Рак молочной железы и мелатонин

Рассматриваются экспериментальные данные относительно онкостатического действия мелатонина (М) в гормонозависимых опухолях молочной железы. Обсуждаются механизмы, обеспечивающие противоопухолевые эффекты М. Обосновывается целесообразность применения М в антиэстрогенной терапии при раке молочной желе...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2007
Main Authors:	Сорочан, П.П., Громакова, И.А, Прохач, Н.Э.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2007
Subjects:	Обзор
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20458
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Рак молочной железы и мелатонин / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 11-16. — Бібліогр.: 57 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859712171076747264
author	Сорочан, П.П. Громакова, И.А Прохач, Н.Э.
author_facet	Сорочан, П.П. Громакова, И.А Прохач, Н.Э.
citation_txt	Рак молочной железы и мелатонин / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 11-16. — Бібліогр.: 57 назв. — рос.
collection	DSpace DC
description	Рассматриваются экспериментальные данные относительно онкостатического действия мелатонина (М) в гормонозависимых опухолях молочной железы. Обсуждаются механизмы, обеспечивающие противоопухолевые эффекты М. Обосновывается целесообразность применения М в антиэстрогенной терапии при раке молочной железы. Ключевые слова: мелатонин, рак молочной железы, ароматаза, клеточный цикл, теломераза, инвазия. Experimental findings supporting an oncostatic role of melatonin in hormone-dependent mammary tumors are reviewed. The mechanisms of melatonin anti-tumor effect are discussed, including interaction with the tumor cell estrogen-dependent pathways, cell cycle length regulation, telomerase activity inhibition, modulation of fatty acid transport, and metabolism and anti-invasive characteristics of the hormone. Melatonin application is shown to be well-grounded in anti-estrogen therapy of breast cancer. Key Words: melatonin, breast cancer, melatonin receptors, aromatase, cell cycle, telomerase, invasion.
first_indexed	2025-12-01T05:40:19Z
format	Article
fulltext	ОБЗОР 11О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 В последнее время отмечается быстрое увеличение количества исследований онкостатического и анти- пролиферативного эффектов мелатонина (М) в отно- шении гормонозависимых новообразований, особен- но опухолей молочной железы. Впервые причастность пинеальной железы к возникновению рака молоч- ной железы (РМЖ) обоснована М. Cohen и соавтора- ми в 1978 г. [1]. Авторы предположили, что снижение функциональной активности пинеальной железы, со- провождающееся уменьшением секреции М, может вы- зывать состояние относительной гиперэстрогенизации, приводящее к развитию опухолевого процесса в молоч- ной железе. Через несколько лет L. Tamarkin и соавто- ры [2] установили, что у женщин с эстрогенрецептор- позитивными (ЭР+) аденокарциномами определяют значительно более низкие концентрации М в плаз- ме крови в ночное время по сравнению со здоровыми женщинами или с ЭР-негативными (ЭР-) карцинома- ми. Аналогичные результаты получены С. Bartch и соав- торами [3, 4]. Этими же авторами показано, что размер первичной опухоли молочной железы коррелирует с па- дением уровня М в плазме крови и со снижением экс- креции активного метаболита М — 6-сульфатоксиме- латонина [3, 5]. В отдельном исследовании С. Bartch и соавторы [6] выявили более высокие уровни М в утрен- них образцах сыворотки крови у больных РМЖ (стадии Т1-3, N0-2, М0) по сравнению со здоровыми женщи- нами. Р. Lissoni и соавторы [7], проанализировав уров- ни сывороточного М в 8 ч утра у первичных пациенток с локализованными опухолями молочной железы, уста- новили их обратную корреляцию со степенью проли- ферации опухолевых клеток. Доказательства взаимосвязи между функцией пинеальной железы и риском развития РМЖ при- водятся также в многочисленных эпидемиологичес- ких исследованиях, показавших низкую частоту раз- вития опухолей молочной железы у слепых женщин и наличие обратной связи между степенью сниже- ния светоощущения и возникновением РМЖ [8, 9, 10]. Повышение риска развития РМЖ отмечают у посменно работающих женщин, стюардесс, опера- торов радио и телеграфа [11, 12, 13]. Исследования in vivo, выполненные с использо- ванием модельных опухолей, позволили продемонст- рировать противоопухолевые эффекты гормона пи- неальной железы. Общим выводом, который можно сделать на основании исследований канцерогенеза у экс- периментальных животных, является констатация, что стимуляция активности пинеальной железы, а также введение М снижают частоту возникновения и развития индуцированных химическими агентами (7,12-диме- тилбензантраценом или N-нитрозометилмочевиной) опухолей молочной железы, тогда как пинеалэктомия обычно стимулирует их рост [14, 15]. М также снижает частоту возникновения спонтанных опухолей молоч- ной железы у трансгенных животных, экспрессирую- щих онкогены с-neu, N-ras, и у пород мышей с высо- ким спонтанным опухолеобразованием [16]. Выявленные как в клинике, так и в эксперимен- те доказательства противоопухолевого действия М, инициировали широкий спектр исследований, на- правленных на раскрытие механизмов данного эф- фекта. Особенно интенсивно изучается механизм реализации противоопухолевого действия гормона в последнее десятилетие. Цель обзора — анализ дан- ных об антипролиферативных свойствах М и воз- можных путях их реализации. М и эстрогены. Первыми выявлены непрямые про- тивоопухолевые эффекты М, обусловленные его влия- нием на нейроэндокринную репродуктивную ось. Реа- лизация этих эффектов приводит к снижению уровня таких гормонов как пролактин и эстрадиол, ответс- твенных за нормальный и патологический рост секре- торного эпителия молочной железы [17]. Кроме того, М способен непосредствено влиять на синтез стерои- дов в яичниках, что продемонстрировано in vitro на гра- нулезолютеальных клетках человека [18]. По мнению J.M. Soares и соавторов [19], эффекты М опосредуют- ся его рецепторами МТ1 и МТ2, экспрессирующимися в антральных фолликулах и желтом теле. Результаты экспериментальных работ S. Cos и соавторов [17, 20] дали основания предположить, что М способен оказывать прямые антиэстрогенные эффекты. Авторы показали, что рост химически ин- дуцированных ЭР+-опухолей у овариэктомирован- ных крыс, получавших экзогенный 17-β-эстрадиол, значительно снижался при стимуляции функцио- нальной активности пинеальной железы. Поскольку уровни сывороточного эстрадиола поддерживались экзогенным введением гормона, притивоопухоле- РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕЛАТОНИН Резюме. Рассматриваются экспериментальные данные относительно он- костатического действия мелатонина (М) в гормонозависимых опухолях молочной железы. Обсуждаются механизмы, обеспечивающие противо- опухолевые эффекты М. Обосновывается целесообразность применения М в антиэстрогенной терапии при раке молочной железы. П.П. Сорочан И.А. Громакова Н.Э. Прохач Институт медицинской радиологии им. С.П. Григорьева АМН Украины, Харьков, Украина Ключевые слова: мелатонин, рак молочной железы, ароматаза, клеточный цикл, теломераза, инвазия. ОБЗОР 12 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 вые эффекты не могли быть объяснены снижением уровня циркулирующих эстрогенов и предполагали прямое действие М на опухолевые клетки. Прямые эффекты М, связанные с его взаимодей- ствием с эстрогензависимыми путями регуляции кле- точных процессов, интенсивно исследуются in vitro, в основном на культуре опухолевых клеток молочной железы человека MCF-7. Эти клетки экспрессируют ре- цепторы к М, эстрогену и прогестерону, их рост зависим от эстрогена [17] и таким образом эти клетки — удобная модель для изучения молекулярных механизмов учас- тия эстрогенов в патогенезе РМЖ. Установлено, что в синхронизированных клетках МCF-7 эстрогенинду- цированная транскрипция и пролиферация ингибиру- ются М [21]. Антипролиферативые эффекты М in vitro характеризуются некоторыми важными чертами: они реализуются при наличии сыворотки или эстрадиола; являются дозозависимыми и только концентрации М, близкие к 1 нМ (отмечаемые у большинства млекопи- тающих в ночное время), вызывают снижение клеточ- ной пролиферации, тогда как над- и субфизиологи- ческие концентрации такого действия не оказывают; предшественники М, его метаболиты и другие меток- синдолы пинеальной железы не проявляют ингибитор- ных свойств; последние зависят от скорости клеточно- го роста — более высокая антипролиферативная ак- тивность отмечается при большей скорости клеточной пролиферации; пролиферация опухолевых клеток зави- сит от режима действия М. Для клеток MCF-7 самого высокого антипролиферативного эффекта гормона до- стигали при изменении его концентрации каждые 12 ч от 10 пМ до 1 нМ, то есть при воспроизведении суточ- ных ритмов колебаний содержания М у млекопитаю- щих [17, 22, 23]. Результаты исследования механизмов антиэст- рогенного действия М в опухолевых клетках молоч- ной железы свидетельствуют, что в реализацию анти- эстрогенного эффекта гормона вовлечены рецепторы эстрогена α. Ингибирующий пролиферацию эффект М регистрировали в ЭР-α-позитивных (МCF-7), но не в ЭР-α-негативных (МDA-MB-231) линиях кле- ток РМЖ [24, 25]. Чувствительность клеток линии МCF-7 к ингибирующему эффекту М зависела от степени экспрессии рецепторов эстрогена α [24]. Установлено, что селективность действия М в отно- шении α-рецепторов эстрогена обусловлена его спо- собностью связываться с кальмодулином и ингиби- ровать его активность [26]. Рецепторы эстрогена α также непосредственно взаимодействуют с кальмо- дулином. М, действуя как антагонист кальмодулина, вызывает конформационные изменения комплек- са ЭР-α-кальмодулин, что приводит к нарушению связывания гормон-рецептор-кальмодулиново- го комплекса с ДНК и препятствует ЭР-α-зависи- мой транскрипции. Так как уровни ЭР-β снижают- ся при прогрессировании опухолей молочной желе- зы, М, действующий через ЭР-α-рецепторы, можно рассматривать в качестве важного терапевтического агента при лечении опухолей с высоким отношени- ем ЭР-α/ЭР-β, которое выявляют в распространен- ных опухолях. Предполагают, что связующим звеном мелатонино- вого и эстрогенового сигнальных путей, наряду с каль- модулином, является циклический АМФ (цАМФ). цАМФ и другие активаторы протеинкиназ стимули- руют ЭР-опосредованную транскрипцию, возможно через механизм, включающий фосфорилирование ре- цепторов эстрогена и ассоциированных с ним факто- ров транскрипции. В клетках MCF-7 эстрогены акти- вируют аденилатциклазу нетранскрипционным путем и значительно повышают концентрацию внутриклеточ- ного цАМФ [27]. М, действуя через мембранные рецеп- торы, напротив, ингибирует аденилатциклазу и снижа- ет уровень цАМФ [28]. Мембранные рецепторы М МТ1 в клетках МCF-7 сопряжены с белком Gαi2 (гуанин- связывающий белок), активация которого опосреду- ет ингибирование аденилатциклазы. Т. Kiefer и соав- торы показали, что экспрессия белка Gαi2 в опухоле- вых клетках молочной железы имитирует действие М на ЭР-α-опосредованную транскрипционную актив- ность [29], что подтверждает вовлечение внутриклеточ- ного мессенджера в антиэстрогенный эффект М. Данные анализа продуктов транскрипции, вовле- ченных в митогенные эффекты эстрогенов в М-обрабо- танных клетках линии МCF-7, поддерживают концеп- цию, согласно которой ростингибирующая активность М опосредуется эстрогензависимыми путями. Уста- новлено [30], что М в физиологических концентрациях (1 нМ) снижает экспрессию мРНК таких ростстимули- рующих факторов, как рецептор прогестерона и продукт проонкогена с-fos, в норме активируемых эстрогенами и, напротив, существенно стимулирует экспрессию ан- типролиферативного цитокина — трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Вместе с тем повышение экс- прессии таких факторов как трансформирующий фактор роста α (TGF-α), белок проонкогена с-myc и pS2 (пре- сенилин), в норме индуцируемых эстрогенами, отмеча- ется и при действии М, что предполагает, по-видимому, селективную природу антиэстрогенной активности М в отношении эстрогензависимых генов. Еще одной составляющей антиэстрогенного дей- ствия М является регуляция локального биосинтеза эстрогена опухолевыми клетками [31]. М ингибиру- ет тестостерониндуцированную пролиферацию, зави- сящую от локального, обеспечиваемого ароматазной активностью клеток, биосинтеза эстрогенов из тесто- стерона. Установлено, что М подавляет базальную, цАМФ и кортизолиндуцированную активность аро- матазы, а также экспрессию мРНК данного фермен- та. Регулирующее влияние М, по крайней мере частич- но, может быть опосредовано мелатонининдуцирован- ной модуляцией уровня цАМФ, поскольку ген CYP 19, кодирующий ароматазу, содержит цАМФ-чувствитель- ные промоторы I.3 и II [16]. Ингибиторный эффект М в отношении ароматазы исследован также в экспе- риментах in vivo на овариэктомированных животных с химически индуцированными опухолями молоч- ной железы. Овариэктомия обусловливает значитель- ОБЗОР 13О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 ное уменьшение размера опухоли, тогда как введение тестостерона этим животным стимулировало их рост. Ростстимулирующий эффект тестостерона зависел от локальной продукции эстрогенов, поскольку сыворо- точные уровни эстрадиола у этих животных не изменя- ются. Эффект тестостерона подавлялся М, а также ин- гибитором ароматазы — аминоглутетимидом. Авторы показали снижение ароматазной активности в микро- сомальной фракции опухолей животных, получавших М. Выживаемость этих животных была сходной с от- меченной у овариэктомированных крыс и значитель- но превышала установленную для некастрированных животных [32]. Модулирующее влияние М на зависимый от эпи- дермального фактора роста путь активации клеточной пролиферации также имеет антиэстрогенную направ- ленность. Подавление этого пути, согласно классичес- ким работам D. Вlask и соавторов [33, 34, 35], связано с вызванным М снижением поступления в опухоли ли- нолевой кислоты, которая является энергетическим ис- точником опухолевого роста, а также активирует кле- точную пролиферацию. Данный эффект М впервые установлен на модели тканеизолированной гепатомы 7288СТТ, а затем изучен на тканеизолированнoй кар- циноме молочной железы и ксенотрансплантатах кле- ток РМЖ человека MCF-7 при перфузии опухолей М in situ. Поступившая в опухолевые клетки линолевая кислота под влиянием 15-липоксигеназы конвертирует в 13-гидроксидекадиеновую кислоту (13-HODE ), ко- торая в свою очередь вызывает активацию сигнальных белков, таких как киназы митогенактивируемых киназ (МАРКК) и митогенактивируемые киназы (МАРК). Активированные МАРК транслоцируются в ядро, где фосфорилируют и таким образом активируют факторы транскрипции. Установлено, что 13-HODE способна усиливать митогенные эффекты эпидермального фак- тора роста (EGF), стимулируя аутофосфорилирование рецептора EGF и его связывание с EGF. Связывание гормона с рецептором в свою очередь ведет к активации липоксигеназы и повышению продукции 13-HODE из линолевой кислоты [35]. Результаты изучения механизмов, вовлеченных в ингибирование М транспорта линолевой кислоты, показали, что эффект М реализуется через опосре- дованное мембранными рецепторами ингибирова- ние образования внутриклеточного цАМФ. Подав- ление поглощения опухолью линолевой кислоты и образование 13-HODE блокируется антагонистом мембранных рецепторов М S 20928, активатором аденилатциклазы — форсколином и 8-Br- cAMP. Работы D. Вlask и соавторов [35], выполненные in vivo, позволили связать циркадный характер регуля- торных эффектов М с механизмом его действия через пути сигнальной трансдукции. При анализе циркад- ных изменений поглощения линолевой кислоты и ее конверсии в 13-HODE выявлена их обратная корре- ляция с циркадным ритмом М. Нивелирование этого ритма и снижение его уровня в условиях константно- го освещения приводило к росту ксенотрансплантатов клеток MCF-7 и химически индуцированных опухолей молочной железы с параллельным увеличением погло- щения опухолями линолевой кислоты и ростом продук- ции 13-HODE [33, 34]. Эти данные предполагают, что управление периферическим циркадным ритмом мета- болизма жирных кислот осуществляется центральным эндогенным мелатониновым сигналом. Блокирование М, зависимого от EGF-сигнального пути, рассматрива- ется [35] в качестве возможного механизма повышения эффективности радио- и химиотерапии. Химиотера- певтические агенты и ионизирующее излучение вызы- вают активацию MAP-киназного пути, что уменьшает выраженность поражающего действия данных терапев- тических мероприятий [36]. М, действуя как непрямой ингибитор MAPК, может способствовать повышению чувствительности опухолевых клеток к цитотоксичес- кому действию химио- и радиотерапии. Таким образом, М, помимо ингибирования син- теза эстрадиола, препятствует реализации митоген- ных эффектов эндогенных эстрогенов и подавляет активность ферментов, контролирующих конвер- сию андрогенных предшественников. Рецепторы М и его противоопухолевые эффекты. Эффекты М в опухолевых клетках молочной железы опосредуются как мембранными (МТ1), так и ядер- ными рецепторами, принадлежащими к семейству RZR/ROR. Антипролиферативная активность М имитируется агонистамим и блокируется антаго- нистами рецепторов М [37, 38]. Экспериментальные исследования убедительно доказали, что повышение экспрессии мембранных рецепторов М в ЭР+-опухолевых клетках молочной железы повышает его антипролиферативную ак- тивность. Так, трансфекция рецепторов М в клетки МСF-7 повышала ростингибирующую активность М [37], а его введение бестимусным мышам, которым имплантировали клетки МСF-7, обладающие повы- шенной экспрессией МТ1 рецепторов, обусловило 80% снижение частоты развития опухолей [39]. Как нормальные, так и опухолевые клетки мо- лочной железы экспрессируют рецепторы МТ1. Ре- зультаты иммуногистохимического анализа распре- деления мембранных рецепторов М в клетках про- токовой карциномы молочной железы человека и в неопухолевых эпителиальных клетках показали, что большинство опухолевых образцов (75%) прояв- ляли умеренную или значительную иммунореактив- ность, тогда как 68% образцов неопухолевого эпите- лия оставались неокрашенными. В стромальных и в мезоэпителиальных клетках, а также в адипоцитах мембранные рецепторы М не выявлены [40]. Приводятся сведения о вовлечении ядерных ре- цепторов М в реализацию противоопухолевых эф- фектов гормона. По мнению R. Girget [41], рецепто- ры RZRα, выявленные в различных линиях клеток РМЖ человека, причастны к антипролиферативному действию. М. Dai и соавторы [38] показали, что клет- ки МСF-7 экспрессируют изоформы RORα1, RORα2, RORα3 ядерных рецепторов. Авторами установлено, ОБЗОР 14 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 что в присутствии сыворотки М репрессирует транс- активацию и ДНК-связывающую активность ядерных рецепторов. Поскольку RORα-опосредованная транс- крипционная активность регулируется модуляторами Са2+/кальмодулинового сигнального пути, к числу ко- торых относится и М, предполагают, что последний может влиять на экспрессию RORα-регулируемых ге- нов через модуляцию этого сигнального пути. Пред- стоит выяснить, регуляция каких именно генных про- дуктов опосредуется взаимодействием М с ядерными рецепторами в клетках молочной железы. М — регулятор клеточного цикла. В ряде работ по- казано, что противоопухолевые эффекты М частично реализуются через специфические механизмы регу- ляции продолжительности клеточного цикла [42, 43]. S. Cos и соавторы [43] установили, что 5-дневная ин- кубация клеток линии МCF-7 c М в дозе 10 нМ уве- личивает фракцию клеток в фазе G1 клеточного цик- ла, приводя в то же время к 50% снижению доли кле- ток в S-фазе. Авторы указывают на обратимость этого эффекта: добавление эстрадиола к клеткам, ранее ин- кубированным с М, нивелирует действие гормона. М также увеличивает продолжительность клеточного цикла с 20,36 до 23,48 ч в клетках MCF-7 [16]. Описаны молекулярные механизмы, участвую- щие в регуляции М продолжительности клеточно- го цикла. Полагают [44], что в основе действия гор- мона лежит повышенная экспрессия белков р53 и р21WAF1. При этом снижение пролиферации опухо- левых клеток вследствие увеличения продолжитель- ности клеточного цикла посредством р53–р21 пути не сопровождается индукцией апоптоза. В пользу этого свидетельствуют данные об отсутствии значимых из- менений уровней мРНК проапоптических белков се- мейства Bcl-2 при повышении экспрессии белков р53 и р21WAF1. Отсутствие проапоптотического эффекта М в отношении этой же клеточной линии показано так- же Е. Czeczuga-Semeniuk и соавторами [45]. Участие р21WAF1 в регуляции клеточного цикла опре- деляется его ингибирующей активностью в отношении циклинзависимых киназ. Ингибирование р21WAF1 цик- линзависимых киназ 2 и 4 ведет к блокированию пере- хода из G1 в S-фазу клеточного цикла. Вместе с тем по- казан селективный контроль белком эстрогенопосре- дованной транскрипционной активности. Согласно данным А. Fritah и соавторов [46] р21WAF1 снижает эс- трогениндуцированную экспрессию мРНК циклина D1 в клетках MCF-7. Установлено также, что мелато- нин способен взаимодействовать с промоторным учас- тком гена циклина D1 и ингибировать его экспрессию. В экспериментах in vivo G. Cini и соавторы [47] пока- зали, что М подавляет эстрогенстимулированную экс- прессию циклина D1 в клетках МCF-7. Промотор гена циклина D1 содержит не классический эстрогензави- симый элемент, а имеет эстрогенчувствительный учас- ток, содержащий цАМФ-чувствительный элемент. Ак- тивация эстрадиолом эстрогенчувствительного участка блокируется М, ингибиторный эффект которого зави- сит от цАМФ-чувствительного элемента. Предполага- ют, что в синхронизированных клетках МCF-7 инги- бирование экспрессии циклина D1 опосредуется вли- янием М на связывание транскрипционных факторов ATF-2 и c-JUN c цАМФ-чувствительным элементом. Таким образом, аналогично действию других антиэст- рогенов мелатонининдуцированное блокирование кле- точного цикла является результатом изменения баланса активаторов (циклин D1) и ингибиторов (р21) циклин- зависимых киназ фазы G1 клеточного цикла. Модуляция М клеточного цикла тесно связана с его действием на активность теломеразы, фермен- та, ответственного за элонгацию теломеров линей- ных хромосом эукариот и поддержание целостности и стабильности хромосомной структуры. Повышение активности теломеразы приводит к иммортализации клеток, тогда как снижение активности фермента спо- собствует гибели опухолевых клеток. J. Lebeau и со- авторами [48] установлено, что клетки, находящиеся в G0/G1-фазе клеточного цикла характеризуются бо- лее низкой теломеразной активностью по сравнению с активностью фермента клеток в S или G2/M-фазах. Таким образом, накопление клеток в G0/G1-фазе кле- точного цикла под влиянием М косвенно должно пов- лечь за собой снижение теломеразной активности. М.М. Leon-Blanco и соавторами [49, 50] получе- ны экспериментальные доказательства снижения тело- меразной активности в клетках РМЖ под влияни- ем М. В экспериментах in vivo показано, что снижение роста МСF-7 ксенотрансплантатов у мышей, а также уменьшение метастазирования опухоли под влияни- ем М сопровождается значительным ингибировани- ем теломеразной активности. Эксперименты in vitro, выполненные на клетках линии МСF-7 [50], показа- ли дозозависимое снижение экспрессии мРНК ката- литической субъединицы теломеразы, TERT, а так- же снижение экспрессии мРНК TR субъединицы те- ломеразы при действии физиологической дозы М. Эти авторы приводят данные об участии ядерных и мембранных рецепторов М в регуляции теломераз- ной активности. Показано, что агонисты как ядер- ных, так и мембранных рецепторов не влияют на уро- вень мРНК TR субъединицы теломеразы, тогда как величина экспрессии мРНК каталитической субъеди- ницы ТЕRT фермента уменьшается при действии агониста ядерных рецепторов CGP 52608 и увеличи- вается под влиянием агониста мембранных рецепто- ров М S 20098. Поскольку экспрессия мРНК катали- тической субъединицы теломеразы, как установлено К. Kirkpatrik и соавторами [51], коррелирует с тело- меразной активностью в опухолевых клетках молоч- ной железы, полученные экспериментальные данные позволяют заключить, что ингибирующий эффект М в отношении теломеразы опосредуется взаимодей- ствием гормона с ядерными рецепторами М. Антиинвазивные свойства М. М не только снижа- ет пролиферацию клеток МСF-7, но также уменьша- ет их способность к метастазированию. Установлено его влияние на метастатические свойства клеток ли- нии МСF-7 [35, 52, 53]. Предварительная обработка ОБЗОР 15О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 клеток MCF-7 М в дозе 1 нМ уменьшала врастание клеток MCF-7 в ламининовую мембрану на 74%. Воз- действие М (1 нМ) на культуру клеток MCF-7 в тече- ние 5 дней оказывало также выраженный хемостати- ческий эффект, отсутствующий в культуре клеток, не подвергавшейся действию гормона [52]. Инвазивный рост опухоли обусловлен подвиж- ностью опухолевых клеток. Инвазия и подвиж- ность — два взаимосвязанных процесса, зависящих от уровня экспрессии особых молекул — интегринов (мембранных пептидов), осуществляющих взаимо- действие клеток между собой и прилегающей тканью. Снижение или полное отсутствие экспрессии этих молекул на мембране клеток коррелирует с увеличе- нием инвазивных свойств клеток опухоли, их слабой дифференцировкой, и, следовательно, с неблагопри- ятным прогнозом заболевания [54, 55, 56]. В клетках MCF-7 М усиливает экспрессию кадгерина Е — каль- цийзависимого мембранного белка, ответственного за адгезивные межклеточные контакты. Кроме того, М повышает экспрессию интегрина β1 — рецептор- ного белка, регулирующего взаимодействие между клетками и экстраклеточным матриксом [53]. Мелатонининдуцированное ингибирование син- теза лизосомальных ферментов — катепсинов, так- же может способствовать снижению инвазивности опухолевых клеток, поскольку эти протеолитические ферменты вовлечены во все этапы опухолевого рос- та — инвазию, метастазирование, ангиогенез [56]. Результаты экспериментальных работ показыва- ют, что противоопухолевое действие М в отноше- нии гормонозависимых опухолей в значительной степени обусловлено его антиэстрогенными эффек- тами: снижением продукции эстрадиола половыми железами; ингибированием ферментов, контроли- рующих синтез эстрогенов из андрогенных пред- шественников; снижением цитопролиферативного действия эстрогенов. М-эстрогеновые связи задейст- вованы фактически во все онкостатические меха- низмы действия М, что делает его предпочтитель- нее в качестве средства предотвращения и лечения гормонзависимых опухолей. Следует отметить так- же, что М по совокупности влияний на разные зве- нья сигнальных путей передачи митогенного сти- мула, на регуляцию клеточного цикла, а также на экспрессию антионкогенов, генов интегринов и ка- тепсинов может быть охарактеризован как перспек- тивный агент для комплексного воздействия на инвазивность, метастатическую активность опу- холевых клеток. Можно ожидать, что результаты экспериментальных работ последних лет послужат основанием для разработки подходов к клиничес- кому использованию М при антиэстрогенной тера- пии больных РМЖ. ЛИТЕРАТУРА 1. Cohen M, Lippman M, Chabner B. Role of pineal gland in aetiology and treatment of breast cancer. Lancet 1978; 2 (8094): 814–6. 2. Tamarkin L, Danforth D, Lichter A, et al. Decreased nocturnal plasma melatonin peak in patients with estrogen receptor positive breast cancer. Science 1982; 216 (4549): 1003–5. 3. Bartsch C, Bartsch H. Significance of melatonin in malignant diseases. �ien Klin �ochenschr 1997;�ien Klin �ochenschr 1997; 109: 722–9. 4. Bartsch C, Bartsch H, Karasek M. Melatonin in clinical oncology Neuroendocrinol. Lett 2002; 23 (Suppl 1): 30–8. 5. Bartsch C, Bartsch H, Fuchs U, et al. Stage-dependent depression of melatonin in patients with primary breast cancer. Correlation with prolactin, thyroid stimulating hormone, and steroid receptors. Cancer 1989; 64 (2): 426–33. 6. Bartsch C, Bartsch H. Melatonin secretion in oncological patients: current results and methodological considerations In: Advances in pineal research. 1994: 283–301. 7. Lissoni P, Giani L, Zerbini S, et al. Biotherapy with the pineal immunomodulating hormone melatonin versus melatonin plus aloe vera in untreatable advanced solid neoplasms. Nat Immun 1998; 16: 27–33. 8. Feychting M, Osterlund B, Ahlbom A. Reduced cancer incidence among the blind. Epidemiology 1998; 9 (5): 490–4. 9. Verkasalo PK, Pukkala E, Stevens RG, et al. Inverse association between breast cancer incidence and degree of visual impairment in Finland. Br J Cancer 1999;Br J Cancer 1999; 80 (9): 1459–60. 10. Kliukiene J, Tynes T, Andersen A. Risk of breast cancer among Norwegian women with visual impairment. Br J Cancer. 2001; 84 (3): 397–9. 11. Schernhammer E, Schulmeister K. Light at night and cancer risk. Photochem Photobiol 2004; 79 (4): 316–8. 12. Megdal SP, Kroenke CH, Laden F, et al. Night work and breast cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Eur JEur J Cancer 2005; 41 (13): 2023–32. 13. Kliukiene J, Tynes T, Andersen A. Follow-up of radio and telegraph operators with exposure to electromagnetic fields and risk of breast cancer. Eur J Cancer Prevention 2003;Eur J Cancer Prevention 2003; 12 (4): 301–7. 14. Saez MC, Barriga C, Garcia JJ, et al. Effect of the preventive- therapeutic administration of melatonin on mammary tumour-bearing animals. Mol Cell Biochem 2005;Mol Cell Biochem 2005; 268 (1–2): 25–31. 15. Lenoir V, De Jonage-Canonico MBY, Perrin M-H, et al. Preventive and curative effect of melatonin on mammary carcinogenesis induced by dimethylbenz[a]antracene in the female Sprague-Dawley rat. Breast Cancer Res 2005;Breast Cancer Res 2005; 7 (4): R470–6. 16. Sanches-Barselo EJ, Cos S, Fernandes R, et al. Melatonin and mammary cancer: a short review. Endocrine-Related CancerEndocrine-Related Cancer 2003; 10: 153–9. 17. Cos S, Sánchez-Barceló EJ. Melatonin and Mammary Pathological Growth. Frontiers in Neuroendocr 2000;Frontiers in Neuroendocr 2000; 21 (2): 133–70. 18. Woo MM, Tai Ch-J, Kang SK, et al. Direct Action of Melatonin in Human Granulosa-Cells. J Clin Endocrin Metabo-J Clin Endocrin Metabo- lism 2001; 86 (10): 4789–97. 19. Soares JM, Masana MI, Ersahin C, et al. Functional melatonin receptors in rat ovaries at various stages of the estrous cycle. J Pharmacol Exp Ther 2003;J Pharmacol Exp Ther 2003; 306 (2): 694–702. 20. Cos S, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonin, experimental basis for a possible application in breast cancer prevention and treatment. Histol Histopathol 2000; 15 (2): 637–47. 21. Rato AG, Pedrero JG, Martinez MA, et al. Melatonin blocks the activation of estrogen receptor for DNA binding. FASEB J 1999; 13 (8): 857–68. 22. Cos S, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonin inhibition of MCF-7 human breast- cancer cells growth: influence of cell proliferation rate. Cancer Lett 1995; 93 (2): 207–12. 23. Cos S, Sanchez-Barcelo EJ. Differences between pulsatile or continuous exposure to melatonin on MCF-7 human breast cancer cell proliferation. Cancer Lett 1994; 85 (1): 105–9. 24. Sanches-Barselo EJ, Cos S, Mediavilla D, et al. Melatonin-estrogen interaction in breast cancer. J Pineal ResJ Pineal Res 2005; 38 (4): 217–22. ОБЗОР 16 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 1 • 2 0 0 7 25. Yuan L, Collins AR, Dai J, et al. MT1 melatonin receptor overexpression enhances the growth suppressive effect of melatonin in human breast cancer cells. Mol Cell EndocrinolMol Cell Endocrinol 2002; 192 (1–2): 147–56 26. del Rio B, Pedrero GJM, Martinez-Campa C, et al. Melatonin, an endogenous-specific inhibitor of estrogen receptor alpha via calmodulin. J Biol Chem 2004;J Biol Chem 2004; 279 (37): 38294–302. 27. Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS. Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses. Breast Cancer ResBreast Cancer Res 2005; 7 (1): R101–12. 28. Kiefer T, Ram PT, Yuan L, et al. Melatonin inhibits estrogen receptor transactivation and cAMP levels in breast cancer cells. Breast Cancer Res and Treat 2002; 71 (1): 37–45. 29. Kiefer TL, Lai L, Yuan L, et al. Differential regulation of estrogen receptor alpha, glucocorticoid receptor and retinoic acid receptor alpha transcriptional activity by melatonin is mediated via different G proteins. J Pineal Res 2005;J Pineal Res 2005; 38 (4): 231–9. 30. Molis TM, Spriggs LL, Jupiter Y, et al. Melatonin modulation of estrogen-regulated proteins, growth factors, and proto-oncogenes in human breast cancer. J Pineal Res 1995;J Pineal Res 1995; 18 (2): 93–103. 31. Cos S, Martinez-Campa C, Mediavilla MD, et al. Melatonin modulates aromatase activity in MCF-7 human breast cancer cells. J Pineal Res 2005;J Pineal Res 2005; 38 (2): 136–42. 32. Cos S, Gonzalez A, Guezmes A, et al. Melatonin inhibits the growth of DMBA-induced mammary tumors by decreasing the local biosynthesis of estrogens through the modulation of aromatase activity. Int J Cancer 2005;Int J Cancer 2005; 118 (2): 274–8. 33. Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA, et al. Light during darkness, melatonin suppression and cancer progression. Neuro-Neuro- endocrinol Lett 2002; 23 (Suppl 2): 52–6. 34. Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA, et al. Growth and fatty acid metabolism of human breast cancer (MCF-7)xenografts in nude rats: impact of constant light-induced nocturnal melatonin suppression.Breast Cancer Res Treat 2003; 79 (3): 313–20. 35. Blask DE, Sauer LA, Dauchy RT. Melatonin as chronobiotic/ anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and their implications for circadian-based cancer therapy. Cur Top Medic Chem 2002; 2: 113–32. 36. Ethier SP, Lawrence TS. Epidermal growth factor receptor signaling and response of cancer cells to ionizing radiation. J NatJ Nat Cancer Inst 2001; 93 (12): 890–1. 37. Ram PT, Dai J, Yuan L, et al. Involvement of the mt1 melatonin receptor in human breast cancer. Cancer Lett 2002; 179 (2): 141–50. 38. Dai J, Ram PT, Yuan L, et al. Transcriptional repression of ROR activity in human breast cancer cells by melatonin. MolMol Cell Endocrinol 2001; 176 (1–2): 111–20 39. Collins А, Yuan L, Kiefer TL, et al. Overexpression of the MT1 melatonin receptor in MCF-7 human breast cancer cells inhibits mammary tumor formation in nude mice. Cancer Lett 2003; 189 (1): 49–57 40. Dillon DC, Easley SE, Asch BB, et al. Differential expression of high-affinity melatonin receptors (MT1) in normal and malignant human breast tissue. Am J Clin Pathol 2002;Am J Clin Pathol 2002; 118 (3): 451–8. 41. Girgert R, Bartsch C, Hill SM, et al. Tracking the elusive antiestrogenic effect of melatonin: a new methodological approach. Neuro Endocrinol Lett 2003; 24 (6): 440–4. 42. Cos S, Blask DE, Lemus-Wilson A, et al. Effects of melatonin on the cell cycle kinetics and «estrogen-rescue» of MCF-7 human breast cancer cells in culture. J Pineal Res 1991;J Pineal Res 1991; 10 (1): 36–42. 43. Cos S, Recio J, Sanchez-Barcelo EJ. Modulation of the length of the cell cycle time of MCF-7 human breast cancer cells by melatonin. Life Sci 1996; 58 (9): 811–6. 44. Mediavilla MD, Cos S, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonin increases p53 and p21�AF1 expression in MCF-7 human breast cancer cells in vitro. Life Sci 1999; 65 (4): 415–20. 45. Czeczuga-Semeniuk E, Wolczynski S, Anchim T, et al. Ef- fect of melatonin and all-trans retinoic acid on the proliferation and induction of the apoptotic pathway in the culture of human breast cancer cell line MCF-7. Pol J Pathol 2002; 53 (2): 59–65. 46. Fritah A, Saucier C, Mester J, et al. p21�AF1/CIP1 selectively controls the transcriptional activity of estrogen receptor alpha. MolMol Cell Biol 2005; 25 (6): 2419–30. 47. Cini G, Neri B, Pacini A, et al. Antiproliferative activity of melatonin by transcriptional inhibition of cyclin D1 expression: a molecular basis for melatonin-induced oncostatic effects. J PinealJ Pineal Res 2005; 39 (1): 1–9. 48. Lebeau J, Fouchet P, Ory K, et al. Down-regulation of telomerase activity after progesterone treatment of human breast cancer cells: essential role of the cell cycle status. Anticancer Res 2002; 22 (4): 2161–6. 49. Leon-Blanco MM, Guerrero JM, Reiter RJ, et al. Melatonin inhibits telomerase activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro. J Pineal Res 2003;J Pineal Res 2003; 35 (3): 204–11. 50. Leon-Blanco MM, Guerrero JM, Reiter RJ, et al. RNA expression of human telomerase subunits TR and TERT is differentially affected by melatonin receptor agonists in the MCF-7 tumor cell line. Cancer Lett 2004; 216 (1): 73–80. 51. Kirkpatrick KL, Clark G, Ghilchick M, et al. hTERT mRNA expression correlates with telomerase activity in human breast cancer. Eur J Surg Oncol 2003;Eur J Surg Oncol 2003; 29 (4): 321–6. 52. Cos S, Fernandez R, Guezmes A, et al. Influence of melato- nin on invasive and metastatic properties of MCF-7 human breast cancer cells.Cancer Res 1998; 58 (19): 4383–90. 53. Cos S, Fernandez R. Melatonin effects on intercellular junctional communication in MCF-7 human breast cancer cells. J Pineal Res 2000; 29 (3): 166–71. 54. Knudsen KA, Wheelock MJ. Cadherins and the mammary gland. J Cell Biochem 2005;J Cell Biochem 2005; 95 (3): 488–96. 55. Rakha EA, Rehim AED, Pinder SE, et al. E-cadherin expression in invasive non-lobular carcinoma of the breast and its prognostic significance. Histopathology 2005; 46 (6): 685–93. 56. Berry MG, Goode AW, Puddefoot JR, et al. Integrin beta1- mediated invasion of human breast cancer cells: an ex vivo assay for invasiveness. Breast Cancer 2003; 10 (3): 214–9. 57. Koblinski JE, Ahram M, Sloane BF. Unraveling the role of proteases in cancer. Clin Chem Acta 2000;Clin Chem Acta 2000; 291: 113–35. BREAST CANCER AND MELATONIN P.P. Sorochan, I.A. Gromakova, N.E. Prohach Summary. Experimental findings supporting an oncostatic role of melatonin in hormone-dependent mammary tumors are reviewed. The mechanisms of melatonin anti-tumor effect are discussed, including interaction with the tumor cell estrogen-dependent pathways, cell cycle length regulation, telomerase activity inhibition, modulation of fatty acid transport, and metabolism and anti-invasive characteristics of the hormone. Melatonin application is shown to be well- grounded in anti-estrogen therapy of breast cancer. Key Words: melatonin, breast cancer, melatonin receptors, aromatase, cell cycle, telomerase, invasion. Адрес для переписки: Громакова И.А. 61024, Харьков, ул. Пушкинская, 82 Институт медицинской радиологии им. С.П. Григорьева АМН Украины
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-20458
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Russian
last_indexed	2025-12-01T05:40:19Z
publishDate	2007
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Сорочан, П.П. Громакова, И.А Прохач, Н.Э. 2011-05-31T09:24:45Z 2011-05-31T09:24:45Z 2007 Рак молочной железы и мелатонин / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 11-16. — Бібліогр.: 57 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20458 Рассматриваются экспериментальные данные относительно онкостатического действия мелатонина (М) в гормонозависимых опухолях молочной железы. Обсуждаются механизмы, обеспечивающие противоопухолевые эффекты М. Обосновывается целесообразность применения М в антиэстрогенной терапии при раке молочной железы. Ключевые слова: мелатонин, рак молочной железы, ароматаза, клеточный цикл, теломераза, инвазия. Experimental findings supporting an oncostatic role of melatonin in hormone-dependent mammary tumors are reviewed. The mechanisms of melatonin anti-tumor effect are discussed, including interaction with the tumor cell estrogen-dependent pathways, cell cycle length regulation, telomerase activity inhibition, modulation of fatty acid transport, and metabolism and anti-invasive characteristics of the hormone. Melatonin application is shown to be well-grounded in anti-estrogen therapy of breast cancer. Key Words: melatonin, breast cancer, melatonin receptors, aromatase, cell cycle, telomerase, invasion. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Обзор Рак молочной железы и мелатонин Breast cancer and melatonin Article published earlier
spellingShingle	Рак молочной железы и мелатонин Сорочан, П.П. Громакова, И.А Прохач, Н.Э. Обзор
title	Рак молочной железы и мелатонин
title_alt	Breast cancer and melatonin
title_full	Рак молочной железы и мелатонин
title_fullStr	Рак молочной железы и мелатонин
title_full_unstemmed	Рак молочной железы и мелатонин
title_short	Рак молочной железы и мелатонин
title_sort	рак молочной железы и мелатонин
topic	Обзор
topic_facet	Обзор
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20458
work_keys_str_mv	AT soročanpp rakmoločnoiželezyimelatonin AT gromakovaia rakmoločnoiželezyimelatonin AT prohačné rakmoločnoiželezyimelatonin AT soročanpp breastcancerandmelatonin AT gromakovaia breastcancerandmelatonin AT prohačné breastcancerandmelatonin

Рак молочной железы и мелатонин

Institution

Similar Items