Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека

Предложена исследовательская технология, направленная на создание виртуальной физиологии человека. Технология охватывает некоторые аспекты взаимодействия функциональных модулей организма и основана на количественных математических моделях, описывающих: биохимические трансформации энергии в клетке;...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2006
Main Authors:	Григорян, Р.Д., Атоев, К.Л., Лиссов, П.Н., Томин, А.А.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Інститут програмних систем НАН України 2006
Subjects:	Прикладне програмне забезпечення
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/2326
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека /Р.Д. Григорян, К.Л. Атоев, П.Н. Лиссов, А.А. Томин // Проблеми програмування. — 2006. — N 1. — С. 79-92. — Бібліогр.: 23 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859755429212454912
author	Григорян, Р.Д. Атоев, К.Л. Лиссов, П.Н. Томин, А.А.
author_facet	Григорян, Р.Д. Атоев, К.Л. Лиссов, П.Н. Томин, А.А.
citation_txt	Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека /Р.Д. Григорян, К.Л. Атоев, П.Н. Лиссов, А.А. Томин // Проблеми програмування. — 2006. — N 1. — С. 79-92. — Бібліогр.: 23 назв. — рос.
collection	DSpace DC
description	Предложена исследовательская технология, направленная на создание виртуальной физиологии человека. Технология охватывает некоторые аспекты взаимодействия функциональных модулей организма и основана на количественных математических моделях, описывающих: биохимические трансформации энергии в клетке; механизм клеточной реактивной адаптации; интеграцию внешней функции клеток в неструктурированных клеточных популяциях; насосную функцию сердца и гемодинамику в разветвленной сосудистой сети; фильтрационно-реабсорбционную функцию почек; модель взаимодействия этих модулей. Технология ориентирована на физиологов и медиков, а также на студентов биомедицинского профиля. Запропонована дослідницька технологія, спрямована на створення віртуальної фізіології людини. Технологія охоплює деякі аспекти взаємодії функціональних модулей організму і ґрунтується на кількісних математичних моде-лях, що описують: біохімічні трансформації енергії у клітині; механізм клітинної реактивної адаптації; інтеграцію зовнішньої функції клітин у неструктурованих клітинних популяціях; насосну функцію серця і гемодинаміку в розгалуженій судинній мережі; фільтраційно-реабсорбуючу функцію нирок; модель взаємодії цих модулей. Технологія орієнтована на фізіологів та медиків, а також на студентів біомедичного профілю. A research technology in area of human virtual physiology that includes several aspects of interaction between functional modules of organism is proposed. The technology is based on following quantitative mathematical models: biochemical transformations of energy in cell; cellular mechanism of reactive adaptation; integration of output function of cells within multi-celled simple population; pump function of four-chambered heart and hemodynamics in vascular net; filtration – reabsorption function of kidneys; models of their interaction. The technology is directed to physiologists-researchers, medics and also to biomedical students
first_indexed	2025-12-02T00:39:39Z
format	Article
fulltext	Прикладне програмне забезпечення © Р.Д. Григорян, К.Л. Атоев, П.Н. Лиссов, А.A. Томин, 2006 ISSN 1727-4907. Проблеми програмування. 2006. № 1 79 УДК 681.3+577.03 Р.Д. Григорян, К.Л. Атоев, П.Н. Лиссов, А.A. Томин ПРОГРАММНО-МОДЕЛИРУЮЩИЙ КОМПЛЕКС ДЛЯ ТЕОРЕТИ- ЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ФИЗИОЛОГИ- ЧЕСКИХ СИСТЕМ ЧЕЛОВЕКА Предложена исследовательская технология, направленная на создание виртуальной физиологии чело- века. Технология охватывает некоторые аспекты взаимодействия функциональных модулей организма и основана на количественных математических моделях, описывающих: биохимические трансформации энергии в клетке; механизм клеточной реактивной адаптации; интеграцию внешней функции клеток в неструктурированных клеточных популяциях; насосную функцию сердца и гемодинамику в раз- ветвленной сосудистой сети; фильтрационно-реабсорбционную функцию почек; модель взаимодейст- вия этих модулей. Технология ориентирована на физиологов и медиков, а также на студентов биомеди- цинского профиля. Введение Как теоретическая основа медицины физиология во многом определяет эффек- тивность медицинских технологий. История медицины свидетельствует о частых сменах теоретических концепций относительно ро- ли различных органов человека в обеспе- чении здоровья или генезисе различных па- тологий. Концептуальные проблемы про- должают оставаться не последней причиной низкой надежности диагностики состояния и далекой от оптимальной терапии болез- ней. Одна из главных причин подобного со- стояния кроется в недостаточной адек- ватности эмпирических исследовательских технологий к реальной сложности челове- ческого организма. Для понимания основных количест- венных закономерностей физиологии чело- века создаются математические модели. Не- смотря на неоспоримые успехи предложен- ных моделей биофизики и биохимии суб- клеточных процессов [1-4], моделей изоли- рованных органов и подсистем организма [5-8] известны лишь единичные попытки создания моделей, интегрирующих в себе несколько взаимодействующих подсистем [9-13]. Причем в последних случаях модели описывали лишь один – горизонтальный аспект взаимодействия, охватывающий ор- ганизационные структуры одного уровня. Практически не анализируются естествен- ные причинно-следственные отношения вертикального направления, обусловленные изменениями в структурных единицах по оси клетка – орган – организм. Как показали наши исследования [14], адаптационные процессы в клетках, интеграция локальных клеточных эффектов на уровне клеточных популяций имеют существенное значение для понимания глубинных механизмов са- моорганизации и функционирования раз- личных гомеостатических систем организ- ма. Традиционное преподавание физио- логических знаний в медицинских вузах не способствует усвоению будущими специа- листами всей сложности и внутренней взаимосвязи различных процессов поддер- жания жизненных функций. В связи с этим актуальным представляется переход на но- вые обучающие технологии, все больше ис- пользующие виртуальную физиологию. Хо- тя у экспертов еще не сложилось устоявшее представление относительно виртуальной физиологии, очевидно, что она не может обходиться без количественных ма- тематических моделей и технологий визуа- лизации динамических процессов. Несо- мненным достоинством будущей виртуаль- ной физиологии должна быть возможность проведения компьютерных имитационных исследований. Они должны быть направ- лены на демонстрацию как наличия при- чинно-следственных цепочек, так и транс- формации их характеристик под воздейст- вием процессов, обусловленных биофизи- ческими и биохимическими процессами. Нами была описана [14-18] технология ин- тегрирования популяционных эффектов в Прикладне програмне забезпечення 80 независимо функционирующих параллель- ных клетках разной производительности. Она создала базу для построения связую- щего мостика между адаптационными про- цессами, происходящими в микроскопиче- ских субклеточных, клеточных структурах, с одной стороны, и процессами, детермини- рующими деятельность макроскопических объектов типа органов и их систем, с другой стороны. Таким образом, фактически впер- вые предложен подход к решению про- блемы исследований интегрированных фи- зиологических процессов в целостном мно- гоклеточном организме. Энергетическое обеспечение дея- тельности живых систем является одним из существенных детерминантов изменений режимов функционирования их физиологи- ческих систем. В свою очередь флуктуации физиологического состояния практически здорового человека определяют его пове- денческую и ментальную деятельность. В частности, флуктуации профессиональной надежности операторов нередко являются конечными проявлениями сложной цепи флуктуаций начальных биохимических трансформаций в определенных популяциях клеток. Практическое отсутствие адекват- ного метода анализа сложной цепочки при- чинно-следственных соотношений в цело- стном организме побудило нас к созданию специальной исследовательской техноло- гии. Она должна выявлять и визуализиро- вать основные эффекты взаимодействия структурно-функциональных элементов ор- ганизма человека с учетом как горизон- тального (в пределах одного организацион- ного уровня), так и вертикального (между разными организационными уровнями, как, например, клетка – орган – организм) на- правления. Такая компьютерная технология была бы существенным шагом в направле- нии создания виртуальной физиологии с ее очевидными преимуществами как в препо- давании этого предмета в профильных ву- зах, так и в клинических применениях для оптимизации диагноза и лечения. Целью настоящей публикации явля- ется ознакомление читателя с основными положениями предложенного подхода на примере создания программно-модели- рующего комплекса (ПМК) для имитацион- ных исследований взаимодействия сер- дечно-сосудистой системы человека и почек с учетом биохимических трансформаций в клетках и их адаптации к экзогенным дест- руктивным факторам. В связи с тем, что ПМК состоит из отдельных модельных компонентов, целе- сообразно рассмотреть вначале эти модели в порядке восходящей сложности. Модель биохимии энергетических преоб- разований в клетке Изменение интенсивностей липид- ного и углеводного обмена, возникающий ацидоз, дефицит энергетических субстратов приводят к несбалансированным метаболи- ческим сдвигам, изменяющим вклад раз- личных путей синтеза энергии в обеспече- ние ее баланса в клетке. Это может прово- цировать возникновение различных пато- логических изменений в организме. По- этому возникает задача построения матема- тической модели, которая позволила бы ис- следовать влияние метаболических факто- ров, влияющих через процессы аэробного и анаэробного окисления на динамику функ- ционального состояния различных регуля- торных систем организма. К их числу отно- сятся вещества, которые регулируют интен- сивности гликолиза, цикла Кребса и липо- лиза. Блок-схема взаимосвязи процессов энергетических преобразований в клетке представлена на рис. 1. Рис.1. Блок-схема биохимии энергетических преобразований в клетке Прикладне програмне забезпечення 81 Модель энергетических преобразо- ваний в клетке имеет следующий вид: ( ) . 2 1 1 1 ,X k v k = − ( )( )7 . 5 6 11 1 2 ,kY v k YS k G k = − + ( )( )7 . 4 5 6 8 3 1 1 2 ,kS k v v k YS k G k k = − − + + ( ) . 4 10 9 1 2 1 2 ,G k v v k G k = − − ( )( )7 . 5 6 12 2 13 11 14 15 1 1 ,k m m k n P k YS k G k PN k P k n k A k = + − − + + . 12 2 16 ,L k PN k L= − ( ) . 17 0 18 19 ,Lp k L L k Lp k Lp= − − − . 18 13 21 22 0 20 15 1m k k k m k n A k Lp k P k A k A C C n k A k = + − − − + + ),CC(Ak k −− 022 . 16 23 13 24 14 15 1 3,m m m m m k Cn n n k k k P v n k n k A k = − − + + + + (1) ( ) . 22 0 23 24 ,m k m n C k A C C k C n k = − − + ( ) ( ) . 1 25 26 3 ,m m m m m A a a v k A a k γ − = − + − + 2 12 27 28 2 , 2 2 v N k P k G v k Y = + + + ( )0 19 32 0 1 2 . 1 4 ,L LL k Lp v k L τ τ = − − (1) 2 29 2 30 2 . 3 ,O k v k Oγ= − − ( ) . 1 34 35 1 36 1 1 2 1 ,R k k RR k R RR τ = + − − ( ) ( ) 1 1 2 3 4 1 , 1 S v X S C α α α α α += + + ( )( ) 7 6 5 2 , G S v Y G G Sλ α η α α ⋅= − + + + ( ) ( )( ) 8 2 9 10 3 ,m m m m m m N n O a v N n a α α α − = − + + 11 14 .v RRα= Модель биохимии энергетических преобразований в клетке. X – фруктозо-6- фосфат (Ф6Ф); S – аденозиндифосфат в ци- топлазме (АДФц); G – глицеральдегидфос- фат (ГАФ); Y – фосфоенолпируват (ФЕП); P – пируват; L – лактат; Lp – липиды; Ak – ацетил-кофермент А; C – цитрат; nm – нико- тинамидадениндинуклеотид в митохондрии (НАДм); am – АДФм; N2 – никотинамидаде- ниндинуклеотид цитоплазме (НАДc); O2 – кислород; LL0 – легкоокисляемые липиды; R – свободные радикалы; R1 – антиоксиданты; L0 – константа, характеризующая торможе- ние лактатом распада липидов; C0 – кон- станта, соответствующая суммарной кон- центрации всех интермедиатов цикла Креб- са; ki (i = 1,36 ), jα ( )11,0j = , kγ ( )2,1k = , lτ ( )2,1l = – параметры модели. Члены 212 PNk , 13 14 15 1m m k n k P n k A k+ + , ( )0k22 CCAk − , 3v , 31 2k O , ( ) ( )26mm mm 25 kaA aA k +− − описывают соответственно следующие ре- акции: лактатдегидрогеназную реакцию, пируватдегидрогеназную, цитратсинтетаз- ную, дегидрогеназную в митохондриях, свя- занную с созданием свободных радикалов, АТФ-азную в митохондриях. Модель механизма физиологической адаптации клетки Основой всего разнообразия адап- тационных физиологических реакций мно- гоклеточных организмов является механизм клеточной адаптации [14,19]. В этом про- цессе следует четко выделить две разновид- ности: программная и реактивная адапта- ция. Программная адаптация определяет темпы биосинтетических процессов в раз- ных фазах жизненного цикла клетки, кото- рые заранее заданы в генетическом аппарате организма. Реактивная адаптация про- исходит в ответ на случайно возникающие экзогенные разрушающие воздействия. Важной особенностью механизма реактив- ной адаптации (МРА) является его асим- метричность: он направлен против деструк- тивных тенденций, потенциально способ- ных не только ингибировать функцию клет- ки, но и терминировать ее самое. Поэтому «эгоистичный» по сути и консервативный Прикладне програмне забезпечення 82 по направлению эффектов МРА обеспечи- вает восстановление дефицита баланса (ДБ) между скоростью синтеза биополимеров и скоростью их расхода, если только в окру- жающей клетку среде присутствует доста- точная концентрация исходных субстратов, необходимых для поддержания требуемой скорости синтеза этих биополимеров. Не вдаваясь в детали биохимических превращений, которые еще не совсем уста- новлены количественно, заметим, что стру- ктурной основой увеличения темпа биосин- теза в клетке являются две разновидности субклеточных образований – митохондрии (М), обеспечивающие жизнедеятельность клетки энергией и рибосомы (R), в которых и синтезируются биополимеры. Для пони- мания работы МРА важно заметить, что обычно лишь около 30% М и R задействова- ны в процесс поддержания жизни клетки, тогда как остальные органеллы находятся в пассивном – консервированном состоянии. Для того чтобы наращивать темп биосинте- за, у клетки есть два параллельных пути: 1) перевести свои пассивные органеллы в ак- тивное состояние; 2) построить новые орга- неллы. В естественных условиях большин- ство клеток нашего организма использует оба пути, хотя у них разная инерционность. Как правило, первый способ менее инер- ционен, следовательно, его эффекты обна- руживают себя раньше чем эффекты второ- го пути. Такая дифференциация имеет су- щественное значение в жизни, когда дефи- цит ресурсов заставляет минимизировать их потребление. Итак, для построения модели МРА необходимо математически описать два процесса: 1) связь между динамикой кон- центрации субстратов (С) со скоростью ар- териолярного притока крови (qA) и скоро- стью утилизации (qU) этих субстратов попу- ляцией из n клеток, питающихся данной ар- териолой; 2) связь между количеством про- дукции биосинтеза (S) и количеством ак- тивных митохондрий (m) и рибосом (r) с учетом адаптационного роста количества m и r. Дифференциальное уравнение для пер- вого процесса имеет вид 1 . n C A A S U i dC T k q k q dt = = ⋅ + ⋅∑ (2) Субстратный состав крови и око- локлеточной среды определяет интенсив- ность внутриклеточных биохимических превращений. Из всех этих превращений нас пока интересуют лишь те, которые обу- словлены кислородом (O2) и глюкозой (G), остальные ингредиенты пока представим обобщенно (X). Чтобы в будущем иметь возможность анализировать также биохи- мические и физиологические эффекты, обу- словленные разными химическими вещест- вами, X следует расшифровать. Таким обра- зом, к уравнению (2) следует добавить ус- ловие: 2 ,C a O b G c X= ⋅ + ⋅ + ⋅ (2.1) где Tс, kA, ks, a, b, c – константы. Способность клетки к синтезу в ус- ловиях стабильных физических параметров среды может быть реализована со ско- ростью, зависящей от m и r . ,S m r dS T K m K r dt = ⋅ + ⋅ (3) m = λ·r, (3.1) где Km и Kr характеризуют текущую производительность М и R соответственно, а λ – константа пропорции энергетического обеспечения биосинтеза. Решение уравнения (3) дает текущее количество биополимеров, которые расхо- дуются клеткой в процессе ее реагирования, включая фазу восстановления. Лишь в тех случаях происходит активация МРА, когда ДБ, определяемый как ∆Β(t) = U(t) – S(t), (4) превышает некий пороговый уровень ε, т.е. ∆Β>ε. Учет случайного характера экзоген- ных воздействий, соответственно и клеточ- ного реагирования на них, проводится пу- тем представления процесса распада заранее синтезированных макромолекул в виде двух составляющих: постоянной скорости распа- да и случайно задаваемой пользователем функции Rand (0) ( ). dU u Rand t dt = + (4.1) В нашей модели полагается, что все четыре параметра в уравнении биосинтеза (2) являются переменными процесса адап- тации Прикладне програмне забезпечення 83 max, ,m m m dK B K K dt α= ⋅ ∆ < max, ,r r r dK B K K dt β= ⋅ ∆ < max, , dm B m m dt γ= ⋅ ∆ < max, , dr B r r dt δ= ⋅ ∆ < где α,β,χ,δ – константы скорости соответствующих процессов адаптации. Итак, система уравнений (2) – (4) мо- делирует механизм клеточной адаптации как процесс монотонного роста продукции клетки. В таких условиях деградация клетки возможна лишь вследствие дефицита ис- ходных субстратов в околоклеточной среде. Поскольку в реальных условиях клетка ча- ще существует в популяции себе подобных, то конкуренция за общие ресурсы есть одна из причин появления подобного дефицита. Те клетки, которые обладают большей спо- собностью захватить субстраты из меж- клеточной среды, перераспределяют потоки этих субстратов в свою пользу. В процессе адаптации клетка увеличивает свою спо- собность к захвату и ассимиляции субстра- тов. Наличие такого неочевидного меха- низма рассматривается нами как основное объяснение адаптивных системных сдвигов в многоклеточном организме [14]. Модель клеточной популяции Методологически переход от описа- ния процессов в одной клетке к описанию соответствующих интегральных эффектов в популяции клеток (в органах) продолжает оставаться самым слабым звеном в моделях. Фактически пока специалисты умеют лишь моделировать одноуровневые, локальные процессы. Между тем для моделирования указанных выше горизонтальных и верти- кальных причинно-следственных за- висимостей необходимо найти способ ото- бражения локальных клеточных процессов на характеристики популяции клеток. За неимением возможности оперировать по- пуляцией как данной совокупностью клеток с известными количеством и динамикой был предложен [14] другой – статистиче- ский подход. Полагая популяцию как сооб- щество независимых между собой парал- лельно функционирующих клеток с воз- можными внутренними гетерогенностями, мы получаем возможность связать инте- гральные кумулятивные эффекты деятель- ности клеток с характером статистического распределения этих гетерогенностей. В предложенных решениях [15-18] мы оста- новились на использовании β - распределе- ния как удобного способа с помощью одной формулы имитировать практически весь спектр возможных распределений гетеро- генностей клеток. Не вдаваясь в детали, за- метим, что этот подход применим не только при моделировании сократительных эффек- тов сердечной мышцы [14,18,20], но также при моделировании фильтрационно-реаб- сорбционных процессов в клетках почек. Он останется пригодным также для моде- лирования кумулятивных эффектов всех ор- ганов-желез. Фактически этот подход по- зволит имитировать любые временные сре- зы динамических процессов, основанных на обоих механизмах клеточной адаптации во всех названных популяциях клеток, что су- щественно упрощает исследование количе- ственных аспектов адаптационных процес- сов в целостном организме. В трехмерном секреторном органе изменения мощности (Ni) его отдельных клеток, количества клеток (m), длин (li) и сопротивлений (ri) локальных протоков, на- чинающихся от клетки и заканчивающихся устьем выходного протока органа, являются модуляторами динамики продуктивности органа как кумулятивного эффекта I(t), в общем случае определяемого как ( ) ( )0 / i i i i t I t N P l r didtϑ = ⋅ − ⋅ ∫∫ , где υ – коэффициент пропорцио- нальности, P0 – давление жидкости в устье выходного протока органа. На практике получение численных значений всех параметров для вычисления I(t) сопряжено со значительными методиче- скими проблемами. Поэтому, основываясь на задании законов статистического рас- пределения для функций плотности вероят- ности m(l), m(N), m(r), моделируем рассмат- риваемые эффекты лишь на качественном уровне. Прикладне програмне забезпечення 84 Математическая модель деятельности нефрона На основании данных о механизмах регуляции почечной деятельности [21-23] в основу построения модели можно положить следующие постулаты: • за счет деятельности нефронов, обеспечивающих фильтрацию, реабсорб- цию и канальцевую секрецию, почка уда- ляет из крови отходы и сохраняет нужные ее компоненты. Реабсорбция веществ об- ратно в кровяное русло следует вслед за первым этапом – фильтрацией и носит из- бирательный характер. Она регулируется недостатком или избытком веществ в орга- низме; • основным звеном регулирования скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является контур обратной связи в системе дистальный канал (ДК) – артериола. Благо- даря этому контуру каждый нефрон регу- лирует СКФ, поддерживая ее на оптималь- ном уровне (см. рис.2); • другая важная функция почек со- стоит в регуляции концентрация натрия в крови. Эта функция реализуется через реак- цию надпочечников на изменение концен- трации натрия в крови. Активированный ими выброс альдостерона стимулирует ак- тивную реабсорбцию ионов Na+ и пассив- ный перенос ионов Cl- при прохождении фильтратом восходящего участка ДК. При этом в мозговом веществе создается гради- ент Na+ и Cl- с минимумом у коры; • третья функция почек связана с предотвращением выхода избыточного ко- личества воды с мочой. Функция основана на осмотическом переходе воды из мало- концетрированной мочи в тканевую жид- кость. Повышение уровня воды в моче при- водит к уменьшению объема осморецепто- ров, что увеличивает частоту потока им- пульсов от них к задней доле гипофиза. Это в свою очередь приводит к выбросу ан- тидиуретического гормона, который стиму- лирует реабсорбцию воды из СТ. Для описания динамики фильтраци- онно-реабсорбционной деятельности неф- ронов с учетом удаления мочи может быть предложена следующая математическая мо- дель: ,KA PCPC Na ab reabPC PC Na dNa GFR C Na Na F C dt = ⋅ + − − ⋅ ,PC DCDC PC Na reabPC DC Na dNa F C Na F C dt = ⋅ − − ⋅ ,DC CTCT DC Na CT Na dNa F C F C dt = ⋅ − ⋅ ,CTU CT Na dNa F C dt = ⋅ ,U CT dV F dt = ,PC reabF GFR PC= − ,DC PCF F= (5) ,CT PC reabF F CT= − ,GFR FGFR K P= ⋅ ( ) ,norm reabDC reabDCNa S Al Na= ⋅ ( ) ,KAnorm KA Al Na Na Al dAl K C C D Al dt = ⋅ − − ⋅ ( ) ,norm reab reabCT S ADG CT= ⋅ ( ) ,U U norm ADG Na Na ADG dADG K C C D ADG dt = ⋅ − − ⋅ ,reab reabWreab CT PC= + Рис.2. Блок-схема контура регулирования СКФ при изменении уровня солей в дистальном канале (АА – афферентная артериола, ЭА – эфферентная артериола, БК – Боуменова капсула, ПТ – проксимальная трубка, НВ – нисходящая ветвь, ПГ – петля Генле, ДК – дистальный канал, ПП – плотное пятно, СТ – собирательная трубка) Прикладне програмне забезпечення 85 .PC reabPC reab NaNa PC C= ⋅ где PCNa , DCNa , CTNa , UNa – ко- личество натрия в соответствующих отде- лах; KA NaC , PC NaC , DC NaC , CT NaC – концентрации натрия в рассматриваемых участках; PCF , DCF , CTF – потоки из ПК в ДК, из ДК в CT и из CT в мочевой пузырь; UV – объем мо- чевого пузыря; GFRK – коэффициент зави- симости скорости фильтрации от фильтра- ционного давления FP ; norm reabDCNa – нор- мальное значение скорости реабсорбции натрия из ДК; norm reabCT – нормальное значе- ние скорости реабсорбции жидкости из CT; Al и ADG – концентрации альдостерона и антидиуретического гормона; AlK – коэф- фициент зависимости скорости секреции Al от недостатка концентрации натрия в по- чечной артерии; KAnorm NaC – значение кон- центрации натрия, при которой секреция Al не происходит; AlD – коэффициент, описы- вающий скорость утилизации Al; ADGK – коэффициент зависимости скорости секре- ции ADG от превышения концентрации на- трия в моче; U norm NaC – значение концентра- ции натрия, при которой секреция ADG не происходит; ADGD – коэффициент, описы- вающий скорость утилизации ADG. При составлении уравнений было использовано допущение о постоянстве объемов ДК, ПК и CT. Реакция скорости реабсорбции на концентрацию соответствующего гормона в модели описывается функцией ( ) n n x S x L x α ⋅= + , где , ,n Lα – неотрицательные коэф- фициенты. Функция нормирована так, что при- нимает значение 1 при нормальной концен- трации гормона. Модель гемодинамики Интегрированная в данный комплекс модель гемодинамики человека с учетом нервно-рефлекторной регуляции деятельно- сти сердца и тонуса сосудов опубликована [18]. Коротко отметим, что насосная дея- тельность четырехкамерного сердца моде- лируется посредством переменной внутри сердечного цикла жесткости кардиомиоци- тов соответствующих камер. Кумулятивный эффект асинхронного сокращения различ- ных клеток данной популяции возрастает как при уменьшении десинхроноза, левого смещения эксцентриситета кривой, которая описывает распределение плотности веро- ятности для времени активации электроме- ханического сопряжения кардиомиоцитов (эта статистическая характеристика популя- ции моделируется с помощью β-распреде- ления), так и вследствие роста сократитель- ного эффекта от адаптации клеток согласно их МРА. Модель взаимодействия сердечно- сосудистой системы и почек Модель взаимодействия сердечно- сосудистой системы (ССС) и почек осно- вана на известных физиологических зако- номерностях изменения скорости фильтра- ции в почечных канальцах при изменениях давления крови в приводящих артериях по- чек, а также включает в себя основные эф- фекты ренин – ангиотензин – альдостеро- новой цепочки на ССС. Аддитивно дейст- вующие механорецепторные рефлексы из областей низкого давления крови (Pv – цен- тральное венозное давление, PlA – легочное артериальное и венозное (Plv) давления, Pla – давление в левом предсердии) и высокого давлений крови (Pa – дуга аорты, Pc – каро- тидные синусы, Pм – мозговые артерии), а также давление ликвора PL модифицируют состояние нервно-рефлекторных регулято- ров (Ref). Их выходная активность в виде частоты симпатической и парасимпатиче- ской эфферентации изменяет текущие зна- чения параметров сердца (частоты сокра- щений и инотропного состояния) и тонуса сосудов (жесткости и ненапряженного объ- ема). Эти изменения вызывают кардиоцик- лические флуктуации давлений, кровена- полнений и потоков крови. Наряду с ними Прикладне програмне забезпечення 86 более медленный тренд гемодинамических показателей обусловлен изменениями об- щего объема крови посредством фильтра- ции почками и выведения из ССС части жидкости. Для объема крови метаболиче- ские и нутритивные поступления минералов играют стабилизирующую функцию. Дина- мика последнего механизма еще не учтена в модели, однако, мы намерены в скором бу- дущем учесть этот фактор в модельном комплексе. Блок-схема на рис. 3 иллюстри- рует основные связи между ССС и почками. Математические соотношения для этих свя- зей представлены в данной и более ранней публикации [18]. Таким образом, создан комплекс мо- делей взаимодействия систем кровообра- щения и водно-солевого обмена с учетом основных преобразований энергии в клетке и механизма клеточной адаптации. Этот комплекс является исследовательским ин- струментом, предоставляющим пользова- телю возможность проведения широкого круга имитационных исследований по фи- зиологии человека на компьютере. Соот- ветствующая алгоритмическая и программ- ная поддержка коротко описаны в следую- щем разделе. Основные сведения о программном ком- плексе Алгоритмы реализации ПМК пре- доставляют возможность проведения ими- тационных исследований динамических процессов как в отдельных компонентах модели, так и в модели их взаимодействия. Пользовательский интерфейс ориентирован на физиолога-исследователя и позволяет выбрать желаемый режим имитационного моделирования, реализовать компьютерный эксперимент, в процессе которого можно следить за динамикой интересующих пока- зателей. Есть возможность приостановки процесса для более детального просмотра дополнительных характеристик, после чего эксперимент может быть продолжен или завершен по выбору пользователя. Преду- смотрена возможность запоминания ре- зультатов текущего цикла моделирования для их сравнения с последующими. Наиболее сложной является модель кровообращения. Она позволяет отслежи- вать в 4 камерах сердца, в 6 легочных и 65 системных участках артерий и вен мгновен- ные и средние за кардиоцикл значения кро- венаполнения, давления, потоков крови при различных положениях тела. Алгоритмы ПМК позволяют также посредством интер- фейса иметь доступ к параметрам модели, Рис.3. Блок-схема модели взаимодействия ССС и почек: Pv, PLA – давления на входах правого и левого желудочков; Pla, PLv – легочные артериальное и венозное давления; Pa – артериальное давление; PL – давление ликвора; Ref – рефлекторные контуры; Rr – сопротивление почечных артерий; qr – почечный кровоток; VΣ – суммарный объем крови в ССС. Внизу схематически показано поступление в кровь воды, протеинов (PR) и ионов натрия, калия и кальция Почки VΣ Pv Pa PLA PLa PLv PL Ref Rr qr CCC H2O Na K Ca PR Метаболические и нутритивные поступления Прикладне програмне забезпечення 87 изменением которых можно имитировать различные вариации индивидуальных ха- рактеристик модели. Аналогичная техноло- гия прямого доступа предусмотрена также для других моделей ПМК. Графическая реализация β – функции с привязкой к каждому многоклеточному органу позволяет устанавливать его попу- ляционные характеристики перед экспери- ментом. ПМК реализован в среде DELPHI с использованием пакета Maple. Некоторые тестовые результаты модели- рования и их обсуждение Объем одной статьи не позволяет полностью описать исследовательские воз- можности предложенного ПМК. Наряду с этим есть необходимость остановиться на основных характеристиках комплекса, ко- торые были установлены в процессе неко- торых тестовых испытаний. Следует заме- тить, что ценность ПМК состоит прежде всего в его способности адекватно описать известные физиологические закономерно- сти. Поэтому разработчики старались до- биться максимального охвата моделью опи- санных в литературе экспериментальных ситуаций. Наряду с этим немаловажно, что- бы модели позволяли получать новые дан- ные, недоступные традиционными спо- собами. Мы, конечно, не можем гарантиро- вать, что все гипотетические режимы одно- значно будут изображать поведение прото- типа в подобных экспериментальных усло- виях, но полученный ряд результатов обна- деживает. Модель энергетических трансфор- маций позволяет проанализировать сле- дующие основные режимы: 1) влияние ме- таболических факторов, которые прини- мают участие в процессах аэробного и ана- эробного окисления, на динамику накопле- ния свободных радикалов; 2) автоколеба- ния в гликолитической системе, их меха- низмы и условия, при которых эти колеба- ния возможны, а также роли гликолитиче- ских колебаний в энергетике клетки; 3) взаимосвязи между углеводным и жиро- вым метаболизмом и механизмы их пере- ключения. Результаты модельных исследований динамики изменений некоторых перемен- ных модели биохимии энергетических пре- образований в клетке (1) представлены на рис. 4. Результаты получены при вариации параметров модели k2, k5, k6, k7, k10, характе- ризующих соответственно скорости посту- пления глюкозы в клетку, синтеза АТФ в пируваткиназной реакции, активность ПК в отсутствие активаторов АДФ и ФДФ; по- рядок активации синтеза АТФ в пируватки- назной реакции, скорость оттока ГАФ. Результаты исследований позволяют сделать вывод о том, что переход от дву- частотных колебаний к трехчастотным свя- зан с увеличением скорости поступления глюкозы в клетку (от k2 = 0.16 при двухчас- тотных до k2 = 0.196 при трехчастотных); снижением активности ПК в отсутствие ак- тиваторов АДФ и ФДФ (от k6 = 0.3 до k6 = 0.2); снижением порядка активации синтеза АТФ пируваткиназной реакции(от k7 = 8 до k7 = 4 ); увеличением скорости оттока ГАФ (от k10 = 0.13 до k10 = 0.15) Переход от двучастотных к одночас- тотным колебаниям обусловлен дальней- шим снижением скорости поступления глюкозы в клетку (от k2 = 0.16 при двучас- Рис. 4. Двучастотные колебания в модели биохимии энергетических преобразований в клетке, обусловленные двучастотными колебаниями в гликолизе Прикладне програмне забезпечення 88 тотных до k2 = 0.14 при одночастотных). Таким образом, можно заключить, что изменение скорости поступления глю- козы в клетку является одним из ключевых модуляторов возникновения многочастот- ных колебаний в системе энергосинтеза. Изменение скорости синтеза АТФ в пируваткиназной реакции существенным образом влияет на форму и частоту колеба- ний интермедиатов в системе синтеза АТФ в клетке. На рис. 5-6 представлены результаты модельных экспериментов, имитирующих рост нагрузки (увеличение интенсивности почечной функции, сердечной деятельности и др.), характеризуемой константой скоро- сти расхода АТФ в клетке – k8. Анализ рисунков показывает, что 30% увеличение нагрузки (от k8=0.2 до k8=0.26) приводит к снижению уровней ки- слорода, а также углеводных и липидных субстратов и повышению уровня АДФ и лактата. Кроме того, сущетсвенно измени- лись форма колебаний (переход от двучас- тотных к одночастотным колебаниям ин- термедиатов гликолиза), а также снизилась их частота. Таким образом, можно сделать вы- вод, что изменение нагрузки приводит к существенным сдвигам амплитудо-частот- ных характеристик энергетической системы клетки. Модель клеточной адаптации позво- ляет заданием значений различных кон- стант модели рассматривать динамику роста производительности клетки. Взаимо- действие этой и описанной выше моделей дает возможность сузить область адаптив- ных перестроек отдельной клетки в соот- ветствии с предоставляемыми энергетиче- скими возможностями. Модель клеточной популяции позво- ляет рассматривать процесс интеграции деятельности всех клеток данной популяции при заданных ограничениях на энерге- тическое и субстратное обеспечение как нормальной, так и адаптационной деятель- ности клеток. Изменения общей производи- тельности популяции клеток из-за измене- ния распределения производительности клеток представлены на рис. 7. Моделируя конкурентные отношения между клетками одной популяции при раз- личных режимах их энергетического обес- печения при фиксированных темпах суб- стратного обеспечения и наоборот, иссле- дователь может находить оптимальные ре- жимы функционирования клеточных попу- ляций в условиях известных внешних огра- ничений. Последние возникают в результате неадекватного снабжения каждой клетки кровью как источником первичных субстра- тов. Это обстоятельство связывает модели кровообращения и водно-солевого обмена с моделями, описывающими локальные про- цессы. Поскольку генеральной целью ис- Рис 5. Результаты модельных експериментов при k8 = 0.2 Прикладне програмне забезпечення 89 следований является установление причин- но-следственных отношений, порождающих флуктуации состояния систем и процессов в восходящем направлении от субклеточных до организменных (в том числе и интеллек- туальной деятельности), ПМК предоставля- ет возможность вариации концентрациями глюкозы, кислорода и минералов в артери- альной крови для отслеживания их послед- ствий на уровне регионарных и интеграль- ных гомеостатических характеристик орга- низма. Было рассмотрено изменение пара- метров гемодинамики вследствие измене- ния общего объема крови в организме, вы- званного диурезом (рис. 8,а) и параметров, описывающих деятельность нефрона (5) (рис 8,б). Уже на основании неполного мо- дельного комплекса (мы намерены разраба- тывать и интегрировать в него новые функ- циональные блоки) можно сделать некото- рые промежуточные выводы относительно флуктуаций физиологических функций че- ловека. Механизм переключения производ- ства и потребления энергии из более эффек- тивного аэробного пути на анаэробный яв- ляется вынужденной реакцией каждой клет- ки на сформировавшиеся локальные эколо- гические характеристики. В конечном счете решающими в таком переходе являются концентрации кислорода и глюкозы. По- скольку капиллярный кровоток, ответст- венный за доставку этих ингредиентов, об- ладает существенной нестабильностью (в том числе по гемодинамическому контуру), подобное переключение позволяет клеткам функционировать непрерывно, хотя и не всегда с максимальной эффективностью. Накопление лактата в локальной околокле- Рис 6. Результаты модельных експериментов при 30% увеличении нагрузки Рис. 7. Пример адаптивных изменений в характере статистического распределения производительности клеток в популяции с неизменным количеством клеток (слева) и их кумулятивных эффектов (справа). n – плотность распределния количества клеток по уровням производительности p Прикладне програмне забезпечення 90 точной среде вызывает вазодилятацию и вскоре восстанавливает нормальную мик- роциркуляцию. Таким образом, эти флук- туации непродолжительны по времени и не столь существенны, чтобы повлечь за собой значительные катастрофические последст- вия. Отметим, что уже на данном этапе моделирования наш ПМК способен имити- ровать флуктуации состояния организма, обусловленные гравитационным фактором и динамикой атмосферного давления. Пола- гаем, возрастное снижение компенсаторной эффективности кровообращения и появле- ние признаков вегето-сосудистой дистонии в нестабильной метеообстановке обуслов- лено неадекватной (отставание) активацией МРА вследствие снижения количества кле- точных органелл и смещения биохимии в сторону менее эффективной – анаэробной ветви. При более продолжительной гипок- сии, особенно при тенденции ее генерали- зации вовлекается МРА, однако следует за- метить, что развертывание этого механизма требует значительно большее время (часы, сутки). Следовательно, более эффектив- ными срочными реакциями организма, на- правленными на восстановление нормаль- ной биохимии популяций клеток, следует считать интенсификацию гемодинамики и газообмена. Независимым источником сни- жения эффективности биохимических трансформаций и, вследствие этого, паде- ния эффективности функционирования макроскопических структурно-функцио- нальных образований (включая нейрональ- ные ансамбли) является снижение скорости поступления глюкозы. Это может про- изойти как в результате отсутствия ее должной концентрации в крови, так и вследствие чисто гемодинамических причин (локальный спазм артериол, падение сис- темного артериального давления из-за ло- кальных нарушений в кардиомиоцитах и пр.). Флуктуации функционального состоя- ния макроструктур вследствие подобных физиологических причин имеют значитель- ную амплитуду и продолжительность. По- этому они представляют более существен- ные угрозы для организма. Лишь МРА, при наличии должных субстратных потоков (эндогенное или экзогенное питание), спо- собен реально противостоять подобным флуктуациям. а б Рис. 8. Результаты вычислений объединенной модели ССС и почек: а) тренд некоторых показателей центральной гемодинамики человека, обусловленный диурезом (ОПС – общее периферическое сопротивление); б) иллюстрация работы механизма концентрирования мочи; 1 – динамика концентрации натрия, обусловленная деятельностью механизма, 2 – динамика концентрации натрия в отсутствии механизма; ADG – концентрация антидиуретического гормона; V – скорость реабсорбции Прикладне програмне забезпечення 91 Заключение Несмотря на то что предложенный ПМК еще далек от того состояния, чтобы его можно было бы применять для решения реальных проблем медицинского плана, он является существенным шагом в этом на- правлении. Положенные в основу ПМК ма- тематические модели разноуровневых про- цессов, технология их интеграции, а также достаточно удобные и адекватные интер- фейсы пользователя создали в определен- ном смысле беспрецедентный потенциал для поддержки исследовательской деятель- ности по физиологии человека теоретиче- скими методами. Авторы намерены далее расширять состав моделей, в явном виде включая в ПМК модели внешнего дыхания, терморегуляции, иммунной системы, а так- же процесса ассимиляции пищи. Пред- полагается также имитировать некоторые эффекты эмоционального реагирования на физиологические функции. Надеемся, что подобный исследовательский инструмент станет существенным шагом в создании виртуальной физиологии и найдет достой- ное применение. 1. Атоев К.Л. Математическая модель регуляции гликолиза окислением пирувата и жирных ки- слот в миокарде // Кибернетика и вычисл. техн. – 1982. – Вып. 55. – С.76 – 80. 2. Дынник В.В., Темнов А.В. Окисление пирувата в митохондриях. Математическая модель. Регу- ляция цикла Кребса адениновыми и пиридино- выми нуклеотидами // Регуляция энергетическо- го обмена и физиологическое состояние орга- низма. – М.: Наука, 1978. – С. 33 – 50. 3. Балантер Б.И., Ханин М.А., Чернавский Д.С. // Введение в математическое моделирование па- тологических процессов. – М.: Наука, 1980. – 263 с. 4. Atoev K. Mathematical modelling of metabolic and hormonal regulation: risk assessment of environ- mental and radiation influence on various links of endocrine system // HAIT J. of Sci. and Engrg, B. – 2005 – Vol. 2, Issues 1-2. – P. 31 – 53. 5. Grodins F.S. Integrative cardiovascular physiology: A mathematical synthesis of cardiac and blood ves- sel hemodynamics // Quart.Rev.Biol. – 1959. – Vol.34.– P. 93 – 116. 6. Yermakova I., Lyabakh K. Use of mathematical models in assessment of human health // Med.&Biol. Eng. And Computing. – 1999. – Vol.39, Suppl.2. – P. 860 – 861. 7. Burton R.R. Mathematical models for predicting straining G-level tolerances in reclined subjects // J.Grav.Physiol. – 1998. – №1. – P. 23 – 32. 8. Jaron D., Moore T.W. A cardiovascular model for studying impairment of cerebral function during +Gz stress // Aviat., Space Environ.Med. – 1984. – Vol.55. – P.24 – 31. 9. Guyton A.C., Coleman T.G., Grander H.G. Circula- tion: Overall regulation. // Ann. Rev. Physiol. – Vol.34. – P.13 – 46. 10. Теоретические исследования физиологических систем. / Амосов Н.М. Палец Б.Л., Агапов Б.Т., Ермакова И.И., Лябах Е.Г., Пацкина С.А., Со- ловьев В.П. – Киев: Наук. думка, 1977. – 361с. 11. Some problems and solutions for modelling overall cardiovascular regulation / Guyton A.C., Coleman T.G., Manning B.D., Hall G.E . – Math. Biosci. 1984 – Vol.72. – P.141 – 155. 12. Batzel J., Timischl-Teschl S., Kappel F. A cardio- vascular-respiratory control system including state delay with application to congestive heart failure in humans // J. of Math. Biol. – 2004. – www.esi.ac.at/~susanne/delay.pdf. – P.1 – 45. 13. Cassidy S.S. Heart-Lung interactions in health and disease. // Am. J. Med. Sci. – 1987. – Vol.294. – P.451 – 461. 14. Григорян Р.Д. Самоорганизация гомеостаза и адаптации. – Киев: Академпериодика, 2004. – 501с. 15. Григорян Р.Д. Математические основы анализа квантовых закономерностей в мультикомпо- нентных образованиях биологической природы // Докл. АН СССР. Сер. Биофизика. – 1990. – Т.314, №3. – С.745 – 748. 16. Григорян Р.Д. Анизотропия и нелинейности (Общие закономерности изменения состояний мультикомпонентных образований). – Киев, 1990. – 23с. – Препр. АН УССР. Ин-т кибернетики им.В.М.Глушкова; 90 – 32. 17. Grygoryan R.D. Nonlinearities in biology (quan- tum regularities of saturation). Cybernetics and Computing Technology // New York: Allerton press, 1990. – Vol.70. – P. 55 – 58. 18. Григорян Р.Д., Лиссов П.Н. Программный ими- татор сердечно-сосудистой системы человека на основе её математической модели // Проблемы программирования. – 2004. – №4. – С.100 – 111. 19. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций: Руководство / Под.ред. Д.С. Саркисова. – М.: Медицина, 1987. – 448 с. 20. Grygoryan R.D., Lissov P.N. Internal originators of functions fluctuation in multi-celled organism. Bio- electromagnetics. // UNESCO/WHO/IUPAB- NATO Workshop, 1-5 March 2005, Yerevan, Ar- menia. – P. 93 – 94. 21. Почки и гомеостаз в норме и при патологии / Под ред. С.Клара – М.: Медицина, 1987.– 448с. 22. Шейман Д.А. Патофизиология почки. – М.: Вост. книжн. комп., 1997. – 224 с. Прикладне програмне забезпечення 92 23. Vallon V. Tubuloglomerular feedback and the con- trol of glomerular filtration rate // News Physiol. Sci. – Vol.18. – Р.169 – 174. Получено 25.07.05 Об авторах Григорян Рафик Давидович д-р биол. наук, зав. отделом Атоев Константин Леонович канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник Лиссов Павел Николаевич инженер-программист Томин Александр Александрович инженер-программист Место работы авторов Институт программных систем НАН Украины, Киев, просп. Акад. Глушкова, 40 Тел. (044) 526 5169 Е-mail: graf@isofts.kiev.ua
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-2326
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1727-4907
language	Russian
last_indexed	2025-12-02T00:39:39Z
publishDate	2006
publisher	Інститут програмних систем НАН України
record_format	dspace
spelling	Григорян, Р.Д. Атоев, К.Л. Лиссов, П.Н. Томин, А.А. 2008-09-17T14:21:14Z 2008-09-17T14:21:14Z 2006 Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека /Р.Д. Григорян, К.Л. Атоев, П.Н. Лиссов, А.А. Томин // Проблеми програмування. — 2006. — N 1. — С. 79-92. — Бібліогр.: 23 назв. — рос. 1727-4907 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/2326 681.3+577.03 Предложена исследовательская технология, направленная на создание виртуальной физиологии человека. Технология охватывает некоторые аспекты взаимодействия функциональных модулей организма и основана на количественных математических моделях, описывающих: биохимические трансформации энергии в клетке; механизм клеточной реактивной адаптации; интеграцию внешней функции клеток в неструктурированных клеточных популяциях; насосную функцию сердца и гемодинамику в разветвленной сосудистой сети; фильтрационно-реабсорбционную функцию почек; модель взаимодействия этих модулей. Технология ориентирована на физиологов и медиков, а также на студентов биомедицинского профиля. Запропонована дослідницька технологія, спрямована на створення віртуальної фізіології людини. Технологія охоплює деякі аспекти взаємодії функціональних модулей організму і ґрунтується на кількісних математичних моде-лях, що описують: біохімічні трансформації енергії у клітині; механізм клітинної реактивної адаптації; інтеграцію зовнішньої функції клітин у неструктурованих клітинних популяціях; насосну функцію серця і гемодинаміку в розгалуженій судинній мережі; фільтраційно-реабсорбуючу функцію нирок; модель взаємодії цих модулей. Технологія орієнтована на фізіологів та медиків, а також на студентів біомедичного профілю. A research technology in area of human virtual physiology that includes several aspects of interaction between functional modules of organism is proposed. The technology is based on following quantitative mathematical models: biochemical transformations of energy in cell; cellular mechanism of reactive adaptation; integration of output function of cells within multi-celled simple population; pump function of four-chambered heart and hemodynamics in vascular net; filtration – reabsorption function of kidneys; models of their interaction. The technology is directed to physiologists-researchers, medics and also to biomedical students ru Інститут програмних систем НАН України Прикладне програмне забезпечення Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека Програмно-моделюючий комплекс для теоретичних досліджень взаємодії фізіологічних систем людини A software-modeling complex providing theoretical research of interaction between human physiological systems Article published earlier
spellingShingle	Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека Григорян, Р.Д. Атоев, К.Л. Лиссов, П.Н. Томин, А.А. Прикладне програмне забезпечення
title	Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека
title_alt	Програмно-моделюючий комплекс для теоретичних досліджень взаємодії фізіологічних систем людини A software-modeling complex providing theoretical research of interaction between human physiological systems
title_full	Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека
title_fullStr	Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека
title_full_unstemmed	Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека
title_short	Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека
title_sort	программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека
topic	Прикладне програмне забезпечення
topic_facet	Прикладне програмне забезпечення
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/2326
work_keys_str_mv	AT grigorânrd programmnomodeliruûŝiikompleksdlâteoretičeskihissledovaniivzaimodeistviâfiziologičeskihsistemčeloveka AT atoevkl programmnomodeliruûŝiikompleksdlâteoretičeskihissledovaniivzaimodeistviâfiziologičeskihsistemčeloveka AT lissovpn programmnomodeliruûŝiikompleksdlâteoretičeskihissledovaniivzaimodeistviâfiziologičeskihsistemčeloveka AT tominaa programmnomodeliruûŝiikompleksdlâteoretičeskihissledovaniivzaimodeistviâfiziologičeskihsistemčeloveka AT grigorânrd programnomodelûûčiikompleksdlâteoretičnihdoslídženʹvzaêmodíífízíologíčnihsistemlûdini AT atoevkl programnomodelûûčiikompleksdlâteoretičnihdoslídženʹvzaêmodíífízíologíčnihsistemlûdini AT lissovpn programnomodelûûčiikompleksdlâteoretičnihdoslídženʹvzaêmodíífízíologíčnihsistemlûdini AT tominaa programnomodelûûčiikompleksdlâteoretičnihdoslídženʹvzaêmodíífízíologíčnihsistemlûdini AT grigorânrd asoftwaremodelingcomplexprovidingtheoreticalresearchofinteractionbetweenhumanphysiologicalsystems AT atoevkl asoftwaremodelingcomplexprovidingtheoreticalresearchofinteractionbetweenhumanphysiologicalsystems AT lissovpn asoftwaremodelingcomplexprovidingtheoreticalresearchofinteractionbetweenhumanphysiologicalsystems AT tominaa asoftwaremodelingcomplexprovidingtheoreticalresearchofinteractionbetweenhumanphysiologicalsystems

Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека

Institution

Similar Items