Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози

Представлені дані клініко-генеалогічних досліджень у хворих на рак молочної залози (РМЗ); приведені відомості про гени BRCA1 та BRCA2 і їх роль у розвитку РМЗ, а також про біологічні особливості спадкового та спорадичного РМЗ. The review gives information about the clinical and genealogical research...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2006
Main Authors:	Дацюк, І.О., Бородай, Н.В.
Format:	Article
Language:	Ukrainian
Published:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2006
Subjects:	Обзор
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/2168
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози / І.О. Дацюк, Н.В. Бородай // Онкологія. — 2006. — Т. 8, N 4. — С. 309-314. — Бібліогр.: 64 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859801030922862592
author	Дацюк, І.О. Бородай, Н.В.
author_facet	Дацюк, І.О. Бородай, Н.В.
citation_txt	Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози / І.О. Дацюк, Н.В. Бородай // Онкологія. — 2006. — Т. 8, N 4. — С. 309-314. — Бібліогр.: 64 назв. — укр.
collection	DSpace DC
description	Представлені дані клініко-генеалогічних досліджень у хворих на рак молочної залози (РМЗ); приведені відомості про гени BRCA1 та BRCA2 і їх роль у розвитку РМЗ, а також про біологічні особливості спадкового та спорадичного РМЗ. The review gives information about the clinical and genealogical researches of patients with breast cancer (BC). The main data on BRCA1 and BRCA2 genes and their role in development of BC as well as the biological features of hereditary and sporadic BC are presented.
first_indexed	2025-12-07T15:12:36Z
format	Article
fulltext	ОБЗОР 309О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 4 • 2 0 0 6 Рак молочної залози (РМЗ) — одна з найбільш актуальних медико-соціальних проблем. За дани- ми ВООЗ щорічно у світі реєструється понад 1 млн нових випадків РМЗ. Захворюваність на РМЗ у ба- гатьох країнах світу має тенденцію до зростання; за зведеними даними популяційного ракового реєстру європейських країн злоякісні пухлини молочної за- лози за частотою займають перше місце серед усіх пухлин у жінок [46]. В Україні РМЗ посідає також перше місце [16]. У країнах, де впроваджені загально- національні програми мамографічного скринінгу, показано, що регулярне профілактичне обстежен- ня жінок і доклінічне виявлення захворювання при- водить до зниження смертності внаслідок цієї пато- логії на 25–30% [19, 36]. Помітне зниження смерт- ності та збільшення тривалості життя хворих на РМЗ пов’язане також з прогресом ад’ювантної терапії, появою нових високоефективних хіміопрепаратів та гормональних засобів [3, 17, 21]. Значну цінність для раннього виявлення та пла- нування адекватного лікування хворих на РМЗ, а та- кож для профілактики цієї патології має інформа- ція стосовно механізмів її виникнення, прогресії та біологічних особливостей росту пухлини [6, 10, 14]. Сучасні уявлення щодо механізмів розвитку злоякіс- них пухлин грунтуються на досягненнях у галузі мо- лекулярної біології та генетики, згідно з якими зло- якісна трансформація розглядається як складний і багатоетапний процес накопичення у клітинах му- тацій і змін у функціонуванні геному [22, 29]. Відкриття генів BRCA1 і BRCA2 та їх причетності до виникнення пухлин молочної залози — один із визначних моментів у вивченні РМЗ. На сьогод- ні відомо, що поширеність BRCA1/2 мутацій серед населення коливається, за оцінками різних авто- рів, від 1 на 500 до 1 на 2000 осіб [53, 57, 60]. Зарод- кова мутація в одному з алелей цих генів зумовлює високий рівень розвитку спадкових форм раку. Ген BRCA1 був картований на довгому плечі 17-ї хромо- соми [31], у 1994 р. він виділений за допомогою по- зиційного клонування [51]. Результати подальших робіт показали, що мутацію гена BRCA1 виявляють у членів сімей хворих на РМЗ, рак шлунка та яєчни- ка. Цей ген кодує білок, що складається з 1863 амі- нокислот і містить цинк-фінгер-домен в амінотер- мінальній ділянці. Маса білка — 220 кДа. Ділян- ка хромосоми 17q21 при РМЗ часто зазнає делецій, які можуть бути як соматичні, так і зародкові, що відповідно призводить до розвитку спорадичних і спадкових форм РМЗ. Ген BRCA2 був картований на 13-й хромосомі (13q12-13) і клонований у тому ж 1994 р. Це величезний ген, що складається з 27 ек- зонів (11 385 пар основ) і кодує білок з 3418 аміно- кислот [53, 61]. BRCA1 та BRCA2 – гени-супресори, які забезпе- чують негативну регуляцію клітинної проліферації. Інактивація обох алелей кожного з них призводить до злоякісної трансформації клітини. Ці гени коду- ють протеїни, що виявляють головним чином у клі- тинах, які диференціюються, під час G1- і S-фази клітинного циклу. Білки цих генів беруть участь у ре- гуляції проліферації та диференціації різних тканин організму, а також у клітинній відповіді на пошкод- ження ДНК, а саме у репарації гомологічних реком- бінацій, з’єднанні негомологічних кінців та репара- ції вирізок нуклеотидів, у регуляції транскрипції. На сьогодні ідентифіковано більш ніж 100 різноманіт- них зародкових мутацій, локалізованих у різних ді- лянках BRCA1 та BRCA2 [39, 41]. Тип успадкування обох генів – аутосомно-домінантний. Дитина має 50% ймовірність успадкування мутації, коли ця му- тація наявна в одного з батьків. Через великі розміри цих генів тестування мутацій у них досить утруднене. Проблемою є також велика кількість (декілька со- тень) різнорідних мутацій, розсіяних по всій довжині генів. І хоча для деяких регіонів встановлені мутації, які там найчастіше відзначають, міграція населення та міжрегіональні і навіть міжрасові шлюби, що все частіше реєструють у розвинених країнах, утрудню- ють прицільне тестування. Генетичний дефект, що передається із покоління у покоління і є фактором генетичної схильності до виникнення злоякісного росту у носіїв спадкових мутацій, може бути вияв- лений у клітинах за допомогою сучасних молеку- лярно-біологічних методів дослідження [18, 21]. Це питання — предмет пильної уваги дослідників у ба- гатьох країнах світу (США, Італія, Англія, Швеція, Польща) [26, 38, 46, 53]. ГЕНЕАЛОГІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ СПАДКОВОГО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ Резюме. Представлені дані клініко-генеалогічних досліджень у хворих на рак молочної залози (РМЗ); приведені відомості про гени BRCA1 та BRCA2 і їх роль у розвитку РМЗ, а також про біологічні особливості спадкового та спорадичного РМЗ. І.О. Дацюк Н.В. Бородай Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького, Київ, Україна Ключові слова: спадковий рак молочної залози, клініко- генеалогічний аналіз, біологічні особливості, гени BRCA1 та BRCA2. ОБЗОР 310 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 4 • 2 0 0 6 Дисфункції гена BRCA1 належить одне із провід- них значень у розвитку як спадкового, так і спора- дичного РМЗ. При спорадичному РМЗ встановле- но значне зниження експресії мРНК BRCA1, зни- ження функціональної активності білка, одним із механізмів якого є функціональна інактивація гена. Асоційовані з пухлиною зміни ДНК в основному являють собою делеції та інсерції, що призводять до зсуву рамки зчитування, а також до нонсенс-му- тації (стоп-мутації). Наслідком усіх цих пошкод- жень ДНК є порушення синтезу протеїну [28, 56]. Тумор-супресорна дія BRCA1 у епітелії молочної залози полягає також і у прямій взаємодії з аль- фа-рецепторами естрогенів (α-РЕ) та пригнічен- ні їх транскрипційної активності через блокування ДНК-зв’язуючого елемента. Мутація BRCA1 пору- шує взаємодію BRCA1 з α-РЕ, внаслідок чого ак- тивується канцерогенез і посилюється проліфера- ція клітин РМЗ [59]. Відзначено кореляцію між екс- пресією BRCA1 і такими параметрами пухлини як розмір, стан лімфатичних вузлів та ступінь злоякіс- ності. Встановлено також, що частіше порушення експресії BRCA1 відзначають у протоковому РМЗ [45]. Виявлено асоціацію між експресією BRCA1 та рівнем стероїдних гормонів [33]. Перше повідомлення, в якому представлені ві- домості про факт сімейного накопичення РМЗ, на- лежить відомому французькому хірургу Paul Broca і опубліковано у 1866 р. Він простежив долю 38 членів родини своєї дружини у 5 поколіннях і встановив, що 10 із 24 жінок померли внаслідок РМЗ. Пока- зано, що сімейний анамнез — один із найважливі- ших факторів схильності до розвитку РМЗ. Вже чіт- ко доведено, що такий фактор, як наявність у сім’ї родичів хворих на РМЗ, значно підвищує ризик розвитку даного захворювання. У 1962 р. W. Albano і співавтори [23] виділили особливу нозологічну одиницю — спадковий РМЗ, у межах якого цілком можливе існування різних генетично детермінова- них форм і синдромів. Автори не виключають також існування у популяції двох захворювань: спадкового та спорадичного РМЗ. До спадкових форм відносять пухлини членів сімей, де були хворі на рак, (кровні родичі) і хворих з деякими рідкими синдромами, що успадковуються моногенно (онкогенетичні синдро- ми). Спадкові новоутворення характеризуються ря- дом характерних ознак. H. Lynch [48] ще у 1984 р. на основі вивчення родоводів (деякі з яких включали понад 100 родичів) запропонував критерії для виді- лення спадкового раку у цілому і РМЗ зокрема. Для спадкових форм РМЗ характерні такі ознаки: 1) факт сімейного накопичення; 2) вертикальна передача за- хворювання; 3) ранній вік початку захворювання; 4) двосторонність або поліфокусність ураження, спе- цифічні пухлинні асоціації. Факт сімейного нако- пичення (3 і більше встановлень діагнозу) і ранній вік маніфестації захворювання є кардинальними оз- наками усіх випадків спадкового раку, у тому числі і РМЗ [5]. Крім того, для спадкових форм раку харак- терно виникнення першої, так званої родоначаль- ної мутації у гермінальних клітинах предка, що за- безпечує наявність такої мутації у генотипі усіх клі- тин (як статевих, так і соматичних) нащадків [6, 8]. За теорією А. Knudson [42], для злоякісної транс- формації необхідні щонайменше дві мутації. Але у сім’ях із спадковим РМЗ гени здорових родичів без клінічних проявів захворювання вже можуть нести одну мутацію, оскільки перша мутація відбулася у зародкових клітинах. Клітини всіх тканин у такому організмі несуть патологічний ген і для маніфеста- ції РМЗ у соматичних клітинах повинна відбутися ще одна мутація. Одним із методів встановлення ролі спадкових факторів у розвитку новоутворень є клініко-генеа- логічний метод. Для цього складають і аналізують родовід, визначають агрегацію злоякісних пухлин, тип спадковості, оцінюють ризик можливого роз- витку раку у членів родини [5, 13, 15, 20, 21]. Слід за- значити, що причини сімейної агрегації злоякісних пухлин різного генезу можуть бути як генетичними (спадкова передача мутантного гена із покоління у покоління), так і негенетичними (шкідливі умови праці, вплив канцерогенних факторів різної приро- ди на членів сім’ї). Враховуючи це, клініко-генеа- логічний аналіз — необхідна ланка для визначення родин з агрегацією новоутворень, характеру і при- чин їх асоціацій. Обчислення результатів клініко-ге- неалогічного дослідження проводиться за допомо- гою генетико-математичного аналізу, невід’ємною частиною якого є сегрегаційний аналіз [2, 4]. З цією метою створюються і впроваджуються комп’ютерні програми для аналізу сімей і вивчення епідеміології мультифакторних хвороб [5], а також для скринінгу родичів тих пацієнтів, які хворіють на рак [1, 9]. Такі дослідження дадуть можливість формувати групи ризику, проводити селективний скринінг, визнача- ти долю ризику виникнення онкологічної патології, здійснювати індивідуальний підхід на етапі доклініч- ної діагностики та профілактики раку [3, 11]. Результати дослідженя [7], проведеного у 5 райо- нах Москви, свідчать, що характер розподілу захво- рювань у сім’ях відповідає аутосомно-домінантному типу успадкування; частка хворих на РМЗ до загаль- ної кількості членів родини віком 35 років і більше наближається до 50%. Відзначена висока частота білатерального ураження молочних залоз (17,4%) та наявність первинно-множинних злоякісних пух- лин. Залежно від характеру накопичення РМЗ і пух- лин інших анатомічних локалізацій у сім’ях пробан- дів такі родоводи розділені на три групи: 1) сім’ї з накопиченням тільки РМЗ (органоспецифічний) — 25,7%; 2) сім’ї з накопиченням РМЗ, що асоціюєть- ся з іншими пухлинами жіночої репродуктивної сис- теми (яєчник, ендометрій) — 27,8%; 3) сім’ї з синд- ромом Lynch 2 — це накопичення у сім’ях злоякісних новоутворень різної локалізації (молочна залоза, яєчники, ендометрій, товстий кишечник, шлунок, передміхурова залоза) — 46,5%. ОБЗОР 311О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 4 • 2 0 0 6 З генетичної точки зору особливий інтерес ста- новлять сім’ї хворих на двосторонній (білатераль- ний) РМЗ, наявність якого більш характерна для спадкових форм цього захворювання. У жінок мо- лодого віку, особливо у 35–40 років, з сімейно обтя- женим анамнезом двостороннє ураження виявляли у 17%, у той час як у жінок віком біля 50 років — тіль- ки у 8% хворих на РМЗ. У середньому двосторон- ній РМЗ виявляли у 10% сімей з обтяженим на РМЗ анамнезом [18]. Встановлено, що успадкування різних клініч- них форм РМЗ не однакове. У жінок репродуктив- ного віку становить 62,4 ± 6,9%, що у 1,6 раза вище ніж у жінок в постменопаузальний період — 39,1 ± 7,1%. На основі різних коефіцієнтів успадкування, що отримали для пре- та постменопаузального РМЗ, висловлено припущення, що ці форми захворюван- ня генетично гетерогенні. Отримані у подальшому дані показали, що пременопаузальний РМЗ є більш генетично обтяженим по відношенню до постмено- паузального раку [8]. Нові досягнення молекулярної біології та генети- ки підтвердили значення клініко-генеалогічних до- сліджень у хворих онкологічного профілю. Виявити носіїв дефектного алеля антионкогена, для яких ри- зик виникнення злоякісної пухлини становить май- же 100% дозволяють молекулярно-генетичні мето- ди, що широко впроваджуються у клінічну практи- ку. При цьому група індивідуумів, які потребують обов’язкового тестування, практично може обме- житись родичами І та ІІ ступеня спорідненості тих пацієнтів, у яких у генотипі встановлена наявність мутованого ракового гена [37]. Методи молекулярної біології, зокрема поліме- разна ланцюгова реакція (ПЛР), дають можливість виявляти навіть одну малігнізовану клітину в ото- ченні більш ніж 10 000 нормальних [27, 37]. Однак проведення ПЛР для виявлення наявності мутації в BRCA1/2 у родичів пробандів є процесом коштов- ним і досить складним [29]. Це пов’язано з великим розміром генів BRCA1 та BRCA2 і з тим, що мута- ція може бути локалізована у будь-якому місці цих генів. Тому проведення цього аналізу в Україні ро- дичам пробанда у практичній медицині здебільшого не реальна, у зв’язку з чим слід проводити активний пошук нових критеріїв, що будуть характеризувати спадковий і неспадковий РМЗ. Дослідження такого напрямку зараз проводять і у багатьох країнах сві- ту, де перевагу віддають методам, що характеризу- ють біологічні особливості пухлини і більш доступ- ні у клінічній практиці. Дослідження біологічних характеристик спора- дичного та спадкового РМЗ, проведені рядом ав- торів, виявили їх деякі особливості. Це насамперед стосується гістологічного типу пухлин, ступеня їх диференціювання, розміру, гормонального стату- су пухлини тощо [34, 43, 44, 47]. Так показано, що за гістологічним типом РМЗ, зумовлений мутацією гена BRCA1, частіше медулярний або атипово-ме- дулярний [58, 63]. Результатами дослідження, у яке увійшла група з 244 хворих на спадковий РМЗ, по- казано, що характерним типом є інфільтративний РМЗ, інші типи пухлин виявляють значно рідше (92,39 і 7,61% відповідно); у групі хворих із спора- дичним РМЗ показники становили 70,76 і 29,24% відповідно [8]. За даними [54] при спадковому РМЗ пухлини мають нижчий ступінь диференціювання, ніж при спорадичному. Французькими дослідни- ками встановлено, що у хворих на спадковий РМЗ третій ступінь злоякісності пухлини виявлений у 57% пацієнток, у пацієнтів із спорадичним РМЗ — лише у 27% [59]. Результати дослідженнь мітотичного режиму у пухлинах різного генезу показали не тільки підви- щення мітотичного індексу як показника кількості клітин, що діляться, але значну кількість і великий спектр патологічних мітозів у них [24, 41]. Ці міто- зи можуть бути пов’язані з порушеннями структури і функції хромосом, мітотичного апарата клітини і є джерелом генетичного дисбалансу пухлинної по- пуляції, який корелює із ступенем диференціюван- ня новоутворень [43]. Мітотичний індекс — важли- вий біологічний показник, що характеризує пухлину і визначає характер клінічного перебігу захворюван- ня. За даними цієї ж групи вчених найвищі показни- ки мітотичного індексу виявлені у пухлинах хворих на спадковий РМЗ порівняно з пацієнтами із спо- радичним РМЗ (72 та 36% відповідно). Відомо, що на перебіг РМЗ істотно впливає вік початку захворювання. Результатами досліджень [7] показано, що частота РМЗ значно зростає у хворих віком 30–39 років, досягаючи максимуму у пацієн- тів віком 40–49 років, при цьому відзначають дво- горбу криву розподілу з другим максимумом у 60– 69 років. Рядом дослідників [43, 49, 58] також від- значено, що спадковий РМЗ характеризується більш ранньою маніфестацією. За даними цих авторів вік маніфестації РМЗ коливається у середньому від 37 до 46 років. При спорадичному РМЗ цей показник за даними досліджень тих же авторів становить від 45 до 52 років. Інша особливість спадкового РМЗ — початок захворювання у більш ранньому віці у кож- ному подальшому поколінні. Більш ранній серед- ній вік маніфестації раку відзначено у третьому по- колінні членів сімей порівняно з першим і другим поколінням. Це характерна ознака для багатьох до- мінантних спадкових хвороб і хвороб із спадковою схильністю [18]. Згідно з деякими даними пухлини при спадково- му РМЗ більші за розміром, ніж пухлини при спо- радичному РМЗ. Група вчених з Curie Breast Cancer Group (Париж, Франція) у 2000 р. провела порів- няльний аналіз характеристики пухлин 183 пацієн- ток з РМЗ. У пацієнтів із спадковим РМЗ середній діаметр пухлин становив 36 мм, а у хворих із спора- дичним РМЗ — у середньому 28 мм [46]. У пухли- нах при спадковому РМЗ частіше відсутні рецеп- тори естрогенів і прогестерону (РЕ і РП) порівня- ОБЗОР 312 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 4 • 2 0 0 6 но із пухлинами при спорадичному раку [59]; це ж підтверджують і вчені з Curie Breast Cancer Group [44]. За даними їх досліджень, РЕ-позитивний ста- тус мали 32% хворих на спадковий і 63% хворих на спорадичний РМЗ. Позитивний РП-статус відзна- чено у 35% пацієнтів із спадковим і у 72% — із спо- радичним РМЗ. Згідно з даними дослідження бри- танських вчених [55], тільки у 10% хворих на РМЗ з BRCA1-мутацією позитивний РЕ-статус у пухлині, порівняно з хворими на спорадичний РМЗ, де цей показник становив 65%. Стосовно хворих з BRCA2- мутацією, то кількість пухлин з позитивним РЕ-ста- тусом у них становить 66%. За даними голандських вчених [61] позитивний РЕ-статус виявлений у пух- линах 36% хворих з мутацією BRCA1 та у 93% — з му- тацією BRCA2 порівняно з 65% при спорадичному РМЗ. РП виявляли у 30% хворих з мутацією BRCA1 та у 100% — з мутацією BRCA2 проти 66% при спо- радичному РМЗ. Протилежні дані наводять інші до- слідники. Так, згідно з дослідженями вчених з Росії у хворих на спадковий РМЗ виявлено більш висо- кий рівень рецепторів стероїдних гормонів у пухли- нах порівняно з хворими на спорадичний РМЗ (36,9 проти 29,06%) [8]. Одна з найважливіших характеристик будь-якої пухлини — здатність до метастазування у регіонар- ні лімфатичні вузли або віддалені від пухлини орга- ни. За даними [53] регіонарні лімфатичні вузли при спадковому РМЗ уражуються частіше, ніж при спо- радичному. Протилежні дані отримані у досліджен- ні [59]: у хворих на спадковий РМЗ метастази у регіо- нарні лімфатичні вузли виявляли у 30 проти 40% — у хворих із спорадичним РМЗ. Щодо віддалених метастазів у хворих із спадковим РМЗ, ряд вчених висловлює думку, що здатність метастазувати гема- тогенно і спричиняти цим появу віддалених мета- стазів при спадковому РМЗ більша, ніж здатність до метастазування у регіонарні лімфатичні вузли лім- фогенним шляхом [50]. Отже, властивість пухлини спричиняти ранні віддалені метастази при спадко- вому РМЗ може нівелювати прогностичне значен- ня наявності чи відсутності метастазів у регіонар- них лімфатичних вузлах [33]. Важливою характеристикою клінічного перебі- гу злоякісних захворювань вважається виживаність хворих. За даними російських онкологів 5-річна ви- живаність хворих із спадковим РМЗ вища, ніж хво- рих із спорадичним [8, 7]. Протилежні дані отримані у дослідженнях вчених із Західної Європи [44, 62]. Результатами робіт цих дослідників показано, що мутації у генах BRCA1 та BRCA2 є незалежним фак- тором, що негативно впливає на тривалість життя хворих на РМЗ. Дані щодо гіршої виживаності у хво- рих із спадковим РМЗ отримані у дослідженні [59]: 5-річна виживаність при спадковому РМЗ — 80%, при спорадичному — 91%. Вважають [53, 56], що ви- живаність хворих із спадково зумовленим захворю- ванням залежить від певних особливостей імунітету осіб — носіїв мутації у генах BRCA1 та BRCA2. Відчутний прогрес у діагностиці та покращанні раннього виявлення РМЗ, а також можливість ди- ференціювання спадкової та спорадичної форми цієї патології захворювання на молекулярному рів- ні є передумовою до визначення раціональних під- ходів у лікуванні. Здатність пухлини реагувати на той чи інший вид терапії також буде визначатися її біо- логічними особливостями. У публікаціях останніх років з’явилися дані, що чутливість до хіміопрепа- ратів певних груп хворих на спадковий РМЗ відріз- няється від такої у хворих на спорадичний РМЗ [40]. Насамперед це може бути пов’язано з функціями протеїну, що кодується геном BRCA1 і відповідає за репарацію ДНК при її пошкодженні (у тому числі і хіміотерапевтичними сполуками) та за регуляцію клітинного циклу [35]. Це у першу чергу стосуєть- ся препаратів, що пошкоджують ДНК (найчастіше алкілуючі сполуки) та препаратів, які впливають на веретено поділу клітини під час мітозу (таксани та алкалоїди барвінка) [30, 64]. Результатами експери- ментальних досліджень встановлено, що стовбурові клітини мишачих ембріонів із пошкодженим геном BRCA1 більш чутливі до мітоміцину, препаратів пла- тини (карбоплатину та оксаліплатину) і препаратів, що впливають на топоізомеразу І (іринотекан, то- потекан), ніж клітини дикого типу з неушкодженим BRCA1. При цьому чутливість до препаратів з гру- пи антиметаболітів (флуороурацил) в ембріональ- них клітинах з ушкодженим BRCA1 не була змінена [52]. При лікуванні хворих на РМЗ визначне місце належить також і гормональній терапії. Проте чут- ливість до гормональної терапії відзначають не завж- ди. За даними багатьох дослідників висока експресія РЕ є позитивною прогностичною ознакою, навпа- ки, низька експресія РЕ може бути причиною роз- витку резистентності [55]. Таким чином, згідно з даними літератури, між спадковою та спорадичною формою РМЗ існують генетичні відмінності, що зумовлюють відмінності біологічних властивостей цих пухлин, які до тепе- рішнього часу остаточно не з’ясовані. Не дивлячись на те, що кількість хворих на спадковий РМЗ знач- но менша порівняно з кількістю хворих на спора- дичний, ці хворі потребують особливої уваги. Крім того, ризик захворіти на РМЗ серед близьких ро- дичів таких хворих протягом життя може досягати 50%. Оскільки біологічні характеристики пухлини зумовлюють застосування певних схем лікування, то і підходи до терапії хворих на спадковий РМЗ повинні відрізнятися від загальноприйнятих. Вра- ховуючи факт, що до цього часу в Україні не прово- дилось досліджень щодо біологічних особливостей спадкових і спорадичних РМЗ та розробки підходів до проведення відповідної терапії хворих залежно від обтяженості родоводів, питання дотепер зали- шається актуальним і перспективним. Все вище зазначене свідчить про необхідність проведення клініко-генеалогічних досліджень для визначення спадкового компонента схильності до ОБЗОР 313О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 4 • 2 0 0 6 виникнення пухлин з метою розробки індивідуаль- ного підходу до проведення оптимальних схем ліку- вання хворих на РМЗ, у розвитку якого встановле- ний фактор спадковості. ЛІТЕРАТУРА 1. Акуленко ЛВ, Брюзгин ВВ, Базыма ИН и др. Медико- генетический подход в диагностике рака. Вопр онкол 1991; 37 (2): 211–5. 2. Акуленко ЛВ. Организационно-методические прин- ципы системного подхода к прoфилактике и ранней диа- гностике наследственных форм злокачественных новооб- разований (на примере семейного рака органов женской репродуктивной системы): [Авто-реф. дис ... д-ра мед наук]. М: 1995. 42 с. 3. Білинський БТ, Шпарик ЯВ. Сучасні проблеми меди- каментозної терапії раку грудної залози. Львів: Галицька ви- давнича спілка, 2001. 160 с. 4. Бородай НВ, Клюшин ДА. Клинико-генеалогическое обследование больных раком молочной железы. Онкология 1999; (4): 290–3. 5. Ганина КП. Роль генетического компонента в онколо- гии. Цит и генет 1993; 27 (4): 96–104. 6. Гарькавцева РФ. Генетический анализ наследственно- го предрасположения и прогнозирование рака молочной же- лезы. Маммология 1996; (3): 3–10. 7. Гарькавцева РФ, Гарькавцев ИВ. Молекулярно-гене- тические аспекты злокачественных новообразований. Вопр онкол 1999: 45 (1): 38–44. 8. Карпович МП. Сравнительный анализ клинических, морфологических и прогностических особенностей «семей- ного» и спорадического рака молочной железы. Вестн Он- кол научн центра РАМН 1999; (4): 38–41. 9. Карпухин АВ, Поспехова НИ, Любченко ЛН и др. Час- тоты олигонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и/или яичников. Доклады Академии наук (ДАН). М: 2002; 383 (5): 1–4. 10. Косцик НР. Генетична та середовищна компонента у розвитку екозалежних тиропатій. Практ медицина 1999; 3 (4): 111–4. 11. Любченко ЛН, Гарькавцева НИ, Поспехова НИ и др. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирова- ние при наследственной предрасположенности к раку мо- лочной железы. В сб «Возможности современной онколо- гии в диагностике и лечении злокачественных заболева- ний». М, 2003: 44–7. 12. Молекулярная клиническая диагностика. Методы /Под ред С. Херрингтона/ М: Мир, 1999: 395–427. 13. Налескина ЛА, Ганина КП, Осинская ЕВ, Бородай НВ. Сегрегационный и генетико-дисперсионный анализ родо- словных больных раком молочной железы киевского регио- на. Цитол и генет 1995; 29 (5): 60–4. 14. Нефедов МД, Трубников ВИ, Гарькавцева РФ. Генети- ка рака молочной железы. Генетика 1988; 24 (8): 1456–61. 15. Полищук ЛЗ, Несина ИП, Новак ЕЕ. Рак яичника: ге- нетические изменения и их связь с клиническими особеннос- тями опухолевого процесса. Онкология 2002; 4 (1): 9–13. 16. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Горох ЄЛ та ін. Рак в Украї- ні в 2003–2004. Захворюваність, смертність, показники діяль- ності онкологічної служби. Бюл Націон канцер-реєстру Украї- ни. К: 2003; (6): 29. 17. Семиглазов ВФ. Меняющаяся роль хирургического и системного лечения операбельного рака молочной железы. Матер 6-й Рос онкол конфер, тез докл. Москва, 2002: 10–2. 18. Соркин ВМ. Клинико-генеалогический анализ родо- словных при множественных злокачественных опухолях с по- ражением молочной железы. Онкология 2001; 3 (4): 256–9. 19. Хайленко ВА. Ранняя диагностика рака молочной железы. Матер 6-й Рос онкол конфер, тезисы докл. Моск- ва, 2002: 61–5. 20. Чудина АП. Заполнение генетической анкеты онколо- гическими больными как метод выявления наследственной предрасположенности к раку. Рос онкол журн 1998; 1: 55–7. 21. Шпарик ЯВ. Гормональна терапія раку грудної зало- зи: роль летрозолу. Посібник для лікарів. Львів: Галицька ви- давнича спілка, 2001: 96 с. 22. Abeliovich D, Kaduri L, Lerer I, et al. The founder mutations 185del and 5382insC BRCA1 and 6174del in BRCA2 appear in 60% of ovarian cancer and 30% of early onset breast cancer patients among Ashkenazi women. Amer J Hum Genet 1997; 60: 505–14. 23. Albano W, Recabaren J, Lynch H, et al. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon. Cancer 1962; 50: 360–3. 24. Chang J. Robustness, scalability, and integration of a wound-response gene expression signature in predicting breast cancer survival. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 3738–43. 25. Claus EB, Risch N, Thompson WD. Genetic analysis of breast cancer in the Cancer and Steroid Hormone Study. Ibid 1991; 48: 232–42. 26. Claus K, Machakova E, Vos D, et al. Mutation analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in the Belgian population. Biomed 2: Familial Breast Cancer Demonstration Project Symposium 1999: 4–43. 27. Crescenzi M, Seto M, Herzig GP, et al. Thermostable DNA polymerase chain amplification of t (14; 18) chromosome breakpoints and detection of minimal residual disease. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 4869–73. 28. Esteban J, Baker J, Cronin M, et al. Tumor gene expression and prognosis in breast cancer: multi-gene RT-PCR assay of paraffin- embedded tissue. Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 850. 29. Ganguly A, Rock MJ, Prockop DJ. Confirmation-sensitive gel electrophoresis for rapid detection of single-base difference in double stranded PCR product and DNA fragments: evidence for solvent-induced bends in DNA heteroduplexes. Proc Nat Acad Sci USA 1993; 90: 10325–9. 30. Gasparini G, Gaffo O, Barni S, et al. Vinorelbine is an active antiproliferative agent in pretreated advanced breast cancer patients: a phase II study. J Clin Oncol 1994; 12: 2094–101. 31. Gauther SA, Harrington P, Russel P, et al. Rapid detection of regionally clustered germ-line BRCA1 mutations by multiplex heteroduplex analysis. Amer J Hum Genet 1996; 58: 451–6. 32. Goffin JR, Chappius PO, Begin LR, et al. Impact of germline BRCA1 mutations and overexpressions of p53 on prognosis and response to treatment following breast carcinoma: 10-year follow up data. Cancer 2003; 97: 527–36. 33. Gudas JM, Nguyen H, Li T, et al. Hormone-dependent regulation of BRCA1 in human breast cancer cells. Cancer Res 1995; 55: 4561–5. 34. Hamann U, Sinn H. Survival and tumor characteristics of German hereditary breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2000; 59: 185–92. 35. Hilton JL, Geisler JP, Rathe JA, et al. Inactivation of BRCA1 and BRCA2 in ovarien cancer. J Nat Cancer Inst 2002; 94: 1396–406. 36. Hortobagyi GN. Treatment of breast cancer. N Engl j Med 1998; 339: 974–84. 37. Innis M, Gelfand D, Snisky J, et al. PCR protocols, a guide to methods and applications. Academic Press, San Diego, California: 1990. 213 р. 38. Johannson O, Idvall I, Anderson C, et al. Tumor biological features of BRCA1-inducted breast and ovarian cancer. Eur J Cancer 1997; 33: 362–71. 39. Johannson O, Ranstam J, Borg A, et al. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: a population- based study from southern Sweden. J Clin Oncol 1998; 16: 397–404. ОБЗОР 314 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 4 • 2 0 0 6 40. Kennedy RD, Jennifer E, Quinn B, et al. The role of BRCA1 in the Cellular Response to Chemotherapy. J Nat Cancer Inst 2004; 96: 1659–68. 41. King MC, Wieand S, Jale K, et al. National Breast and Bowel Project NSABP-P breast cancer prevention trial. JAMA 2001; 286: 2251–6. 42. Knudson A. Genetics and cancer. Amer J Med 1980; 69: 1–3. 43. Lakhani S, Sloane J, Gusterson B, et al. A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer in patients harbouring mutations in BRCA1 and BRCA2 predisposition genes. J Natl Cancer Inst 1999; 90: 1138–45. 44. Lakhani S, Jacquemier J, Sloane J, et al. Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1138–45. 45. Lee WY, Jin YT, Chang TW. Immunolocalisation of BRCA1 protein in normal breast tissue and sporadic invasive ductal carcinomas: a correlation with other biological parameters. Histopatology 1999; 34: 106–12. 46. Lemaire V. Quelle, est l’importance d’un atecedent familial commone facteur preditif de cancer du sein? Concour med 1994; 116 (5): 1119–20. 47. Loman N, Johannson O, Bendahl O, et al. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA1 or BRCA2 mutations or unknown susceptibility genes. Cancer 1998; 83: 310–9. 48. Lynch H, Marcus J, Watson P, et al. Familial and hereditary breast cancer. Endocrine-Related Cancer. Amsterdam 1989: 9–15. 49. Malone K, Daling J, Neal C, et al. Frequency of BRCA1/ BRCA2 mutations in a population-based sample of young breast carcinoma cases. Cancer 2000; (88): 1393–402. 50. Marcus J, Watson P, Page D, et al. BRCA 2 hereditary breast cancer phenotype. Breast Cancer Res Treat 1997; 44: 275–87. 51. Marcus J, Watson P, Page D, et al. Hereditary breast cancer pathobiology, prognosis, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Cancer 1996; 77: 697–709. 52. Moynahan ME, Cui TY, Jasin M. Homology-directed DNA repair, mitomycin-c resistance, and chromosome stability is restored with correction of a Brca1 mutation. Cancer Res 2001; 61: 4842–50. 53. Nathanson K, Wooster R, Weber B, et al. Breast cancer genetics: what we know and what we need. Nat Med 2001; 7: 552–6. 54. Newman B, Mu H, Butler L, et al. Frequency of breast cancer attributable to BRCA1 in a population-based series of American women. JAMA 1998; 279: 915–21. 55. Osin P, Gusterson BA, Philp E, et al. Predicted Anti- oestrogen Resistance in BRCA-associated Familial Breast Cancers. Europ J Cancer 1998; 34 (11): 1683–6. 56. Peto J, Collins N, Barfoot R, et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 943–9. 57. Smigel K. Breast cancer prevention trial shows major benefit, some risk. J Nat Cancer Inst 1998; (90): 647–8. 58. Stefanie S, Jeffrey M, Per Eystein L, et al. Genomics- Based Prognosis and Therapeutic Prediction in Breast Cancer. J Nat Com Cancer Net 2005; 3 (3): 291–300. 59. Stoppa-Lyonnet D, Ansquer Y, Dreyfus H, et al. Familial Invasive Breast Cancers: Worse Outcome Related to BRCA1 Mutations. J Сlin Oncol 2000; 18: 4053–9. 60. Szabo C, Neuhausen S, Devilee P, et al. BRCA1 founder mutations: population genetics and genome evolution. BCLC Familial Cancer 2003; 2: 177–8. 61. Verhood L, Berns E, Brekelmans C. Prognostic Significance of Germline BRCA2 Mutations in Hereditary Breast Cancer Patients. J Clin Oncol 2000; 18 (21): 119–24. 62. Verhoog L, Brekelmans C, Seynaeve C, et al. Survival and tumor chracteristics of breast cancer patients with germline mutations of BRCA 1. Lancet 1998; 351: 316–21. 63. Verhoog L, Brekelmans C, Seynaeve C, et al. Variable of tumor chracteristics in patients with breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 3396–402. 64. Xu X, Qiao W, Linke SP, et al. Genetic interactions between tumor suppressors Brca1 and p53 in apoptosis, cell cycle and tumorigenesis. Nat Genet 2001; 28: 266–71. GENEALOGICAL AND BIOLOGICAL FEATURES OF HEREDITARY BREAST CANCER I.O. Datsyuk, N.V. Boroday Summary. The review gives information about the clinical and genealogical researches of patients with breast cancer (BC). The main data on BRCA1 and BRCA2 genes and their role in development of BC as well as the biological features of hereditary and sporadic BC are presented. Key Words: hereditary breast cancer, clinical and genealogical analysis, biological features, BRCA1 and BRCA2 genes. Адреса для листування: Дацюк І.О. 03022, Київ, вул. Васильківська, 45 Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, відділ механізмів протипухлинної терапії E-mail: dr.datz@yahoo.com
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-2168
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-07T15:12:36Z
publishDate	2006
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Дацюк, І.О. Бородай, Н.В. 2008-09-15T08:22:39Z 2008-09-15T08:22:39Z 2006 Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози / І.О. Дацюк, Н.В. Бородай // Онкологія. — 2006. — Т. 8, N 4. — С. 309-314. — Бібліогр.: 64 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/2168 Представлені дані клініко-генеалогічних досліджень у хворих на рак молочної залози (РМЗ); приведені відомості про гени BRCA1 та BRCA2 і їх роль у розвитку РМЗ, а також про біологічні особливості спадкового та спорадичного РМЗ. The review gives information about the clinical and genealogical researches of patients with breast cancer (BC). The main data on BRCA1 and BRCA2 genes and their role in development of BC as well as the biological features of hereditary and sporadic BC are presented. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Обзор Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози GENEALOGICAL AND BIOLOGICAL FEATURES OF HEREDITARY BREAST CANCER Article published earlier
spellingShingle	Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози Дацюк, І.О. Бородай, Н.В. Обзор
title	Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози
title_alt	GENEALOGICAL AND BIOLOGICAL FEATURES OF HEREDITARY BREAST CANCER
title_full	Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози
title_fullStr	Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози
title_full_unstemmed	Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози
title_short	Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози
title_sort	генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози
topic	Обзор
topic_facet	Обзор
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/2168
work_keys_str_mv	AT dacûkío genealogíčnítabíologíčníosoblivostíspadkovogorakumoločnoízalozi AT borodainv genealogíčnítabíologíčníosoblivostíspadkovogorakumoločnoízalozi AT dacûkío genealogicalandbiologicalfeaturesofhereditarybreastcancer AT borodainv genealogicalandbiologicalfeaturesofhereditarybreastcancer

Генеалогічні та біологічні особливості спадкового раку молочної залози

Institution

Similar Items