Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса

Наведений огляд даних наукової літератури та аналіз власних експериментальних досліджень, які присвячені вивченню патофізіологічних механізмів розвитку спонтанних судом в умовах пілокарпін індукованого епілептичного статусу. Йдеться про те, що патофізіологічні механізми хронічної судомної активності...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Published in:Актуальні проблеми транспортної медицини
Date:2009
Main Authors: Вастьянов, Р.С., Копьёва, Н.В.
Format: Article
Language:Russian
Published: Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України 2009
Subjects:
Online Access:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23100
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса / Р.С. Вастьянов, Н.В. Копьёва // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2009. — № 3. — С. 135-145. — Бібліогр.: 48 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
_version_ 1859611412426391552
author Вастьянов, Р.С.
Копьёва, Н.В.
author_facet Вастьянов, Р.С.
Копьёва, Н.В.
citation_txt Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса / Р.С. Вастьянов, Н.В. Копьёва // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2009. — № 3. — С. 135-145. — Бібліогр.: 48 назв. — рос.
collection DSpace DC
container_title Актуальні проблеми транспортної медицини
description Наведений огляд даних наукової літератури та аналіз власних експериментальних досліджень, які присвячені вивченню патофізіологічних механізмів розвитку спонтанних судом в умовах пілокарпін індукованого епілептичного статусу. Йдеться про те, що патофізіологічні механізми хронічної судомної активності при її індукції пілокарпіном нагадають такі при розвитку кіндлінг спричиненої хронічної епілептичної активності з одним із ключевих утворень в гіпокампі. Автори висловлюють проте, що подальше дослідження патофізіологічних механізмів пілокарпін індукованих спонтанних судом потребує системного підходу. Розробка системного підходу виявлятиме активацію ендогених захиснихмеханізмів мозку, які мають протисудомну активність. The review of literature data and original experimental investigation results are given dedicated to spontaneous seizures pathophysiological mechanisms investigation in conditions of pilocarpine induced status epilepticus. One could see that pilocarpine provoked seizure activity pathophysiological mechanisms are the same in case of kindling induced epileptiform activity with the hippocampus as the key structure. The forthcoming investigation of pilocarpine induced spontaneous seizure needs systemic approach that means endogenous brain defensive system activation.
first_indexed 2025-11-28T12:33:09Z
format Article
fulltext ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 135135135135135 Актуальность темы Одной из причин недостаточной эффективности лечения больных эпилеп: сией является недостаточная изучен: ность патогенеза эпилептического синд: рома. Исследование механизмов разви: тия эпилептической активности (ЭпА) в мозге преследует основные цели: изуче: ние механизмов развития эпилепсии и избыточного распространения ЭпА в мозге, а также экспериментальную раз: работку и клиническое тестирование но: вых методов комплексного лечения хро: нической ЭпА [1, 2]. Для успешного ре: шения этих задач необходимы адекват: ные модели ЭпА, соответствующие ос: новным клиническим формам заболева: ния и, в особенности, хроническому её течению. В последние годы основное наше внимание уделялось исследованию пато: физиологических механизмов пилокар: пиновой (ПЛ) модели эпилепсии, в особенности её ранней/острой стадии [3, 4]. Цель работы – анализ данных относи: тельно патогенетических механизмов спонтанных судорог (СС) при ПЛ:вызван: ном эпилептическом статусе (ЭС). 1. Значение холинергических механизмов в модуляции ЭпА В последние годы всё большее вни: мание привлекают экспериментальные и лабораторно:клинические исследования взаимосвязи холинергических механиз: мов мозга с проявлениями различных видов активностей в ЦНС. В этой связи наш интерес привлекает участие холи: нергических механизмов в эпилептогене: зе [5, 6], что связано с показанной кли: нико:экспериментальной аналогией между холинергическими моделями и некоторыми нозологическими формами эпилепсии у людей [7, 8]. После введе: ния животным агонистов мускариновых рецепторов у них развивается эпилепти: формные проявления, аналогичные тако: вым при височной эпилепсии у людей, включая, к примеру, латентную фазу, а также самопроизвольные клонические судороги [7]. Интерес в нейробиологическом от: ношении вызывает функциональная роль ацетилхолина (АЦХ) в регуляции функци: ональной активности ЦНС. Известно, что АЦХ, его аналоги и ингибиторы ацетил: холинэстеразы оказывают просудорож: ные эффекты при внутримозговых мик: роинъекциях [9] либо при системном введении [5]. Внутриамигдалярное [10] и внутригиппокампальное [5, 11] введение агонистов мускариновых холинергичес: ких рецепторов вызывает у крыс пове: денческие и ЭЭГ:корреляты лимбических судорог [11], сопровождающихся значи: тельными участками поражения мозга, аналогичного таковому при введениях каиновой [12] и фолиевой кислоты [10], а также, что особенно важно, при иссле: довании мозга пациентов, умерших от эпилепсии [13]. Эти данные позволяют предполагать, что нарушение функцио: нирования холинергической системы в ЦНС может способствовать формирова: нию эпилептиформной активноcти в лим: бических структурах. С другой стороны, многочисленные данные свидетельству: ют о вовлечении холинергических меха: низмов в регуляцию мнестических про: УДК 615.213.015.2 ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ХРОНИЧЕСКОЙ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИ ПИЛОКАРПИН8ВЫЗВАННОГО ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО СТАТУСА Вастьянов Р.С., Копьёва Н.В. Одесский государственный медицинский университет Ключевые слова: ацетилхолин, пилокарпин, эпилептический статус, хроническая суC дорожная активность, спонтанные судороги, системный подход, патофизиологичесC кие механизмы АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 136136136136136 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 цессов, а также патофизиологические механизмы болезней Альцгеймера и Ген: тингтона. Показано также регуляция под их влиянием настроения и в целом пове: дения человека [14]. Все вопросы о тесном взаимодей: ствии холинергической системы и эпи: лептогенеза были окончательно сняты после того, как удалось установить три основополагающих фактора: во:первых, развитие хронической ЭпА после внутри: мозговых введений АЦХ, его аналогов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы [15]. Во:вторых, атропин тормозил развитие электростимуляционного киндлинга мин: далины у крыс [16] и, в:третьих, повыше: ние концентрации АЦХ в ЦСЖ пациентов после судорог [17]. Следовательно, сис: темное и внутриамигдалярное введение животным холиномиметиков, наряду с бикукуллин:, пентилентетразол:, пикро: токсин:, и электрошоковыми моделями судорог [17, 18], а также генетическими моделями эпилепсии [18], может иметь применение в качестве различных адек: ватных моделей хронического эпилепто: генеза и быть полезным для исследова: ния патофизиологических механизмов височной эпилепсии [5, 11]. Одной из используемых холинерги: ческих моделей хронической ЭпА стали судороги, вызываемые агонистом М:хо: линорецепторов (преимущественно, под: типов М 1 :М 5 ) пилокарпином. В исследо: ваниях, выполненных в лаборатории Cavalheiro, показано, что системное и внутрижелудочковое введение ПЛ в боль: ших дозах (300:400 мг/кг – ED 50 284 мг/кг) вызывает поведенческие и элект: рографические судорожные проявления у крыс и мышей [5]. Проблемой этой мо: дели является высокая летальность жи: вотных, которая составляет от 28% [6] до 85% у крыс линии Sprague:Dowley [19]. Большая часть животных погибала на протяжении 1:24 часа после введения ПЛ в течение продолжающегося ЭС. Пилокарпин при системном введе: нии вызывает последовательные пове: денческие и электрографические изме: нения, которые могут быть разделены на три периода [6, 7, 12, 20, 21]: 1) острый период ЭС, который может длиться до 24 ч; 2) латентный период с прогрессивной нормализацией ЭЭГ и поведения, который длится в пределах от 4 до 44 дней; 3) хронический период со спонтанными повторяющимися судорогами 3:5 раз в неделю (они напоминают ком: плексные парциальные судороги у людей). Электрографический анализ судо: рожной активности, индуцированной с помощью ПЛ у крыс, показал, что первые проявления ЭпА появлялись в гиппокам: пе раньше, чем в миндалине и неокортек: се [5, 11]. В противоположность этим данным, ЭпА у крыс после введения как ПЛ, так и сочетания лития:ПЛ, начина: лась в вентральных отделах переднего мозга, в частности, в вентральном отде: ле бледного шара и/или n.accumbens [19]. Было показано, что энторинальная кора является структурой мозга, ответ: ственной за инициацию ЭпА при введе: нии ПЛ, поскольку именно её афферен: ты в поле СА 1 гиппокампа осуществляют надежный тормозный контроль легковоз: будимых коллатералей Шаффера поля СА 3 [22]. Таким образом, анализ приведен: ных данных позволяет прийти к заключе: нию, что модель ПЛ:индуцированных су: дорог у крыс, представляющая собой модель парциальных судорог с последу: ющей вторичной генерализацией, ЭС, развитием СС, является весьма адекват: ной для исследования патофизиологи: ческих механизмов развития и прекра: щения ЭпА. Основным моментом ЭС, вызывае: мого ПЛ, является его связывание с ре: цепторами постсинаптических мембран. Источником эпилептогенеза при этом становится гипервозбудимость зубчатой извилины гиппокампа. Однако, начиная с момента, когда этот тест был предложен, ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 137137137137137 и с его помощью были проверены все известные противосудорожные сред: ства, собственно механизм инициации судорог ПЛ остается неясным. Действи: тельно, за развитие ЭС отвечают M l :хо: линорецепторы, oни же участвуют в дол: говременных эффектах : проявлении последующих СС. Окончательно их учас: тие доказано опытами с нокаутом гена M l :рецепторов на мышах, у которых не удается вызвать ПЛ:вызванный ЭС [23]. Сведения, полученные в опытах с введеним нейротоксинов, уточнили по: следствия реорганизации специфичес: ких нейрохимических межнейронных свя: зей гиппокампа. Септальный вход в гип: покамп является холинергическим, по: этому при введении холинотоксин 192 IgG:saporin (300 нГ) в септум было пока: зано разрушение септогиппокампальных связей, что позволило доказать наруше: ние связи М 1 :мускариновых рецепторов с G:белками[24]. У крыс после введения ПЛ аксо: нальные коллатерали поля СА 1 гиппокам: па входят в strata piramidale и radiatum, обеспечивая таким образом морфологи: ческий субстрат для последующего само: произвольного и возвратного возбужде: ния [25]. В данных условиях многократ: но усиливаются проекции из субикулума в поле СА 1 гиппокампа [26]. Следователь: но, нельзя исключать полисинаптический механизм распространения возбуждения вследствие применения ПЛ, включающий в себя инициацию возбуждения в меди: альной части энторинальной коры и его последующее распространение по абер: рантым коллатералям между самой энто: ринальной корой, субикулумом и полем СА 1 гиппокампа [22, 25, 26]. Таким образом, промежуточным выводом может явиться то, что ПЛ мо: дель хронических судорог имеет выра: женную стадийность. Начальные её ста: дии являются экспериментальной моде: лью височной эпилепсии, важнейшим патофизиологическим механизмом кото: рой является гиперактивация гиппокам: па с последующим избыточным распро: странением эпилептиформной активно: сти. Дополнительно к этому, ПЛ непос: редственно тормозит активность ГАМК: ергической системы гиппокампа, снижая до минимума высвобождение ГАМК [27]. Это интересно, учитывая то, что в усло: виях блокирования активности ГАМК А системы отмечается гипервозбудимость различных участков мозга [28]. Практи: чески во всех экспериментальных моде: лях височной эпилепсии гипервозбуди: мость срезов гиппокампа является след: ствием блокады ГАМК А :обусловленного торможения [28], что было подтвержде: но на срезах гиппокампа мозга людей на аутопсии [29]. Меньше внимания уделялось изуче: нию хронической стадии ПЛ:вызванного ЭС, характеризующейся возникновением СС. На это обращают внимание авторы, отмечая недостаточную противосудо: рожную эффективность новейших проти: восудорожных препаратов [21, 30]. Дан: ная стадия исследуемой модели являет: ся важной в аспекте исследования её патофизиологических механизмов, что сможет дать ответ о морфологических субстратах дальнейшего распростране: ния ЭпА в мозге, возможности тестиро: вать эффекты противосудорожных пре: паратов в данном временном отрезке судорожного синдрома. Это сможет ока: зать влияние на разработку новых экспе: риментальных схем коррекции данного патологического состояния. Особо сле: дует отметить важность исследования морфологических, поведенческих и элек: трографических коррелятов данной ста: дии ПЛ:вызванного ЭС. 2. Стадия спонтанных судорог в условиях модели ПЛ8вызванного ЭС Первые СС у крыс и мышей, выжив: ших после ЭС, обычно появлялись в те: чение 5:10 дней после его индукции [5, 11]. Они соответствовали интенсивности судорог в 4:5 баллов и продолжались в течение нескольких недель. Авторы сде: лали вывод, что ПЛ модель хронических самопроизвольных судорог пригодна для исследования патофизиологических ме: АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 138138138138138 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 ханизмов, сделав особенный акцент именно на спонтанности возникающих судорог [8]. При исследовании поведения крыс в стадии хронических самопроизвольных судорог показано, что несмотря на вов: лечение в судорожный процесс всего мозга крысы демонстрировали умерен: но активное поведение : жевание, дви: гательную активность, способность реа: гировать на тактильные и акустические стимулы [31]. Это контрастирует с их поведением во время начальной, острой стадии ЭС, когда у животных преимуще: ственно отмечаются постоянные клонусы мышц шеи и конечностей [32]. По всей видимости, высокая частота генерирова: ния корковых потенциалов в хронической стадии ПЛ:вызванного ЭС не позволяет сформировать нормальный двигатель: ный ответ структурам продолговатого и спинного мозга, однако, делает возмож: ным генерацию локальных рефлексов. Это предположение подтверждает тот факт, что более медленная электрогра: фическая активность мозга крыс во вре: мя начальной стадии ПЛ:вызванного ЭС положительно коррелирует с возрастани: ем тяжести судорог, увеличением ампли: туды мышечных сокращений и потерей рефлекторной активности [31]. Следует добавить, что ранние (судорожные) ста: дии ЭС характеризуются ЭЭГ трансфор: мацией от постоянного уровня спайкооб: разования к генерированию периодичес: ких эпилептиформных потенциалов, ко: торые представляют собой ритмические генерализованные мономорфные высо: коамплитудные спайк:волновые комп: лексы, разделенные эпизодами отсут: ствия активности на ЭЭГ. Причины таких изменений в ЭЭГ в течение раннего и отсроченного периодов ПЛ:вызванного ЭС неизвестны [31]. В самых отдаленных временных интервалах хронической стадии ПЛ: выз: ванного ЭС крысы просто “замирают”, прекращая демонстрировать любые воз: можные виды поведенческих реакций. Анатомический субстрат судорог в это время, как показали исследования с 2: диоксиглюкозой, значительно ограничен по сравнению с острой стадией, и лока: лизован преимущественно в лимбичес: кой системе [31]. Множество других уча: стков мозга, включая прецентральную моторную кору, демонстрируют выражен: ный гипометаблизм, сопоставимый со степенью поражения мозга. По мнению авторов, этот процесс способствует раз: рыву связей между “моторными генера: торами” и “субстратом судорог”, чем и объясняется урежение эпизодов судорог с течением времени. Интересным является вопрос, какая структура мозга ответственна за возник: новение отсроченных самопроизвольных конвульсий в хронической стадии ПЛ ЭС? Важную роль гиппокампа в механизмах отсроченных судорог при ЭС подтверди: ли молекулярные исследования по изу: чению роли белка кластерина, участвую: щего в гибели нейронов гиппокампа. ЭС, вызванный электрической стимуляцией, способствовал существенному увеличе: нию м:РНК кластерина в астроцитах в гиппокампе спустя 24 ч. Ранняя индукция м:РНК кластерина отмечалась в грану: лярных клетках зубчатой извилины, кото: рые выжили после ЭС. В нейронах CA 1 , погибших после ЭС, наблюдалось незна: чительное количество м:РНК кластерина. В противоположность количеству м:РНК, обильная иммунореактивность на сам кластерин была обнаружена в пирамид: ных нейронах CA 1 и нейронах хилуса зуб: чатой извилины (причем обе эти клеточ: ные популяции погибли вследствие ЭС), но не в гранулярных клетках зубчатой извилины. Вероятно, в условиях ЭС кла: стерин поглощается гибнущими впослед: ствии нейронами гиппокампа [33]. На протяжении 2:70 недель после индукции ПЛ:вызванного ЭС при иссле: довании каудального отдела гиппокампа наблюдали прогрессирующее врастание мшистых волокон в молекулярный слой. Через 10 недель и более (что по време: ни соответствовало стадии отсроченных СС) авторы отмечали более плотную ин: ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 139139139139139 нервацию гиппокампа. Тонкие коллатера: ли мшистых волокон формировали аксо: нальные сплетения внутри внутренней трети молекулярного слоя. При более выраженном росте мшистые волокна достигали наружной трети молекулярно: го слоя. Внутренняя треть зубчатого мо: лекулярного слоя содержала большое количество терминалей мшистых воло: кон. Так авторы показали усиленный рост моховидных волокон гиппокампа и фор: мирование синапсов после ПЛ:вызван: ного ЭС у крыс в качестве одного из воз: можных механизмов возникновения са: мопроизвольных судорог [34]. Для изучения механизмов генери: рования эпилептиформных разрядов in vitro [35] стимулировали коллатерали Шаффера на комбинированных гиппо: кампально:парагиппокампальных срезах. Показано, что cрезы генерировали раз: ные типы эпилептиформных разрядов: первый : первичный разряд последей: ствия, который начинался непосред: ственно после окончания серии стимуля: ции и прогрессировал по амплитуде и продолжительности по мере продолже: ния стимуляции, достигая максимума к 3: 5 серии. После развития первичного раз: ряда последействия начинал проявлять: ся вторичный разряд последействия с латентным периодом 2:5 мин после 3:6 серий стимуляций, который прогресси: ровал по амплитуде и продолжительнос: ти, доходя до продолжительности более 30 мин. После развития вторичного раз: ряда последействия 65:70% срезов гене: рировали продолжительную, спонтанную, самоподдерживающуюся ЭпА. Такая ЭС активность состояла из повторяющихся спонтанных, подобных иктальным разря: дам продолжительностью 3:5 мин с ин: тервалом между собой менее 15 мин и длилась в течение нескольких часов. Внутриклеточные записи активности ней: ронов СА 3 позволили выявить клеточные корреляты ЭС:активности: иктальный разряд на клеточном уровне иницииро: вался значительной деполяризацией, сопровождаемой тонической генерацией потенциалов действия; по мере развития иктального разряда продолжалось паде: ние величины мембранного потенциала, вслед за чем происходила стабилизация деполяризованного состояния, завер: шавшаяся постепенной реполяризацией, сопровождавшейся фазической генера: цией потенциала действия. Второй тип продолжительной самоподдерживаю: щейся ЭпА был отмечен у 5:10% срезов. Этот тип ЭпА развивался как увеличение продолжительности вторичного разряда последействия до 30:120 минут по мере продолжения стимуляции [35]. По данным многочисленных иссле: дований, структурой, ответственной за возникновение СС в условиях ЭС различ: ного генеза (каинатного, пикротоксино: вого, пилокарпинового, электрического и др.), является вентральный гиппокамп, что было подтверждено нами [36]. Эти и другие данные о важной роли гиппокампа в инициации СС в отсрочен: ной стадии ЭС, в том числе и вызванно: го при помощи введения ПЛ, позволили обосновать новую модель отсроченных судорог при ЭС путем электрической стимуляции перфорантного пути гиппо: кампа [37]. Показано, что электрическая стимуляция перфорантного пути гиппо: кампа способствует развитию хроничес: кой ЭпА, формированию самопроизволь: ных судорог и предположили, что их па: тофзиологические механизмы могут быть аналoгичны таковым при формировании самопроизвольных судорог при кинд: линг:феномене с преимущественным нарушением ГАМК В :ергической нейро: трансмиссии. Следовательно, отсроченные СС в условиях ЭС не имеют определенной видовой, временной, а также модельной зависимости, поскольку могут быть выз: ваны при электрических стимуляциях структур мозга, а также вследствие вве: дения некоторых химических субстанций. Как правило, их возникновению предше: ствуют т.н. острые судороги, которые имеют более выраженную интенсивность и различные биохимические, поведен: АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 140140140140140 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 ческие, морфологические и электрогра: фические критерии. Интересующие нас самопроизвольные судороги представ: ляют собой модель резистентной хрони: ческой эпилепсии и являются менее изу: ченными по сравнению с острыми судо: рожными реакциями. Из приведенных выше данных мож: но заключить, что одними из механизмов их развития являются нарушение фарма: кологии ГАМК:бензодиазепин:хлор: ионофорного комплекса, следствием чего стало критическое снижение актив: ности тормозной ГАМК:ергической сис: темы, развитие выраженных морфологи: ческих изменений по апоптотическому механизму в гиппокампе, аутофосфори: лирование кальмодулин:киназы II, дли: тельная потенциация возбуждаюших си: напсов [38] и некоторые другие. К числу нейропатофизиологических механизов ПЛ:вызванной хронической эпилепсии, помимо названных выше, можно отнести модификацию синапти: ческой эффективности, рост новых ней: ритов и синаптогенез, установление но: вых связей и новых нервных сетей, а так: же потерю вследствие дегенерации ней: ронов ранее сформированных нервных кругов и сетей [20]. При этом происхо: дит переорганизация мозга, причем не только мшистых афферентов, но и свя: зей миндалины и других лимбических структур мозга: суммарно этот процесс называется ‘rewiring the brain’ [14]. К чис: лу возможных механизмов, способных оказать противосудорожнoе действие в условиях этой модели, следует отнести нейрофизиологическую и нейрохимичес: кую противосудорожную защиту мозга, которая имеет в том числе и нейропеп: тидную природу [39, 40]. Анализ имеющихся данных показал, что модель ЭС, вызываемая ПЛ, характе: ризуется, кроме острых судорог, еще и стадией отсроченных СС, набюдаемых в среднем через 15:44 дней после введе: ния конвульсанта. Данная модель ЭС является экспериментальным отображе: нием височной эпилепсии у человека, включает в себя ряд физиологических, морфологических и биохимических нару: шений в лимбической системе мозга. Преимущественному поражению при этом подвергаются образования гиппо: кампа, что, впрочем, сегодня оспарива: ется некоторыми учеными. Следователь: но, нам представляется актуальным ис: следование патофизиологических меха: низмов отсроченных СС в условиях ПЛ: вызванной хронической модели ЭпА у крыс, что может помочь в понимании нейропатофизиологических механизмов данного патологического состояния и явиться необходимым в эксперименталь: ной разработке методов лечения резис: тентных эпилептических приступов. 3. Нарушения поведения у крыс во время спонтанных судорог С фундаментальной точки зрения модель отсроченных СС интересна тем, что у людей с хронической эпилепсией ча: сто отмечаются нарушения поведения – эпизоды повышенной возбудимости, аг: рессивности, депрессивные состояния и др. [41]. Иногда подобного рода наруше: ния поведения, которые практически ни: когда не диагностируются специалистами, являются единственными предшественни: ками острых судорожных состояний, что подчеркивает важность изучения отмечен: ного раздела в эпилептологии. В наших исследованиях был под: твержден факт развития СС у крыс через 20:25 дней после введения ПЛ [36]. Во время СС у животных отмечалась редук: ция двигательной активности и отсут: ствие исследовательского поведения в тесте «открытое поле», активация эмоци: онального поведения. При ретроспектив: ном анализе поведения животных уста: новлено, что отмеченные изменения по: ведения отмечались только у тех крыс, у которых отмечались СС: следовательно, зарегистрированные изменения поведе: ния являются специфическими в аспек: те дальнейшего развития хронических СС, и подробное исследование их пато: физиологических механизмов будет спо: собствовать изучению патогенеза хрони: ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 141141141141141 ческого судорожного синдрома. С практической точки зрения привле: кателен факт изменения эмоционального поведения у крыс со СС. Интерес специа: листов вызывает вопрос, исчезают или остаются эмоциональные нарушения у пациентов после прекращения судорож: ных реакций? Разные взгляды существуют на решение вопроса относительно необхо: димости адекватной терапии эмоциональ: ных расстройств у пациентов при височно: долевой эпилепсии [41, 42]. Мы изучили особенности изменений эмоционального поведения в динамике развития СС при их индукции пилокарпином. Для определения преобладания агрессивного или защитно: го типов исследованного поведения были выяснены особенности эмоционального поведения крыс при воспроизведении кон: фликтных ситуаций. Показано, что в усло: виях ПЛ:вызванного хронического эпилеп: тогенеза у крыс, у которых развиваются СС, возрастает сопротивление при попыт: ке взятия их в руки (рис. 1), а также возра: стает выраженность исследовательского поведения в тесте радиального поднятого лабиринта (рис. 2). Выявлено, что разви: тие СС характеризуется определенной ди: намикой эмоционального поведения, на: правленного на усиле: ние чувства страха [43]. Последний вывод соотносится с анало: гичным у киндлинго: вых крыс [44]. В условиях изу: чаемой модели ЭпА была исследована динамика формиро: вания когнитивных дисфункций как од: ной из особенностей исследованной моде: ли хронического су: дорожного синдрома. У крыс со СС форми: руются когнитивные нарушения, которые проявлялись ухудше: нием формирования условного рефлекса, невозможностью его сохранения, а также его более быст: рым угасанием. Развитие СС не прекра: щает, а продолжает дальнейшее форми: рование когнитивных дисфункций. Фор: мирование когнитивных дисфункций, наряду с показанными выше нарушения: ми иных типов поведения, по всей види: мости, свидетельствует об адекватности используемой модели соответствующе: му клиническому состоянию. Исследование патофизиологичес: ких механизмов ПЛ:вызванных СС требу: ет дальнейшего комплексного системно: го подхода. По всей видимости, выявлен: ные нами нарушения поведения являют: ся характеристикой интериктального пе: риода, который предшествует непосред: ственному развитию СС. С точки зрения концепции причинно:следственных отно: шений в патологии [45] логично заметить также вклад патоморфологических, гис: топатологических, патобиохимических и нейродегенеративных нарушений нейро: нов и глиальных элементов подкорковых образований – преимущественно лимби: ческой системы – и коры мозга в форми: рование хронической стадии ПЛ:вызван: ного ЭС. В этом случае развитие СС и их *** * * * 0 1 2 3 4 5 6 1 5 10 15 20 25 Контроль, n=10 Крысы со СС, n=24 Крысы без СС, n=7 Рис. 1. Изменения показателей сопротивления взятию в руки исследователей у крыс со спонтанными судорогами. По оси абсциссс – дни с момента введения пилокарпина. По оси ординат – абсолютные величины, срединные значения исследуемых показателей со- противления взятию в руки исследователей. Примечания: * - P<0.001 – достоверные различия исследуемых показателей по сравнению с соответствующим показателями у крыс контрольной группы (критерий Крушкалл-Валлиса). АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 142142142142142 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 дальнейшее прогрес: сирование будут спо: собствовать дальней: шему развитию нару: шения исследован: ных типов поведения. При этом разработка комплексных методов коррекции наруше: ний поведения будет представлять собой патогенетический ба: зис для купирования отсроченных СС, что соответствует пред: ставлениям Г.Н. Кры: жановского [46] и А. А. Шандры [1] отно: сительно киндлинго: вых судорог. Говоря о комп: лексных механизмах развития и прекращения хронического эпилептогенеза в целом, заметим, что для непосредственного развития судорог и, в особенности, СС необходим определен: ный минимальный уровень организации мозга, именуемый ‘easy wiring’ [47]. Для понимания патофизиологических меха: низмов хронической стадии ПЛ:вызванных СС и для разработки способов их прекра: щения следует выявить более сложный характер межструктурного взаимодей: ствия образований головного мозга, объе: диненных в специальную нейрональную сеть. Попытки восстановить/нормализо: вать нарушение поведения животных при СС предполагают воздействия на нефунк: ционирующие пока элементы специальной нейрональной сети с целью увеличения ко: личества нормально работающих нейро: нов, синапсов, нейромедиаторов, синтеза новых белковых субстанций и др. [48]. Разработка подобного подхода будет представлять собой активацию эндоген: ных защитных механизмов мозга, облада: ющих противосудорожной активностью. Литература 1. Шандра А. А. Киндлинг и эпилептичес: кая активность / А. А. Шандра, Л. С. Годлевский, А. И. Брусенцов. – Одес: са : Астропринт, 1999. – 191 с. 2. Kryzhanovsky G.N. Some categories of general pathology and biology: health, disease, homeostasis, sanogenesis, adaptation, immunity. New approaches and notions / G. N. Kryzhanovsky // Pathophysiology. : 2004. – Vol. 11. – P. 135:138. 3. Вастьянов Р. С. Зміни поведінки щурів протягом плавання при пілокарпінових судомах / Р. С. Вастьянов, А. А. Олій: ник, О. А. Кащенко // Одеський медич: ний журнал. – 2002. : № 6. – С. 11:15. 4. Кащенко О. А. Зміни біоелектричної активності головного мозку за умов хронічного епілептичного синдрому, викликаного застосуванням пілокарп: іну / О. А. Кащенко, А. А. Олійник, Р. С. Вастьянов // Одеський медичний жур: нал. – 2002. : № 4. – С. 33:37. 5. Cholinominetics produce seizures and brain damage in rats / [W. A. Turski, L. J. Czuczwar, Z. Kleinrok, L. Turski] // Experientia. :1983. – Vol.39. – P. 1408– 1411. 6. Seizure produced by pilocarpine in mice: Behavioural, electroencephalographic * ** ** ****** 0 4 8 12 16 20 24 1 5 10 15 20 25 45 Контроль, n=10 Крысы со СС, n=24 Крысы без СС, n=7 Рис. 2. Динамика исследовательского поведения в тесте радиального поднятого лабиринта у крыс в условиях пилокарпин-вызванных СС. По оси абсциссс – дни с момента введения пилокарпина. По оси ординат – количество попыток вхождения в рукава лабиринта до момента удачной ло- кализации еды. Примечания: * - P<0.05, ** - P<0.01 – достоверные различия исследуемых показателей по сравнению с соответствующим показателями у крыс в течение 1 суток исследования (критерий Крушкалл-Валлиса). ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 143143143143143 and morphological analysis / [W. A. Turski, E. A. Cavalheiro, Z. A. Bortolotto et al.] // Brain Res. : 1984. – Vol. 321. – P. 237–253. 7. Leite J. P. Spontaneous recurrent seizures in rats: An experimental model of partial epilepsy / J. P. Leite, Z. A. Bortolotto, E. A. Cavalheiro // Neurosi. Behav. Rev. : 1990. – Vol. 14. – P. 511–517. 8. Cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of inuactable epilepsy / [L. Turski, C. Ikonomidou, W. A. Turski et al.] // Synapse. : 1989. – Vol. 3. – P. 154–171. 9. Mood and behavioral effects of physostigmine on humans are accompanied by elevations in plasma beta:endorphin and cortisol / [S. C. Risch, R. M. Cohen, D. S. Janowsky et al. ] // Science. : 1980. – Vol. 209, N 4464. – P. 1545:1546. 10. Olney J. W. Kainate:like neurotoxicity of folates / J. W. Olney, T. A. Fuller, T. de Gubareff // Nature. : 1981. – Vol. 292, N 5819. – P. 165:167. 11. Limbic seizures produced by pilocarpine in rats: Behavioural, electroencephalo: graphic and neuropathological study / [W. A. Turski, E. A. Cavalheiro, M. Schwarz et al.] // Behav. Brain Res. : 1983. – Vol. 9. – P. 315–335. 12. Cavalheiro E. A. Long:term effects of intrahippocampal kainic acid injection in rats: a method for inducing spontaneous recurrent seizures / E. A. Cavalheiro, D. A. Riche, G. Le Gal La Salle // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. : 1982. – Vol. 53. – P. 581:589. 13. Corsellis J. A. N. Epilepsy / J. A .N. Corsellis, B. S. Medlrum // Greensfield’s Neuropathology. /Ed. by Blackwood W., Corsellis J.A.N./. –London : Arnold. : 1976. – P. 771:793. 14. Mood and behavioral effects of physostigmine on humans are accompanied by elevations in plasma beta:endorphin and cortisol / [S. C. Risch, R. M. Cohen, D. S. Janowsky et al. ] // Science. : 1980. – Vol. 209, N 4464. – P. 1545:1546. 15. Effects of aminophyline and 2: chloroadenosine on seizures produced by pilocarpine in rats: Morphological and electroencephalographic correlates / [W. A. Turski, E. A. Cavalheiro, C. Ikonomidou et al.] // Brain Res. : 1985. – Vol. 361. – P. 309–323. 16. Paterson S. L. Neurotransmeitter and neuromodulator function in the kindled seizure and state / S. L. Paterson, T. E. Albertson // Prog. Neurobiol. : 1982. – Vol. 19. – P. 237:270. 17. Snead O.C. On the sacred disease: the neurochemistry of epilepsy / O. C. Snead // Int. Rev. Neurobiol. : 1983. – Vol. 24. – P. 93:180. 18. Experimental models of epilepsy / [D. P. Purpura, J. K. Penry, D. Tower et al.]. – New York : Raven Press, 1972. : 750 p. 19. The functional anatomy and pathology of lithium:pilocarpine and high dose pilocarpine seizures / [D. B. Clifford, J. W. Olney, A. Maniotis et al] // Neuroscience. : 1987. – Vol. 23. – P. 953–968. 20. Status epilepticus : новые механизмы и пути торможения (литий:пилокарпино: вая модель) / [С. А Чепурнов, Н. Е. Чепурнова, О. М. Редкозубова, С. А. Саакян] // Успехи физиол. наук. : 2005. : Т. 36, № 1. :С. 68:84. 21. Leite J. P. New insights from the use of pilocarpine and kainate models / J. P. Leite, N. Garcia:Cairasco, E. A. Cavalheiro // Epilepsy Res. : 2002. : Vol. 50. : P. 93:103. 22. Entorhinal cortex entrains epileptiform activity in CA 1 in pilocarpine:treated rats / [C. Wozny, S. Gabriel, K. Jandova et al.] // Neurobiol. Disease. : 2005. – Vol. 19. – P. 451:460. 23. Disruption of the Ml receptor gene ablates muscarinic receptor:depending M current regulation and seizures activity in mice / [S. E. Hamilton, M. D. Loose, M. Qi et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. : 1997. : Vol. 94. : P. 13311:13316. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 144144144144144 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 24. Potter P. E. Lesion of septal:hippocampal neurons with 192 IgG:saporin alters function of M l muscarmic receptors / P. E. Potter, C. Gaughan, Y. Assouline // Neuropharmacol. : 1999. : Vol. 38, N 4. : P. 579:586. 25. Alterations of neuronal connectivity in area CA 1 of hippocampal slices from temporal lobe epilepsy patients and from pilocarpine:treated epileptic rats / [T. N. Lehmann, S. Gabriel, R. Kovacs et al.] / / Epilepsia. : 2000. : Vol. 41, Suppl. 6. – S. 190–194. 26. Fluorescent tracer in pilocarpine:treated rats shows widespread aberrant hippocampal neuronal activity / [T. N. Lehmann, S. Gabriel, A. Eilers et al.] // Eur. J. Neurosci. : 2001. – Vol. 14. – P. 83– 95. 27. Krnjevic K. Disinhibitory action of acetylcholine in the rat’s hippocampus: Extracellular observations / K. Krnjevic, R. J. Reiffenstein, N. Ropert // Neuroscience. : 1981. – Vol. 6. – P. 2465– 2474. 28. Wuarin J. P. Electrographic seizures and new recurrent excitatory circuits in the dentate gyrus of hippocampal slices from kainate:treated rats / J. P. Wuarin, F. E. Dudek // J. Neurosci. : 1996. – Vol. 16. – P. 4438–4448. 29. The functional relationship between antidromically evoked field responses of the dentate gyrus and mossy fiber reorganization in temporal lobe epilepsy patients / [L. M. Masukawa, K. Uruno, M. Sperling et al.] // Brain Res. : 1992. – Vol. 579. – P. 99–127. 30. In vivo study of the effect of valpromide and valnoctamide in the pilocarpine rat model of focal epilepsy / [H. Lindekens, I. Smolders, G. M. Khan et al.] // Pharm. Res. : 2000. – Vol. 17. – P. 1408:1413. 31. Handforth A. Functional mapping of the late stages of status epilepticus in the lithium:pilocarpine model in rat: a 14C:2: deoxyglucose study / A. Handforth, D. M. Treiman // Neuroscience. : 1995. – Vol. 64, N 4. – P. 1075:1089. 32. Handforth A. Functional [14C]2: deoxyglucose mapping of progressive status of status epilepticus induced by amygdala stimulation in rat / A. Handforth, R. F. Ackermann // Brain Res. : 1988. – Vol. 460. – P. 94:102. 33. Hippocampal abnormalities after prolonged febrile convulsion: a longitudinal MRI study / [R. C. Scott, M. D. King, D. G. Gadian et al.] // Brain. : 2003. – Vol. 126. – P. 2551–2557. 34. Okazaki M. M. Hippocampal mossy fiber sprouting and synapse formation after status epilepticus in rats: Visualization after retrograde transport of biocytin / M. M. Okazaki, D. A. Evenson, J. V. Nadler / / J. Compar. Neurol. : 1995. – N 4. – P. 515:534. 35. Long:duration self:sustained epileptiform activity in the hippocampal: parahippocampal slice: A model of status epilepticus / [A. Rafiq, Y.: F. Zhang, R. J. De Lorenzo, D. A. Coulter ] // J. Neurophysiol. : 1995. – N 5. – P. 2028: 2042. 36. Копйова Н. В. Спонтанна судомна ак: тивність за умов пілокарпін:індукова: ного епілептичного статусу: характери: стика моделі / Н. В. Копйова // Досяг: нення біології та медицини. – 2009. – № 1 (13). – С. 17 – 23. 37. Chronic epilepsy with damage restricted to the hippocampus: possible mechanisms / [C. G. Wasterlain, Y. Shirasaka, A. Mazarati, I. Spigelman] // Epilepsy Res. : 1996. – Vol. 26. – P. 255: 265. 38. Shirasaka Y. Chronic epileptogenicity following focal status epilepticus / Y. Shirasaka, C. G. Wasterlain // Brain Res. : 1994. – Vol. 655. – P. 33:44. 39. Годлевский Л. С. Функциональные механизмы антиэпилептической сис: темы мозга / Л. С. Годлевский : Авто: реф. дис. ... докт. мед. наук. – М., 1992. : 40 с. 40. Антиэпилептичеcкая cиcтема / [Г. Н. Крыжанoвcкий, А. А. Шандра, Л. С. Гoдлевcкий, А. М. Мазарати] // Уcпехи ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE #3 (17), 2009 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ № 3 (17), 2009 г. 145145145145145 физиoл. наyк. : 1992. : Т. 23, № 3. : С. 53:77. 41. Marsh L. Psychiatric complications in patients with epilepsy: a review / L. Marsh, V. Rao // Epilepsy Res. – 2002. – Vol. 49. –P. 11 – 33. 42. Strauss E. Ictal and interictal manifestations of emotions in epilepsy / E. Strauss // Handbook of Neuropsychology. : Vol 3 / F. Boller, J. Grafman (Eds)/. : New York : Elsevier, 1989. – P. 315:344. 43. Вастьянов Р. С. Особливості емоційної поведінки щурів в динамиці розвитку пілокарпін:спричинених спонтанних судом / Р. С. Вастьянов, Н. В. Копйова // Укр. мед. альманах. – 2009. – Т. 12, № 1. – С. 28–33. 44. Persistence of the interictal emotionality produced by long:term amygdala kindling in rats / [ L. E. Kalynchuk, J. P. J. Pinel, D. Treit et al. ] // Neuroscience. – 1998. : Vol. 85, N 4. – P. 1311:1319. 45. Causes and consequences of pathogenic processes in evolution: implications from experimental epilepsy in animals / [L. S. Godlevsky, G. van Luijtelaar, A. A. Shandra, A. Coenen] // Med. Hypothesis. : 2002. : Vol. 58, N 3. : P. 237:243. 46. Киндлинг как мoдель фoрмирoвания нарушений пoведения / [Г. Н. Крыжанoвcкий, А. А. Шандра, Л. С. Гoдлевcкий, А. М. Мазарати] // Уcпехи физиoл. наук. : 1990. : Т. 21, № 4. : С. 50:67. 47. Sutula T.P. Kindling, epilepsy, and the plasticity of network synchronization / T. P. Sutula // Kindling 6 / Corcoran M. E. , Moshe S. L. (Eds.). : Springer, 2005. –P. 147:159. 48. Shandra A. A. Epileptic and antiepileptic systems interrelation as the systemic indicator of the complexity of epileptic activity manifestation during kindling / A. A. Shandra, L. S. Godlevsky, R. S. Vastyanov // Pan:Brain Abnormal Neural Network in Epilepsy / Ed. by Feng Ru Tang. – Singapore : Research Signpost, 2009. – P. 99:120. Резюме ПАТОФИЗІОЛОГІЧНІ МЕХАНІЗМИ ХРОНІЧНОЇ СУДОМНОЇ АКТИВНОСТІ В УМОВАХ МОДЕЛІ ПІЛОКАРПІН: ІНДУКОВАНОГО ЕПІЛЕПТИЧНОГО СТАТУСУ Вастьянов Р.С., Копйова Н.В. Наведений огляд даних наукової літе: ратури та аналіз власних експерименталь: них досліджень, які присвячені вивченню патофізіологічних механізмів розвитку спонтанних судом в умовах пілокарпін: індукованого епілептичного статусу. Йдеть: ся про те, що патофізіологічні механізми хронічної судомної активності при її індукції пілокарпіном нагадають такі при розвитку кіндлінг:спричиненої хронічної епілептич: ної активності з одним із ключевих утво: рень в гіпокампі. Автори висловлюють про те, що подальше дослідження патофізіоло: гічних механізмів пілокарпін:індукованих спонтанних судом потребує системного підходу. Розробка системного підходу ви: являтиме активацію ендогених захисних механізмів мозку, які мають протисудомну активність. Summary CHRONIC SEIZURE ACTIVITY PATHOPHYSIOLOGICAL MECHANISMS IN CONDITIONS OF PILOCAPRINE:INDUCED STATUS EPILEPTICUS Vastyanov R.S., Kopyova N.V. The review of literature data and original experimental investigation results are given dedicated to spontaneous seizures pathophysiological mechanisms investigation in conditions of pilocarpine:induced status epilepticus. One could see that pilocarpine: provoked seizure activity pathophysiological mechanisms are the same in case of kindling: induced epileptiform activity with the hippocampus as the key structure. The forthcoming investigation of pilocarpine: induced spontaneous seizure needs systemic approach that means endogenous brain defensive system activation. Впервые поступила в редакцию 15.06.2009 г. Рекомендована к печати на заседании учёного совета НИИ медицины транспорта (протокол № 4 от 10.07.2009 г.).
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-23100
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn 1818-9385
language Russian
last_indexed 2025-11-28T12:33:09Z
publishDate 2009
publisher Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України
record_format dspace
spelling Вастьянов, Р.С.
Копьёва, Н.В.
2011-07-02T18:50:55Z
2011-07-02T18:50:55Z
2009
Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса / Р.С. Вастьянов, Н.В. Копьёва // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2009. — № 3. — С. 135-145. — Бібліогр.: 48 назв. — рос.
1818-9385
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23100
615.213.015.2
Наведений огляд даних наукової літератури та аналіз власних експериментальних досліджень, які присвячені вивченню патофізіологічних механізмів розвитку спонтанних судом в умовах пілокарпін індукованого епілептичного статусу. Йдеться про те, що патофізіологічні механізми хронічної судомної активності при її індукції пілокарпіном нагадають такі при розвитку кіндлінг спричиненої хронічної епілептичної активності з одним із ключевих утворень в гіпокампі. Автори висловлюють проте, що подальше дослідження патофізіологічних механізмів пілокарпін індукованих спонтанних судом потребує системного підходу. Розробка системного підходу виявлятиме активацію ендогених захиснихмеханізмів мозку, які мають протисудомну активність.
The review of literature data and original experimental investigation results are given dedicated to spontaneous seizures pathophysiological mechanisms investigation in conditions of pilocarpine induced status epilepticus. One could see that pilocarpine provoked seizure activity pathophysiological mechanisms are the same in case of kindling induced epileptiform activity with the hippocampus as the key structure. The forthcoming investigation of pilocarpine induced spontaneous seizure needs systemic approach that means endogenous brain defensive system activation.
ru
Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України
Актуальні проблеми транспортної медицини
Экспериментальные исследования
Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса
Патофизіологічні механізми хронічної судомної активності в умовах моделі пілокарпін-індукованого епілептичного статусу
Chronic seizure activity pathophysiological mechanisms in conditions of pilocaprine induced status epilepticus
Article
published earlier
spellingShingle Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса
Вастьянов, Р.С.
Копьёва, Н.В.
Экспериментальные исследования
title Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса
title_alt Патофизіологічні механізми хронічної судомної активності в умовах моделі пілокарпін-індукованого епілептичного статусу
Chronic seizure activity pathophysiological mechanisms in conditions of pilocaprine induced status epilepticus
title_full Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса
title_fullStr Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса
title_full_unstemmed Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса
title_short Патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса
title_sort патофизиологические механизмы хронической судорожной активности в условиях модели пилокарпин-вызванного эпилептического статуса
topic Экспериментальные исследования
topic_facet Экспериментальные исследования
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23100
work_keys_str_mv AT vastʹânovrs patofiziologičeskiemehanizmyhroničeskoisudorožnoiaktivnostivusloviâhmodelipilokarpinvyzvannogoépileptičeskogostatusa
AT kopʹevanv patofiziologičeskiemehanizmyhroničeskoisudorožnoiaktivnostivusloviâhmodelipilokarpinvyzvannogoépileptičeskogostatusa
AT vastʹânovrs patofizíologíčnímehanízmihroníčnoísudomnoíaktivnostívumovahmodelípílokarpíníndukovanogoepíleptičnogostatusu
AT kopʹevanv patofizíologíčnímehanízmihroníčnoísudomnoíaktivnostívumovahmodelípílokarpíníndukovanogoepíleptičnogostatusu
AT vastʹânovrs chronicseizureactivitypathophysiologicalmechanismsinconditionsofpilocaprineinducedstatusepilepticus
AT kopʹevanv chronicseizureactivitypathophysiologicalmechanismsinconditionsofpilocaprineinducedstatusepilepticus