодавно відкритим фрагментам, що походять від тРНК (tRF), які здатні взаємоді- яти з іншими РНК11. У геномі людини закодо- вано понад 8 тис. довгих нкРНК, які реалізують різні механізми регуляції генів, однак функція більшості з них усе ще невідома. Як правило, порушення регуляції цих РНК впливає на такі клітинні функції, як клітинна проліферація, стійкість до апоптозу, індукція ангіогенезу, сти- муляція метастазування та уникнення пухлин- них супресорів. За допомогою деяких типів нкРНК можна пригнічувати певні гени, але їх значно важче активувати. Компанія Opko Health розробила і зараз просуває в клінічну практику технологію специфічної активації генів шляхом антисмис- лового націлювання природних антисмисло- вих довгих нкРНК (antagoNATs) для лікуван- ня рідкісних генетичних захворювань, зокрема синдрому Драве — тяжкої міоклонічної епілеп- сії дитинства. Глибоке розуміння біологічного значення та функціонування нкРНК потребує проведення додаткових досліджень, які мо- жуть привести до відкриття невідомих меха- нізмів дії. Крім того, мініатюризація пристроїв для секвенування відкриває шлях до створен- ня портативних пристроїв RNA-seq, які здатні швидко аналізувати мікроРНК та довгі нкРНК у зразках крові або отриманих за допомогою біопсії тканин пацієнтів і в такий спосіб на- близити епоху точної, персоналізованої оцін- ки стану здоров’я пацієнтів. У майбутньому, з появою нових знань щодо функціонування та взаємодії різних типів нкРНК, розробленням лікарських препаратів для модуляції їхньої дії, 11 Wan Y., Chatterjee K. RNA biochemistry. Encyclopedia Britannica. 2024. http://surl.li/ulgklr а також інших технологій, терапія на основі нкРНК може стати важливою стратегією охо- рони здоров’я [28]. МікроРНК є найбільш дослідженим класом малих нкРНК, однак їх біологічне значення досі залишається загадкою. З одного боку, вплив мі- кроРНК на експресію протеїнів є незначним, а відсутність окремих мікроРНК, як правило, не викликає негативних наслідків через дублю- вання їхніх функцій у складних мережах. З ін- шого боку, ці молекули збереглися протягом мільйонів років еволюції як щось надзвичайно важливе. Припускають, що мікроРНК відігра- ють вирішальну роль у програмному зсуві сиг- нального контролю, який відбувається в сере- ди ні життя і призводить до зниження клітинної активності, старіння та підвищення ризику ви- никнення вікових захворювань, таких як серце- во-судинні захворювання, остеопороз, хвороба Альцгеймера тощо. Так, у пацієнтів зі спорадич- ною хворобою Альцгеймера виявили активацію трьох мікроРНК, що беруть участь у регуляції клітинного циклу. Крім того, мікроРНК вва- жаються позитивними та негативними регуля- торами росту, розвитку, функції та чутливості серця до стресу [24]. Гері Равкан вважає, що мі- кроРНК можуть регулювати широкий спектр реакцій на стрес, які не проявляються в лабора- торних умовах, але є надзвичайно важливими для виживання організму в дикій природі. На церемонії вручення премії Грубера з ге- нетики у 2014 р., приблизно через 20 років піс- ля відкриття мікроРНК, Гері Равкан сказав: «У 1993 р. у цій галузі було лише два посилання на статті — Віктора і мою. Сьогодні він має майже 22 тис. посилань». Слід додати, що у 2024 р., ще через 10 років, посилань у Віктора Амброса стало вдвічі більше — майже 45 тис.12, що наочно демонструє, як зростає в геометрич- ній прогресії цікавість вчених до вивчення мікроРНК. Дійсно, новаторські дослідження Віктора Амброса та Гері Равкана не лише до- помогли революціонізувати наше розуміння регуляції генів, а й відіграли головну роль у популяризації вивчення нкРНК, результати 12 Scopus. Ambros, Victor R. http://surl.li/egrcek ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2024, № 12 15 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ якого мають перспективу практичного засто- сування у діагностиці та лікуванні захворю- вань людини. Складається враження, що «світ» нкРНК і регуляції геному в цілому є складнішим, ніж ми можемо собі це уявити зараз, і ймовірно, що головні відкриття в цій галузі нас чекають по- переду. Колишній президент Каліфорнійсько- го технологічного інституту та нобелівський лауреат з фізіології або медицини 1975 р. Де- від Балтімор влучно висловився, коменту- ючи у 2008 р. звільнення Віктора Амброса з Гарвардського університету за дослідження мікроРНК: «Вони втратили майбутнього лау- реата Нобелівської премії тому, що просто не побачили в ньому потенціалу, який він мав... Адже природа основоположного відкриття полягає в тому, що воно є основоположним у ретроспективі. Ви не можете знати цього заздалегідь»13. 13 Cooney E. UMass scientist Ambros wins Lasker Award. Telegram & Gazette. September 14, 2008. http://surl.li/hyejqm REFERENCES 1. Ambros V., Horvitz H.R. Heterochronic mutants of the nematode Caenorhabditis elegans. Science. 1984. 226(4673): 409—416. https://doi.org/10.1126/science.6494891 2. Ruvkun G., Ambros V., Coulson A., Waterston R., Sulston J., Horvitz H.R. Molecular genetics of the Caenorhabditis elegans heterochronic gene lin-14. Genetics. 1989. 121(3): 501—516. https://doi.org/10.1093/genetics/121.3.501 3. Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993. 75(5): 843—854. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-y 4. Wightman B., Ha I., Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates tem- poral pattern formation in C. elegans. Cell. 1993. 75(5): 855—862. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90530-4 5. Fire A., Xu S., Montgomery M.K., Kostas S.A., Driver S.E., Mello C.C. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998. 391(6669): 806—811. https://doi.org/10.1038/35888 6. Hamilton A.J., Baulcombe D.C. A species of small antisense RNA in posttranscriptional gene silencing in plants. Sci- ence. 1999. 286(5441): 950—952. https://doi.org/10.1126/science.286.5441.950 7. Grishok A., Pasquinelli A.E., Conte D., Li N., Parrish S., Ha I., Baillie D.L., Fire A., Ruvkun G., Mello C.C. Genes and mechanisms related to RNA interference regulate expression of the small temporal RNAs that control C. elegans developmental timing. Cell. 2001. 106(1): 23—34. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(01)00431-7 8. Moss E.G., Lee R.C., Ambros V. The cold shock domain protein LIN-28 controls developmental timing in C. elegans and is regulated by the lin-4 RNA. Cell. 1997. 88(5): 637—646. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81906-6 9. Reinhart B.J., Slack F.J., Basson M., Pasquinelli A.E., Bettinger J.C., Rougvie A.E., Horvitz H.R., Ruvkun G. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. Nature. 2000. 403(6772): 901— 906. https://doi.org/10.1038/35002607 10. Pasquinelli A.E., Reinhart B.J., Slack F., Martindale M.Q., Kuroda M.I., Maller B., Hayward D.C., Ball E.E., De- gnan B., Müller P., Spring J., Srinivasan A., Fishman M., Finnerty J., Corbo J., Levine M., Leahy P., Davidson E., Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000. 408(6808): 86—89. https://doi.org/10.1038/35040556 11. Klass M., Hirsh D. Non-ageing developmental variant of Caenorhabditis elegans. Nature. 1976. 260(5551): 523—525. https://doi.org/10.1038/260523a0 12. Kenyon C., Chang J., Gensch E., Rudner A., Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993. 366(6454): 461—464. https://doi.org/10.1038/366461a0 13. Lee S.S., Kennedy S., Tolonen A.C., Ruvkun G. DAF-16 target genes that control C. elegans life-span and metabo- lism. Science. 2003. 300(5619): 644—647. https://doi.org/10.1126/science.1083614 14. Nair P. Profile of Gary Ruvkun. PNAS. 2011. 108(37): 15043—15045. https://doi.org/10.1073/pnas.1111960108 15. Melo J.A., Ruvkun G. Inactivation of conserved C. elegans genes engages pathogen- and xenobiotic-associated de- fenses. Cell. 2012. 149(2): 452—466. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.02.050 16. Liu S., da Cunha A.P., Rezende R.M., Cialic R., Wei Z., Bry L., Comstock L.E., Gandhi R., Weiner H.L. The host shapes the gut microbiota via fecal microRNA. Cell Host Microbe. 2016. 19(1): 32—43. https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.12.005 16 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2024. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 17. Pfeffer S., Zavolan M., Grässer F.A., Chien M., Russo J.J., Ju J., John B., Enright A.J., Marks D., Sander C., Tuschl T. Identification of virus-encoded microRNAs. Science. 2004. 304(5671): 734—736. https://doi.org/10.1126/science.1096781 18. Moran Y., Agron M., Praher D., Technau U. The evolutionary origin of plant and animal microRNAs. Nat. Ecol. Evol. 2017. 1(3): 27. https://doi.org/10.1038/s41559-016-0027 19. DeVeale B., Swindlehurst-Chan J., Blelloch R. The roles of microRNAs in mouse development. Nat. Rev. Genet. 2021. 22(5): 307—323. https://doi.org/10.1038/s41576-020-00309-5 20. Bernstein E., Kim S.Y., Carmell M.A., Murchison E.P., Alcorn H., Li M.Z., Mills A.A., Elledge S.J., Anderson K.V., Hannon G.J. Dicer is essential for mouse development. Nat. Genet. 2003. 35(3): 215—217. https://doi.org/10.1038/ng1253 21. Koralov S.B., Muljo S.A., Galler G.R., Krek A., Chakraborty T., Kanellopoulou C., Jensen K., Cobb B.S., Merken- schlager M., Rajewsky N., Rajewsky K. Dicer ablation affects antibody diversity and cell survival in the B lympho- cyte lineage. Cell. 2008. 132(5): 860—874. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.02.020 22. Wang H. A review of nanotechnology in microRNA detection and drug delivery. Cells. 2024. 13(15): 1277. https://doi.org/10.3390/cells13151277 23. Gao F., Kataoka M., Liu N. et al. Therapeutic role of miR-19a/19b in cardiac regeneration and protection from myo- cardial infarction. Nat. Commun. 2019. 10: 1802. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09530-1 24. Glaser V. Tapping miRNA-regulated pathways. Genetic Engineering & Biotechnology News. 2008. 28(5). https://www.genengnews.com/insights/tapping-mirna-regulated-pathways/ 25. Check Hayden E. Thousands of proteins affected by miRNAs. Nature. 2008. 454(7204): 562. https://doi.org/10.1038/454562b 26. Grillone K., Caridà G., Luciano F., Cordua A., Di Martino M.T., Tagliaferri P., Tassone P. A systematic review of non- coding RNA therapeutics in early clinical trials: a new perspective against cancer. J. Transl. Med. 2024. 22(1): 731. https://doi.org/10.1186/s12967-024-05554-4 27. Lucas T., Schäfer F., Müller P., Eming S.A., Heckel A., Dimmeler S. Light-inducible antimiR-92a as a therapeutic strategy to promote skin repair in healing-impaired diabetic mice. Nat. Commun. 2017. 8: 15162. https://doi.org/10.1038/ncomms15162 28. Fang Y., Fullwood M.J. Roles, functions, and mechanisms of long non-coding RNAs in cancer. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2016. 14(1): 42—54. https://doi.org/10.1016/j.gpb.2015.09.006 Svitlana I. Romaniuk Palladin Institute of Biochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3900-6755 Serhiy V. Komisarenko Palladin Institute of Biochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3244-3194 THE ROLE OF microRNAs IN POST-TRANSCRIPTIONAL GENE REGULATION, OR HOW SMALL WORMS CAUSED A BIG BREAKTHROUGH IN GENETICS Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2024 The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2024 was awarded to two American scientists: Victor Ambros, a professor at the University of Massachusetts Medical School in Worcester, and Gary Ruvkun, a molecular biologist at Massachu- setts General Hospital and professor of genetics at Harvard Medical School in Boston, “for their discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation”. As stated in the press release of the Nobel Committee, their ground- breaking discovery revealed a completely new vital regulatory mechanism used in cells to control gene activity. MicroR- NAs have proven to be fundamentally important for the development and functioning of multicellular organisms, includ- ing the humans. It is now known that the human genome codes for over one thousand microRNAs. The discoveries by this year’s Nobel Laureates have revealed an entirely new dimension to our understanding of the regulation of gene activity. Keywords: Nobel Prize in Physiology or Medicine 2024, Victor Ambros, Gary Ruvkun, microRNA, regulation of gene activity. Cite this article: Romaniuk S.I., Komisarenko S.V. The role of microRNAs in post-transcriptional gene regulation, or how small worms caused a big breakthrough in genetics. Visn. Nac. Akad. Nauk Ukr. 2024. (12): 3—16. https://doi.org/10.15407/visn2024.12.003

Ähnliche Einträge