Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії
У статті наведено аналіз даних доступної літератури стосовно найважливіших сучасних факторів прогнозу при гострій мієлобластній лейкемії (ГМЛ). Встановлено, що найбільш вживаними ознаками, які дозволяють приблизно оцінити прогноз перебігу захворювання у кожного окремого хворого, є цитоморфологічні в...
Gespeichert in:
| Datum: | 2007 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainisch |
| Veröffentlicht: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2007
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20507 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії / Н.М. Третяк, Н.В. Горяінова, О.В. Миронова, С.Ю. Калініна, А.І. Коваль // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 4. — С. 293-297. — Бібліогр.: 63 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860252853084356608 |
|---|---|
| author | Третяк, Н.М. Горяінова, Н.В. Миронова, О.В. Калініна, С.Ю. Коваль, А.І. |
| author_facet | Третяк, Н.М. Горяінова, Н.В. Миронова, О.В. Калініна, С.Ю. Коваль, А.І. |
| citation_txt | Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії / Н.М. Третяк, Н.В. Горяінова, О.В. Миронова, С.Ю. Калініна, А.І. Коваль // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 4. — С. 293-297. — Бібліогр.: 63 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| description | У статті наведено аналіз даних доступної літератури стосовно найважливіших сучасних факторів прогнозу при гострій мієлобластній лейкемії (ГМЛ). Встановлено, що найбільш вживаними ознаками, які дозволяють приблизно оцінити прогноз перебігу захворювання у кожного окремого хворого, є цитоморфологічні варіанти ГМЛ. Наведено найпоширеніші цитогенетичні порушення, що відзначають при різних морфологічних варіантах ГМЛ, та їх прогностичне значення у перебігу хвороби, а також особливості генної структури, що є дуже важливими для визначення прогнозу та призначення патогенетично обгрунтованого лікування. Проаналізоване значення імунофенотипування лейкемічних клітин. Виділено групи чинників, які відіграють вагому роль у формуванні медикаментозної резистентності до цитостатичних препаратів. Доведена залежність результатів лікування гострих лейкемій від експресії пухлинними клітинами транспортних протеїнів (таких як Р-глікопротеїн), а також змін метаболізму лікарського засобу, внутрішньоклітинних мішеней для його дії, механізмів клітинної репарації. Ключові слова: гостра мієлобластна лейкемія, прогностичні фактори, медикаментозна резистентність.
The paper analyses data available in the literature dealing with the most important prognostic factors with respect to acute myeloblastic leukosis (AML). Cytomorphologic variants of AML are shown to be the most important signs which allow predicting roughly its further course in every particular patient. The most frequent cytogenetic patterns associated with various morphologic variants of AML are presented as well as their prognostic value. Discussed are also molecular patterns of the gene structure in AML patients which are very important for predicting and prescribing pathogenetically relevant treatment. The groups of factors are classified that play a considerable role in the resistance against cytostatic drugs. The relevance of immunotyping of leukemic cells is analyzed. It is shown that the treatment results are dependent upon tumor cells’ expressing transport proteins such as Р-glycoprotein, multiple drug resistance protein, and other factors dealing with modified metabolism of the drug, intracellular targets, and cell reparation mechanisms.
Key Words: acute myeloblastic leukosis, prognostic factors, drug resistance.
|
| first_indexed | 2025-12-07T18:45:27Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОБЗОР
292 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7
Прогностичні фактори відіграють вагому роль
у розумінні патогенезу захворювань онкогема-
тологічного профілю, оцінці та порівнянні ре-
зультатів лікування, визначення груп хворих з
різними прогностичними факторами перебігу
захворювання та плануванні стратегії спостере-
ження та індивідуалізації тактики лікування. Ві-
домо, що інтенсивна хіміотерапія (ХТ) є доціль-
ною у хворих з несприятливими прогностични-
ми чинниками; менш інтенсивна — у хворих з
більш сприятливим прогнозом. Враховуючи про-
гностичні критерії, виділяють групи пацієнтів,
для яких стандартна ХТ є неефективною і більш
дієвішими є індивідуальні підходи.
Фактори, що передбачають реакцію на ліку-
вання, найчастіше пов’язані із особливостями
пухлинного процесу [1]. Онкофетальні марке-
ри, рецептори гормонів, експресія онкогенів та
антигенів, що пов’язані із проліферацією, а та-
кож інші молекулярні маркери скрізь визнані
прогностично значущими. Метою ідентифікації
прогностичних факторів є створення прогнозної
системи, яка дозволяє лікарю планувати терапев-
тичне втручання впродовж всього періоду захво-
рювання для кожного окремого хворого.
Підвищення частоти ремісій внаслідок за-
стосування сучасних схем поліхіміотерапії, ін-
тенсифікація лікування, підвищення вижива-
ності хворих, розширення показань до ало- і ав-
тотрансплантації кісткового мозку при гострій
мієлобластній лейкемії (ГМЛ) спонукають до-
слідників шукати нові, патогенетично зумовлені,
клінічні та біологічні маркери процесу, які мог-
ли б допомогти виявити пацієнтів, котрим пока-
зана та чи інша програма терапії.
До найбільш широко вживаних факторів про-
гнозу в гематології відносяться вік (особливо
більше 60 років), стать, початковий соматичний
статус хворого, клініко-лабораторні показники,
такі як кількість лейкоцитів на початку захворю-
вання (більше або менше 30,0 х 109/л), високий
рівень ЛДГ у сироватці крові (більше 700 Од/л)
[51], період передуючої мієлодисплазії або трьох-
паросткової дисплазії кровотворення на мо-
мент встановлення діагнозу, цитоморфологіч-
ний варіант лейкемії, імунофенотипові, цитоге-
нетичні характеристики пухлинного клону [27].
Таких факторів багато, їх кількість збільшується
з появою нових методів дослідження.
Доволі простими ознаками, що дозволяють
приблизно оцінити прогноз перебігу захворю-
вання у кожного окремого хворого, є цитомор-
фологічні варіанти ГМЛ [47]. Eритробластний
(М6), мегакаріобластний (М7) варіанти гострої
лейкемії усі дослідники відносять до несприят-
ливого прогнозу. За деякими даними, що спира-
ються на ФАБ-класифікацію ГМЛ, поганим про-
гнозом відрізняється мінімально диференційова-
на мієлоїдна лейкемія (М0), відсоток ремісії при
якій є найнижчим у групі ГМЛ. До прогностич-
но сприятливих відносять М2 підваріанти з па-
личками Ауера у цитоплазмі клітин, гостру міє-
ломонобластну лейкемію з еозінофілією (М4-
Ео), інші підваріанти ГМЛ з еозінофілією (М1,
М2, М4) [32, 45].
СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ
НА ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ
ГОСТРОЇ МІЄЛОБЛАСТНОЇ
ЛЕЙКЕМІЇ
Резюме. У статті наведено аналіз даних доступної літератури стосовно най
важливіших сучасних факторів прогнозу при гострій мієлобластній лейкемії
(ГМЛ). Встановлено, що найбільш вживаними ознаками, які дозволяють при
близно оцінити прогноз перебігу захворювання у кожного окремого хворого,
є цитоморфологічні варіанти ГМЛ. Наведено найпоширеніші цитогенетичні
порушення, що відзначають при різних морфологічних варіантах ГМЛ, та їх
прогностичне значення у перебігу хвороби, а також особливості генної струк
тури, що є дуже важливими для визначення прогнозу та призначення пато
генетично обгрунтованого лікування. Проаналізоване значення імунофеноти
пування лейкемічних клітин. Виділено групи чинників, які відіграють вагому
роль у формуванні медикаментозної резистентності до цитостатичних пре
паратів. Доведена залежність результатів лікування гострих лейкемій від екс
пресії пухлинними клітинами транспортних протеїнів (таких як Рглікопро
теїн), а також змін метаболізму лікарського засобу, внутрішньоклітинних
мішеней для його дії, механізмів клітинної репарації.
Н.М. Третяк
Н.В. Горяінова
О.В. Миронова
С.Ю. Калініна
А.І. Коваль
Інститут гематології
та трансфузіології
АМН України
Національний медичний
університет
ім. О.О. Богомольця
МОЗ України, Київ, Україна
Ключові слова: гостра
мієлобластна лейкемія,
прогностичні фактори,
медикаментозна
резистентність.
ОБЗОР
293О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7
Стандартна ХТ індукції ремісії дозволяє піс-
ля завершення двох курсів розподілити хворих
на дві групи: хворі, що знаходяться в ремісії, і
пацієнти з резистентною формою ГМЛ. Усі па-
цієнти з резистентністю до стандартного лі-
кування відносяться до групи несприятливого
прогнозу [29]. Існує багато факторів, які можуть
визначати резистентність до ХТ при ГМЛ [42].
Результати досліджень останніх років дозволи-
ли довести залежність результатів лікування го-
стрих лейкемій від експресії пухлинними кліти-
нами транспортних протеїнів, таких як Р-глі-
копротеїн (білок множинної медикаментозної
резистентності, MМP) та інших факторів, зок-
рема змін метаболізму лікарського засобу, внут-
рішньоклітинних мішеней для його дії, механіз-
мів клітинної репарації. Р-глікопротеїн людини
кодується розташованим на довгому плечі хро-
мосоми 7 геном MDR1 [37, 61]. Посилена актив-
ність Р-глікопротеїну приводить до зниження
внутрішньоклітинної концентрації цитостатику.
Трансфекція кДНК MDR1 привносить резистен-
тність до хіміопрепаратів раніше чутливим клі-
тинам [31]. MDR1 має безперечне прогностич-
не значення щодо результатів терапії та індукції
ремісії [104], його гіперекспресія при рецидиві
лейкемічного процесу відображає існування се-
лекції ММР-позитивних клонів [2, 38]. Декілька
публікацій присвячено факту послідовної, взає-
модоповнюючої гіперекспресії Р-глікопротеїну і
MRP1 у резистентних клітинних лініях [37].
Медикаментозна резистентність, яка є наслід-
ком порушення процесів апоптозу, може бути
віднесена до найбільш несприятливого прогнос-
тичного фактора перебігу ГМЛ, тому що в цьо-
му випадку клітини є перехресно і універсально
резистентними до дії цитостатичних препаратів
[41]. Основною перешкодою до реалізації проти-
пухлинного ефекту хіміотерапевтичного засобу
є порушення здатності клітини до його накопи-
чення у достатній концентрації, унеможливлен-
ня досягнення препаратом внутрішньоклітинних
мішеней [48, 53]. Багатьма авторами встановле-
на асоціація гіперекспресії Р-глікопротеїну при
гострих лейкеміях з незадовільною відповіддю
на терапію та несприятливим клінічним прогно-
зом [21, 29]. У більшості робіт продемонстрова-
но незалежну прогностичну значущість експресії
Р-глікопротеїну щодо досягнення ремісії при лі-
куванні ГМЛ, а в деяких — і стосовно загальної
виживаності та виживаності, вільної від хвороби
[40, 55]. Разом з тим відзначають певний зв’язок
між рівнем експресії Р-глікопротеїну та іншими
факторами прогнозу при ГМЛ, а саме віком понад
60 років, несприятливим каріотипом, експресією
стовбуровоклітинних антигенів. Це пояснюєть-
ся тим, що з віком підвищується ймовірність ек-
спресії на бластних клітинах антигену CD34 [56,
57]. Гіперекспресія та функція Р-глікопротеїну
визначається у 35% хворих на ГМЛ de novo віком
молодше 35 років, а 60 років — у 71% випадків
[53]. Подібно до нормальних кровотворних по-
передників, функція Р-глікопротеїну у лейкеміч-
них бластах відповідає стадії визрівання клітини
і обмежується переважно примітивними популя-
ціями, коекспресуючими антиген CD34 [44].
Велике значення для формування ММР при
ГМЛ [39, 63] має найбільш досліджений серед
апоптозасоційованих протеїн Bcl-2. Цей онкоп-
ротеїн є інгібітором апоптозу [6, 10]. Нещодавні
клінічні дослідження довели, що аномальна екс-
пресія Bcl-2 зумовлює незадовільну відповідь на
ХТ та несприятливий клінічний прогноз у пацієн-
тів з ГМЛ [40, 60]. Високі рівні мітохондріального
протеїну Bcl-2, визначені при проточно-цитомет-
ричному аналізі, мали незалежну прогностичну
значущість при ГМЛ [12, 49]. Bcl-2-позитивність
асоціювалась із резистентністю при проведенні
терапії індукції ремісії та з коротшим загальним
виживанням хворих [12, 19, 23].
На теперішній час найбільш прогностич-
но значущими, а також такими, що допомага-
ють диференційовано визначати лікування де-
яких варіантів ГМЛ, стали результати цитогене-
тичних досліджень [4, 42, 52]. Вони становлять
фундамент відповідного розділу Класифікації
пухлинних захворювань гемопоетичної та лім-
фоїдної тканин ВООЗ, заснованого на патоге-
нетичних особливостях неопластичного процесу
[62]. З урахуванням аналізу каріотипу виділили
три основні категорії ГМЛ [17, 18]. Перша кате-
горія містить у собі ГМЛ зі збалансованими хро-
мосомними абераціями і сприятливим клінічним
прогнозом. До цієї категорії відносять випадки з
транслокацією генів, які кодують важливі для ге-
мопоезу фактори транскрипції – (inv 16, t(8;21),
t(15;17)), що багато разів підтверджено клініко-
гематологічними дослідженнями [9, 17]. Друга
об’єднала несприятливі ГМЛ із незбалансовани-
ми хромосомними аномаліями, такими як утрата
хромосом, делеції та складний каріотип (моно-
сомія 5 і 7; делеція 5q i 7q,3q-; наявність Ph-хро-
мосоми) [15, 34]. Решта пацієнтів — 45–50% всіх
випадків ГМЛ — з нормальним каріотипом або зі
всіма іншими хромосомними абераціями відне-
сена до підгрупи ГМЛ середнього ризику і не має
прогностично значущих цитогенетичних мар-
керів [11, 13]. Неоднорідність цих хворих у від-
ношенні біологічних особливостей пухлинного
процесу, перебігу захворювання та відповіді на
цитостатичну терапію припускає існування не-
виявлених підтипів захворювання.
Серед чисельних змін каріотипу у хворих на
ГМЛ окремі цитогенетичні аномалії виділяють як
характерні для певного ФАБ-підваріанту. Най-
більш характерні зміни каріотипу, за даними різ-
них авторів [4, 17, 54], наведені у таблиці. Однак,
як стверджують ці ж дослідники, ці хромосомні
ОБЗОР
294 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7
аномалії не є єдино можливими для кожного під-
варіанту ГМЛ.
Таблиця
Хромосомні аберації при різних цитоморфологічних
варіантах ГМЛ
Найбільш характерні
зміни каріотипу Варіант ГМЛ
t(9;22)(q34;q11) M1, M2
t(1;3)(p36;q21) М1, М4, ГМЛ з аномальними мегакаріоцита-
ми/тромбоцитами
inv(3)(q21;q26) МДС, М1, М2, М4, М7, ГМЛ з аномальними
мегакаріоцитами/тромбоцитами
inv(3;3)(q21;q26) M1, M4, M6, ГМЛ з аномальними мегакаріо-
цитами/тромбоцитами
t(3;5)(q21-25;q31-35) M6, М2, ГМЛ з аномальними мегакаріоцита-
ми/тромбоцитами
t(1;7)(p11;p11) МДС, вторинний М4
inv(3;3)(q21;q26) M1, M4, M6, ГМЛ з аномальними мегакаріо-
цитами
t(3;5)(q21-25;q31-35) M6, М2, ГМЛ з аномальними мегакаріоцита-
ми/тромбоцитами
t(1;7)(p11;p11) МДС, вторинний М4
t(1;12)(p36;p12) М5а
t(2;3)(p13-p22;q26-q29) ГМЛ з аномальними мегакаріоцитами/тром-
боцитами
t(2;11)(p21;q23) МДС, ГМЛ
t(15;17)(q22;q11-21) M3
11q23 часто після проведення ХТ
del(20q)(q11) M6, M7
del(5)/del(5q) вторинний ГМЛ, МДС
del(7)/del(7q) вторинний ГМЛ, МДС
inv(16)(q22) M2, M4, M4Eо
inv(16)(p13;q22) M4Eо
t(16;16)(p13;q22) M4Eо
+22 M4
+8 M2, M4, M5
t(8;21)(q22;q22) M2, еозінофілія, М2 з паличками Ауера
t(8;16)(p11;p13) M5
+9 M2, M4, M5
t(6;9)(p23;q24) M2, M4, базофілія
t(7;11)(p15;p15) M2
t(11;17)(q23;q21) M3
t(7;11)(p15;p15) M2
+11 M1, M2, M4
t(11;19)(q23;p13) M4, M5
На підставі визначення каріотипу хворого
встановлюється група ризику перебігу захворю-
вання. Так, транслокація (8;21) у хворих з М2
ГМЛ de novo розглядається як сприятлива зміна
каріотипу, при якій відзначають найвищий від-
соток повних ремісій, а очікуваний безрецидив-
ний період після інтенсивної консолідуючої те-
рапії перевищує 2 роки [46]. Деякі автори пові-
домляють про індукцію апоптозу бластів із t(8;21)
під впливом дексаметазону [7, 50].
Дослідження деяких вчених встановили асо-
ціацію між структурними змінами 16q та ГМЛ з
еозинофілією кісткового мозку [32]. На підставі
цих досліджень ФАБ-група виділила М4Ео під-
тип ГМЛ, який становить 20% всіх випадків ГМЛ
[22]. Проте доведено, що ця цитогенетична ано-
малія не є характерною лише для М4Ео. Її вия-
вили також у випадках, які класифікували як М2,
М4, М5 та РАНБ, у 80% хворих з реаранжування-
ми 16-ї хромосоми встановлено еозинофілію.
Транслокація (15;17) є типовим маркером ГМЛ
М3, виявлення якої прогнозує сприятливий пе-
ребіг захворювання, а також довготривалий пе-
ріод безрецидивного виживання [9]. Трансло-
кація 3q21 або 3q26 є характерною для ГМЛ із
тромбоцитозом, транслокація (6;9) — для ГМЛ із
базофілією. Обидва ці варіанти відносять до гру-
пи несприятливого прогнозу. Лейкемії, що інду-
ковані попереднім впливом хіміотерапії, мають
зміни q23 сегменту хромосоми 11, а лейкемії, що
пов’язані з радіаційним опроміненням, характе-
ризуються змінами хромосом 5 і 7. Результати лі-
кування цих лейкемій вкрай невтішні.
У 5% випадків у хворих виявляють додатко-
ву 8-му хромосому, яку найчастіше за всі зміни
каріотипу встановлюють при ГМЛ. Якщо вра-
ховувати випадки, коли цю хромосому відзна-
чають разом з іншими абераціями, то частота її
виявлення потроюється. Трисомія 8 описана та-
кож як додаткова вторинна аберація під час про-
гресування хвороби. У хворих з вказаною ано-
малією каріотипу дуже часто відзначають пере-
дуючу маніфестації ГМЛ фазу мієлодисплазії.
Наявність додаткової хромосоми 8 не є характер-
ною ознакою певного ФАБ-підваріанту, оскільки
її досить часто відзначають при М2, М4 та М5,
однак прогнозує високу вірогідність резистент-
ності до ХТ [30].
Моносомія 7 є другою найпоширенішою абе-
рацією при ГМЛ. Як самостійна аномалія вона
становить приблизно 3%, а у поєднанні з іншими
змінами — 12% усіх випадків ГМЛ. Моносомію
7-ї хромосоми не пов’язують з конкретним ци-
томорфологічним підваріантом, однак її ніколи
не знаходили як самостійну зміну каріотипу при
М3 ГМЛ. Разом з тим -7 та 7q- досить часто від-
значають при вторинних захворюваннях, а саме
після МДС або у випадках, коли в анамнезі за-
реєстровано вплив ДНК-токсичних агентів. На
пiдставi клiнiчного аналізу ця аномалія каріоти-
пу також віднесена до несприятливих.
Вивчення молекулярних особливостей ген-
ної структури у хворих на ГМЛ також є дуже
важливим для визначення прогнозу та призна-
чення патогенетично обгрунтованого лікуван-
ня. В останні роки продемонстровано, що му-
тації гена рецептора тірозинкінази FLT3 є над-
звичайно поширеними при ГМЛ, відзначаються
переважно у пацієнтів з нормальним каріотипом,
значною мірою визначають особливості захво-
рювання і можуть бути критерієм прогнозуван-
ня захворювання [13, 20, 26, 35]. Як стверджу-
ють В.Г. Бебешко та С.В. Кліменко, які ретельно
проаналізували дані багатьох досліджень у цьому
напрямку, внутрішні тамдемні подвоєння FLT3 є
безсумнівно несприятливим фактором клінічно-
го прогнозу у дітей та дорослих хворих на ГМЛ
[3]. При наявності цієї мутації ГМЛ найчастіше
характеризується підвищеною кількістю лейко-
цитів та бластних клітин у периферичній крові.
Внутрішнє подвоєння FLT3 виявляють при всіх
ФАБ-варіантах ГМЛ, але частіше за все при М3
та М5 [43, 58]. Наявність такої мутації найбільш
тісно корелює із підвищеним ризиком розвитку
ОБЗОР
295О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7
рецидиву та зменшенням періоду безрецидивної
та загальної виживаності [5, 58]. Крім того, вста-
новлено, що при багатофакторному аналізі внут-
рішні тандемні подвоєння є найбільш значущим
прогностичним фактором несприятливого пере-
бігу захворювання [28].
До сучасних методів діагностики та прогнозу
перебігу ГМЛ відноситься імунофенотипуван-
ня лейкемічних клітин. Багато дослідників вив-
чали значення як окремих маркерів, характер-
них для клітин-попередників (CD34, HLA-DR),
різних мієлоїдних антигенів (CD33, CD13, CD15,
CD14, CD11 та ін.), так і співвідношення їх ек-
спресії. Встановлено, що більш тривале вижи-
вання хворих на ГМЛ співвідноситься з екс-
пресією на бластних клітинах CD33 та комбі-
нацією CD36+/CD19–, а також CD16+/CD14–.
Більш коротким виживанням характеризують-
ся пацієнти, на клітинах яких відзначають екс-
пресію CD18+/CDw65– та CD19+ і CD34+ з ком-
бінацією CD14+/HLA-DR+. Хворі, бластні кліти-
ни яких експресують антигени більш пізніших
стадій мієлоїдної диференціації (CD33 і CD15)
при відсутності CD34, мають кращий прогноз та
виживання [25].
Прогностична значущість аберантної екс-
пресії маркерів при ГМЛ недостатньо з’ясована.
Наявність лімфоїдних маркерів при мієлобласт-
ному варіанті ГМЛ вважається несприятливим
прогностичним чинником щодо проведення ХТ
[59]. Однак існують повідомлення, що виявлен-
ня антигенів CD2, CD7 і CD19, які відносяться
до лімфоїдних маркерів, на мієлоїдних клітинах
свідчить про сприятливий перебіг ГМЛ [16].
Останнім часом в онкогематології з метою
прогнозу та контролю перебігу ГМЛ все ширше
використовують онкофетальний фермент тимі-
динкіназу (ТК). ТК є внутрішньоклітинним фер-
ментом, що каталізує перетворення тимідину у
тимідинмонофосфат (ТМФ) у присутності аде-
нозинтрифосфату (АТФ). Змінюючись протягом
декількох стадій, ТМФ перетворюється на три-
фосфат і включається до складу ДНК. Оскільки
тимідин може включатися у ДНК тільки у фос-
форильованій формі, ТК відіграє ключову роль
у процесі метаболізму тимідину в клітині [33].
Синтез тимідинфосфату з монофосфату дезок-
сіуридину de novo звичайно каталізується тимі-
дилатсинтетазою у присутності фолієвої кисло-
ти і вітаміну В12. Субстратом ТК є або екзогенний
тимідин, що поступає з їжею, або його ендогенна
форма, що утворюється у результаті метаболіч-
них процесів. Тому ТК називають «ферментом,
що утилізує». У клітинах еукаріот існують два
ізоензими ТК, що розрізняються за біохімічни-
ми та електрофоретичними властивостями. ТК1
— ключовий фермент біосинтезу тимідилату по
запасному шляху. Саме ТК1 підтримує баланс
концентрацій усіх дезоксирібонуклеотидів, не-
обхідних для реплікації ДНК. Фермент ТК2, або
мітохондріальна ТК, стабільно присутній у всіх
фазах поділу клітини [14, 33, 36].
Прогностичне значення має виявлення у си-
роватці крові ізоензиму ТК1, який відомий як фе-
тальна ТК, dТК-F або цитозольна ТК [33]. Цей
фермент присутній у цитоплазмі клітин, що ді-
ляться, в G1–S-фазах і не виявлений у кліти-
нах, що перебувають у спокої. У здоровому ор-
ганізмі ТК1 присутній у незначних кількостях
[36]. У високодиференційованих тканинах (на-
приклад ниркова паренхіма, нервова тканина)
активність ТК є дуже низькою. Активність ТК у
сироватці крові при ГМЛ значно вище, ніж при
інших видах неоплазій. При цьому захворюван-
ні рівень ТК може досягати декількох десятків
Од/л [24, 36].
Хочемо додати, що визначення прогностичних
факторів при ГМЛ є важливим діагностичним
методом, який дозволяє передбачити відповідь
на ХТ та вибрати оптимальну тактику лікування
для конкретного хворого без необгрунтованого
підвищення органотоксичності терапії. Більш
того, точна оцінка прогнозу дозволяє позбавити
пацієнта від невизначеності та забезпечити гу-
маністичні аспекти лікування.
ЛІТЕРАТУРА
1. Абелев ГИ. Иммунология опухолей человека. При-
рода 2000; 2: 31–41.
2. Бебешко ВГ, Клименко СВ. Механізми медикамен-
тозної резистентноcті при гострих лейкеміях: значення
транспортних протеїнів. Укр журн гематол трансфузіол
2005; 2: 33–8.
3. Бебешко ВГ, Клименко СВ. Мутации FLT3 при ост-
рых миелоидных лейкемиях. Укр журн гематол транс-
фузіол 2004; 1: 5–10.
4. Бейн БД. Морфологическая, иммунофенотипи-
ческая, цитогенетическая и молекулярно-генетическая
(МIC-M) классификация острых лейкозов. Эксп онкол
2001; 23 (1): 11–6.
5. Abu-Duhier FM, Goodeve AC, Wilson GA, et al. FLT3
internal tandem duplication mutations in adult acute myeloid
leukemia define a high-risk group. Br J Haematol 2000; 111:
190–5.
6. Advani AS, Pendergast AM. BCR-ABL variants:
biological and clinical aspects. Leuк Res 2002; 26 (8): 713–
20.
7. Almawi WY, Melemedjian OK, Jaoude MM. On the link
between Bcl-2 family proteins and glucocorticoid-induced
apoptosis. J Leukoc Biol 2004; 76 (1): 7–14.
8. Amadori S, Stasi R. Emerging therapies for older
adults with acute myeloid leukaemia. Hematol 2006; 2 (1):
127–31.
9. Andersen MK, Larson RA, Mauritzson N, et al.
Balanced chromosome abnormalities inv(16) and t(15;17)
in therapy-related myelodysplastic syndromes and acute
myeloid leukemia: report from an International Workshop.
Gen Chromosom Cancer 2002; 33 (4): 395–400.
10. A ref S, Salama O, Al-Tonbary Y, Mansour A .
Assessment of bcl-2 expression as modulator of Fas mediated
apoptosis in acute leukaemia. Hematology 2004; 9: 113–21.
11. Barber KE, Ford AM, Harris RL, et al . MLL
translocations with concurrent 3’deletions: interpretation
ОБЗОР
296 О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7
of FISH results. Gen Chromosom Cancer 200 4; 41 (3):
266–71.
12. Bettaieb A, Dubrez-Daloz L, Launay S, et al. Bcl-
2 proteins: targets and tools for chemosensitisation of
tumor cells. Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2003; 4 (3):
307–18.
13. Bienz M, L udwig M, Mueller BU, et al . Risk
assessment in patients with acute myeloid leukemia and a
normal karyotype. Clin Cancer Res 2005; 15 (4): 1416–24.
14. Birringer MS, Perozzo R, Kut E, et al. High-level
expression and purification of human thymidine kinase 1:
Quaternary structure, stability, and kinetics. Protein Expr
Purif 2006; 1: 12–6.
15. Bloomfild CD, Archer KJ, Mrozek K, et al. 11q23
balanced chromosome aberrations in treatment-related
myelodysplastic syndromes and acute leukemia: report from
an Іnternational Workshop. Gen Chromosom Cancer 2002;
33 (4): 362–78.
16. Boll ED, Davis RB, Griff in JD. Prognostic value of
lymphocyte surface markers in acute myeloid leukaemia.
Blood 1991; 77 (10): 242–50.
17. Bullinger L. Gene expression profiling in acute myeloid
leukaemia. Hematol J 2006; 2 (1): 1–5.
18. Bullinger L, Kurz, Dohner K, et al. Gene expression
def ined Core Binding factor acute myeloid leukemia
subgroups. Hematol J 2006; 85 (1): 13–6.
19. Chan SL, Yu VC. Proteins of bcl-2 family in
apoptosis signaling: from mechanistic insights to therapeutic
opportunities. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004; 31 (3):
119–28.
20. Chillon MC, Fernandez C, Garcia-Sanz R, et al.
FLT3-activating mutations are associated with poor prognostic
features in AML at diagnosis but they are not an independent
prognostic factor. Hematol J 2005; 3 (5): 239–46.
21. Damiani D, Michelutt i A, Michie l i M, et a l .
P-glycoprotein, lung res i s tance-related protein and
multidrug resistance-associated protein in de novo adult
acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2002; 116:
519–27.
22. Dastugue N, Payen C, Lafage-Pochitaloff M, et al.
Prognostic significance of karyotype in de novo adult acute
myeloid leukaemia. Leukemia 1995; 9: 1491–8.
23. Del Poeta G, Venditti A, Del Principle MI, et al.
Amount of spontaneous apoptosis delected by Bax/Bcl-2
ratio predicts outcome in acute myeloid leukemia (AML).
Blood 2003; 101: 2125–31.
24. Doi S, Naito K, Yamada K. Serum deoxythymidine
kinase as a progressive marker of haematological malignancy.
Nagoya J Med Sci 1999; 52: 19–26.
25. Drexler HG, Gignan SM, Minovada J. Rutine
immunophenotyping of acute leukaemia. Blut 1998; 5 (6):
327–39.
26. Drexler HG, Quentmeier H. FLT3: receptor and
ligand. Growth Factors 2004; 22 (2): 71–3.
27. Erber WN, Scott MA. Establishing a regional hemato-
oncology diagnostic service. Hematol 2006; 2 (1): 14–8.
28. Frohling S, Schlenc RF, Breitruck J, et al. Prognostic
significance of activating FLT3 mutations in younger adults
(16–60 yeares) with hyperleucocytosis in acute promyelocytic
leukaemia. Br J Haematol 2002; 120: 89–92.
29. Galimberti S, Testi R, Guerrini F, et al. The clinical
relevance of the expression of several multidrug-resistant-
related genes in patients with primary acute myeloid
leukaemia. J Chemother 2003; 15: 374–9.
30. Garcia Isidoro M, Tabernero MD, Najera ML.
Association between trisomy 8 and the immunophenotype of
blast cells from acute leukemias secondary to a myelodysplastic
syndrome or chronic myeloproliferative disorders. Ann
Hematol 1997; 74 (5): 209–14.
31. Gruber A, Bjorkholm M, Brinch, et al. A phase I/II
study of the MDR modulator valspodar (PSC 833) combined
with daunorubicin and cytarabine in patients with relapsed
and primary refractory acute myeloid leukaemia. Leuk Res
2003; 27: 323–8.
32. Haferlach T, Winkemann M, Loffler H. The abnormal
eosinophils are part of the leukemic cell population in acute
myelomonocytic leukemia with abnormal eosinophils (AML
M4eo) and carry the pericentric inversion 16: a combination
of May-Griunwald-Giemsa staining and fluorescence in situ
hybridization. Blood 1996; 87: 2459–63.
33. Hannigen BM, Barnett YA, Armstrong DB, еt al.
Thymidine kinases: the enzymes and their clinical usefulness.
Cancer Biother 1999; 8 (3): 189–97.
34. Hassan R, Otazu I, Ornellas MN, et al. A child with
Philadelphia positive (Ph+)-acute leukemia with myeloid
morphology: one case of stem cell origin. Leuk Lymphoma
2004; 45: 1925–9.
35. Heinrich MC. Targeting FLT3 kinase in acute
myelogenous leukemia: progress, perils and prospects. Min
Rev Med Chem 2004; 3 (4): 255–71.
36. Hengstschlager M, Pfe istocker M, Wawra E.
Thymidine kinase expression. A marker malignant cells. Adv
Exp Med Biol 1998; 431: 455–60.
37. Hirose M. Biology and modulation of multidrug
resistance (MDR) in hematological malignancies. Int J
Hematol 2002; 76 (2): 206–11.
38. Jampoziak K, Balcerczak E, Smolewski P, et al.
Influence of functional polymorphism in MDR1 gene on
genetic predisposition and prognosis in adult acute leukaemia.
Hematol J 2004; 5 (2): 180.
39. Karakas T, Miething CC, Mauer U, et al. The
coexpression of the apoptosis-related genes bcl-2 and wt1
in predicting survival in adult acute myeloid leukaemia.
Leukemia 2002; 16: 846–54.
40. Kasimir-Bauer S, Beelen D, Flasshove M, et al. Impact
of the expression of P-glycoprotein, the multidrug resistance-
related protein, bcl-2, mutant p53 and heat shock protein 27
on response to induction therapy and long-term survival in
patients with de novo acute myeloid leukaemia. Exp Hematol
2002; 30: 1302–8.
41. Kaufmann SH, Vaux DL. Alterations in the apoptotic
machinery and their potencial role in anticancer drug
resistance. Oncogene 2003; 22 (20): 7414–30.
42. Kern W, Haferlach T, Schnittger ?, et al. Prognosis
in Therapy-related acute myeloid leukemia and impact of
karyotype. J Clin Oncol 2004; 22 (12): 2510–1.
43. Kiyoi H, Naoe T, Nakano Y, et al . Prognostic
implication of FLT3 and N-PAS gene mutations in acute
myeloid leukaemia. Blood 1999; 93: 3074–80.
44. Linenberger ML, Hong T, Flowers D, et al. Multidrug-
resistance phenotype and clinical responses to gemtusumab
ozogamicin. Blood 1997; 90: 3364–9.
45. Loeffler H, Gassman W, Haferlach T. AML M1 and
M2 with eosinophilia and AML M4eo – diagnostic and
clinical aspects. Leuk Lymph 1995; 18 (1): 61–3.
46. L orenzo FRLV, Nishii K, Usui E, et al. Active
mutations of C-KIT in t(8;21) acute myeloid leukemia;
distinct characteristics, prognosis significance, and response
to STI571. Hematol J 2004; 5 (2): 73.
47. Luno E, Vicente JM, Sanzo, et al. Prognostic factors
in patients diagnosed de novo acute myeloid leukemia (AML)
with < 65 years OLD. Hematol J 2004; 5 (2): 149.
48. Mahadevan D, List AF. Targeting the multidrug
resistance-1 transporter in AML: molecular regulation and
therapeutic strategies. Blood 2004; 104: 1940–51.
49. Maurillo L, Del Poeta G, Venditti A, et al. Quantitative
analysis of Fas and bcl-2 expression in hematopoietic
precursors. Haematologica 2001; 86 (3): 237–43.
ОБЗОР
297О Н К О Л О Г И Я • Т. 9 • № 4 • 2 0 0 7
50. Miyoshi H, Ohki M, Nakagawa T, Honma Y.
Glucocorticoids induce apoptosis in acute myeloid leukemia
cell lines with a t(8;21) chromosome translocation. Leuc Res
1997; 21: 45–50.
51. Montesinos P, Martin G, Perez-Sirvent ML, et al.
Identifications of risk factors for tumor lysis syndrome in
patients with acute myeloid leukemia: Development of a
Prognostic Score. Hematol J 2006; 85 (1): 24.
52. Mrozek K, Heerema NA, Bloomfield CD. Cytogenetics
in acute leukemia. Blood Rev 2004; 18: 115–36.
53. Ross DD. Novel mechanisms of drug resistance in
leukemia. Leukemia 2000; 14: 467–73.
54. Schoch C, Kern W, Kohlmann A, et al. Acute myeloid
leukemia with a complex aberrant karyotype is a distinct
biological entity characterized by genomic imbalances and
a specific gene expression profile. Gen Chromosom Cancer
2005; 43: 227–38.
55. Sonneveld P, List AF. Chemotherapy resistance in
acute myeloid leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2001;
14: 211–33.
56. Suarez L, Vidrieles MB, Garcia-Larana J, et al.
CD34+ cells from acute myeloid leukemia, myelydysplastic
syndromes and normal bone marrow display different
apoptosis and drug resistance-associated phenotypes. Clin
Cancer Res 2004; 10: 7599–606.
57. Suarez L, Vidrieles MB, Moreno MJ, et al. Differences
in antiapoptotic and multidrug resistance phenotypes in
elderly and young acute myeloid leukemia patients are
related to the materation of blast cell. Haematologica 2005;
90: 54–9.
58. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Analysis of
FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myeloid
leukemia: association with FAB subtypes and identification of
subgroups with poor prognosis. Blood 2002; 99: 4326–35.
59. Tiribelli M, Damiani D, Masolini P, et al. Biological
and clinical features of biphenotypic acute leukemia: report
from a single centre. Hematol J 2004; 5 (2): 232.
60. Tothova E, Ericova M, Stecova N, et al. High
expression of Bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cells is
associated with poor response to chemotherapy. Neoplasma
2002; 49: 141–4.
61. van der Pol MA, Broxterman HJ, Pater JM, et al.
Function of the ABC transporters, P-glycoprotein, multidrug
resistance protein and breast cancer resistance protein,
un minimal residual disease in acute myeloid leukemia.
Haematologica 2003; 88: 134–47.
62. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World
Health Organization (WHO) classification of the myeloid
neoplasms. Blood 2002; 100: 2292–302.
63. Venditti A, Del Poeta G, Maurillo L, et al. Combined
analysis of bcl-2 and MDR1 proteins in 256 cases of acute
myeloid leukemia. Haematologica 2004; 89: 934–9.
modern approaches to predicting
the course of acute myeloblastic
leukosis
N.M. Tretyak, N.V. Goryainova, O.V. Mironova,
S.Y. Kalinina, A.I. Koval
Summary. The paper analyses data available in the
literature dealing with the most important prognostic
factors with respect to acute myeloblastic leukosis
(AML). Cytomorphologic variants of AML are shown
to be the most important signs which allow predicting
roughly its further course in every particular patient.
The most frequent cytogenetic patterns associated with
various morphologic variants of AML are presented
as well as their prognostic value. Discussed are also
molecular patterns of the gene structure in AML
patients which are very important for predicting
and prescribing pathogenetically relevant treatment.
The groups of factors are classified that play a
considerable role in the resistance against cytostatic
drugs. The relevance of immunotyping of leukemic
cells is analyzed. It is shown that the treatment
results are dependent upon tumor cells’ expressing
transport proteins such as Рglycoprotein, multiple
drug resistance protein, and other factors dealing
with modified metabolism of the drug, intracellular
targets, and cell reparation mechanisms.
Key Words: acute myeloblastic leukosis, prognostic
factors, drug resistance.
Адреса для листування:
Третяк Н.М.
04060, Київ, вул. М. Берлинського, 12
Інститут гематології та трансфузіології
АМН України
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-20507 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774,0204-3564 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T18:45:27Z |
| publishDate | 2007 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Третяк, Н.М. Горяінова, Н.В. Миронова, О.В. Калініна, С.Ю. Коваль, А.І. 2011-05-31T15:12:00Z 2011-05-31T15:12:00Z 2007 Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії / Н.М. Третяк, Н.В. Горяінова, О.В. Миронова, С.Ю. Калініна, А.І. Коваль // Онкологія. — 2007. — Т. 9, № 4. — С. 293-297. — Бібліогр.: 63 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20507 У статті наведено аналіз даних доступної літератури стосовно найважливіших сучасних факторів прогнозу при гострій мієлобластній лейкемії (ГМЛ). Встановлено, що найбільш вживаними ознаками, які дозволяють приблизно оцінити прогноз перебігу захворювання у кожного окремого хворого, є цитоморфологічні варіанти ГМЛ. Наведено найпоширеніші цитогенетичні порушення, що відзначають при різних морфологічних варіантах ГМЛ, та їх прогностичне значення у перебігу хвороби, а також особливості генної структури, що є дуже важливими для визначення прогнозу та призначення патогенетично обгрунтованого лікування. Проаналізоване значення імунофенотипування лейкемічних клітин. Виділено групи чинників, які відіграють вагому роль у формуванні медикаментозної резистентності до цитостатичних препаратів. Доведена залежність результатів лікування гострих лейкемій від експресії пухлинними клітинами транспортних протеїнів (таких як Р-глікопротеїн), а також змін метаболізму лікарського засобу, внутрішньоклітинних мішеней для його дії, механізмів клітинної репарації. Ключові слова: гостра мієлобластна лейкемія, прогностичні фактори, медикаментозна резистентність. The paper analyses data available in the literature dealing with the most important prognostic factors with respect to acute myeloblastic leukosis (AML). Cytomorphologic variants of AML are shown to be the most important signs which allow predicting roughly its further course in every particular patient. The most frequent cytogenetic patterns associated with various morphologic variants of AML are presented as well as their prognostic value. Discussed are also molecular patterns of the gene structure in AML patients which are very important for predicting and prescribing pathogenetically relevant treatment. The groups of factors are classified that play a considerable role in the resistance against cytostatic drugs. The relevance of immunotyping of leukemic cells is analyzed. It is shown that the treatment results are dependent upon tumor cells’ expressing transport proteins such as Р-glycoprotein, multiple drug resistance protein, and other factors dealing with modified metabolism of the drug, intracellular targets, and cell reparation mechanisms.
 Key Words: acute myeloblastic leukosis, prognostic factors, drug resistance. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Обзор Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії Modern approaches to predicting the course of acute myeloblastic leukosis Article published earlier |
| spellingShingle | Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії Третяк, Н.М. Горяінова, Н.В. Миронова, О.В. Калініна, С.Ю. Коваль, А.І. Обзор |
| title | Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії |
| title_alt | Modern approaches to predicting the course of acute myeloblastic leukosis |
| title_full | Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії |
| title_fullStr | Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії |
| title_full_unstemmed | Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії |
| title_short | Сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії |
| title_sort | сучасні погляди на прогнозування перебігу гострої мієлобластної лейкемії |
| topic | Обзор |
| topic_facet | Обзор |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/20507 |
| work_keys_str_mv | AT tretâknm sučasnípoglâdinaprognozuvannâperebígugostroímíêloblastnoíleikemíí AT gorâínovanv sučasnípoglâdinaprognozuvannâperebígugostroímíêloblastnoíleikemíí AT mironovaov sučasnípoglâdinaprognozuvannâperebígugostroímíêloblastnoíleikemíí AT kalínínasû sučasnípoglâdinaprognozuvannâperebígugostroímíêloblastnoíleikemíí AT kovalʹaí sučasnípoglâdinaprognozuvannâperebígugostroímíêloblastnoíleikemíí AT tretâknm modernapproachestopredictingthecourseofacutemyeloblasticleukosis AT gorâínovanv modernapproachestopredictingthecourseofacutemyeloblasticleukosis AT mironovaov modernapproachestopredictingthecourseofacutemyeloblasticleukosis AT kalínínasû modernapproachestopredictingthecourseofacutemyeloblasticleukosis AT kovalʹaí modernapproachestopredictingthecourseofacutemyeloblasticleukosis |