Buchumschlag

Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності

Досліджено експресію молекулярних маркерів резистентності Р-глікопротеїну (Pgp), глютатіон-S-трансферази (GST), металотіонеїнів (МТ), молекул адгезії E-кадгерину та муцину (MUC1), білків p53, Bcl-2, рецепторів гормонів естрогену та прогестерону імуногістохімічним методом в операційному матеріалі 45...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Datum:2007
Hauptverfasser: Шпильова, С.І., Юрченко, О.В., Волкова, К.Д., Лук’янова, Н.Ю., Галахін, К.О., Кулик, Г.І., Чехун, В.Ф.
Format: Artikel
Sprache:Ukrainisch
Veröffentlicht: Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2007
Schlagworte:
Оригинальные исследования
Online Zugang:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20486
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності / С.І. Шпильова, О.В. Юрченко, К.Д. Волкова, Н.Ю. Лук’янова, К.О. Галахін, Г.І. Кулик, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 110-114. — Бібліогр.: 29 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
_version_ 1860240141832945664
author Шпильова, С.І.
Юрченко, О.В.
Волкова, К.Д.
Лук’янова, Н.Ю.
Галахін, К.О.
Кулик, Г.І.
Чехун, В.Ф.
author_facet Шпильова, С.І.
Юрченко, О.В.
Волкова, К.Д.
Лук’янова, Н.Ю.
Галахін, К.О.
Кулик, Г.І.
Чехун, В.Ф.
citation_txt Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності / С.І. Шпильова, О.В. Юрченко, К.Д. Волкова, Н.Ю. Лук’янова, К.О. Галахін, Г.І. Кулик, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 110-114. — Бібліогр.: 29 назв. — укр.
collection DSpace DC
description Досліджено експресію молекулярних маркерів резистентності Р-глікопротеїну (Pgp), глютатіон-S-трансферази (GST), металотіонеїнів (МТ), молекул адгезії E-кадгерину та муцину (MUC1), білків p53, Bcl-2, рецепторів гормонів естрогену та прогестерону імуногістохімічним методом в операційному матеріалі 45 хворих на рак молочної залози (РМЗ) з розповсюдженням пухлинного процесу T2N0-1-2M0. Встановлено, що набування пухлинними клітинами резистентного фенотипу корелює із збільшенням злоякісного потенціалу РМЗ, з розвитком регіонарних метастазів у лімфатичних вузлах, що в свою чергу пов’язано із зниженням виживаності хворих. Особливе значення для прогнозування несприятливого перебігу пухлинного процесу у хворих на РМЗ має механізм, за яким формується резистентний фенотип. Серед маркерів резистентності, які є ключовими для різних механізмів резистентності — Р-gp та GST — саме експресія останнього дозволяє достовірно прогнозувати несприятливий перебіг пухлинного процесу. Прогностично вагомим маркером є експресія пухлинними клітинами МТ. Доведено, що у хворих на РМЗ при формуванні фенотипу резистентності змінюється експресія молекул адгезії, рецепторів гормонів, білків-регуляторів клітинного циклу. Ключові слова: рак молочної залози, прогноз, резистентність, Е-кадгерин, металотіонеїн, р53, рецептори стероїдних гормонів. Tumor drug resistance molecules (Pgp, GST), molecules of adhesion (E-cadherin, mucine (MUC1)), regulators of a cellular cycle (p53, Bcl2, Metallothionein), hormone receptors (ER, PR) expression have been investigated at 45 BC patients T2N0-1-2M0 stages by immunohistochemical assay. It was shown that drug resistance phenotype correlates with tumor aggressive current of disease, regional lymph node metastasis and reduced survival of BC patients. Drug resistance mechanism is important for BC current and only GST+ resistance phenotype significant for adverse BC prognosis. The change of BC patient’s tumor biomolecules expression during different drug resistance phenotype forming (Pgp or GST way) is not identical and GST way characterizes more aggressive current. Metallothionein expression is significant for reduced survival prognosis at BC patients.
 Key Words: breast cancer (BC), prognosis, biomarkers, resistance, E-cadherine, current of disease, мetallothionein, p53, hormone receptor.
first_indexed 2025-12-07T18:29:03Z
format Article
fulltext ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 110 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 ВСТУП Вагомою передумовою радикальності лікуван­ ня пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, що впливає на подальший перебіг процесу, є чутливість пухлин до цитотоксичної терапії, тому дослідження молекулярних маркерів, асоційованих з резистент­ ністю пухлини та її метастатичним потенціалом, є важливою задачею сучасної онкології. Вважають, що визначення спектра біомолекул, які детерміну­ ють біологічні особливості пухлинних клітин, дає спроможність прогнозувати перебіг пухлинного процесу на рівні із загальновизнаними (традиційни­ ми) клінічними та морфологічними характеристи­ ками [1, 2, 3]. Ще недавно основну увагу дослідники приділяли молекулам, які задіяні у формуванні ме­ ханізмів резистентності пухлини до протипухлинних препаратів. Це, зокрема, продукт гена MDR — Pgp, за умов експресії якого в пухлинних клітинах роз­ вивається резистентність до дії та антрациклінових антибіотиків, актиноміцину, алкалоїдів рослинного походження, наприклад, вінка­алкалоїдів, подофіл­ лотоксинів, таксанів [4], та група ферментів систе­ ми глютатіону (зокрема глютатіон­S­трансферази, GST), що виконують функцію детоксикації цитоста­ тиків. На сьогодні вони є найбільш вивченими мо­ лекулярними маркерами резистентності; значен­ ня GST [5] та Pgp [6] підтверджується і у деяких до­ слідженнях прогнозу агресивності перебігу РМЗ. Але зв’язок цих молекул з іншими прогностични­ ми факторами вивчений ще недостатньо. Останнім часом все більше уваги приділяється молекуляр­ ним маркерам, які характеризують біологічні особ­ ливості пухлинних клітин, перш за все їх метаста­ тичний потенціал. Тому вважаємо клінічно доцільним проведення комплексних досліджень щодо встановлення про­ гностичного значення експресії Pgp, GST, молекул адгезії (Е­кадгерину і муцину), рецепторів стероїд­ них гормонів (естрогену та прогестерону), а також білків­регуляторів проліферації клітин і апоптозу (p53, Bcl­2, металотіонеїну (МТ)) у злоякісних клі­ тинах у хворих на РМЗ. Мета даної роботи — узагальнюючий аналіз су­ купності змін перелічених маркерів при РМЗ із різ­ ним ступенем агресивності. ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ Експресію біологічних маркерів досліджували імуногістохімічним методом в операційному ма­ теріалі 45 хворих на РМЗ з розповсюдженням пух­ линного процесу T2N0­1­2M0, які лікувались у від­ ділі пухлин молочної залози Інституту онкології АМН України (1991–1995 рр.). Усім хворим прове­ дено радикальну мастектомію з подальшими курса­ ми хіміотерапії (ХТ) за стандартними схемами, пе­ реважно CMF [7]. На доопераційному етапі хворі не отримували спеціального лікування. ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ПУХЛИНОАСОЦІЙОВАНИХ МОЛЕКУЛЯРНИХ МАРКЕРІВ У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ З РІЗНИМ ФЕНОТИПОМ ЛІКАРСЬКОЇ РЕЗИСТЕНТНОСТІ Резюме. Досліджено експресію молекулярних маркерів резистентності Р-глікопротеїну (Pgp), глютатіон-S-трансферази (GST), металотіонеїнів (МТ), молекул адгезії E-кадгерину та муцину (MUC1), білків p53, Bcl-2, ре- цепторів гормонів естрогену та прогестерону імуногістохімічним методом в операційному матеріалі 45 хворих на рак молочної залози (РМЗ) з розповсюд- женням пухлинного процесу T2N0-1-2M0. Встановлено, що набування пухлин- ними клітинами резистентного фенотипу корелює із збільшенням злоякісного потенціалу РМЗ, з розвитком регіонарних метастазів у лімфатичних вузлах, що в свою чергу пов’язано із зниженням виживаності хворих. Особливе значен- ня для прогнозування несприятливого перебігу пухлинного процесу у хворих на РМЗ має механізм, за яким формується резистентний фенотип. Серед мар- керів резистентності, які є ключовими для різних механізмів резистентності — Р-gp та GST — саме експресія останнього дозволяє достовірно прогнозувати несприятливий перебіг пухлинного процесу. Прогностично вагомим маркером є експресія пухлинними клітинами МТ. Доведено, що у хворих на РМЗ при фор- муванні фенотипу резистентності змінюється експресія молекул адгезії, ре- цепторів гормонів, білків-регуляторів клітинного циклу. С.І. Шпильова О.В. Юрченко К.Д. Волкова Н.Ю. Лук’янова К.О. Галахін Г.І. Кулик В.Ф. Чехун Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Інститут молекулярної біології та генетики НАН України Інститут онкології АМН України, Київ, Україна Ключові слова: рак молочної залози, прогноз, резистентність, Е-кадгерин, металотіонеїн, р53, рецептори стероїдних гормонів. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 111О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 Морфологічне дослідження пухлин прово­ дили загальноприйнятим методом (забарвлення препаратів гематоксілін­еозином, світлооптична мікроскопія). Характеристики пацієнток за роз­ повсюдженням пухлинного процесу, віком, гісто­ логічним типом пухлини наведені у табл. 1. Імуно­ гiстохiмiчне дослiдження експресії молекулярних маркерів з використанням моноклональних анти­ тіл (МкАТ) проводили на парафінових зрізах тка­ нини пухлин, як описано раніше [8]. Дослідже­ но експресію Pgp, GST, МТ, p53, Bcl­2, рецепторів естрогенів та прогестерону (РЕ, РП), Е­кадгеріну та муцину (MUC1). РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ На першому етапі досліджено експресію мар­ керів резистентності Pgp та GST у пухлинах хворих з урахуванням гістологічного типу та стадій роз­ витку пухлинного процесу. Показано тенденції до збільшення частоти (порівняно з інфільтруючим дольковим раком (ІДР)) експресії Рgp і GST за на­ явності інфільтруючого протокового раку (ІПР), GST — інфільтруючого недиференційованого раку (ІНДР) (табл. 2). Таблиця 1 Характеристика хворих, залучених у дослідження Показник Група хворих за класифікацією TNM T2N0M0 T2N1M0 T2N2M0 Кількість хворих, n 10 19 16 Середній вік, роки 51,5 54,9 51,0 До 50 років, n (%) 6 (60,0) 6 (31,5) 8 (50,0) Старше 50 років, n (%) 4 (40,0) 13 (68,4) 8 (50,0) Гістологічний тип пухлини: ІДР, n (%) ІПР, n (%) ІНДР, n (%) 3 (30,0) 4 (40,0) 3 (30,0) 4 (21,1) 11 (57,8) 4 (21,1) 3 (18,7) 7 (43,7) 6 (37,5) Таблиця 2 Характеристика хворих на РМЗ за критерієм експресії у пухлині маркерів лікарської резистентності1 Гістоло- гічний тип пухлини Розподіл хворих за експресією маркерів резистентності, n %1 Pgp GST Pgp+ (n = 19) Pgp– (n = 26) GST+ (n = 20) GST– (n = 25) ІДР (n = 10) 6 (13,3) 4 (8,9) 3 (6,6) 7 (15,6) ІПР (n = 22) 7 (15,5) 15 (33,3) 5 (11,1) 17 (37,8) ІНДР (n = 13) 6 (13,3) 7 (15,7) 12 (26,7) 1 (2,2) Усього (n = 45) 19 (42,2) 26 (57,8) 20 (44,4) 25 (55,6) 1Відсотки обчислювали відносно загальної кількості хворих, залучених у дослідження. Деякі автори звертають увагу на зв’язок експресії як Рgp, так і GST та гістологічного типу РМЗ [9]. У нашому дослідженні таку закономірність для Pgp не виявляли, проте встановлено, що при більш аг­ ресивному РМЗ (ІНДР, ІПР) експресія GST віро­ гідно вище (p < 0,05) порівняно з менш агресивни­ ми формами ІДР) (рис. 1). При дослідженні експресії маркерів резистен­ тності залежно від стадії захворювання відзначена тенденція щодо посилення експресії Рgp у міру роз­ повсюдження процесу: у 20% хворих з РМЗ T2N0M0 стадії, у 30% — при стадії T2N1M0 та у 50% — при T2N2M0. Встановлено достовірний зв’язок між екс­ пресією GST та метастазуванням у регіонарні лім­ фатичні вузли. У хворих на РМЗ стадії T2N0M0 екс­ пресії GST не зареєстровано, а на стадіях T2N1M0 та T2N2M0 виявлено у 43,0 та 56,0% випадків (р < 0,05) відповідно (рис. 2). Отримані дані свідчать про мож­ ливість використання GST як маркера несприят­ ливого перебігу хвороби та високої вірогідності (p < 0,05) розвитку метастазів у регіонарні лімфа­ тичні вузли пацієнток з РМЗ. У проведених рані­ ше дослідженнях показано існування зв’язку між наявністю метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах та виживаністю хворих на РМЗ. Так, загаль­ на 1­, 5­ та 10­річна виживаність хворих зі стадією Т2N0M0 становила 100,0%, а зі стадією T2N1M0 — 100,0; 80,0 та 73,0% відповідно. Результати зістав­ лення цих даних вказують на існування зв’язку між експресією маркерів резистентності та строками ви­ живаності [8]. Рис. 1. Показники експресії Pgp, GST та МТ у пухлинах хворих на РМЗ із різним гістологічним типом. Відсотки обчислювали відносно загальної кількості хворих, у яких виявлено експресію даного маркера. *p < 0,5 порівня­ но з ІДР. Рис. 2. Показники експрессії Pgp, GST і МТ у пухли­ нах хворих на РМЗ з відсутністю (T2N0M0) та наявніс­ тю (T2N1M0 і T2N2M0) метастазів у лімфатичних вузлах *p < 0,5 порівняно з T2N0M0. При аналізі експресії МТ — цистеїн­багатих металозв’язуючих білків з’ясовано, що їх гіперекс­ пресія має антиапоптичний характер і зумовлює підвищення проліферативної активності пухлинних клітин. МТ активує і специфічно взаємодіє з р50 — субчасткою фактора транскрипції NFkB (nuclear factor­kappa B), що призводить до трансактивації останнього [10]. Активований NFkB регулює екс­ пресію цикліну D1 та перехід клітинного циклу з G1 в S фазу, таким чином стимулюючи проліферацію клітин [11]. Встановлено, що експресія МТ зале­ жить від гістологічного типу РМЗ. Так, у пацієнтів ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 112 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 з ІДР експресія МТ відсутня, всі позитивні реакції зареєстровано у хворих із більш агресивними фор­ мами РМЗ — ІПР та ІНДР (відповідно у 21,0 і 79,0% позитивних випадків (див. рис. 1)). При аналізі екс­ пресії МТ при різній розповсюдженості метастазів у лімфатичних вузлах визначають пряму залежність між експресією МТ та наявністю метастазів (p < 0,05). Позитивну імуногістохімічну реакцію відзна­ чали у 41,0% хворих T2N1M0 групи, та у 71,0% — зі значним ураженням декількох лімфатичних вузлів (група T2N2M0) (див. рис. 2). Отже, маркер МТ — суттєвий фактор прогнозу перебігу пухлинного про­ цесу з високою вірогідністю виникнення регіонар­ них метастазів у хворих на РМЗ. Лише нещодавно з’ясували роль МТ у процесі набуття трансформо­ ваними клітинами резистентності до дії протипух­ линних препаратів [12, 13]. Результати даного до­ слідження демонструють, що поява експресії GST співпадає із зростанням експресії МТ; водночас не встановлено подібного зв’язку між експресією Рgp і МТ. Отримані результати свідчать про можливу участь МТ у розвитку резистентності, зумовленої GST, у хворих на РМЗ. Відомо, що на початкових етапах метастазуван­ ня пухлинні клітини змінюють свої адгезивні влас­ тивості, маркерами яких є, зокрема, Е­кадгерин та муцин [10]. У клітинах нормальної молочної зало­ зи Е­кадгерин (представник родини кальційзалеж­ них трансмембранних глікопротеїнів) відіграє важ­ ливу роль у підтримуванні фенотипу епітеліальних клітин та є медіатором міжклітинної адгезії остан­ ніх, що реалізується за рахунок гомотипічної взає­ модії їх позаклітинних доменів (контакти типу «зона злипання» — zona adhaerence). У пухлинних кліти­ нах значної кількості пацієнтів із РМЗ відзначають суттєве зниження експресії цього маркера. Дефек­ ти функціонування Е­кадгерину та кадгерин­катені­ нового комплексу пов’язують з інвазією [14], про­ гресуванням пухлинного росту та метастазуванням [15, 16]. Відзначено тенденцію до втрати або зни­ ження експресії Е­кадгерину та підвищення екс­ пресії МUC1 за наявності у пацієнтів регіонарних метастазів. Експресія Е­кадгерину виявлена у 60% хворих зі стадією пухлинного процесу T2N0M0 і ли­ ше у 31% — зі стадією T2N1M0 [8], МUC1 — у 30 та 40% пацієнтів відповідно. Відзначали також знижен­ ня експресії Е­кадгерину зі зниженням ступеня ди­ ференціювання пухлинних клітин при РМЗ. Зокре­ ма, при ІНДР експресія Е­кадгерину не визначена в жодному випадку. Отже, набування пухлинними клітинами інвазивного та метастатичного потенціа­ лу супроводжується зниженням експресії Е­кадге­ рину з певним підвищенням експресії МUC1. Отри­ мані дані співпадають з даними інших дослідників, що вказують на суттєве зниження експресії Е­кадге­ рину при РМЗ із зменшенням безрецидивної та за­ гальної виживаності хворих [17, 18, 19]. Підвищення експресії MUC1 у пацієнтів з РМЗ можна поясни­ ти даними літератури, які свідчать, що при злоякіс­ ній трансформації відбувається процес гіперглікози­ лювання молекул муцинів, який не тільки зумовлює послаблення зв’язків між клітинами та спричиняє розповсюдження пулу пухлинних клітин за межі первинної пухлини, але й супроводжується маску­ ванням сайтів зв’язування ракових клітин з цито­ токсичними Т­лімфоцитами, що в нормі сприяють елімінації трансформованих клітин [20]. Крім того, цитоплазматична форма MUC1 може конкурувати з Е­кадгерином за зв’язування з β­катеніном, що та­ кож може бути причиною порушення адгезивних властивостей пухлинних клітин [21]. Встановлено, що набування клітинами фено­ типу лікарської резистентності шляхом експресії Рgp і GST супроводжується зменшенням експресії Е­кадгерину та підвищенням експресії MUC1. На­ явнiсть Е­кадгерину у цитоплазмi пухлинних клi­ тин виявлена у 60% хворих, які не мали експресії Pgp (Pgp–­група); у Pgp+­групі позитивна реакція на Е­кадгерин — у 44%. Залежно від експресії GST експресія Е­кадгерину змінювалась більш суттєво. GST+­пухлинні клітини експресують Е­кадгерин у 27% випадків, а GST–­клітин — у 57%. Дослiд­ ження експресiї MUC1 дозволило встановити по­ зитивну імуногістохімічну реакцію у 65 і 83% хво­ рих Pgp–­ та Pgp+­груп відповідно. У пацієнток, пух­ линні клітини яких експресували GST, експресію MUC1 відзначали у 94%, у хворих GST–­групи — у 80% випадків. Хоча більшість авторів схиляється до думки про відсутність прямого зв’язку між експресією Е­кад­ герину та набуттям пухлиною множинної лікарської резистентності, отримані дані вказують, що поява маркерів резистентності в пухлинних клітинах су­ проводжується змінами в експресії маркерів адгезії. Існує припущення [22], що Е­кадгерин сприяє роз­ витку множинної лікарської резистентності: зумов­ лена ним міжклітинна адгезія супроводжується підвищенням рівня р27KIP1, що призводить до ареш­ ту клітинного циклу та виникнення рефрактерності до лікарських препаратів. Дані літератури свідчать також про участь Е­кадгерину у пригніченні мета­ статичного та проліферативного потенціалу пухлин [23] і про те, що наявність Е­кадгерину асоціюєть­ ся з позитивним прогнозом щодо перебігу пухлин­ ного процесу [24]. Результати дослідження експресії рецепторів сте­ роїдних гормонів у пухлинах хворих на РМЗ показа­ ли, що поява регіонарних метастазів супроводжуєть­ ся зниженням експресії РЕ (з 50 до 30% випадків) та незначним підвищенням експресії РП (з 30 до 40% випадків). Втрата пухлинними клітинами здатності до диференціювання супроводжується зниженням експресії обох рецепторів [8]. Набування клітинами резистентного фенотипу супроводжується знижен­ ням експресії РЕ і РП. Кількість пацієнток із пози­ тивною реакцією на РЕ становить 60% у Pgp–­групі та 28% — у Pgp+­групі. У 47% пацієнток GST–­групи відзначали експресію РЕ, у той час як у GST+­групі ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 113О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 лише у 33%. Експресія РП знижувалась у Рgp+­групі порівняно з Рgp–­групою на 18%, при порівнянні GST+­ і GST–­груп — на 9%. За наявності регіонарних метастазів у лімфатич­ них вузлах експресію РЕ виявляли у 20% хворих, РП — у 10%. При втраті пухлинними клітинами здат­ ності до диференціювання (при ІНДР), експресія РЕ відзначена лише у 13%, а РП — у 23% хворих. Отримані результати можна пояснити відомою взаємозалежністю експресії РП пухлинними кліти­ нами та їх проліферативної активності [25]. Так, при дослідженні проліферативного потенціалу пухлин хворих GST–­групи високу проліферативну актив­ ність відзначали у 15%, GST+­групи — лише у 7%. Таким чином, при РМЗ визначена зворотня залеж­ ність між експресією РП пухлинними клітинами та їх проліферативною активністю, яку можна пояс­ нити участю РП у зупинці клітинного циклу. По­ казано, що за наявності експресії РП у пухлинних клітинах підвищується рівень білка р21WAF1/СІР1, що при пошкодженні ДНК відповідає за зупинку клі­ тинного циклу у пізній фазі G1 [26]; одночасно в клітині знижується рівень фосфорильованих форм MAPK (mitogen­activated protein kinase) — р42 та р44 МАРКs, які являються ефекторами мітогенно­ го сигналу. Встановлено також, що поява експресії Рgp і GST супроводжується підвищенням експресії р53. Так, присутність р53 у резистентних і чутливих пухли­ нах виявлена у 67 і 28% випадків відповідно. Тільки у 10% пацієнтів GST–­групи пухлинні клітини екс­ пресують р53, кількість р53­позитивних пухлин у GST+­групі становила 80%. Використовували МкАТ до нормальної та мутантної форм р53, але дані лі­ тератури свідчать, що позитивна імуногістохіміч­ на реакція виникає при взаємодії МкАТ саме з му­ тантною формою р53. Підвищення рівня експресії мутантного р53, не здатного до виконання функції арешту клітинного циклу при пошкодженнях ДНК, супроводжується накопиченням пухлинними кліти­ нами мутованих генів. Деякі з них можуть бути ко­ рисними для життєдіяльності пухлини, що в свою чергу може призвести до виникнення більш агре­ сивних її форм [27]. Крім того, у відповідь на дію онкогенних агентів активується протеїн ARF, який зв’язує білок MDM2, що в свою чергу призводить до стабілізації р53. Через Siah2­залежний шлях р53 викликає дерегуляцію β­катеніну, який, як відомо, входить до складу кадгерин­катенінового адгезив­ ного комплексу, що у нормі забезпечує зв’язок клі­ тин молочної залози між собою. Послаблення ад­ гезії між пухлинними клітинами зумовлює підви­ щення інвазивного потенціалу РМЗ [28]. Експресія антиапоптичного білка Bcl­2 підви­ щується при появі експресії Рgp і знижується при експресії GST. Bcl­2 експресується у цитоплазмі пухлинних клітин у 28% хворих Pg–­групи і 67% — Рgp+­групи; у GST+­групі експресію Bcl­2 виявляли у 20% хворих, у GS–­групі — у 45%. Згідно з дани­ ми літератури гіперекспресія Bcl­2 позитивно коре­ лює з експресією РЕ, низьким рівнем злоякісності пухлинних клітин, меншими розмірами пухлини та розповсюдженістю злоякісного процесу [29]. Отже, визначений позитивний зв’язок експресії Bcl­2 з екс­ пресією Рgp та обернений з експресією GST свідчить про більш агресивний фенотип пухлинних клітин, у яких лікарська резистентність розвивається шля­ хом активації GST механізму. ВИСНОВКИ 1. Набування пухлинними клітинами резистент­ ного фенотипу (Рgp+, GST+) корелює із більш агре­ сивними гістологічними типами РМЗ та наявністю метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах, на­ слідком чого є зниження виживаності хворих. 2. Для прогнозу перебігу пухлинного процесу у хворих на РМЗ важливе значення має механізм, за яким формується резистентний фенотип. Серед маркерів резистентності, які є ключовими для різ­ них механізмів резистентності, експресія GST доз­ воляє достовірно прогнозувати несприятливий роз­ виток пухлинного процесу. 3. Встановлено, що серед білків­регуляторів про­ гностично вагомим маркером несприятливого про­ гнозу РМЗ є експресія у пухлинних клітинах МТ. 4. При формуванні фенотипу резистентності за Рgp­ або GST­механізмами експресія маркерів ад­ гезії, рецепторів стероїдних гормонів, р53, Bcl­2 змі­ нюється неоднаково; за сукупністю цих маркерів останній механізм (GST опосередкований) зумов­ лює більш агресивний перебіг РМЗ. ЛІТЕРАТУРА 1. Linjawi A, Kontogiannea M, Halwani F, et al. Prognostic significance of p53, bcl­2, and Bax expression in early breast cancer. J Am Coll Surg. 2004; 198 (1): 83–90. 2. Hlupic L, Jakic-Razumovic J, Bozikov J, et al. Prognostic value of different factors in breast carcinoma. Tumori. 2004; 90 (1): 112–9. 3. Horita K, Yamaguchi A, Hirose K, et al. Prognostic factors affecting disease­free survival rate following surgical resection of primary breast cancer. Eur J Histochem. 2001; 45 (1): 73–84. 4. Yang X, Uziely B, Groshen S, et al. MDR1 gene expression in primary and advanced breast cancer. Lab Invest 1999; 79 (3): 271–80. 5. Huang J, Tan PH, Thiyagarajan J, Bay BH. Prognostic significance of glutathione S­transferase­pi in invasive breast cancer. Mod Pathol 2003; 16 (6): 558–65. 6. Larkin A, O’Driscoll L, Kennedy S, et al. Investigation of MRP­1 protein and MDR­1 P­glycoprotein expression in invasive breast cancer: A prognostic study. Int J Cancer 2004; 112 (2): 286–94. 7. Переводчикова НИ. Противоопухолевая химиотерапия: Справочник. — М: Медицина, 1993. 223 с. 8. Юрченко ОВ, Волкова ЕД, Русецкая НВ и др. Имму­ ногистохимическое исследование экспрессии рецепторов стероидных гормонов и Е­кадгерина как возможных марке­ ров прогноза у больных раком молочной железы. Онколо­ гия 2004; 6 (4): 252–9. 9. Linn SC, Giaccone G, van Diest PJ, et al. Prognostic relevance of P­glycoprotein expression in breast cancer. Ann Oncol 1995; 6 (7): 679–85. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 114 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 2 • 2 0 0 7 10. Fitzgibbons PL, Page DL, Weaver D. Prognostic Factors in Breast Cancer. Arch Pathol Lab Med 2000; 124 (7): 966–78. 11. Hellin AC, Bentires-Alj M, Varleat M, et al. Roles of nuclear factor­κB, p53 and p21/WAF1 in daunomicin­induced cell cycle arrest and apoptosis. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2000; 295 (3): 870–8. 12. Глухова ЕИ, Лукашина МИ, Богатырев ВН, Барышни- ков АЮ. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз и ин­ декс ДНК опухолевых клеток рака молочной железы. Рос био­ терапевт журн 2003; 1 (3): 15–21. 13. Florianczyk B, Grzybowska L. Metallothione in levels in cell fractions from breast cancer tissues. Acta Oncol 2000; 39 (2): 141–3. 14. Madhavan M, Srinivas P, Abraham E, et al. Cadherins as predicrive markers of nodal metastasis in breast cancer. Mod Pathol 2001; 14 (5): 423–7. 15. Frixen UH, Behrens J, Sachs M, et al. E­cadherin­ mediated cell­cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells. J Cell Biol 1991; 113 (1): 173–85. 16. Perl AK, Wilgenbus P, Dahl U, et al. A causal role of E­cadherin in the transition from adenoma to carcinoma. Nature 1998; 392 (6672): 190–3. 17. Zhang X, Emerald BS, Mukhina S, et al. HOXA1 is required for E­cadherin­dependent anchorage­independent survival of human mammary carcinoma cells. J Biol Chem 2006; 281 (10): 6471–81. 18. Gould Rothberg BE, Bracken MB. E­cadherin Immunohistochemical Expression as a Prognostic Factor in Infiltrating Ductal Carcinoma of the Breast: a Systematic Review and Meta­Analysis.Breast Cancer Res Treat 2006; 100 (2): 139–48. 19. Swiatoniowski G, Matkowski R, Suder E, et al. E­cadherin and fibronectin expressions have no prognostic role in stage II ductal breast cancer. Anticancer Res 2005; 25 (4): 2879–83. 20. Smith GH, Chepko G. Mammary epithelial stem cells. Microsc Res and Techn 2001; 52 (2): 190–203. 21. Rahn JJ, Dabbagh L, Pasdar M. The importance of MUC1 cellular localization in patients with breast carcinoma: an immunohistologic study of 71 patients and review of the literature. Cancer 2001; 91 (11): 1973–82. 22. Shain KH, Dalton WS. Cell Adhesion Is a Key Determinant in de Novo Multidrug Resistance (MDR): New Targets for the Prevention of Acquired MDR. Molecular Cancer Therapeutics 2001; 1 (11): 69–78. 23. Madhavan M, Srinivas P, Abraham E, et al. Cadherins as predicrive markers of nodal metastasis in breast cancer. Mod Pathol 2001; 14 (5): 423–7. 24. Cavallaro U, Christofori G. Cell adgesion in tumor invasion and metastasis: loss of the gene is not enought. Biochim Biophys Acta 2001; 1552 (1): 39–45. 25. Song ZC, Wang GL, Qi YX, Li Y. Relationship between expression of multiple tumor suppressor (MTS1) and E­cadherin and metastasis of breast cancer. Ai Zheng 2003; 22 (5): 526–8. 26. Lin VC, Woon CT, Aw SE, Guo C. Distinct molecular pathways mediate progesterone­induced growth inhibition and focal adhesion. Endocrinology 2003; 144 (12): 5650–7. 27. Ostrakhovitch EA, Cherian MG. Differentiatial regulation of signal transduction pathways in wild type and mutated p53 breast cancer epithelial cells by copper and zinc. Arch Biochem Biophys 2004; 432 (2): 351–61. 28. Vousden KH. Activation of the p53 tumor suppressor protein. Biochimica Biophysica Acta 2002; 16 (2): 47–59. 29. Olopade OI, Adeyanju MO, Safa AR, et al. Overexpression of BCL­x protein in primary breast cancer is associated with high tumor grade and nodal metastases. Cancer J Sci Am 1997; 3 (4): 230–7. VALUE OF TUMOR BIOMARKERS WITH THE DIFFERENT DRUG RESISTANCE PHENOTYPE FOR CURRENT OF DISEASE AT BREAST CANCER PATIENTS S.I. Shpyleva, О.V. Yurchenko, K.D. Volkova, N.Yu. Lukyanova, K.О. Galakhin, G.I. Kulik, V.F. Chekhun Summary. Tumor drug resistance molecules (Pgp, GST), molecules of adhesion (E-cadherin, mucine (MUC1)), regulators of a cellular cycle (p53, Bcl2, Metallothionein), hormone receptors (ER, PR) expression have been investigated at 45 BC patients T2N0-1-2M0 stages by immunohistochemical assay. It was shown that drug resistance phenotype correlates with tumor aggressive current of disease, regional lymph node metastasis and reduced survival of BC patients. Drug resistance mechanism is important for BC current and only GST+ resistance phenotype significant for adverse BC prognosis. The change of BC patient’s tumor biomolecules expression during different drug resistance phenotype forming (Pgp or GST way) is not identical and GST way characterizes more aggressive current. Metallothionein expression is significant for reduced survival prognosis at BC patients. Key Words: breast cancer (BC), prognosis, biomarkers, resistance, E­cadherine, current of disease, мetallothionein, p53, hormone receptor Адреса для листування: Шпильова С.І. 03022, Київ, вул. Васильківська, 45 Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. КавецькогоНАН України sumdmow@yahoo.com
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-20486
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn 1562-1774,0204-3564
language Ukrainian
last_indexed 2025-12-07T18:29:03Z
publishDate 2007
publisher Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format dspace
spelling Шпильова, С.І.
Юрченко, О.В.
Волкова, К.Д.
Лук’янова, Н.Ю.
Галахін, К.О.
Кулик, Г.І.
Чехун, В.Ф.
2011-05-31T10:37:48Z
2011-05-31T10:37:48Z
2007
Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності / С.І. Шпильова, О.В. Юрченко, К.Д. Волкова, Н.Ю. Лук’янова, К.О. Галахін, Г.І. Кулик, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 110-114. — Бібліогр.: 29 назв. — укр.
1562-1774,0204-3564
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20486
Досліджено експресію молекулярних маркерів резистентності Р-глікопротеїну (Pgp), глютатіон-S-трансферази (GST), металотіонеїнів (МТ), молекул адгезії E-кадгерину та муцину (MUC1), білків p53, Bcl-2, рецепторів гормонів естрогену та прогестерону імуногістохімічним методом в операційному матеріалі 45 хворих на рак молочної залози (РМЗ) з розповсюдженням пухлинного процесу T2N0-1-2M0. Встановлено, що набування пухлинними клітинами резистентного фенотипу корелює із збільшенням злоякісного потенціалу РМЗ, з розвитком регіонарних метастазів у лімфатичних вузлах, що в свою чергу пов’язано із зниженням виживаності хворих. Особливе значення для прогнозування несприятливого перебігу пухлинного процесу у хворих на РМЗ має механізм, за яким формується резистентний фенотип. Серед маркерів резистентності, які є ключовими для різних механізмів резистентності — Р-gp та GST — саме експресія останнього дозволяє достовірно прогнозувати несприятливий перебіг пухлинного процесу. Прогностично вагомим маркером є експресія пухлинними клітинами МТ. Доведено, що у хворих на РМЗ при формуванні фенотипу резистентності змінюється експресія молекул адгезії, рецепторів гормонів, білків-регуляторів клітинного циклу. Ключові слова: рак молочної залози, прогноз, резистентність, Е-кадгерин, металотіонеїн, р53, рецептори стероїдних гормонів.
Tumor drug resistance molecules (Pgp, GST), molecules of adhesion (E-cadherin, mucine (MUC1)), regulators of a cellular cycle (p53, Bcl2, Metallothionein), hormone receptors (ER, PR) expression have been investigated at 45 BC patients T2N0-1-2M0 stages by immunohistochemical assay. It was shown that drug resistance phenotype correlates with tumor aggressive current of disease, regional lymph node metastasis and reduced survival of BC patients. Drug resistance mechanism is important for BC current and only GST+ resistance phenotype significant for adverse BC prognosis. The change of BC patient’s tumor biomolecules expression during different drug resistance phenotype forming (Pgp or GST way) is not identical and GST way characterizes more aggressive current. Metallothionein expression is significant for reduced survival prognosis at BC patients.&#xd; Key Words: breast cancer (BC), prognosis, biomarkers, resistance, E-cadherine, current of disease, мetallothionein, p53, hormone receptor.
uk
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
Оригинальные исследования
Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності
Value of tumor biomarkers with the different drug resistance phenotype for current of disease at breast cancer patients
Article
published earlier
spellingShingle Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності
Шпильова, С.І.
Юрченко, О.В.
Волкова, К.Д.
Лук’янова, Н.Ю.
Галахін, К.О.
Кулик, Г.І.
Чехун, В.Ф.
Оригинальные исследования
title Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності
title_alt Value of tumor biomarkers with the different drug resistance phenotype for current of disease at breast cancer patients
title_full Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності
title_fullStr Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності
title_full_unstemmed Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності
title_short Прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності
title_sort прогностичне значення пухлиноасоційованих молекулярних маркерів у хворих на рак молочної залози з різним фенотипом лікарської резистентності
topic Оригинальные исследования
topic_facet Оригинальные исследования
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20486
work_keys_str_mv AT špilʹovasí prognostičneznačennâpuhlinoasocíiovanihmolekulârnihmarkerívuhvorihnarakmoločnoízalozizríznimfenotipomlíkarsʹkoírezistentností
AT ûrčenkoov prognostičneznačennâpuhlinoasocíiovanihmolekulârnihmarkerívuhvorihnarakmoločnoízalozizríznimfenotipomlíkarsʹkoírezistentností
AT volkovakd prognostičneznačennâpuhlinoasocíiovanihmolekulârnihmarkerívuhvorihnarakmoločnoízalozizríznimfenotipomlíkarsʹkoírezistentností
AT lukânovanû prognostičneznačennâpuhlinoasocíiovanihmolekulârnihmarkerívuhvorihnarakmoločnoízalozizríznimfenotipomlíkarsʹkoírezistentností
AT galahínko prognostičneznačennâpuhlinoasocíiovanihmolekulârnihmarkerívuhvorihnarakmoločnoízalozizríznimfenotipomlíkarsʹkoírezistentností
AT kulikgí prognostičneznačennâpuhlinoasocíiovanihmolekulârnihmarkerívuhvorihnarakmoločnoízalozizríznimfenotipomlíkarsʹkoírezistentností
AT čehunvf prognostičneznačennâpuhlinoasocíiovanihmolekulârnihmarkerívuhvorihnarakmoločnoízalozizríznimfenotipomlíkarsʹkoírezistentností
AT špilʹovasí valueoftumorbiomarkerswiththedifferentdrugresistancephenotypeforcurrentofdiseaseatbreastcancerpatients
AT ûrčenkoov valueoftumorbiomarkerswiththedifferentdrugresistancephenotypeforcurrentofdiseaseatbreastcancerpatients
AT volkovakd valueoftumorbiomarkerswiththedifferentdrugresistancephenotypeforcurrentofdiseaseatbreastcancerpatients
AT lukânovanû valueoftumorbiomarkerswiththedifferentdrugresistancephenotypeforcurrentofdiseaseatbreastcancerpatients
AT galahínko valueoftumorbiomarkerswiththedifferentdrugresistancephenotypeforcurrentofdiseaseatbreastcancerpatients
AT kulikgí valueoftumorbiomarkerswiththedifferentdrugresistancephenotypeforcurrentofdiseaseatbreastcancerpatients
AT čehunvf valueoftumorbiomarkerswiththedifferentdrugresistancephenotypeforcurrentofdiseaseatbreastcancerpatients

Ähnliche Einträge