Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий
У реалізації нефротоксичної дії важких металів важлива роль належить транспортним білкам. Ця роль показана на прикладі металотранспортного білка металотіонеїна. Металлотіонєїн несе відповідальність як за гепатопротекторну, так і за нефротоксичну дію. The role of transport proteins in realization of...
Saved in:
| Published in: | Актуальні проблеми транспортної медицини |
|---|---|
| Date: | 2006 |
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України
2006
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/22913 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий / Л.М. Шафран, Е.Г. Пыхтеева, Д.В. Большой // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2006. — № 2. — С. 76-80. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859941207334977536 |
|---|---|
| author | Шафран, Л.М. Пыхтеева, Е.Г. Большой, Д.В. |
| author_facet | Шафран, Л.М. Пыхтеева, Е.Г. Большой, Д.В. |
| citation_txt | Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий / Л.М. Шафран, Е.Г. Пыхтеева, Д.В. Большой // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2006. — № 2. — С. 76-80. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Актуальні проблеми транспортної медицини |
| description | У реалізації нефротоксичної дії важких металів важлива роль належить транспортним білкам. Ця роль показана на прикладі металотранспортного білка металотіонеїна. Металлотіонєїн несе відповідальність як за гепатопротекторну, так і за нефротоксичну дію.
The role of transport proteins in realization of nephrotoxic action of heavy metals is high. This role is shown at the example of specifid protein metallothionein transport. Metallothionein is responsible both for hepatoprotective and for nephrotoxic effects.
|
| first_indexed | 2025-12-07T16:11:27Z |
| format | Article |
| fulltext |
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г.
7676767676
ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006
mediated regulation of receptor*mediated
endocytosis//Am. J. Physiol. Renal.
Physiol.*2002.*V.283,N3.*P.F549*F558
16. Kurtz A., Wagner, C. Role of nitric oxide in
the control of renin secretion//Am. J.
Physiol. Renal. Physiol.*1998.*V.275,N6.*
P.F849*F862
17. Lorenz J.M., Kleinman L.I., Ahmed G.,
Markarian K. Phases of fluid and
electrolyte homeostasis in the extremely
low birth weight infant.//Pediatrics.*
1995.*V.96,N3.*P.484*489
18. Oliverio M. I., Best Ch. F., Smithies O.,
Coffman Th. M. Regulation of Sodium
Balance and Blood Pressure by the AT
1A
Receptor for Angiotensin II//
Hypertension.*2000.*V.35.*P.550*559
19. Sandgaard N. C. F., Andersen J. L., Bie P.
Hormonal regulation of renal sodium and
water excretion during normotensive
sodium loading in conscious dogs//////////Am.
J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.*
2000.*V.278,N1.*P.R11*R18
20. Solhaug M.J., Ballevre L.D., Guignard J.P.,
Granger J.P., Adelman R.D. Nitric oxide in
the developing kidney.//Pediatr. Nephrol.*
1996.*V.10,N4.*P529*539
21. Thompson M. M., Oyama T. T., Kelly F. J.,
Kennefick Th. M., Anderson Sh. Activity
and responsiveness of the renin*
angiotensin system in the aging rat//Am.
J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.*
2000.*V.279, N5.*P.R1787*R1794
22. Yu H. C., Burrell L. M., Black M. J., Wu L.
L., Dilley R. J., Cooper M. E., Johnston
C. I. Salt Induces Myocardial and Renal
Fibrosis in Normotensive and
Hypertensive Rats//Circulation.*1998.*
V.98.*P.2621*2628.
23. Wolf G., Schroeder R., Ziyadeh F. N., Stahl
R. A.K. Albumin up*regulates the type II
transforming growth factor*beta receptor
in cultured proximal tubular cells// Kidney
International.*2004*V.66, №5.*P.1849*
1858
РезюмеРезюмеРезюмеРезюмеРезюме
ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО
СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК БЕЛЫХ КРЫС В
УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ
ГИПЕРНАТРИЕВОЙ ДИЕТЫ
Гоженко А.И., Шпак В.С.
Целью работы было исследование
адаптации неповрежденных почек белых
крыс к хроническому гипернатриевому ра*
циону. Установлено, что особенности дея*
тельности почек в условиях хронического
гипернатриевого рациона не связаны пол*
ностью с естественными возрастными из*
менениями деятельности почек, а обуслов*
лены так же исчерпанием резервных воз*
можностей почечной паренхимы
SummarySummarySummarySummarySummary
FEATURES OF THE FUNCTION STATE OF
WHITE RAT KIDNEYS IN THE CHRONIC
HYPERSODIUM DIET
Gozhenko A.I., Shpak V.S.
The purpose of work was research of
acclimatization of uninjured kidneys of white
rats to a chronic hypersodium ration. It fixed,
that features of activity of kidneys in conditions
of a chronic hypersodium ration are not
depended completely to natural age changes
of activity of kidneys, and caused as by
exhaustion of reserve opportunities of a renal
parenchyma.
УДК 546.47.3.96:616.61.612.017.4
РОЛЬ МЕТРОЛЬ МЕТРОЛЬ МЕТРОЛЬ МЕТРОЛЬ МЕТАЛЛОТИОНЕИНА В РАЛЛОТИОНЕИНА В РАЛЛОТИОНЕИНА В РАЛЛОТИОНЕИНА В РАЛЛОТИОНЕИНА В РАЗВИТИИ ТОКСИЧЕСКИХАЗВИТИИ ТОКСИЧЕСКИХАЗВИТИИ ТОКСИЧЕСКИХАЗВИТИИ ТОКСИЧЕСКИХАЗВИТИИ ТОКСИЧЕСКИХ
НЕФРОПАНЕФРОПАНЕФРОПАНЕФРОПАНЕФРОПАТИЙТИЙТИЙТИЙТИЙ
Шафран Л.М., Пыхтеева Е.ГШафран Л.М., Пыхтеева Е.ГШафран Л.М., Пыхтеева Е.ГШафран Л.М., Пыхтеева Е.ГШафран Л.М., Пыхтеева Е.Г., Большой Д.В.., Большой Д.В.., Большой Д.В.., Большой Д.В.., Большой Д.В.
Украинский НИИ медицины транспорта, г. Одесса
ВведениеВведениеВведениеВведениеВведение
Общеизвестно, что многие тяжёлые
металлы, в особенности кадмий и ртуть,
при попадании в организм способны вызы*
вать токсические нефропатии. Несмотря на
большое количество работ, посвященных
нефротоксичности тяжёлых металлов, роль
металлотранспортных белков в механизмах
возникновения токсических нефропатий
по*прежнему не до конца выяснена.
Ранее показано [1, 2], что при поступ*
лении в кровь металл сразу же связывает*
ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г.
7777777777
Рис. 1. Транспорт тяжелых металлов в организме.
ся в более или менее прочные бионеорга*
нические комплексы с молекулами белков,
пептидов и т.д. Как правило, на первом
этапе это связывание является низкосе*
лективным, малопрочным и носит характер
«скорой помощи». При этом большая часть
ионов токсичных металлов связывается с
внешними функциональными группами
альбуминов, глобулинов, гемоглобина.
Комплекс металл*белок транспортируется
в печень (рис. 1).
В печени происходит перегруппиров*
ка с образованием комплексов тяжелых
металлов со специфическими белками.
Для кадмия, ртути, цинка таким белком
служит металлотионеин [3].
Металлотионеин, обнаруженный при*
близительно 45 лет назад, играет цент*
ральную роль в обмене и детоксикации
тяжелых металлов и в управлении различ*
ными формами стресса. Это низкомолеку*
лярный белок с молекулярной массой 6500
дальтон, характеризующийся высоким со*
держанием цистеина (около 30%) и отсут*
ствием в молекуле ароматических амино*
кислот. Металлотионеин синтезируется
преимущественно в печени, почках и ки*
шечнике [4].
Структурные исследования молекулы
протеина методом ЯМР выявили 2 метал*
лсвязывающих сайта: первый * высоко
аффинен к цинку, второй * специфичен для
меди (рис. 2). Ионы кадмия и ртути способ*
ны вытеснять цинк и медь из комплексов с
металлотионеином [5].
Способность высокоселективно свя*
зывать определенный металл обеспечива*
ется строением центра связывания. Как
правило, в координацию вступают не толь*
ко аминокислоты, находящиеся рядом в
полипептидной цепи, но также и те амино*
кислоты, которые стерически сближены за
счет вторичной и третичной структур бел*
ка. Прочность связывания иона металла с
активным центром металлотионеина обус*
ловлена не только высоким сродством эле*
ментов второй побочной подгруппы пери*
одической системы с серой, но и совокуп*
ностью стерических и конформационных
факторов. По этой причине константа ус*
тойчивости комплекса металл*металлоти*
онеин весьма высока (для Hg pK = 37*42),
и разрушение его возможно лишь при ус*
ловии деструкции белкового лиганда.
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г.
7878787878
ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006
Рис. 2. Строение молекулы металлотионеина
Связанный в комплекс с металлотио+
неином металл (Cd, Hg) из печени перено+
сится в почки, т.е. образование комплекса
металл+металлотионеин играет гепатопро+
текторную роль. Однако, этот комплекс
селективно накапливается в почках, вызы+
вая их повреждение [6]. Есть основания
полагать, что распад комплекса металл+
металлотионеин происходит в лизосомах
нефроэпителия [7]. При этом повышенные
локальные концентрации металлов способ+
ны привести к повреждениям, не совмес+
тимым с нормальным функционированием
клетки.
Цель нашего исследования:Цель нашего исследования:Цель нашего исследования:Цель нашего исследования:Цель нашего исследования: изуче+
ние индуктивного синтеза металлотионеи+
на при введении неорганических соедине+
ний кадмия и ртути, а также взаимосвязь
между концентрациями металлотионеина и
металлов+токсикантов в органах.
Материалы и методыМатериалы и методыМатериалы и методыМатериалы и методыМатериалы и методы
Экспериментальная часть исследова+
ния проведена на беспородных белых кры+
сах массой 180+200 г в сериях острого,
подострого и субхронического введения
солей ртути и кадмия внутрижелудочно в
дозах 0,1 мг/кг (по металлу). В качестве
материала для исследования отбирали
кровь, почки, печень. Содержание метал+
лов в тканях определяли методом ААС с
электротермической атомизацией (для
кадмия) [8] и методом «холодного пара»
(для ртути) [9]. Содержание металлотионе+
инов (МТ) определяли по разработанному
нами методу [10].
РезульРезульРезульРезульРезультаты и их обсуждениетаты и их обсуждениетаты и их обсуждениетаты и их обсуждениетаты и их обсуждение
На рис. 3. представлены данные о
накоплении металлов в ткани печени при
ежедневном внутрижелудочном введении
солей кадмия и ртути в дозе 0,1 мг/кг (по
металлу). Как видно из представленных
данных, накопление кадмия в печени про+
исходит значительно сильнее, чем ртути.
При этом накопление ртути в ткани печени
практически не зависит от типа неоргани+
ческого соединения.
В то же время, накопление ртути в
почках происходит значительно сильнее,
чем кадмия. Возможно именно особенно+
сти перераспределения тяжелых металлов,
а также существование специфических
лизосомальных механизмов разрушения
комплексов кадмия и ртути с металлотио+
неином, реализующихся в клетках нефро+
эпителия проксимальных канальцев, спо+
собствует более быстрому выведению рту+
ти из организма по сравнению с кадмием.
Как следует из литературных данных, под+
твержденных нашими собственными ис+
следованиями [11], уже через 2 недели
после острого отравления содержание рту+
ти в крови практически не отличается от
нормального, в то время, как после остро+
го отравления кадмием повышенные уров+
ни металла в крови регистрируются в те+
чение многих месяцев.
Изучена индукция металлотионеинов
в печени лабораторных животных при од+
нократном введении эквимолярных коли+
честв хлоридов кадмия и ртути (26 ммоль/
л). Животных выводили из эксперимента
декапитацией под эфирным наркозом че+
рез 24 часа после в/ж введения солей.
Измерение количества металлотионеина
проводили кадмиевым методом, который
был модифицирован нами [10]. При этом
выяснено, что в этих условиях ртуть явля+
ется более сильным индуктором металло+
тионеина, чем кадмий. Расхождения в ли+
тературных данных относительно способ+
ности кадмия и ртути индуцировать синтез
металлотионеина [12, 13] связаны, по на+
шему мнению, с рядом причин:
1. различием методов определения МТн;
2. кинетическими факторами (макси+
мальные концентрации МТн при индук+
ции кадмием и ртутью достигаются в
печени через разное время после вве+
дения).
3. различным связыванием ионов кадмия
и ртути с молекулой МТн, как по стехи+
ометрическому соотношению, так и по
местам связывания.
Как описано в литературе, для воз+
никновения токсической нефропатии дос+
таточно однократного введения комплекса
ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г.
7979797979
Рис. 3. Содержание металлов в ткани печени крыс при разных сроках
экспозиции.
0
2
4
6
8
10
12
14
0 5 10 15 20 25 30
Дни эксперимента
м
кг
/г
Кадмий хлорид
Ртуть хлорид
Ртуть фосфат
Ртуть нитрат
Рис. 4. Содержание металлов в ткани почек крыс при разных сроках суб-
хронической затравки в дозе 0,1 мг/кг.
0,050
0,550
1,050
0 5 10 15 20 25 30
Дни эксперимента
м
кг
/г
Кадмий хлорид
Ртуть хлорид
Ртуть фосфат
Ртуть нитрат
0,09
0,14
0,19
0,24
0 5 10 15 20 25 30
Дни эксперимента
м
кг
/г
Ртуть хлорид
Ртуть фосфат
Ртуть нитрат
Cd+МТн по сравнению с 30+суточным
введением неорганической соли кадмия
[14, 15]. Исходя из химических свойств
кадмия и ртути, констант устойчивости
комплексных соединений с другими лиган+
дами, содержащими серу, можно предпо+
ложить, что прочность связывания и мак+
симальное число связанных атомов на одну
молекулу белка будет выше в случае рту+
ти. Однако, эти вопросы не изучены, и тре+
буют дополнительных исследований.
Выводы:Выводы:Выводы:Выводы:Выводы:
1. Специфические металлотранспортные
белки — металлотионеины — играют
решающую роль в накоплении, пере+
распределении и выведении кадмия и
ртути. Введение солей этих металлов
вызывает индуктивный синтез метал+
лотионеинов в печени.
2. Более быстрое выведение ртути может
обеспечиваться преимущественным
перераспределением комплекса Hg+
МТ в почки, где существуют оптималь+
ные условия для его распада в лизосо+
мах.
3. Металлотионеин обеспечивает направ+
ленный транспорт ртути и кадмия в
почки, что ведёт, с одной стороны, к
увеличению элиминации тяжёлых ме+
таллов из организма, а с другой — к
созданию в почечных канальцах повы+
шенных концентраций Hg и Cd, что
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 2 (4), 2006 г.
8080808080
ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE # 2 (4), 2006
обусловливает повреждение нефронов
и создаёт условия для развития токси+
ческих нефропатий.
ЛитератураЛитератураЛитератураЛитератураЛитература
1. Foulkes EC. Metallothionein and
glutathione as determinants of cellular
retention and extrusion of Cd and Hg //
Life Sci., 1993. – Vol. 52. – P.1617–1620.
2. Большой Д.В., Пыхтеева Е.Г., Шафран
Л.М. Тяжелые металлы – извечная про+
блема ток+сикологии // Здоровье и ок+
ружающая среда: Сборник научных
трудов к 75+летию НИИ санитарии и
гигиены. – Минск, 2002. + С. 116+121.
3. Kagi J.H.R. Overview of Metallothioneins
// Meth. Enzymol., 1991. – Vol. 205. – P.
613+626.
4. Lichtlen P., Schaffner W. Putting its fingers
on stressful situations: the heavy metal+
regulatory transcription factor MTF+1 //
Bioessays, 2001. – Vol. 23. – No. 11. – P.
1010 + 1017.
5. Reeves PG, Rossow KL. Zinc+and/or
cadmium+induced intestinal
metallothionein and copper metabolism in
adult rats // J. Nutr. Biochem., 1996. –
Vol. 7. – P. 128+134.
6. K.Nomiyama, H. Nomiyama, N. Kameda.
Plasma cadmium+metallothionein, a
biological ex+posure index for cadmium+
induced renal dysfunction, based on the
mechanism of its action // Toxicology,
1998. – Vol. 129. + No 2+3. – P. 157+168.
7. Л.М.Шафран, Д.В.Большой. «Эпители+
альная болезнь» как морфофункцио+
нальная основа нефротоксичности рту+
ти. // ІV читання ім. В.В.Підвисоцького:
Материалы научной конференции 26+
27 мая 2005 г., г. Одесса. + С. 16+19.
8. МР 4096+86
9. МВ 10.1+115+2005 „Визначення вмісту
ртуті в об’єктах навколишнього середо+
вища і біологічних матеріалах”
10. Шафран Л.М., Большой Д.В. Пыхтеева
Е.Г. Тимофеева С.В. Роль металлотио+
неинов в биомониторинге загрязнения
окружающей среды тяжелыми метал+
лами // Сб.: “Гигиена населенных
мест”.+ К.: 2000.+Вып. 37. +С. 190+193.
11. Большой Д.В., Пыхтеева Е.Г. Трудности
при определении содержания метал+
лов в био+субстратах лиц, профессио+
нально контактирующих с тяжелыми
металлами. // Актуальні проблеми
гігієни праці, професійної патології і
медичної екології Донбассу: Зб. статей.
+ Донецк: «Каштан», 2005. С. 298+301
12. S.K.Tandon, S.Singh, S.Prasad, N.Mathur.
Hepatic and renal metallothionein
induction by an oral equimolar dose of
zinc, cadmium or mercury in mice // Food
and Chemical Toxicology, 2005. + Vol. 39.
+ No. 6. + P. 571+577.
13. J.D.Park, Y.Liu, C.D.Klaassen. Protective
effect of metallothionein against the
toxicity of cadmium and other metals (1)
// Toxicology, 2001. – Vol. 163. – No. 2+
3. – P. 93+100.
14. M.Murakami, K. Cain, M. Webb.
Cadmium+metal lothionein+induced
nephropathy: a morpho+logical and
autoradiographic study of cadmium
distribution, the development of tubular
damage and subsequent cell
regeneration // Journal of Applied
Toxicology, 1983. – Vol. 3. – No. 5. – P.
237+244.
15. Chan HM, Satoh M, Zalups RK, Cherian
MG. Exogenous metallothionein and renal
toxicity of cadmium and mercury in rats /
/ Toxicology, 1992. – Vol. 76. – Iss. 1. –
P. 15+26.
РезюмеРезюмеРезюмеРезюмеРезюме
РОЛЬ МЕТАЛОТІОНЄЇНА В РОЗВИТКУ
ТОКСИЧНИХ НЕФРОПАТІЙ
Шафран Л.М., Пихтєєва О.Г.,
Большой Д.В.
У реалізації нефротоксичної дії важких
металів важлива роль належить транспор+
тним білкам. Ця роль показана на прикладі
металотранспортного білка металотіонеїна.
Металлотіонєїн несе відповідальність як за
гепатопротекторну, так і за нефротоксичну
дію.
SummarySummarySummarySummarySummary
THE ROLE OF METALLOTHIONEIN IN
DEVELOPMENT OF TOXIC NEPHROPATHIES
Shafran L.M., Pykhteeva E.G., Bolshoy D.V.
The role of transport proteins in
realization of nephrotoxic action of heavy
metals is high. This role is shown at the
example of specifid protein metallothionein
transport. Metallothionein is responsible both
for hepatoprotective and for nephrotoxic
effects.
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-22913 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1818-9385 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T16:11:27Z |
| publishDate | 2006 |
| publisher | Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Шафран, Л.М. Пыхтеева, Е.Г. Большой, Д.В. 2011-07-01T11:08:21Z 2011-07-01T11:08:21Z 2006 Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий / Л.М. Шафран, Е.Г. Пыхтеева, Д.В. Большой // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2006. — № 2. — С. 76-80. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. 1818-9385 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/22913 546.47.3.96:616.61.612.017.4 У реалізації нефротоксичної дії важких металів важлива роль належить транспортним білкам. Ця роль показана на прикладі металотранспортного білка металотіонеїна. Металлотіонєїн несе відповідальність як за гепатопротекторну, так і за нефротоксичну дію. The role of transport proteins in realization of nephrotoxic action of heavy metals is high. This role is shown at the example of specifid protein metallothionein transport. Metallothionein is responsible both for hepatoprotective and for nephrotoxic effects. ru Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України Актуальні проблеми транспортної медицини Экспериментальные исследования Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий Роль металотіонєїна в розвитку токсичних нефропатій The role of metallothionein in development of toxic nephropathies Article published earlier |
| spellingShingle | Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий Шафран, Л.М. Пыхтеева, Е.Г. Большой, Д.В. Экспериментальные исследования |
| title | Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий |
| title_alt | Роль металотіонєїна в розвитку токсичних нефропатій The role of metallothionein in development of toxic nephropathies |
| title_full | Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий |
| title_fullStr | Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий |
| title_full_unstemmed | Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий |
| title_short | Роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий |
| title_sort | роль металлотионеина в развитии токсических нефропатий |
| topic | Экспериментальные исследования |
| topic_facet | Экспериментальные исследования |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/22913 |
| work_keys_str_mv | AT šafranlm rolʹmetallotioneinavrazvitiitoksičeskihnefropatii AT pyhteevaeg rolʹmetallotioneinavrazvitiitoksičeskihnefropatii AT bolʹšoidv rolʹmetallotioneinavrazvitiitoksičeskihnefropatii AT šafranlm rolʹmetalotíonêínavrozvitkutoksičnihnefropatíi AT pyhteevaeg rolʹmetalotíonêínavrozvitkutoksičnihnefropatíi AT bolʹšoidv rolʹmetalotíonêínavrozvitkutoksičnihnefropatíi AT šafranlm theroleofmetallothioneinindevelopmentoftoxicnephropathies AT pyhteevaeg theroleofmetallothioneinindevelopmentoftoxicnephropathies AT bolʹšoidv theroleofmetallothioneinindevelopmentoftoxicnephropathies |