Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій

Проведено аналіз результатів особистих досліджень і літературних даних щодо вивчення процесів клітинної смерті за умови розвитку токсичних нефропатій різного ґенезу. Показано, що послідовний розвиток апоптозу, аутофагії та некрозу клітин епітелію проксимальних канальців нирок і енте роцитів слизової...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Published in:	Актуальні проблеми транспортної медицини
Date:	2006
Main Author:	Шафран, Л.М.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України 2006
Subjects:	Проблемные статьи
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/22747
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатий / Л.М. Шафран // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2006. — № 2. — С. 15-25. — Бібліогр.: 50 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859595438496153600
author	Шафран, Л.М.
author_facet	Шафран, Л.М.
citation_txt	Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатий / Л.М. Шафран // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2006. — № 2. — С. 15-25. — Бібліогр.: 50 назв. — рос.
collection	DSpace DC
container_title	Актуальні проблеми транспортної медицини
description	Проведено аналіз результатів особистих досліджень і літературних даних щодо вивчення процесів клітинної смерті за умови розвитку токсичних нефропатій різного ґенезу. Показано, що послідовний розвиток апоптозу, аутофагії та некрозу клітин епітелію проксимальних канальців нирок і енте роцитів слизової оболонки переживаючих відрізків порожньої кишки білих щурів (як епітеліальної моделі у дослідах in vitro) залежить від виду токсиканта, діючої дози і часу експозиції. Співставлення метаболічних і морфологічних змін дозволило виділити інформативні біохімічні кореляти апоптозу, відбиваючі залучення у процес програмованої смерті різних клітинних органел (лізосоми, мітохондрії тощо), оксидативного стресу та інших медіаторів апоптозу, які можна використовувати у діагностиці, оцінці важкості клінічного протікання і ефективності лікування токсичних нефропатій. The analysis of results of own researches and the published data of the different kind of cellular death at toxic nephropathies is performed. The experiments in vivo on the white rats and on intestinal epithelium model in vitro have shown that consecutive development of cell death may be subdivided into the apoptosis, autophagic cell death and necrosis. The type of cell death depends on the kind of nephrotoxicant, its doze and time of exposition. Comparison of metabolic and morphological changes has allowed to allocate informative biochemical markers of apoptosis, reflecting involving into process of programmed death various cellular organelles (lysosomes, mitochondrion's, nuclei, EPR), oxidative stress and others mediators of apoptosis which can be used at diagnostics, further developing prognosis and efficiency of toxic nephropathies treatment.
first_indexed	2025-11-27T20:56:50Z
format	Article
fulltext	ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 1515151515 мальних канальців з пригнобленням транс5 порту неорганічних і органічних речовин, води. Виказано припущення, що разом із специфічною дією на нирки кожного з вив5 чених чинників, в їх ефектах присутні за5 гальні патогенетичні механізми. Дія більшості з перерахованих чинників, супро5 воджується активацією перекисного окис5 лення ліпідів (ПОЛ), яке також відповідаль5 не за вторинне пошкодження проксималь5 них канальців. Другим механізмом пошкод5 ження є перевантаження білком, що ре5 абсорбується, яке зростає внаслідок підви5 щеної фільтрації білка. Отже, в патогенезі пошкоджень проксимального відділу не5 фрона при токсичних і інших нефротропних діях, прямі токсичні ефекти поєднуються з активацією ПОЛ і протеоліза, а останній обумовлений лабілізацією лізосом. Пропонується робоча патогенетична класифікація токсичних нефропатій, вико5 ристання якої може бути корисним при діагностиці і лікуванні токсичних нефро5 патій. Актуальность темы. Актуальность темы. Актуальность темы. Актуальность темы. Актуальность темы. Токсические нефропатии привлекают к себе все боль5 шее внимание научных работников и прак5 тических врачей разных специальностей. Это обусловлено быстрым ростом числа обладающих нефротоксичностью промыш5 ленных ядов, ксенобиотиков, лекарствен5 ных, рентгено5 и радиоконтрастных, проти5 воопухолевых препаратов, с одной сторо5 ны, и расширением представлений об их мишенях в системе почек и мочевыводя5 щих путей, с другой [153]. Перечень пер5 вичных и вторичных нефротоксикантов в настоящее время превышает 300 наимено5 ваний [4]. С ними контактирует более 10 млн. человек ежегодно, среди которых ча5 стота только такого грозного осложнения, как острая почечная недостаточность (ОПН), составляет до 20% [5]. Поэтому ранняя диагностика нефротоксикозов, вы5 яснение и уточнение молекулярных, кле5 точных механизмов развития, установле5 ние соотношений типа «структура – актив5 ность», позволят решить не только важные и актуальные в научно5теоретическом пла5 не аспекты проблемы, но и существенно повысить эффективность лечебных и про5 филактических мероприятий. Нефротоксиканты поражают прокси5 мальные, дистальные канальцы, мозговое вещество нефрона, приводят к развитию оксидативного стресса, изменениям энер5 гетического обмена, минерального и элек5 тролитного баланса за счет прямого воз5 действия на проницаемость мембран, раз5 вития клеточного ацидоза, дисфункций клеточных органелл, а также дизрегулятор5 ных нарушений, в первую очередь, в ренин5 альдостерон5ангиотензиновой системе [65 8]. При этом необходимо подчеркнуть, что при столь значительном разнообразии включаемых в патогенез биохимических и физиологических механизмов, морфологи5 ческие изменения довольно стереотипны и характеризуются в основном как некроз проксимальных канальцев, который являет5 ся наиболее часто фиксируемым маркером токсических нефропатий [9,10]. Не случай5 но, Б. Брэннер [1] и другие цитированные выше авторы неоднократно подчеркивали, что диагностика этого вида почечной пато5 логии является достаточно трудной зада5 чей. Традиционно в центре внимания не5 фрологов находятся клинически выражен5 ные формы почечной патологии, симпто5 матика которых, как правило, укладывает5 ся в общепринятые категории, такие как «гломерулонефрит», «нефротический», «ту5 було5интерстициальный» синдромы, «ост5 рая почечная недостаточность», «некроз проксимальных канальцев» и т.п. [1,2,7,11]. Не оспаривая правомерности и целесооб5 разности такого подхода для клинической практики, следует напомнить о необходи5 мости более широкого использования но5 вых возможностей лабораторной диагнос5 тики, отхода от общепринятых штампов УДК 616.615005.1:6165092:616.61.612.017.4 РОЛЬ АПОПТОЗА В ПАРОЛЬ АПОПТОЗА В ПАРОЛЬ АПОПТОЗА В ПАРОЛЬ АПОПТОЗА В ПАРОЛЬ АПОПТОЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ ТОКСИЧЕСКИХ НЕФРОПАТОГЕНЕЗЕ ТОКСИЧЕСКИХ НЕФРОПАТОГЕНЕЗЕ ТОКСИЧЕСКИХ НЕФРОПАТОГЕНЕЗЕ ТОКСИЧЕСКИХ НЕФРОПАТОГЕНЕЗЕ ТОКСИЧЕСКИХ НЕФРОПАТИЙТИЙТИЙТИЙТИЙ Шафран Л.М.Шафран Л.М.Шафран Л.М.Шафран Л.М.Шафран Л.М. Украинский НИИ медицины транспорта, Одесса, Украина АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 1616161616 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 прежде всего за счет результатов изучения молекулярных и биохимических механиз5 мов нефропатий, особенно и в первую оче5 редь токсического генеза. Сложная структура и полимодальность физиологи5 ческих функций нефрона и почек в целом вызывают необходимость междисципли5 нарного подхода при выявлении ранних проявлений функциональных нарушений при нефротоксикозах и оценке их значимо5 сти. Это связано, с одной стороны, с нару5 шением принципа «доза – время – эффект» при действии малых и сверхмалых доз и концентраций нефротоксикантов, типичных для современных условий контакта населе5 ния с химическими веществами, и суще5 ственным различием в выборе информа5 тивных биомаркеров для изучения патоге5 нетических механизмов острых, подо5 стрых, субхронических и хронических не5 фропатий, с другой [12515]. Речь идет ско5 рее не о появлении и раскрытии новых механизмов, а об изменении наших пред5 ставлений о пространственно5временных взаимоотношениях в обычных для данной функциональной системы программах жиз5 недеятельности, клеточных циклах, меж5 клеточном взаимодействии, внутриорган5 ной и межорганной интеграции. Большой интерес в этом плане пред5 ставляет проблема апоптоза, который иг5 рает важную роль в патогенезе токсичес5 ких нефропатий, однако остается изучен5 ной крайне недостаточно. Под апоптозом обычно понимают сложный процесс про5 граммированной гибели клеток, в развитии которого важную роль отводят внутрикле5 точным приобретенным и генетически обусловленным механизмам [16,17]. Ог5 ромный и постоянно возрастающий инте5 рес к проблеме апоптоза, публикация мно5 гочисленных, разнообразных по направ5 ленности, содержанию, значимости разно5 родных и подчас противоречивых данных делает невозможным их обобщение даже в масштабах монографических изданий, сборников научных работ и посвященных апоптозу форумов [18520], поскольку и сам термин «апоптоз» объединил широкий круг явлений, разных по этиологии, патогенезу и значению для жизнедеятельности биоси5 стем. И хотя программируемая смерть клетки как элемент ее физиологического цикла носит защитный характер (элимина5 ция «отработавших» на определенном эта5 пе жизнедеятельности клеток и их клонов, недопущение пролиферации функциональ5 но и генетически неполноценных предсу5 ществующих и образующихся под действи5 ем экзогенных факторов клеток), механиз5 мы перехода апоптоза в разряд патологи5 ческих процессов, в том числе и при ток5 сических нефропатиях, остаются недоста5 точно изученными. Как включается присущий в первую очередь всем делящимся клеткам апоптоз в патогенез этого вида патологии почек, каковы его этапы и лежащие в их основе молекулярно5клеточные и метаболические изменения, каковы пространственно5вре5 менные параметры этого прогрессирую5 щего и склонного к саморазвитию физио5 логического и/или патологического про5 цесса, как он соотносится с другими вида5 ми клеточной смерти (некроз, аутофагоци5 тоз)? Эти и многие другие вопросы патоге5 неза токсических нефропатий остаются недостаточно изученными, что отрицатель5 но сказывается на качестве неотложной и плановой лечебно5профилактической по5 мощи пострадавшим. Особенно актуаль5 ным является вопрос о составе, происхож5 дении, времени появления и последова5 тельности биохимических изменений при токсических нефропатиях, так как именно эти позиции могут определять важные ди5 агностические, клинические и прогности5 ческие аспекты указанных видов патологии почек. Изучение апоптоза и его физиоло5 го5биохимических и морфологических кор5 релятов в контексте патогенетических ме5 ханизмов нефротоксичности на экспери5 ментальных моделях in vivo и in vitro позво5 ляет в значительной мере восполнить су5 ществующий пробел. Учитывая вышеизложенное, цельюцельюцельюцельюцелью настоящей ранастоящей ранастоящей ранастоящей ранастоящей работыботыботыботыботы явилось обобщение результатов собственных исследований и данных литературы последних лет по изу5 чению биохимических коррелятов развития апоптоза на ранних стадиях поражения почек у экспериментальных животных и на моделях in vitro, вызываемых преимуще5 ственно тяжелыми металлами в малых до5 зах для выяснения роли апоптоза в пато5 генезе токсических нефропатий и исполь5 зования наиболее информативных биомар5 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 1717171717 керов в клинической практике. Материалы и методы.Материалы и методы.Материалы и методы.Материалы и методы.Материалы и методы. Проанализи5 рованы и сопоставлены с данными литера5 туры результаты проведенных в нашей ла5 боратории экспериментальных исследова5 ний на белых беспородных крысах5самцах с исходной массой тела 200±20 г, получав5 ших стандартное питание, в остром, подо5 стром и субхроническом экспериментах in vivo однократно либо повторно (5 и 25 вве5 дений) внутрижелудочно вводили ацетат свинца (Pb) в дозах 50; 25; 12,5; 5 и 1 мг/ кг массы тела (по металлу) в водном ра5 створе, хлорид кадмия (Cd) или хлорид ртути (Hg) в дозах 10; 5,0; 1,0; 0,1 и 0,05 мг/кг массы тела (по металлу. Ряд опытов проводили in vitro на переживающих отрез5 ках кишки крыс и митохондриальной фрак5 ции гомогенатов печени и почек, выделен5 ной дифференциальным центрифугирова5 нием в градиенте сахарозы. У животных опытных и контрольных групп определяли содержание свинца, цинка, кальция в крови, моче, а после де5 капитации крыс под легким нембуталовым наркозом также и в тканях печени, почек, головного мезга, бедренной кости методом атомно5абсорбционной спектрофотомет5 рии с электротермической атомизацией на приборе AAS53 (Carl Zeiss, Iena) с пристав5 кой «Грфит52М» с автоматическим дозато5 ром и пламенным вариантом этого метода на приборе «Сатурн53П», а также методом холодного пара на модифицированном приборе «Юлия» [21,22]. Проводили общий анализ крови и мочи в динамике экспери5 мента. Биохимические исследования [23] включали: определение SH5 и SS5групп, металлотионеина (МТН) в крови, д5амино5 левулиновой кислоты (АЛК) и копропорфи5 рина в моче; показатели интенсивности процессов свободно5радикального окисле5 ния по уровню перекисного окисления ли5 пидов (диеновые конъюгаты [ДК], ТБК5тест [МДА]); активность ферментов системы антиоксидантной защиты (каталаза [KТ, КФ.1.11.1.6], супероксиддисмутаза [СОД, КФ51.15.11], глутатионпероксидаза [ГП, КФ.1.11.1.9], глутатионредуктаза [ГР, КФ.1.6.4.2], глюкозо565фосфатдегидроге5 наза [Г565ФДГ, КФ.1.1.1.49]), синтеза гема (дегидратаза δ5аминолевулиновой кислоты [АЛА5Д], активность цитозольных (лактат5 дегидрогеназа [ЛДГ, КФ.1.1.2.3], митохон5 дриальных (изоцитратдегидрогеназа [ИЦДГ, КФ 1.1.1.42], малатдегидрогеназа [МДГ, КФ 1.1.1.39], сукцинатдегидрогена5 за [СДГ, КФ.1.3.99.1] и цитохромоксидаза [ЦХО, КФ.1.9.3.1]) и лизосомальных фер5 ментов (кислая и щелочная фосфатазы [КФ, КФ.3.1.3.2, и ЩФ, КФ.3.1.3.1], катеп5 сины [КП, КФ.3.4.4.9]) а также проводили морфологические и гистохимические ис5 следования тканей по общепринятым ме5 тодам [24,25]. Подсчитывали количество эпителиальных клеток, макрофагов и лей5 коцитов в культуральной жидкости (среда Хэнгса5199) с переживающими отрезками кишечника крысы и определяли фагоци5 тарную активность лейкоцитов центрифу5 гата. Результаты исследований обрабаты5 вали методами вариационного и корреля5 ционного анализа с помощью пакета про5 грамм в Microsoft Excel [26]. Полученные данные сопоставляли с приведенными в литературе последних лет результатами экспериментальных исследований и клини5 ческих наблюдений других авторов для построения концептуально5эксперимен5 тальной модели, описывающей вероятную роль апоптоза в патогенезе токсический нефропатий. РезульРезульРезульРезульРезультаты исследования и их об5таты исследования и их об5таты исследования и их об5таты исследования и их об5таты исследования и их об5 суждение. суждение. суждение. суждение. суждение. Проведенные исследования показали, что в распределении ТМ в орга5 низме подопытных животных наблюдается закономерная фазовость. В первые часы опыта при остром, подостром и субхрони5 ческом введении происходит первичное неспецифическое связывание токсикантов с белками плазмы, мембранами эритроци5 тов, другими лигандами, а также преиму5 щественное накопление их в печени в пер5 вые 5 суток опыта. Затем происходит спе5 цифическое связывание ТМ с транспорт5 ными белками, индуктивный синтез кото5 рых происходит в печени (например, ме5 таллотионеины, МТН), перераспределение их содержания в паренхиматозных органах, с опережающим накоплением Cd и неор5 ганических форм Hg преимущественно в почках, а Pb — в печени, костях, кишечни5 ке и почках. Причем, наибольшие концен5 трации ТМ имеют место в корковой части нефрона, а эпителий проксимальных ка5 нальцев выступает в роли основной мише5 ни при оценке клеточной локализации, что согласуется с данными литературы АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 1818181818 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 [1,9,37]. Последнее в значительной мере определяет позицию данных клеточных структур при изучении процессов клеточ5 ной смерти в патогенезе нефротоксикозов. Апоптоз и другие виды клеточнойАпоптоз и другие виды клеточнойАпоптоз и другие виды клеточнойАпоптоз и другие виды клеточнойАпоптоз и другие виды клеточной смертисмертисмертисмертисмерти Неоспоримый факт массивного не5 кроза эпителия проксимальных канальцев почек при металлотоксикозах и других ток5 сических нефропатиях является хрестома5 тийным штампом и как бы не требует даль5 нейшей детализации. Известно [31, 38], что некротические процессы характеризу5 ются ишемией тканей и гипоксией клеток. При этом отмечается рост интрацеллюляр5 ного Na+, активация гликолиза, накопление лактата, ацидификация цитоплазмы. Недо5 статок АТФ приводит к нарушению функ5 ционирования ионных каналов (антипорты −−++ ↔↔ 3HCO;ClHNa ). Неконтролиру5 емая продукция активных форм кислорода (АКФ) активирует неспецифические Na+5 каналы, что также способствует набуханию клеток и их последующему лизису. Это на5 блюдалось и в наших исследованиях. При действии высоких доз ТМ при5 знаки некротических изменений эпителия проксимальных канальцев почек развива5 ются в течение первых суток экспозиции, а в опытах in vitro на переживающих отрез5 ках кишечника крыс – в течение первого часа воздействия. При гистологическом исследовании почек крыс, получавших Hg, в корковом веществе количество почечных телец визуально уменьшено; капиллярный клубочек замещен плотным конгломератом эпителиоидных и гистиоцитарных клеток (рис. 1). Часть почечных телец содержит капиллярный клубочек обычного вида с вакуолизацией эндотелия, выраженным полнокровием капилляров. Полость капсу5 лы умеренно расширена. Наружная мемб5 рана целая, несколько утолщена. Прокси5 мальные канальцы коркового вещества частью сохранены. В их просвете видна белковая масса. Эпителий проксимальных канальцев характеризуется набуханием цитоплазмы. В сохранившихся эпителио5 цитах определяется набухание ядер и по5 явление мелких вакуолей в цитоплазме. Определяются участки, выполненные об5 рывками эпителиальной выстилки каналь5 цев, белковыми массами, гистиоцитами. Дистальные канальцы характеризуются сохранной структурой. В препаратах, изго5 товленных на 355 сутки экспозиции Hg от5 мечены также признаки воспалительной реакции. В то же время в препаратах почек животных, получавших малые дозы ТМ, в первые часы воздействия в эпителии про5 ксимальных канальцев обнаруживаются в значительном числе апоптозные клетки. Они характеризуются сжатием (сморщива5 нием, съеживанием) цитоплазмы, компак5 тным либо фрагментированным ядром. Отшнуровывающиеся фрагменты образуют нуклеофильные апоптозные тельца, кото5 рые подвергаются фагоцитозу соседними клетками и макрофагами. По5 лученные данные согласуются с материалами других авторов [39] и подтверждают наличие апоптозного пути клеточной смерти при нефротоксикозах. Подобная картина характерна, вероятно, для эпителия раз5 личных органов и систем, так как отчетливо наблюдается, например, при экспозиции ТМ в течение 15530 мин в пережи5 вающих отрезках кишечника белых крыс. Для случая отрав5 ления Pb она была детально охарактеризована С.П. Лугов5 ским [33]. Использованные автором показатели (митоти5 ческий индекс и индекс апоп5 Рис. 1. Морфологические изменения в канальцах почек крыс после 305суточной экспозиции Cd 1 мг/кг (окраска гематоксилин5эозин; 40 х 10) ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 1919191919 тоза) представляются информативными и объективными маркерами для целей токси5 кометрии. В опытах in vitro на переживающих отрезках кишечника оказалось возможным моделировать условия развития различных видов клеточной смерти при действии ионов ТМ. Наиболее простым способом оценки клеточной реакции явился подсчет числа и состава клеток в просвете кишки после предварительного центрифугирова5 ния и отмывания слизи при высоких кон5 центрациях ТМ (табл. 1), а также опреде5 ление фагоцитарной активности лейкоци5 тов, содержащихся в клеточном детрите. Установлено дозозависимое возрастание числа клеток в культуральной жидкости, что напрямую связано с процессами клеточной смерти энтероцитов. Если при малых концентрациях и при ограниченном (15530 мин) времени экспо5 зиции доминируют процессы апоптоза в слизистой оболочке кишечника (прежде всего и главным образом в энтероцитах), то по мере роста концентраций ТМ и вре5 мени воздействия увеличивается абсолют5 ное число клеток, количество мертвых кле5 ток при окраске трепановым синим, а так5 же наблюдается опережающий рост числа лейкоцитов и макрофагов, сопровождаю5 щих воспалительные процессы в ткани. При этом следует подчеркнуть, что в отли5 чие от некротических изменений в иссле5 дованных тканях, апоптоз закономерно обнаруживается в эпителии почечных ка5 нальцев и в слизистой кишечника животных контрольной группы в опытах in vivo и in vitro, что свидетельствует о его физиоло5 гической роли в интактном организме. При электронной микроскопии [9, 31, 33] в эпителиоцитах и энетероцитах отчет5 ливо наблюдаются аутофагосомы и ауто5 фаголизосомы, а также прослеживается поглощение ими не только апоптозных те5 лец, но и клеточных органелл, в частности, измененных МХ. Эти исследования под5 тверждают тесную взаимосвязь апоп5 тоза с еще одним видом клеточной смерти – аутофагоцитозом [40,41]. Аутофагия – процесс деградации бел5 ков и органелл в физиологических услови5 ях, обеспечивающий существование, жиз5 неспособность клеток, дифференциацию и развитие организма [42,43]. Она также связана с развитием ряда нейродегенар5 тивных заболеваний, кардиомиопатий, кан5 церогенеза, бактериальных и вирусных инфекций. В процессе аутофагии мемб5 ранная акросомальная структура (преауто5 фагосома) поглощает цитозольные компо5 ненты, включая органеллы и включения, с образованием аутофагосом, которые в последующем сливаются с лизосомами, приводя к протеолитической деградации содержимого аутофагосом с помощью ли5 зосомальных ферментов. В процессе обра5 зования аутолизосом в клетках млекопита5 ющих необходимы две универсальные мо5 дификации: Atg125конъюгация и LC35моди5 фикация [44]. Липопротеидный инициатор и модификатор аутофагоцитоза LC3 пред5 ставляет аутофагосомальный аналог дрожжевого промотора аутофагии Atg8. Обогащенная липидами форма LC3, LC35 II, является маркером аутофагосом у мле5 копитающих и широко используется для изучения аутофагии. Другие гомологи Atg8, GABARAP и GATE516, также модифициру5 ются рядом механизмов. Были найдены различия в действии трех перечисленных модификаторов LC35II, GABARAP и GATE516 путем делипидации гомологами Atg8 и Atg12, что обусловливает многообразие видов аутофагоцитоза в различных физи5 ологических и патологических ситуациях [40]. И.В. Давыдовский [45] подчеркивал, что «некробиотические процессы в принци5 пе представляют собой нормальное явле5 ние в физиологии и биологии. Покровный эпителий кожи, эпите5 лий пищеварительно5 го, дыхательного, мо5 чеполового трактов не5 прерывно отмирает и регенерирует… Такие же процессы со сторо5 ны эпителия тонкого и толстого кишечника Таблица 1 Состав клеточного детрита в просвете отрезка тощей кишки in vitro после введения Pb Состав содержимого в просвете кишки, клеток/мл № опыта Концентрация Pb Эпителиальные клетки Подвижные клетки (лей- коциты, макрофаги и др.) 1. Ацетат свинца, 1 мг/л 0,50·101 5,5·101 2. Ацетат свинца, 10 мг/л 4,85·101 15,9·102 3. Ацетат свинца, 100 мг/л 5,35·102 6,2·103 4. Ацетат свинца, 1 г/л 6,75·104 24,9·106 5. Контроль 0,09·101 2,1·102 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 2020202020 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 имеют прямое отношение к выделению пи5 щеварительных ферментов, в частности, энтерокиназы». Это положение неоднок5 ратно высказывалось и другими авторами [17,18,31,36]. Поэтому сам факт установ5 ления апоптоза или программированной клеточной смерти не может рассматри5 ваться как достоверный признак развития нефротоксикоза. Важен в данном случае показатель прогрессивного развития (по5 ложительной динамики) апоптоза и других видов клеточной смерти, а также генети5 ческих, молекулярных, клеточных и ткане5 вых коррелятов апоптоза биохимического, физиологического и морфологического характера. При этом, если основные при5 знаки и элементы апоптоза с позиций ге5 нетики и молекулярной биологии описаны достаточно четко то, например, в биохими5 ческом отношении этот процесс изучен недостаточно, вследствие чего существу5 ют различные, иногда и альтернативные ги5 потезы. При анализе особенностей разви5 тия и реализации разных видов гибели кле5 ток при токсических нефропатиях обраща5 ет на себя внимание множественный ха5 рактер и вариабельность лежащих в их основе молекулярных механизмов и задей5 ствованных метаболических систем. Они требуют углубленного изучения и система5 тизации. Биохимические корреляты апоптозаБиохимические корреляты апоптозаБиохимические корреляты апоптозаБиохимические корреляты апоптозаБиохимические корреляты апоптоза Использование в опытах пороговых и не приводящих к острым и подострым ток5 сическим эффектам доз ТМ, поэтапное приготовление препаратов для морфоло5 гических исследований на ранних стадиях экспозиции, результаты гистологического, биохимического и иммуноферментного анализа в эти сроки (часы, первые сутки), свидетельствуют об индукции апоптоза эпителиальных клеток тубулярного аппара5 та нефрона. Прежде всего это манифести5 руется повышением активности специфич5 ных для апоптоза цитоплазматических про5 теаз (каскада каспаз), белка р53, митоге5 нактивируемых протеинкиназ (МАПК) и других участников этого сложного и мно5 гоэтапного процесса [45547]. Их индуктив5 ный синтез отчетливо прослеживается с помощью современных методов исследо5 вания, но не отвечает на вопрос о пуско5 вом механизме патологического апоптоза. Тем более, что апоптоз может развиваться и в безкаспазном варианте [31]. Поэтому изучение морфо5функциональных и мета5 болических изменений остается актуаль5 ной задачей. Такие типичные морфологические признаки, как везикуляризация цитоплаз5 мы, наличие большого числа первичных и вторичных лизосом и появление аутофаго5 сом, сочетались с повышением активнос5 ти лизосомальных ферментов (КФ, ЩФ и КП) в 253 раза по отношению к контролю. Индуктором наблюдаемых изменений яв5 ляется, вероятно, Cd5 или Hg5металлотио5 неиновый комплекс, рецептором которого являются лизосомы эпителиальных клеток проксимальных канальцев. CdМТН и HgМТН выполняют также сигнальную фун5 кцию, запуская процессы лизосомального апоптоза и аутофагии эпителиальных кле5 ток. Полученные данные позволяют выде5 лить в качестве первого типичного вариан5 та апоптоза в патогенезе токсических не5 фропатий c позиций клеточной компарт5 ментализации лизосомальный апоптоз,лизосомальный апоптоз,лизосомальный апоптоз,лизосомальный апоптоз,лизосомальный апоптоз, характерный , в частности, для отравлений кадмием и ртутью. Апоптоз является энергозависимым процессом. Вовлечение в апоптоз МХ спо5 собствует его развитию за счет падения трансмембранного потенциала, выхода инициирующего апоптоз фактора (протеа5 за AIF) и цитохрома с [16,48]. Признаки нарушения энергетического обмена в МХ (снижение содержания АТФ и рост неорга5 нического фосфата, НФ) и декомпартмен5 тализации митохондриальных ферментов (рост активности МДГ в цитоплазме до 194%, ИЦДГ – 126%, СДГ до 154% по от5 ношению к контролю при снижении актив5 ности в МХ ИЦДГ до 54%, СДГ 5 до 68% и ЦХО 5 до 47%) наиболее четко проявляют5 ся, начиная с 355 дня экспозиции экспози5 ции животных ТМ. Следует подчеркнуть, что НАДФ5зависимая МДГ в МХ оставалась на высоком уровне (152% по отношению к контролю), тогда как НАД5зависимый фер5 мент был угнетен в среднем на 50%. Со5 держание SH5групп снижалось в среднем на 40%, при тенденции к росту уровня SS5 групп (на 18%). Комплекс наблюдаемых изменений характеризует тип апоптоза c позиций клеточной компартментализации к категории митохондриального апопто5митохондриального апопто5митохондриального апопто5митохондриального апопто5митохондриального апопто5 за. за. за. за. за. Он характерен, в частности, для инток5 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 2121212121 сикации свинцом in vivo и хорошо воспро5 изводится также в опы5 тах in vitro на пережи5 вающих отрезках ки5 шечника крыс. Этот вид апоптоза носит пограничный характер, так как вследствие на5 рушения энергоснаб5 жения клетки он легко переходит в некроз. Однако наиболее универсальные (по пространственной ло5 кализации в клетке) метаболические про5 явления нефротокси5 козов касаются иници5 ации процессов сво5 боднорадикального окисления с образова5 нием активных форм кислорода (АФК), пе5 роксидации липидов (ПОЛ) и угнетения антиоксидантных сис5 тем, формирующих комплекс оксидативно5 го стресса. Усредненные показатели дина5 мики перечисленных показателей в почках крыс при 305суточной экспозиции Cd (внут5 рижелудочное введение 5 раз в неделю в дозах 0,1 мг/кг) представлены на рис. 2. Из представленных на рисунке дан5 ных видно, что несмотря на генерацию АФК и ПОЛ уже на первые сутки опыта, угнете5 ние активности ферментов, обеспечиваю5 щих антиоксидантную защиту клеток, про5 исходит лишь начиная с 5 суток и досто5 верно изменяется к 155м суткам опыта. Поэтому, не отрицая роль рассматривае5 мого комплекса как одного из ведущих индукторов апоптоза при металлонефро5 токсикозах, говорить об оксидативном стрессе как о факторе, формирующем са5 мостоятельную форму апоптоза, не пред5 ставляется возможным. Под влиянием ТМ существенно изме5 нялись практически все исследованные по5 казатели. В связи с кажущейся пестротой наблюдаемых функциональных, метаболи5 ческих и морфологических сдвигов, многие из которых корреспондируются с пробле5 мой программируемой гибели клеток, была предпринята попытка построения концеп5 туально5экспериментальной модели «пато5 логизации» апоптоза на основе одного из основных принципов токсикологии «доза 5 время – эффект» с использованием биохи5 мических маркеров. Это отражает состояние адаптацион5 ных возможностей клеточных функций: понижение энергетического потенциала, нарушение электролитного баланса и внут5 риклеточной осмолярности, ионного гра5 диента с повышением рН цитоплазмы эпи5 телиоцитов проксимальных канальцев и, в первую очередь, индуктивно увеличивших5 ся в числе лизосом [28,29]. Эти изменения имеют прямое отношение, с одной сторо5 ны, к нефротоксичности ТМ, и к запуску апоптозного каскада, с другой. Поступаю5 щие с металлотионеином в эпителиальные клетки проксимальных канальцев Cd и Hg, освобождаются от связи с транспортным белком в лизосомах активированными при рН 5,055,4 протеазами (КФ, КП и др.). Их активность на первых этапах субхроничес5 кого эксперимента действительно возрас5 тает в 355 и более раз по отношению к контролю. При последующем росте рН и количества комплексов МТН5Cd и МТН5Hg их полного распада не происходит, что так5 же может служить сигналом для запуска 0 50 100 150 200 250 ДК МДА ГП ГРГ-6-ФДГ СОД КА Контроль 5 суток 15 суток 30 суток Рис. 2. Динамика изменения показателей оксидативного стресса в почках белых крыс при субхроническом в/ж введении Cd в дозе 0,1 мг/кг, в % к контролю. ДК — диеновые конъюгаты, МДА — малоновый диальдегид, ГП — глута- тионпероксидаза, ГР — глутатионредуктаза, Г-6-ФДГ — глюкозо-6- фосфатдегидрогеназа, СОД — супероксиддисмутаза, КА — каталаза АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 2222222222 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 апоптоза эпителиоцитов проксимальных канальцев, их аутофагоцитоза, а затем и некротизации. Не случайно, в литературе появился специальный термин для такого комплексного защитного и повреждающе5 го механизма, получившего название «не5 кроапоптоз» [30]. Подразделение апоптоза согласно пространственному принципу носит доста5 точно условный характер, так как наблюда5 емые изменения не происходят изолиро5 ванно. Кроме того, они не учитывают фак5 тор времени, позволяющий проследить токсикодинамику процесса апоптоза. В этом плане большой интерес представля5 ют результаты исследований Е. Сервеза с соавт. [49], которые в опытах in vivo и in vitro с типичным нефротоксикантом гентамици5 ном убедительно показали, что имеет ме5 сто дозозависимое развитие разных видов клеточной смерти эпителия проксимальных канальцев уже в первые 3 дня эксперимен5 та: введение 153 мМ токсиканта вызывает апоптоз, а большие дозы – некроз эпите5 лиальных клеток. Гентамицин вызывал ин5 дукцию лизосомальных ферментов и выход их в цитозоль в пределах 2 ч после введе5 ния. Падение мембранного потенциала МХ и выход цитохрома с в цитозоль отмечены только через 9 ч. Активация каспазы59 про5 исходила через 12 ч, а каспазы53 – через 16524 ч. Именно с этого времени начина5 ется фрагментация ядер эпителиоцитов и появляются другие признаки апоптоза. Приведенные данные хорошо корреспон5 дируются с результатами наших исследо5 ваний и позволяют использовать биохими5 ческие маркеры для целей диагностики токсических нефропатий, прогноза тяжес5 ти течения и эффективности терапевтичес5 ких мероприятий. ВыводыВыводыВыводыВыводыВыводы 1. Процесс гибели (отмирания) клеток, запускаемый многочисленными экзо5 генными и эндогенными стимулами, является филогенетически выработан5 ным адаптационно5компенсаторным механизмом, который следует рас5 сматривать в индивидуальном и попу5 ляционном контексте. 2. Для клетки он выступает как признак завершения ею физиологической роли либо развития несовместимых с даль5 нейшей жизнедеятельностью биохими5 ческих, морфологических и функцио5 нальных изменений. Для популяции клеток он является регулятором чис5 ленности, способом обновления в фи5 зиологическом плане либо признаком (индикатором, маркером) развития патологических нарушений в соответ5 ствующем сегменте органа и ткани. 3. Гибель клеток протекает по типу апоп5 тоза, аутофагоцитоза и (или) некроза, каждый из которых имеет свои четко выраженные признаки и особенности. 4. Апоптоз, аутофагоцитоз и некроз в то же время следует рассматривать не только (и не столько) как три вида кле5 точной смерти, а как ее последователь5 ные этапы прежде всего в популяцион5 ном понимании процесса гибели кле5 ток. 5. Усиление качественно и количествен5 но лимитированного в физиологичес5 ких условиях апоптоза при действии нефротоксикантов выполняет не толь5 ко защитную (элиминирующую), но и сигнальную функцию по отношению к другим видам клеточной смерти. 6. Апоптоз инициируется продуктами кле5 точного метаболизма, которые образу5 ются в клетках эпителия проксималь5 ных канальцев под влиянием нефро5 токсикантов. Для их реализации долж5 ны быть соблюдены три условия: 5 транспорт нефротоксиканта в клетки5 мишени; 5 транслокация универсальных модуля5 торов и запуск интракомпартменталь5 ных защитных механизмов, таких как активация лизосомальных гидролаз, разобщение ОФ и Д в МХ, активация гликолиза в цитоплазме, образование АФК и угнетение антиоксидантных си5 стем не только в ЭПР, но и в других компартментах клетки. 5 активация предсуществующих, индук5 ция синтеза de novo и поступление вследствие декомпартментализации в соответствующие активные точки не5 обходимых ферментов и белков иници5 ации апоптоза (каскада каспаз, МАПК, р53, AIF) под влиянием экспрессии со5 ответствующих генов. 7. Лабораторные исследования величины и направленности изменений биохими5 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 2323232323 ческих маркеров способствуют объек5 тивизации позиции врача при поста5 новке диагноза токсической нефропа5 тии, оценки тяжести клинического те5 чения и прогноза заболевания, а так5 же эффективности применяемой тера5 пии при условии учета пространствен5 но5временных взаимоотношений в па5 тогенезе интоксикации, включая пре5 валирующий тип клеточной смерти. ЛитератураЛитератураЛитератураЛитератураЛитература 1. Brenner, Barry M. (editor). The Kidney. – Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000. – 6th Edition. – Vol. 2. – P. 15095 1526; 156351596. 2. Пішак В.П., А.І. Гоженко, Ю.Є. Роговий. Тубуло5інтерстиційний синдром. – Чернівці: Медакадемія, 2002. 5 221 с. 3. Куценко С.А. Основы токсикологии: Научно5методическое издание. – СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004. – 720 с. 4. Трахтенберг И.М., Шафран Л.М. Тиоло5 вые яды. – В кн.: Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Фи5 лова. – М.: Медицина, 2002. – С. 1115 175. 5. Lauwerys R., Bernard A. Preclinical detection of nephrotoxicity: description of the test and appraisal of their health significance // Toxicol. Lett., 1989. – Vol. 46. – Iss. 1. – P. 13529. 6. Epstein M. (ed.). Calcium Antagonists in Clinical Medicine. – Philadelphia: Hanley & Belfus, Inc., 2002. – 3th Edition. – 5595 712. 7. Возіанов О.Ф., Гоженко А.І., О.С. Федо5 рук. Гостра ниркова недостатність.5 Одеса: Одес. держ. мед. ун5т, 2003. – 376 с. 8. Шафран Л.М., Большой Д.В., Пыхтее5 ва Е.Г., Третьякова Е.М. Роль лизосом в механизме защиты и повреждения клеток при действии тяжелых металлов // Ж. Современные проблемы токсико5 логии, 2004. 5 № 3. – С. 17524. 9. Bach P.H., Gregg N.J., Wilks M.F., Delacruz L. Nephrotoxicity: Mechanisms, Early Diagnosis, and Therapeutic Management. – N.5Y.: Marcel Dekker, Inc., 1991. – 586 p. 10. Histopathological and ultrastructural effects of Losartan on embryonic rat kidney /Akila I., Inanb S., Gurcuc B., Nazikoglud A., Ozbэlgэnb K., Muftuoglud S. // Acta histochemica, 2005. – Vol. 107. – No. 2. – P. 291—300. 11. Heptinstall R.H. Pathology of the Kidney. – Boston: Little, Brown & Co., 1992. – Vol. 153. – 2111 p. 12. Тиунов Л.А., Шафран Л.М., Кузьменко А.А. Некоторые проблемы биохимичес5 кой токсикологии // Ж. Токсикологичес5 кий вестник.5 М., 1994 5 № 4. – C. 25 9. 13. Liu J., Habeebu S.S., Liu Y., Klaassen C.D. Acute CdMT Injection Is Not a Good Model to Study Chronic Cd Nephropathy: Comparison of Chronic CdCl2 and CdMT Exposure with Acute CdMT Injection in Rats // Toxicology and Pharmacology, 1998. – Vol. 153. – Iss. 1. – P. 48558. 14. Шафран Л.М., Большой Д.В. Парадок5 сальная токсичность – интенсивно раз5 вивающееся направление современ5 ной токсикологии // Тези доповідей ІІ з’їзду токсикологів України. 12514 жов5 тня 2004 р. – К., 2004. 5 С. 17518. 15. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций / О.И. Эпштейн, М.Б. Штарк, А.М. Дыгай и др. – М.: Изд. РАМН, 2005. – С. 755 88. 16. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Мо5 лекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов. – М.: ООО «Медицинское информацион5 ное агенство», 2003. – С. 444. 17. Фаллер Д.Р., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для вра5 чей. Пер. с англ. – М.: БИНОМ5Пресс, 2004. – С. 1395140. 18. Программированная клеточная гибель / Под ред. В.С. Новикова. – СПб: На5 ука, 1996. – 276 с. 19. Apoptose en pathologie humaine / Sci. ed. Georges N. Cohen. – Paris: Elsevier, 2000. – 132 p. 20. Oxidative stress, disease and cancer / Ed. Keshav K Singh. – N.5Y.: Elsivier, 2006. – 1104 p. 21. Методические рекомендации по спет5 рохимическому определению тяжелых металлов в объектах окружающей сре5 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 2424242424 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 ды, полимерах и биологическом мате5 риале. 5 № 4096586. – Одесса, 1986. – 25 с. 22. МВ 10.1511552005 «Визначення вмісту ртуті в об’єктах навколишнього середо5 вища і біологічних матеріалах». – К., 2005. – 48 с. 23. Справочник по лабораторным методам исследования / Под ред. Л.А. Данило5 вой. – М.: ПИТЕР, 203. – с. 24. Микроскопическая техника: Руковод5 ство / Под ред. Д.С. Саркисова и Ю.Л. Перова. – М.: Медицина, 1996. – 544 с. 25. Пирс Э. Гистохимия. – М.: Иностранная литература, 1962. – 963 с. 26. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико5био5 логи5ческих исследованиях с исполь5 зованием Excel. – К.: МОРИОН, 2000. – 320 с. 27. Nilsson, E., Ghassemifar, R., Brunk, U.T., 1997. Lysosomal heterogeneity between and within cells with respect to resistance against oxidative stress // Histochem. J., 1997. – Vol. 29. – Iss. 9. – P. 857– 865. 28. Gentamicin5induced apoptosis in LLC5 PK1 cells: Involvement of lysosomes and mitochondria / Servaisa H., Van Der Smissenb P., Thirion G., Van der Essen G. // Toxicology and Applied Pharmacology, 2005. – Vol. 206, 5 No. 3. – P. 321– 333. 29. Lysosomal protease pathways to apoptosis. Cleavage of bid, not pro5 caspases, is the most likely route / Stoka, V., Turk, B., Schendel, S.L., Kim, T.H. // J. Biol. Chem., 2001. – Vol. 276. – Iss. 32. – P. 3149– 3157. 30. Thevenod, F., 2003. Nephrotoxicity and the proximal tubule. Insights from cadmium // Nephron. Physiol., 2003. – Vol. 93. – Iss. 1. – P.87– 93. 31. Lockshin R.A., Zakeri Z. Apoptosis, autophagy, and more // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2004. – Iss. 36. – P. 2405–2417. 32. Луговской С.П., Легкоступ Л.А. Меха5 низмы биологического действия свин5 ца на пищеварительную систему // Ж. Современные проблемы токсикологии, 2002. 5 № 2. – С. 45549. 33. Луговський С.П. Апоптоз епітелію сли5 зової оболонки тонкої кишки щурів при свинцевій інтоксикації // Ж. Современ5 ные проблемы токсикологии, 2002. 5 № 3. – С. 50554. 34. Артамонова В.Г., Шаталов Н.Н. Про5 фессиональные болезни: Учебник. – 55 е изд., перераб. и доп. – М.: Медици5 на, 1996. – 432 с. 35. Massey A., Kiffin R., Cuervo A.M. Pathophysiology of chaperone5mediated autophagy // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2004. – Vol. 36. – Iss. 25. – P. 2420–2434. 36. Meijer A.J., Codogno P. Regulation and role of autophagy in mammalian cells // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2004. – Vol. 36. – Iss. 21. – P. 2445–2462. 37. Renal Toxicology / In: Comprehensive Toxicology /Vol. Ed.5R.S. Goldstein. – Cambridge, UK: PERGAMON, 1997. – P. 6335664. 38. Receptor5mediated control of regulatory volume decrease (RVD) and apoptotic volume decrease (AVD) / Yasunobu Okada Y., Emi Maeno E., Takahiro Shimizu T. et al. // Journal of Physiology, 2001. – Vol. 532. – Iss. 1. 5 P. 3–16. 39. Orlando KA, Stone NL, Pittman RN. Rho kinase regulates fragmentation and phagocytosis of apoptotic cells // Exp Cell Res., 2005. – Vol. 27. – Iss.10. – P.47556. 40. Meijer A.J., Codogno P. Regulation and role of autophagy in mammalian cells // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2004. – Vol. 36. – Iss. 12. – P. 244552462. 41. Yoshimori, T. Autophagy: A regulated bulk degradation process inside cells // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004. – Vol. 313. – No.5. – P. 453–458. 42. Klionsky, D. J., & Emr, S. D. Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation // Science, 2000. – Vol. 290. – Iss. 17. – P. 1717–1721. 43. Mizushima, N., Ohsumi, Y., & Yoshimori, T. Autophagosome formation in mammalian cells // Cell Struct. Funct., 2002. – Vol. 27. – Iss. 5. – P. 421–429. 44. Tanida I., Ueno T., Kominami E. LC3 conjugation system in mammalian autophagy // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2004. – Vol. ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г. 2525252525 36. – Iss. 12. – P. 250352518. 45. Давыдовский И.В. Общая патология человека. – М.: Медицина, 1969. – С. 169. 46. Shi Y. Mechanisms of Caspase Activation and Inhibition during Apoptosis // Molecular Cell, 2002. – Vol. 9. – Iss. 2. – P. 4595470. 47. Hickman ES, Moroni MC, Helin K. The role of p53 and pRB in apoptosis and cancer // Current Opinion Genet. Develop., 2002. – Vol. 12. – P. 60–66. 48. Kolchab W., Calderc M., Gilbertc D.. When kinases meet mathematics: the systems biology of MAPK signaling // FEBS Lett., 2005. – Vol. 579. – Iss. 8. – P. 189151895. 49. Hail N. Jr., Lotan R. Mitochondrial Respiration Is Uniquely Associated with the Prooxidant and Apoptotic Effects of N5 (45Hydroxyphenyl)retinamide // The Journal of Biological Chemistry, 2001. 5 Vol. 276. 5 No. 49. – P. 45614–45621. 50. Gentamicin5induced apoptosis in LLC5 PK1 cells: Involvement of lysosomes and mitochondria / Servaisa H., Van Der Smissenb P., Thiriona G. et all. // Toxicology and Applied Pharmacology, 2005. – Vol. 206. – Iss. 3. – P. 321– 333. РезюмеРезюмеРезюмеРезюмеРезюме РОЛЬ АПОПТОЗУ В ПАТОГЕНЕЗІ ТОКСИЧЕСКИХ НЕФРОПАТІЙ Шафран Л.М. Проведено аналіз результатів особи5 стих досліджень і літературних даних щодо вивчення процесів клітинної смерті за умо5 ви розвитку токсичних нефропатій різного ґенезу. Показано, що послідовний розвиток апоптозу, аутофагії та некрозу клітин епіте5 лію проксимальних канальців нирок і енте5 роцитів слизової оболонки переживаючих відрізків порожньої кишки білих щурів (як епітеліальної моделі у дослідах in vitro) за5 лежить від виду токсиканта, діючої дози і часу експозиції. Співставлення метаболіч5 них і морфологічних змін дозволило виді5 лити інформативні біохімічні кореляти апоп5 тозу, відбиваючі залучення у процес про5 грамованої смерті різних клітинних органел (лізосоми, мітохондрії тощо), оксидативно5 го стресу та інших медіаторів апоптозу, які можна використовувати у діагностиці, оцінці важкості клінічного протікання і ефек5 тивності лікування токсичних нефропатій. SummarySummarySummarySummarySummary ROLE OF APOPTOSIS IN THE PATHOGENY OF TOXIC NEPHROPATHIES Shafran L.M. The analysis of results of own researches and the published data of the different kind of cellular death at toxic nephropathies is performed. The experiments in vivo on the white rats and on intestinal epithelium model in vitro have shown that consecutive development of cell death may be subdivided into the apoptosis, autophagic cell death and necrosis. The type of cell death depends on the kind of nephrotoxicant, its doze and time of exposition. Comparison of metabolic and morphological changes has allowed to allocate informative biochemical markers of apoptosis, reflecting involving into process of programmed death various cellular organelles (lysosomes, mitochondrion’s, nuclei, EPR), oxidative stress and others mediators of apoptosis which can be used at diagnostics, further developing prognosis and efficiency of toxic nephropathies treatment.
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-22747
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1818-9385
language	Russian
last_indexed	2025-11-27T20:56:50Z
publishDate	2006
publisher	Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України
record_format	dspace
spelling	Шафран, Л.М. 2011-06-29T10:33:42Z 2011-06-29T10:33:42Z 2006 Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатий / Л.М. Шафран // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2006. — № 2. — С. 15-25. — Бібліогр.: 50 назв. — рос. 1818-9385 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/22747 616.61-005.1:616-092:616.61.612.017.4 Проведено аналіз результатів особистих досліджень і літературних даних щодо вивчення процесів клітинної смерті за умови розвитку токсичних нефропатій різного ґенезу. Показано, що послідовний розвиток апоптозу, аутофагії та некрозу клітин епітелію проксимальних канальців нирок і енте роцитів слизової оболонки переживаючих відрізків порожньої кишки білих щурів (як епітеліальної моделі у дослідах in vitro) залежить від виду токсиканта, діючої дози і часу експозиції. Співставлення метаболічних і морфологічних змін дозволило виділити інформативні біохімічні кореляти апоптозу, відбиваючі залучення у процес програмованої смерті різних клітинних органел (лізосоми, мітохондрії тощо), оксидативного стресу та інших медіаторів апоптозу, які можна використовувати у діагностиці, оцінці важкості клінічного протікання і ефективності лікування токсичних нефропатій. The analysis of results of own researches and the published data of the different kind of cellular death at toxic nephropathies is performed. The experiments in vivo on the white rats and on intestinal epithelium model in vitro have shown that consecutive development of cell death may be subdivided into the apoptosis, autophagic cell death and necrosis. The type of cell death depends on the kind of nephrotoxicant, its doze and time of exposition. Comparison of metabolic and morphological changes has allowed to allocate informative biochemical markers of apoptosis, reflecting involving into process of programmed death various cellular organelles (lysosomes, mitochondrion's, nuclei, EPR), oxidative stress and others mediators of apoptosis which can be used at diagnostics, further developing prognosis and efficiency of toxic nephropathies treatment. ru Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України Актуальні проблеми транспортної медицини Проблемные статьи Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій Роль апоптозу в патогенезі токсических нефропатій Role of apoptosis in the pathogeny of toxic nephropathies Article published earlier
spellingShingle	Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій Шафран, Л.М. Проблемные статьи
title	Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій
title_alt	Роль апоптозу в патогенезі токсических нефропатій Role of apoptosis in the pathogeny of toxic nephropathies
title_full	Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій
title_fullStr	Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій
title_full_unstemmed	Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій
title_short	Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій
title_sort	роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій
topic	Проблемные статьи
topic_facet	Проблемные статьи
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/22747
work_keys_str_mv	AT šafranlm rolʹapoptozavpatogenezetoksičeskihnefropatíi AT šafranlm rolʹapoptozuvpatogenezítoksičeskihnefropatíi AT šafranlm roleofapoptosisinthepathogenyoftoxicnephropathies

Роль апоптоза в патогенезе токсических нефропатій

Institution

Similar Items