Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому

Надано огляд літератури щодо патогенезу мієлодиспластичного синдрому. Показано значення підвищеного апоптозу клітин, а також роль цитокінів у неефективному гемопоезі при цій патології. Описано шляхи медикаментозної корекції надмірної секреції окремих цитокінів. Ключові слова: мієлодиспластичний синд...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2007
Main Authors:	Томашевська, Н.Я., Виговська, Я.І., Масляк, З.В.
Format:	Article
Language:	Ukrainian
Published:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2007
Subjects:	Обзор
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20485
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому / Н.Я. Томашевська, Я.І. Виговська, З.В. Масляк // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 95-100. — Бібліогр.: 72 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859797211729100800
author	Томашевська, Н.Я. Виговська, Я.І. Масляк, З.В.
author_facet	Томашевська, Н.Я. Виговська, Я.І. Масляк, З.В.
citation_txt	Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому / Н.Я. Томашевська, Я.І. Виговська, З.В. Масляк // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 95-100. — Бібліогр.: 72 назв. — укр.
collection	DSpace DC
description	Надано огляд літератури щодо патогенезу мієлодиспластичного синдрому. Показано значення підвищеного апоптозу клітин, а також роль цитокінів у неефективному гемопоезі при цій патології. Описано шляхи медикаментозної корекції надмірної секреції окремих цитокінів. Ключові слова: мієлодиспластичний синдром, трансформуючий фактор росту, фактор некрозу пухлин, васкулярний ендотеліальний фактор росту, інтерлейкіни, апоптоз. The literature on the pathogenesis of myelodysplastic syndrome is reviewed. The relevance of increased apoptosis of cells is shown as well as the role of cytokines in an inefficient haemopoiesis in this pathology. The ways of medicinal correction of the excessive secretion of some cytokines are described. Key Words: myelodysplastic syndrome, transforming growth factor, tumor necrosis factor, vascular endothelial growth factor, interleukins, apoptosis.
first_indexed	2025-12-02T14:01:18Z
format	Article
fulltext	ОБЗОР 95О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 Мієлодиспластичний синдром (МДС) — ге- терогенна група захворювань, що характеризу- ються одно-, дво- або трилінійною дисплазією гемопоезу та різною швидкістю прогресуван- ня та трансформації процесу у гостру лейкемію. За FAB класифікацією виділяють наступні під- типи МДС: рефрактерна анемія (РА), рефрак- терна анемія з кільцевидними сидеробласта- ми (РАКС), рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАНБ), рефрактерна анемія з надлиш- ком бластів у трансформації (РАНБт), хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ) [1]. Ос- таннім часом ВООЗ запропонувала зміни у кла- сифікації МДС, відповідно до яких РАНБт вза- галі не виділяють, ХММЛ віднесена до категорії «мієлопроліфративні/мієлодиспластичні хворо- би», виділені підваріанти РА, окремо категори- зовано синдром 5q- [2, 3]. Оскільки різним підтипам МДС властива різна швидкість трансформування у гостру лейкемію, значну увагу приділяють дослідженням клональ- ної еволюції МДС та процесам в організмі, що її супроводжують. У зв’язку з тим розробляють про- гностичні критерії, що дають можливість перед- бачати швидкість прогресування та трансформа- ції МДС. На сьогодні опрацьовано прогностичне значення ряду гематологічних ознак (рівень ге- моглобіну, кількість лейкоцитів, тромбоцитів, рі- вень лактатдегідрогенази, окремих цитогенетич- них аберацій, відсоток бластних клітин у крові та кістковому мозку (КМ), кількість уражених па- ростків гемопоезу, ступінь порушення топогра- фії клітин у кістковому мозку та поширеності у ньому фіброзних змін) [4, 5, 8–10], проте в умо- вах сучасної терапії вони не завжди задовольня- ють клініцистів. Останнім часом багато робіт про МДС стосу- ються апоптозу (програмована загибель клітин) та регуляторним впливам на нього. Встановлено, що апоптична активність клітин КМ при МДС є різною залежно від підтипу МДС, і вона — при- чина цитопенії з її розмаїтими клінічними про- явами. Разом з тим прогресування захворюван- ня, за даними окремих авторів, супроводжується гальмуванням процесів програмованої загибелі клітин та нагромадженням патологічно зміне- них, нездатних до визрівання клонів [11–15]. Ці процеси корелюють із змінами внутрішньоклі- тинного рівня проапоптичних генів, членів ро- дини Bcl-2 [6, 16]. Характерними морфологічними ознаками МДС є одно-, дво-, чи трилінійна цитопенія у комбінації з нормо-, або гіперцелюлярним КМ і з диспластичними змінами у ньому [7]. Встановле- но, що цитопенія не є результатом зниженого ут- ворення клітин-попередників, оскільки результа- ти численних досліджень показали їх підвищену проліферативну активність [15]. У розвитку МДС важливим є поєднання збіль- шеної продукції гемопоетичних клітин з їх підви- щеним апоптозом [14, 16–18]. Загальноприйнята думка, що МДС розвивається внаслідок пошкод- ження поліпотентної клітини-попередника, яка є родоначальницею мієлоїдно-моноцитарно- го, еритроїдного та мегакаріоцитарного парост- ків кровотворення. Після початкового пошкод- ження стовбурової кровотворної клітини (СКК) токсином або внаслідок спонтанної мутації змі- нюється її проліферативна активність [7]. Оче- видно, підвищений рівень апоптозу клітин КМ, які переважно є елементами аномального кло- ну, призводить до неефективного гемопоезу при МДС [18]. Причиною підвищеного апоптозу при МДС вважають підвищення концентрації ци- токінів, що індукують запрограмовану клітинну смерть [11, 17, 19]. Фактор некрозу пухлин аль- фа (TNF-α), трансформуючий фактор росту бета (TGF-β) та IL-1β вважають одними з найваж- ливіших проапоптичних цитокінів при цій па- тології [13, 20]. TGF-β1, TNF-α, природна цитотоксична ак- тивність мононуклеарів периферичної крові відіграють важливу роль у підтриманні рівнова- ги у процесах самовідтворення та регуляції рос- РОЛЬ ЦИТОКІНІВ У ПАТОГЕНЕЗІ МІЄЛОДИСПЛАСТИЧНОГО СИНДРОМУ Резюме. Надано огляд літератури щодо патогенезу мієлодисплас- тичного синдрому. Показано значення підвищеного апоптозу клітин, а також роль цитокінів у неефективному гемопоезі при цій патоло- гії. Описано шляхи медикаментозної корекції надмірної секреції окре- мих цитокінів. Н.Я. Томашевська Я.І. Виговська З.В. Масляк Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України, Львів, Україна Ключові слова: мієлодиспластичний синдром, трансформуючий фактор росту, фактор некрозу пухлин, васкулярний ендотеліальний фактор росту, інтерлейкіни, апоптоз. ОБЗОР 96 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 ту різних тканин організму, у тому числі гемо- поетичних, що може по-різному (позитивно чи негативно) впливати на проліферацію, диферен- ціювання та запрограмовану смерть різноманіт- них клітин залежно від стадії розвитку останніх, їх мікрооточення, кількості цитокіну та джерела його продукції [21–26]. Завдяки цим властивос- тям TGF-β1 та TNF-α, разом з рядом інших ци- токінів, є важливими регуляторами індукції іму- нологічної відповіді організму при багатьох фізіо- логічних і патологічних станах організму. Зміни експресії TNF-α і його рецептора у хво- рих на МДС. Результати численних досліджень демонструють підвищення рівня TNF-α, а та- кож його рецептора (Fas/АРО) у хворих на МДС [6, 19, 27–30]. TNF-α синтезується різними клі- тинними типами, але основне джерело — Т-лім- фоцити, активовані моноцити та макрофаги. Ре- цептори для нього є практично на всіх клітинах, у тому числі на СКК і на гемопоетичних кліти- нах-попередниках. Він є багатофункціональним цитокіном. Дія TNF-α на гемопоез неоднознач- на: не виявляючи самостійного ефекту на ран- ні гемопоетичні попередники (високоочищена популяція клітин CD34+), TNF-α сильно потен- ціює дію IL-3 і GM-CSF, збільшуючи як число клітин, що відповідають, так і розмір клонів, що реагують, можливо, внаслідок підвищення екс- пресії рецепторів до даних ростових факторів на поверхні клітин CD34+. TNF-α захищає ран- ніх попередників від дії циклоспецифічних ци- тостатиків. На більш пізніх етапах гемопоезу TNF-α виявляє інгібіторну дію на гемопоетичні попередники: дія його пряма та пов’язана з ареш- том клітин у фазі G0/G1. TNF-α повністю блокує формування CFU-GEMM і BFU-E, суттєво ін- гібує ранні CFU-GM, проте пізні CFU-GM цей цитокін стимулює. Дія TNF-α на гемопоез in vivo також неод- нозначна: низькі дози стимулюють як мієло- так і еритропоез; високі дози викликають пригні- чення мієлопоезу і виражену анемію, що усува- ють одночасним призначенням еритропоети- ну. Таким чином, дія TNF-α є хвилеподібною: стимуляція раннього і пізнього гемопоезу поєд- нується з відміною проміжних етапів [23, 30, 31]. TNF-α — цитотоксичен для більшості пухлин- них клітин. TNF-α сповільнює формування ко- лоній, проліферацію нормальних гемопоетичних попередників та пухлинних гемопоетичних клі- тинних ліній [30]. Через спорідненість до своїх рецепторів, TNF-α активує каскад каспаз, ядер- ний транскрипційний фактор-каппа В (NFkВ), або мітоген-активовані протеїнкінази, у резуль- таті чого знижується проліферація клітин, на- стає їх апоптоз [31]. Надмірну продукцію проапоптичного TNF-α у КМ виявлено у більшості випадків МДС, на відміну від хворих на гостру мієлоїдну лей- кемію (ГМЛ) та здорових осіб. Існують дані про кореляцію між підвищеним рівнем TNF-α в КМ та підвищенням апоптозу гемопоетичних клітин [9, 14]. Особливо високий рівень TNF-α і IL-6 відзначали при варіантах МДС з високим ризи- ком: РАНБ, РАНБт, ХММЛ і у пацієнтів з гіпоце- люлярним варіантом РА. Отже, підвищення кон- центрації TNF-α у хворих на МДС може вказува- ти на високий ризик трансформації і скорочення тривалості виживання. Клінічно рівень TNF-α корелював зі ступенем анемії, підвищення про- дукції цього цитокіну обернено пропорційно до відповіді на еритропоетин [32–34]. TNF-α по- тенціює інгібіторний ефект IFN-γ, індукує екс- пресію Fas та рецептора IFN-γ на гемопоетичних клітинах. Ефекти TNF-α дозозалежні та колива- ються від пригнічення проліферації до індукції апоптозу [19, 30]. Fas (СD95/АРО-1) — член сім’ї рецепторів до TNF і широко представлений на клітинах різ- них видів, у тому числі на Т- і В-лімфоцитах. Зв’язування рецептора Fas з Fas-лігандом (Fas-L) індукує апоптоз у клітинах, що його експресу- ють. Fas-L секретується цитотоксичними Т-лім- фоцитами та NК-клітинами і є фактором смерті для клітин-мішеней [22]. Встановлено, що Fas є потенційним індуктором апоптозу, зокрема міє- лоїдних та еритроїдних попередників при МДС. У літературі існують дані про підвищення його експресії у хворих на МДС, що корелювало з не- ефективним еритропоезом [14, 15, 27, 35, 36]. Екс- пресія Fas знижується, коли підвищується відсо- ток бластів у КМ [9]. TNF-β при МДС та лейкемічній трансформації. TGF-β продукується різноманітними типами клі- тин, але основне джерело — тромбоцити і остео- бласти. Рецептори до TGF-β присутні практично на всіх клітинах. Основним механізмом його дії є інгібіція генів ранньої відповіді, що попереджує вступ СКК у S-фазу клітинного циклу. TGF-β та- кож впливає на сигнальну трансдукцію гемопое- тичних ростових факторів (IL-3 і G-CSF) та інгі- бує експресію рецепторів IL-1, IL-3 і G-CSF, тоді як дані щодо впливу TGF-β на експресію рецеп- торів до GМ-CSF — суперечливі. Дія TGF-β на гемопоез неоднозначна. Пові- домляється про аутокринну продукцію TGF-β СКК, що дозволяє припускати наявність у СКК власного механізму, який утримує дані клітини за межами проліферації. TGF-β прямо інгібує всі види ранніх гемопоетичних попередників і стимулює пізні CFU-GM. Можливо, TGF-β діє на еритропоез як індуктор диференціації, змен- шується число клітинних поділів на рівні BFU-E, при цьому продукція дозрілих еритроцитів зни- жується. TGF-β захищає нормальні CD34+ клі- тини-попередники від дії цитостатиків без ана- логічного ефекту на злоякісні клітини [23]. Ви- явлено, що резистентність до рістінгібіторного ОБЗОР 97О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 впливу TGF-β з боку неопластичних клітин може опосередковуватись через різні механізми: втра- ту чи інактивацію відповідних поверхневих ре- цепторів, нездатність активувати латентну фор- му цитокіну з навколоклітинного середовища чи порушення внутрішньоклітинної передачі сиг- налів, пов’язаної із Smad-протеїнами [37–40]. Доведено, що TGF-β має властивість пригнічу- вати продукцію інших цитокінів, зокрема, TNF-α та IFN-γ, мононуклеарами периферичної крові при різних пухлинах. Завдяки вираженій плейот- ропності дії, залежно від концентрації та джерела продукції, TGF-β1 може бути фактором стиму- ляції чи пригнічення гемопоезу, насамперед, на рівні ранніх клітин-попередників [18, 41]. Крім того, цей цитокін може по-різному впливати на процеси регуляції клітинного циклу та апоптозу гемопоетичних клітин, зокрема через модулю- вання bcl-2 протеїну [42–44]. Отримано дані, що інгібіторний ефект TGF-β на формування лейкемічної колонії при ранньо- му МДС відміняється при трансформації у ГМЛ. Транскрипція р15INK4В — інгібітора циклінзалеж- ної кінази репрезентує один з механізмів інгібі- торного ефекту TGF-β [9]. Гальмівний ефект TGF-β на процеси проліферації лейкемічних клі- тин може реалізуватись через циклінзалежні кі- нази, що контролюються групою антионкогенів INK4AB (р15, р16). При МДС, як і при гострій лейкемії, характерні пошкодження цих антион- когенів, а також онкогена р53 шляхом гіперме- тилювання, причому робіт у цьому напрямку не- багато [45, 46]. Метилювання рамки зчитування р15INK4В розглядають як маркер лейкемічної транс- формації при МДС. Пацієнти з метилюванням р15INK4В мають значно коротшу тривалість вижи- вання [45]. Участь у гемопоезі окремих інтерлейкінів. У процесах проліферації гемопоетичних клітин беруть участь також окремі інтерлейкіни, зок- рема IL-1, IL-2, IL-3, ІL-6, IL-11 [47–51]. Ме- ханізми їх дії певною мірою відрізняються між собою, а патогенетична роль при МДС до кінця не з’ясована. Результати досліджень in vitro по- казали, що IL-1 і TNF-α пригнічують експресію гена еритропоетину у печінковій і нирковій тка- нинах. IL-6 інгібує продукцію еритропоетину у нирках щурів, але підвищує експресію гена у клі- тинах людської гематоми лінії Нер3В [52]. IL-6 продукують різні клітини, у тому числі фіброб- ласти, В- і Т-лімфоцити, активовані макрофа- ги або моноцити, ендотеліальні клітини, кліти- ни строми, а також мегакаріоцити. Не збільшу- ючи кількість мегакаріоцитів, IL-6 прискорює їх дозрівання, не призводячи до збільшення кіль- кості тромбоцитів у крові. Високий рівень цього цитокіну визначали при множинній мієломі, лім- фомах [53]. Підвищення рівнів IL-6, IL-8 і тром- бопоетину відзначають у хворих на ГМЛ і МДС з тромбоцитопенією [54]. Результатами біологічних спостереженнь ви- явлено значення тривалої тісної взаємодії між гемопоетичними клітинами та екстрацелюляр- ним матриксом, необхідної для функціонуван- ня нормального кровотворення [13, 19, 21, 24, 55]. Дефект мікрооточення вважають одним із можливих механізмів розвитку МДС, підтверд- женням чого є виявлені якісні та кількісні зміни клітин строми КМ з порушенням продукції ци- токінів [17]. Клітини строми продукують більшу кількість інгібіторних цитокінів, таких як TNF-α, TGF-β, IFN-γ, IL-1 та IL-6 [55, 56]. Ангіогенез при різних підтипах МДС. Останнім часом у літературі звертають увагу на роль про- цесів ангіогенезу не лише при злоякісних, але й незлоякісних проліферативних захворюваннях. Ангіогенез, процес формування нових капілярів з уже існуючих кровоносних судин, відіграє важ- ливу роль у рості, дисемінації та метастазуван- ні клітин солідних пухлин. Підвищення ангіоге- незу відзначають також при гострих і хронічних лейкеміях, МДС, множинній мієломі та негодж- кінських лімфомах. Він включає деградацію біл- ків екстрацелюлярного матриксу, а також акти- вацію, проліферацію та міграцію ендотеліальних клітин та перицитів. Ангіогенез регулюється ви- тонченим балансом проангіогенних та антиан- гіогенних чинників. Проангіогенними чинни- ками є фактор росту ендотелію судин (VEGF), ростові фактори фібробластів (аFGF, bFGF), ан- гіогенін, ангіопротеїн-1, TGF-α, TGF-β, TNF, IL-2, IL-6, G-CSF, GM-CSF, ростовий фактор гепатоцитів (НGF) та інші. Одними з антиангіо- генних чинників є IL-1, IL-12, α-, β- і γ-інтер- ферон (IFN), ретіноєва кислота і талідомід. Ви- явлено, що високий рівень VEGF є негативним прогностичним чинником при ГМЛ. З’явились повідомлення щодо посилення ангіогенезу у хво- рих з прогресуючими підтипами МДС та у про- цесі лейкемічної трансформації хвороби. Можна передбачати зв’язок цих процесів з продукцією проапоптичних та прогемопоетичних цитокінів при цих хворобах [57–59]. При ХММЛ і ХМЛ ви- явлено значно вищий рівень VEGF, ніж при ін- ших підтипах МДС і ГМЛ, що відображає пролі- феративну природу ХММЛ, всупереч включен- ню його у класифікацію МДС [60]. Є дані, що при хромосомних абераціях у хво- рих онкогематологічного профілю, гени ци- токінів активуються одночасно з онкогенами. Пухлинні клітини починають продукувати ци- токіни, які стимулюють неопластичну проліфе- рацію імунокомпетентних клітин, що призводить до зниження функцій останніх (Т- і NК-клітин, моноцитів і макрофагів). Вони також синтезують речовини, що пригнічують продукцію та інакти- вують молекули цитокінів (IL-2, IFN) [46]. ОБЗОР 98 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 Клінічне застосування цитокінів у хворих на МДС. Цитокіни застосовують при лікуванні МДС. На сьогодні найбільш повні дані отримано щодо безпечності та ефективності використання ре- комбінантних G-CSF, GМ-CSF та еритропоети- ну (ЕРО). Результати лікування хворих на МДС іншими цитокінами (IL-11, IL-3, IL-2, IFN-γ, IFN-α) одержано переважно у пілотних дослід- женнях [61]. У доступній літературі немає однозначної від- повіді щодо віддалених результатів застосування ростових факторів у хворих з різними підтипами МДС. EPО рекомендується для лікування анемії при МДС, що зменшує необхідність переливан- ня еритроцитів [62, 63]. Показано, що терапія ЕРО малоефективна при РАКС, при рівні сиро- ваткового ЕРО вище 200 од./л і наявності транс- фузійної залежності. Повідомляють, що додаван- ня G-CSF до ЕРО при РАКС підвищує ефектив- ність еритроїдної відповіді приблизно вдвічі [61]. У хворих на МДС з відомими цитогенетичними аномаліями, які дали відповідь на терапію ЕРО і G-CSF, на відміну від пацієнтів, які не були чут- ливі до лікування, відзначали значно вищу про- порцію FISH нормальних CD34+ клітин, ніж до лікування [63]. Не встановлено впливу терапії GM-CSF, G-CSF на виживання та частоту ін- фекційних епізодів у хворих на МДС. Тому за- стосування ростових факторів у основному роз- глядають у контексті інтенсивної терапії і транс- плантації СКК [61, 64]. Існують повідомлення про прискорення трансформації МДС у ГМЛ під впливом GM-CSF, G-CSF [19, 33, 61]. Результати пілотного дослідженя ефектив- ності низьких доз IL-11 (10 мг/кг/добу) підшкірно показали добру переносимість і достатньо висо- ку ефективність препарату, рівень тромбоцитів підвищувався у 2–3 рази у 5 з 11 хворих на МДС (РА, РАКС, РАНБ). Тривалість відповіді стано- вила 12–30 тиж [61]. Застосування низьких доз IL-2 (1 млн од. підшкірно щодня протягом 12 тиж) у хворих на МДС не приводить до поліпшення ге- матологічного статусу і не відміняє залежність від гемотрансфузій, хоча у більшості пацієнтів від- значали покращання у кількості CD16+/CD56+ клітин [50]. Оскільки секреція TNF та інших проапоптич- них цитокінів відіграє основну роль в неефектив- ному гемопоезі при МДС, з’являються спроби розробити лікувальну тактику, яка б ефективно нейтралізувала TNF у цих хворих. Встановле- но, що пентоксифілін у низьких дозах пригнічує транскрипцію мРНК TNF-α. Комбінована тера- пія пентоксифілін + ципрофлоксацин + декса- метазон дає 35 гематологічної і 28% — цитогене- тичної відповіді при МДС [65, 66]. Альтернативна тактика — нейтралізація біоло- гічно активного TNF-α призначенням препаратів розчинного рецептора TNF-α (Enbrel, TNFR:Fc) у хворих на МДС, проте клінічна ефективність їх невисока [30, 66, 67]. In vitro, інкубація клітин КМ хворих на МДС з TNFR:Fc призводила до посилення формування CFU-GM [9]. Пошуки у цьому напрямку продовжуються. Більш ефек- тивним середником при МДС, як повідомляють деякі дослідники, може бути анти-TNF-α моно- клональне антитіло (Infliximab). Воно споріднене до розчинного і мембранозв’язаного TNF-α. Від- значали підвищення під його впливом концент- рації CFU-E у периферичній крові і значне зни- ження апоптозу CD34+ клітин у КМ [68]. Іншою потенційною терапевтичною страте- гією при МДС є вплив на ангіогенез. Перспек- тивними препаратами у цьому контексті є талі- домід, завдяки його анти-TNF, антиангіогенній та імуномодуляційній активності [65, 69], цик- лоспорин [70, 71] і IFN-α [17]. ВИСНОВОК За останні роки зроблено значний крок у ви- вченні патогенезу МДС. Дослідження співвідно- шення пухлинної та непухлинної продукції ци- токінів, взаємозв’язку між концентрацією рос- тових факторів та варіантом хвороби, пошуки шляхів корекції надмірної продукції окремих цитокінів є актуальною проблемою сучасної он- когематології. ЛІТЕРАТУРА 1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Hae- matol 1982; 51: 189–99. 2. Хэррис ЛН, Яффе ЭС, Диболь Ж и др. Классификация Всемирной Организации Здравоохранения опухолей кроветворной и лимфоидной ткани. Пробл гематологии 2000; 3: 35–51. 3. Bain B. The WHO classification of the myelodysplastic syndromes. Exp Oncol 2004; 26 (3): 166–9. 4. Исакова ЛМ. Эпидемиологические и клинико- статистические аспекты миелодиспластического синдрома. Укр журн гематол трансфузіол 2003; 1 (3): 10–5. 5. Nand S, Stock W. Management of myelodysplastic synd- romes. Cancer J 1996; 9 (5): 229–35. 6. Moldoveanu E, Moicean A, Vidulescu C, et al. Apoptic rate patients with myelodysplastic syndrome treated with mod- ulatory compounds of pro-apoptptic cytokines. J Cell Mol Med 2002; 7 (3): 313–21. 7. Hofmann W-K, Lübbert M, Hoelzer D, Koeffler HP. Mye- lodysplastic syndromes. Hematol J 2004; 5: 1–8. 8. Бишук ВА, Гусєва СА, Петруша ОО та ін. Трансформація різних форм мієлодиспластичного синдрому. Укр журн гематол трансфузіол 2002; 1 (2): 47–50. 9. Rosenfeld C, List A. A hypothesis for the pathogenesis of myelodysplastic syndromes: implications for new therapies. Leukemia 2000; 14: 2–8. 10. Maryniak RK, Prochorec-Sobieszek M, Pałanyczko G, et al. Wieloośrodkowe badania retrospektywne cech histopato- logicznych I klinicznych u 85 pacjentów z rozpoznaniem MDS. Acta Haematol Polonica 2001; 32 (3): 277–85. 11. Приндулл Г. Апоптоз в патогенезе МДС, неоплазій и в нормальном эмбриогенезе: Тез докл Междунар симпоз «Современные проблемы панмиелопатий у детей: акцент ОБЗОР 99О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 на МДС», Москва, 8–12 сентября 1994 г. Гематол и трансфузиол 1995; 40 (2): 11–2. 12. Smolewski P, Grzybowska O. Regulacja procesu apop- tozy komórek w celach terapeutycznych – dotychczasowe doświadczenia i perspektywy rozwoju. Acta Haematol Poloni- ca 2002; 32 (3): 393–401. 13. Shetty V, Hussaini S, Alvi S, et al. Excessive apopto- sis, increased phagocytosis, nuclear inclusion bodies and cy- lindrical confronting cisternae in bone marrow biopsies of myelodysplastic syndrome patients. Br J Haematol 2002; 116 (4): 817–25. 14. Shimazaki K, Ohshima K, Suzumiya J, et al. Evalua- tion of apoptosis as a prognostic factor in myelodysplastic syn- dromes. Br J Haematol 2000; 110 (3): 584–90. 15. Brady HJM. Apoptosis and leukaemia. Br J Haematol 2003; 123: 577–82. 16. Westwood NB, Mufti GJ. Apoptosis in the myelodysplas- tic syndromes. Curr Hematol Rep 2003; 2 (3): 186–92. 17. Гайдукова СМ, Сивак ЛА. Мієлодиспластичний синд- ром. Лаб діагностика 2004; 1: 60–8. 18. Fujii SI, Shimizu K, Klimek V, et al. Severe and selective deficiency of interferon-γ-producing invariant natural killer T cells in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haemaol 2003; 122 (4): 617–22. 19. Kitawaga M, Saito I, Kuwata T, et al. Overexpression of tumor necrosis factor (TNF)-α and interferon (INF)-γ by bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 1997; 11: 2049–54. 20. Владимирская ЕБ, Масчан АА, Румянцев АГ. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. Гематол и транс- фузиол 1997; 42 (5): 4–9. 21. Владимирская ЕБ, Румянцев АГ. Роль ростовых фак- торов в регуляции кроветворения. Гематол и трансфузи- ол 2000; 45 (6): 4–8. 22. Фильченков АА, Стойка РС, Быкорез АИ. Трансфор- мирующие факторы роста. К: Наукова думка, 1994. 292 с. 23. Шкловская ЕВ, Орловская ИА, Козлов ВА. Негатив- ные регуляторы гемопоэза. Гематол и трансфузиол 1998; 43 (6): 39–44. 24. Shіh SC, Stutman O. Cell cycle-dependent tumor necro- sis factor apoptosis. Cancer Res 1996; 56 (7): 1591–8. 25. Fortunel ON, Hatzfeld A, Hatzfeld JA. Transforming growth factor-β: pleiotropic role in the regulation of hemato- poiesis. Blood 2000; 96 (6): 2022–36. 26. Robledo MM, Hidalgo A, Lastres Р, et al. Characteriza- tion of TGF-β1-binding proteins in human bone marrow stro- mal cells. Br J Haematol 1996; 93 (3): 507–14. 27. Gersuk GM, Beckham C, Loken MR, et al. A role for tumor necrosis factor-alpha, Fas, and Fas-Ligand in marrow failure associated with myelodysplastic syndrome. Br J Hae- matol 1998; 103: 176–88. 28. Mundle SD, Reza S, Ali A, et al. Correlation of tu- mor necrosis factor alpha (TNF alpha) with high caspase 3- like activity in myelodysplastic syndrome. Cancer Lett 1999; 140: 201–7. 29. Deeg HJ, Beckham C, Loken MR, et al. Negative regu- lators of hemopoiesis and stroma function in patients with my- elodysplastic syndrome. Leuk Lуmphoma 2000; 37: 405–14. 30. Maciejewski JP, Ristisno AM, Sloand EM, et al. A pilot study of the recombinant soluble human tumour necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein in patients with myelodysplas- tic syndrome. Br J Haematol 2002; 117 (1): 119–26. 31. Dai C, Chung IJ, Jiang S, et al. Reduction of cell cy- cle progression in human erythroid progenitor cell treated with tumor necrosis factor alpha occurs with reduced CDK6 and is partially reversed by CDK6 transduction. Br J Haematol 2003; 121: 919–27. 32. Koike M, Ishiyama T, Tomoyasu S, Tsuruoka N. Spon- taneous cytokine overproduction by peripheral blood mononu- clear cells from patients with myelodysplastic syndromes and aplastic anemia. Leukemia Res 1995; 19: 639–44. 33. Stasi R, Brunetti M, Conforti M, et al. Serum levels of tumour necrosis factor-α predict response to recombinant hu- man erythropoietin in patients with myelodysplastic syndrome. Clin Lab Haematol 1997; 19: 197–201. 34. Alexandrakis M, Coulocheri S, Ganotakis E, et al. Ele- vated serum TNF-alpha concentrations are predictive of short- ened survival in patients with high-risk myelodysplastic syn- dromes. Haematologia 1998; 29 (1): 13–24. 35. Mundle S, Mativi BY, Bagai K, et al. A possible link of tumor necrosis factor α (TNF α) with downregulationof Fas- associated phosphatase-1 (fap-1) and activation of Fas-medi- ated apoptosis in myelodysplasia. J Clin Oncol 1999; 18: 22a (Abstr). 36. Zang DY, Goodwin RG, Loken MR, et al. Expression of tumor-necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. Apo2L, and its receptors in myelodysplastic syndrome: effects on in vitro hemopoesis. Blood 2001; 98: 3058–65. 37. Xia P, Gamble JR, Rye K-A, et al. Tumor necrosis fac- tor-α iduces adhesion molecule expression through the sphin- gosine kinase pathway. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 14196–201. 38. Pierelli L, Marone M, Bonanno G, et al. Transform- ing growth factor-β1 causes transcriptional activation of CD34 and preserves haematopoietic stem/progenitor cell activity. Br J Haematol 2002; 118 (2): 627–37. 39. Massague J, Wotton D. Transriptional control by ТGF- β/SMAD signaling system. EMBO J 2000; 19 (8): 1745–54. 40. Kurokawa M, Mitani K, Imai Y, et al. The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1, interacts with Smad3 and blocks trans- forming growth factor-β-mediated growth inhibition of myeloid cells. Blood 1998; 92: 4003–12. 41. Yamamoto N, Zon JP, Li YF, et al. Regulatory mecha- nisms for production of IFN-gamma and TNF by antitumor T-cells or macrophages in the tumor-bearing state. J Immunol 1995; 154 (5): 2281–90. 42. Itoh T, Deng X, Carr B, Maay WS. Bcl-2 phosphory- lation required for anti-apoptosis function. J Biol Chem 1997; 272: 11671–3. 43. Pierelli L, Marone M, Bonanno G, еt al. Modulation of bcl-2 and p27 in human primitive proliferating hematopoi- etic progenitors by autocrine TGF-β1 is a cell-independent ef- fect and influences their hematopoietic potential. Blood 2000; 95 (10): 3001–10. 44. Mahmud N, Katayama N, Nishii K, et al. Possible in- volvement of bcl-2 in regulation of cell-cycle progression of hematopoietic cells by transforming growth factor-β1. Br J Hae- matol 1999; 105 (2): 470–7. 45. Tien HF, Tang JL, Tsay W, et al. Methylation of the p15INK4B gene in myelodysplastic syndrome: it can be detect- ed early at diagnosis or during disease progression and highly associated with leukaemic transformation. Br J Haemat 2001; 112 (1): 148–54. 46. Au WY, Fung A, Man C, et al. Aberrant p15 gene promo- ter methylation in therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia: clinicopathological and karyo- typic associations. Br J Haemat 2003; 120 (6): 1062–5. 47. Ветра ЯЯ, Иванова ЛВ, Крейле ИЭ. Цитокины. Ге- матол и трансфузиол 2000; 45 (4): 45–50. 48. Возианов АФ, Бутенко АК, Зак КП. Цитокины. Био- логические и противоопухолевые свойства. Киев: Науко- ва думка, 1998. 316 с. 49. Lee C, Evans CA, Spooncer E, et al. Generation of a con- ditionally immortalized myeloid progenitor cell line requiring the presence of both interleukin-3 and stem cell factor to survive and proliferate. Br J Haematol 2003; 122 (6): 985–95. ОБЗОР 100 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 50. Nand S, Stock W, Stiff P, et al. A phase II trial of inter- leukin-2 in myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998; 101: 205–7. 51. Hus A, Dmoszyńska A. Udział cytokin w patogenezie os- trych białaczek. Część I. Cytokiny w ostrej białaczce szpikowej. Acta Haematol Polonica 1999; 30 (1): 13–21. 52. Елкманн В, Фандрей Я, Пагел Х. Ингибирование пр одукции эритр опоэтина пр ов о спалительными цитокинами. Гематол и трансфузиол 1997; 42 (1): 16–9. 53. Podolak-Dawidziak M, Wróbel T, Jeleń M, Pojda Z. Stężenie interleukiny 6 (Il-6) w surowicy chorych z zespołem mieloproliferacyjnym (zm) i w nadpłytkowości wtórnej. Acta Haematol Polonica 1998; 29 (2): 251–8. 54. Hsu HC, Lee YM, Tsai WH, et al. Circulating levels of thrombopoietic and inflammatory cytokines in patients with acute myeloblastic leukemia and myelodysplastic syndrome. Oncology 2002; 63 (1): 64–9. 55. Flores-Figueroa E, Gutierres-Espindola G, Montesinos JJ, et al. In vitro characterization of hematopoietic cells from in patients with myelodysplastic syndrome. Leuk Res 2002; 26 (7): 677–86. 56. Claessens YE, Fontenay-Roupie M. Physiopathology of myelodysplastic syndromes. Pathol Biol 2002; 50 (4): 261–7. 57. Wierzbowska A, Wrzesień-Kuś A, Robak T. Angiogeneza i jej znaczenie w biologii ostrej bialaczki szpikowej. Acta Hae- matol Polonica 2002; 33 (1): 5–17. 58. Verstovsek S, Kantarjian H, Aguayo A, et al. Significance of angiogenin plasma concentrations in patients with acute my- eloid leukaemia and advanced myelodysplastic syndrome. Br J Haemat 2001; 114 (4): 290–5. 59. Aguayo A, Kantarjian H, Manshouri T. Angiogenesis in acute and chronic leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96 (6): 2240–5. 60. Mangi MH, Newland AC. Angiogenesis and angiogen- ic mediators in haematological malignancies. Br J Haematol 2000; 111: 43–51. 61. Кулагин АД, Лисуков ИА, Козлов ВА. Современные методы лечения миелодиспластических состояний. Гема- тол и трансфузиол 2003; Ч І. 48 (3): 41–6. 62. Garypidou V, Verrou E, Vakalopoulou S, et al. Efficacy of a single, weekly dose of recombinant erythropoietin in myelo- dysplastic syndromes. Br J Haematol 2003; 123 (5): 958. 63. Rigolin GM, Porta MD, Ciccone M, et al. In patients with myelodysplastic syndromes response to rHuEPO and G- CSF treatment is related to an cytogenetically normal CD34+ cells. Br J Haematol 2004; 126: 501–7. 64. Blinder VS, Roboz GJ. Hematopoietic growth fac- tors in myelodysplastic syndromes. Curr Hematol Rep 2003; 2 (6): 453–8. 65. Zorat F, Shetty V, Dutt D, et al. The clinical and bio- logical effects of thalidomide in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2001; 115: 881–94. 66. Rosenfeld C, Bedell C. Pilot study of recombinant hu- man soluble tumor necrosis factor (TNFR:Fc) in patients with low risk myelodysplastic syndrome. Leuk Res 2002; 26 (8): 721–4. 67. Deeg HL, Gotlib J, Beckham C, et al. Soluble TNF receptor fusion protein (etanercept) for the treatment of my- elodysplastic syndrome: a pilot study. Leukemia 2002; 16: 162–4. 68. Stasi R, Amadori S. Infiximab chimaeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody treatment for pa- tients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2002; 116 (2): 334–7. 69. Musto P. Thalidomide therapy for myelodysplastic synd- romes: current status and future perspectives. Leuk Res 2004; 28 (4): 325–32. 70. Talks KI, Harris AL. Current status of antiangiogenic factors. Br J Haematol 2000; 109: 477–89. 71. Абдулкадыров КМ, Грицаев СВ, Рукавицын ОА и др. Применение иммуносупрессивной терапии для лечения больных первичным миелодиспластическим синдромом. Укр журн гематол та трансфузіол 2001; 3 (1): 37–42. 72. Владимирская ЕБ, Кисляк НС, Румянцев АГ. Пути преодоления лекарственной резистентности при лейко- зах и лимфомах у детей. Гематол и трансфузиол 1998; 43 (6): 3–7. role of cytokines in pathogenesis of myelodysplastic syndrome N.Y. Tomashevska, Y.U. Vygovska, Z.V. Maslyak Summary. The literature on the pathogenesis of myelodysplastic syndrome is reviewed. The relevance of increased apoptosis of cells is shown as well as the role of cytokines in an inefficient haemopoiesis in this pathology. The ways of medicinal correction of the excessive secretion of some cytokines are described. Key Words: myelodysplastic syndrome, transforming growth factor, tumor necrosis factor, vascular endothelial growth factor, interleukins, apoptosis. Адреса для листування: Томашевська Н.Я. 79044, Львів, вул. Генерала Чупринки, 45 Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-20485
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-02T14:01:18Z
publishDate	2007
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Томашевська, Н.Я. Виговська, Я.І. Масляк, З.В. 2011-05-31T10:37:18Z 2011-05-31T10:37:18Z 2007 Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому / Н.Я. Томашевська, Я.І. Виговська, З.В. Масляк // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 95-100. — Бібліогр.: 72 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20485 Надано огляд літератури щодо патогенезу мієлодиспластичного синдрому. Показано значення підвищеного апоптозу клітин, а також роль цитокінів у неефективному гемопоезі при цій патології. Описано шляхи медикаментозної корекції надмірної секреції окремих цитокінів. Ключові слова: мієлодиспластичний синдром, трансформуючий фактор росту, фактор некрозу пухлин, васкулярний ендотеліальний фактор росту, інтерлейкіни, апоптоз. The literature on the pathogenesis of myelodysplastic syndrome is reviewed. The relevance of increased apoptosis of cells is shown as well as the role of cytokines in an inefficient haemopoiesis in this pathology. The ways of medicinal correction of the excessive secretion of some cytokines are described. Key Words: myelodysplastic syndrome, transforming growth factor, tumor necrosis factor, vascular endothelial growth factor, interleukins, apoptosis. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Обзор Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому Role of cytokines in pathogenesis of myelodysplastic syndrome Article published earlier
spellingShingle	Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому Томашевська, Н.Я. Виговська, Я.І. Масляк, З.В. Обзор
title	Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому
title_alt	Role of cytokines in pathogenesis of myelodysplastic syndrome
title_full	Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому
title_fullStr	Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому
title_full_unstemmed	Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому
title_short	Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому
title_sort	роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому
topic	Обзор
topic_facet	Обзор
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20485
work_keys_str_mv	AT tomaševsʹkanâ rolʹcitokínívupatogenezímíêlodisplastičnogosindromu AT vigovsʹkaâí rolʹcitokínívupatogenezímíêlodisplastičnogosindromu AT maslâkzv rolʹcitokínívupatogenezímíêlodisplastičnogosindromu AT tomaševsʹkanâ roleofcytokinesinpathogenesisofmyelodysplasticsyndrome AT vigovsʹkaâí roleofcytokinesinpathogenesisofmyelodysplasticsyndrome AT maslâkzv roleofcytokinesinpathogenesisofmyelodysplasticsyndrome

Роль цитокінів у патогенезі мієлодиспластичного синдрому

Institution

Similar Items