Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями
The importance of hemoglobin levels in determining the quality of life of cancer patients receiving chemotherapy has become increasingly clear both from randomized studies. It was first approved for the treatment of anemia in patients with chronic renal disease. Before recombinant human erythropoiet...
Збережено в:
| Дата: | 2008 |
|---|---|
| Автор: | |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2008
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/2344 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями / С.С. Бессмельцев // Онкологія. — 2008. — Т. 10, N 2. — С. 275-283. — Бібліогр.: 65 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-2344 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-23442025-02-23T19:10:45Z Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями Modern approaches to treatment of anemia in patients with malignant neoplasms Бессмельцев, С.С. Корпоративная информация The importance of hemoglobin levels in determining the quality of life of cancer patients receiving chemotherapy has become increasingly clear both from randomized studies. It was first approved for the treatment of anemia in patients with chronic renal disease. Before recombinant human erythropoietin (rEPO) erythropoietin was available, blood transfusion was the only treatment option for severe cancer-related anemia. Potential complications associated with blood transfusion are transmission of infectious diseases, transfusion reactions, alloimmunization, over-transfusion and immune modulation with possible adverse effects on tumor growth. It is performed the analyses of effectiveness of rEPO therapy in any hematological malignancies and cancer patients and shown predictors efficiency of this therapy. To update the American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology (ASH/ASCO, 2007) recommendations for the use of rEPO. В многочисленных рандомизированных исследованиях убедительно показано значение уровня гемоглобина для качества жизни онкологических больных, особенно получающих химиотерапию. До использования рекомбинантного эритропоэтина (рЭПО) у онкологических больных с анемией применяли трансфузии крови. Однако они сопровождались рядом осложнений, передачей трансмиссивных инфекций, трансфузионными реакциями, аллоиммунизацией и воздействием на опухолевый клон с возможной стимуляцией опухолевого роста. Проведен анализ результатов рЭПО-терапии при различных видах гемобластозов и солидных опухолях и прогностические факторы ее эффективности. Даны рекомендации по использованию рЭПО, в том числе предложенные ASH/ASCO 2007. 2008 Article Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями / С.С. Бессмельцев // Онкологія. — 2008. — Т. 10, N 2. — С. 275-283. — Бібліогр.: 65 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/2344 ru application/pdf Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Корпоративная информация Корпоративная информация |
| spellingShingle |
Корпоративная информация Корпоративная информация Бессмельцев, С.С. Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями |
| description |
The importance of hemoglobin levels in determining the quality of life of cancer patients receiving chemotherapy has become increasingly clear both from randomized studies. It was first approved for the treatment of anemia in patients with chronic renal disease. Before recombinant human erythropoietin (rEPO) erythropoietin was available, blood transfusion was the only treatment option for severe cancer-related anemia. Potential complications associated with blood transfusion are transmission of infectious diseases, transfusion reactions, alloimmunization, over-transfusion and immune modulation with possible adverse effects on tumor growth. It is performed the analyses of effectiveness of rEPO therapy in any hematological malignancies and cancer patients and shown predictors efficiency of this therapy. To update the American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology (ASH/ASCO, 2007) recommendations for the use of rEPO. |
| format |
Article |
| author |
Бессмельцев, С.С. |
| author_facet |
Бессмельцев, С.С. |
| author_sort |
Бессмельцев, С.С. |
| title |
Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями |
| title_short |
Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями |
| title_full |
Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями |
| title_fullStr |
Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями |
| title_full_unstemmed |
Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями |
| title_sort |
современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| publishDate |
2008 |
| topic_facet |
Корпоративная информация |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/2344 |
| citation_txt |
Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями / С.С. Бессмельцев // Онкологія. — 2008. — Т. 10, N 2. — С. 275-283. — Бібліогр.: 65 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT bessmelʹcevss sovremennyepodhodyklečeniûanemiiubolʹnyhsozlokačestvennyminovoobrazovaniâmi AT bessmelʹcevss modernapproachestotreatmentofanemiainpatientswithmalignantneoplasms |
| first_indexed |
2025-11-24T15:10:56Z |
| last_indexed |
2025-11-24T15:10:56Z |
| _version_ |
1849684977033150464 |
| fulltext |
корпоративная информаци я
275о н к о Л о Г и я • т. 1 0 • № 2 • 2 0 0 8
У больных с лимфопролиферативными заболе-
ваниями и солидными опухолями зачастую отмеча-
ют развитие анемии злокачественных новообразова-
ний (АЗН). Это патологическое состояние, которое
развивается вследствие как болезни, так и цитоста-
тического лечения, и при котором регистрируется
снижение уровня гемоглобина (Hb) < 120 г/л. Часто-
та и степень тяжести АЗН зависят от типа опухоле-
вого процесса, стадии и длительности заболевания,
характера лечения (химиотерапия (ХТ), особенно
высокодозовая и платиносодержащая, лучевая те-
рапия (ЛТ), комбинированная терапия). К факто-
рам, способствующим развитию АЗН, относят так-
же низкий исходный уровень Hb, женский пол, реф-
рактерность болезни к специальной терапии [1, 2].
АЗН нередко выявляется уже в дебюте процесса.
Так, при лимфомах на момент постановки диагно-
за анемию (А) выявляют у 40% больных, а при про-
ведении ХТ — у 70–74% [3]. Множественная мие-
лома (ММ) в 73% случаев дебютирует анемическим
синдромом (АС), при этом у 44% больных отмеча-
ют выраженную анемию [2]. Согласно результатам
многоцентрового исследования [4] среди 3010 паци-
ентов с гемобластозами и 11 453 больных с солид-
ными опухолями при первичной диагностике у 48 и
28% больных соответственно выявляли А. В процес-
се проведения специфического лечения указанные
показатели выросли до 72 и 66%.
АЗН могут вызывать разные причины — недоста-
точная продукция эритроцитов (Э), гемолиз, кро-
вотечения, гиперспленизм, дефицит кофакторов ге-
мопоэза, хроническая почечная недостаточность,
недостаточное питание и т. д. Однако ведущая при-
чина А– опухолевый процесс и инфильтрация кост-
ного мозга (КМ) опухолевыми клетками, примене-
ние цитостатических препаратов и нарушение ути-
лизации железа, снижение продукции эндогенного
эритропоэтина (эндоЭПО) и уменьшение продук-
ции или функциональной активности кофакторов,
участвующих в формировании Э [2, 5, 6]. Основные
звенья патогенеза АЗН включают в себя взаимодей-
ствие между клетками опухоли и иммунной систе-
мы, что приводит, в частности, к активации макро-
фагов, воспалительных реакций и повышенному
высвобождению ФНО, интерферона-γ, интерлейки-
на-1 [7, 8]. Они нарушают обмен железа, уменьшают
высвобождение его из макрофагов и включение в Э.
Отмечено увеличение продукции ферритина, нару-
шение связывания трансферрина с трансферрино-
выми рецепторами [9]. Цитокины подавляют про-
цесс дифференцировки клеток-предшественников
эритроидного ряда и угнетают выработку эндоЭПО.
Низкие концентрации ЭПО в сыворотке постоян-
но выявляют у больных с солидными опухолями и
лимфопролиферативными заболеваниями. Реактив-
ный синтез ЭПО не соответствует снижению кон-
центрации Hb. Отмечают потерю взаимосвязи меж-
ду уровнями ЭПО и Hb, что свидетельствует о нару-
шении нормального механизма обратной связи при
этих заболеваниях. Такие пациенты не отвечают на
развитие А обычным увеличением продукции ЭПО.
Уменьшается время жизни Э со 120 до 90–60 дней,
в чем также повинны медиаторы воспаления. Ис-
пользование ХТ у больных приводит к уменьшению
количества Э за счет миелосупрессии и снижению
выработки почками ЭПО [10]. Причем торможение
продукции ЭПО обусловлено не нефротоксично-
стью цитотоксических препаратов, а ингибирова-
нием ими синтеза РНК [9, 10].
Уровень Hb у больных с опухолевыми заболева-
ниями считают важным фактором прогноза. Одна-
ко следует помнить, что важным является конеч-
ный результат снижения Hb — гипоксия. Именно в
связи с развитием гипоксии А оказывает влияние на
рост опухоли и ее метастазирование. Гипоксия мо-
жет вызывать генетическую нестабильность клонов
Современные подходы
к лечению анемии у больных
Со ЗлокачеСТвенными
новообраЗованиЯми
Резюме. В многочисленных рандомизированных исследованиях убедительно
показано значение уровня гемоглобина для качества жизни онкологических
больных, особенно получающих химиотерапию. До использования рекомби-
нантного эритропоэтина (рЭПО) у онкологических больных с анемией при-
меняли трансфузии крови. Однако они сопровождались рядом осложнений,
передачей трансмиссивных инфекций, трансфузионными реакциями, алло-
иммунизацией и воздействием на опухолевый клон с возможной стимуляци-
ей опухолевого роста. Проведен анализ результатов рЭПО-терапии при раз-
личных видах гемобластозов и солидных опухолях и прогностические факто-
ры ее эффективности. Даны рекомендации по использованию рЭПО, в том
числе предложенные ASH/ASCO 2007.
С.С. Бессмельцев
ФГУ «Российский научно-
исследовательский
институт гематологии
и трансфузиологии
Федерального агентства
по высокотехнологичной
медицинской помощи»,
Санкт-Петербург, Россия
Ключевые слова:
злокачественные
новообразования, гемобластозы,
миелодиспластический
синдром, анемия, лечение,
рекомбинантный
эритропоэтин, Эпобиокрин.
корпоративная информация
276 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 0 • № 2 • 2 0 0 8
опухолевых клеток, что приводит к преимуществен-
ному выживанию генетически измененных опухо-
левых клеток со сниженной способностью к апоп-
тозу. Гипоксия увеличивает продукцию фактора ро-
ста эндотелия сосудов (VEGF), что сопровождается
неоангиогенезом в опухоли и ведет к формированию
пула резистентных опухолевых клеток [11]. Наблю-
дается прогрессирующий рост опухоли и появление
отдаленных метастазов. А сопровождается ухудше-
нием выживаемости больных, что, с одной сторо-
ны, объясняется прогрессированием опухолево-
го процесса, а с другой — снижением оксигенации
опухолевой ткани при низком уровне Hb. Гипоок-
сигенированные опухолевые клетки становятся бо-
лее резистентными к ЛТ и ХТ. Увеличение гипок-
сии опухолевых клеток ассоциируется со снижением
контроля над опухолевым процессом, уменьшени-
ем показателей бессобытийной и общей выживае-
мости [12]. В экспериментальных исследованиях по-
лучены убедительные факты, подтверждающие от-
рицательное влияние тканевой гипоксии на ответ
опухолевых клеток в процессе ЛТ и ХТ [13].
Изучено прогностическое значение А у 1077
больных НХЛ. Медиана общей выживаемости (МВ)
больных с А существенно меньше, чем без А (47 и
146 мес соответственно). Отмечено снижение М до
прогрессирования болезни (15 и 64 мес). Выявлено
отрицательное влия ние А на прогноз ММ. Причем
многофакторный анализ подтвердил, что снижение
уровня Hb имеет самостоятельное негативное вли-
яние на выживаемость больных; МВ в случае выяв-
ления пониженного уровня Hb (< 80 г/л), состави-
ла 24 мес, в кагорте — 46 мес [14].
А проявляется различными симптомами, которые
обусловлены развитием гипоксии в органах и тка-
нях с последующим нарушением их функции. Сте-
пень выраженности этих симптомов зависит от глу-
бины А, скорости ее развития, компенсаторных ме-
ханизмов, основного заболевания и сопутствующей
патологии, функции сердечно-сосудистой и дыха-
тельной систем, а также физического статуса паци-
ента [2, 15]. В зависимости от уровня Hb А различа-
ется по степени тяжести (табл. 1).
Таблица 1
Классификация А по степени тяжести
Степень тяжести
Уровень Hb, г/л
Критерии
WHO
Критерии
EORTC NCI
0 (норма) ≥ 110 > 120 120–160 для женщин,
140–180 для мужчин
1 (легкая) 95–110 100–120 100 — показатель нормы
2 (умеренная) 80–95 80–100 80–100
3 (выраженная) 65–80 65–80 65–79
4 (угрожающая жизни) < 65 < 65 < 65
NCI — Национальный институт рака США; EORTC — Европейская орга-
низация исследований и лечения рака; WHO — Всемирная организация
здравоохранения.
Клинические проявления АС зависят не только
от уровня Hb, но и скорости его снижения. Мед-
ленно развивающаяся А у молодых пациентов мо-
жет долго не проявляться, вплоть до значительно-
го или резкого снижения уровня Hb. В то же время
пожилые больные, имеющие сопутствующую пато-
логию со стороны сердца, хуже переносят даже не-
значительное, но быстрое падение Hb. Так, у боль-
ных ММ с ИБС снижение концентрации Hb < 80 г/л
сопровождалось болями за грудиной и учащением
эпизодов коронарной недостаточности [2].
Одним из самых частых симптомов А является
утомляемость (слабость), которая значительно сни-
жает качество жизни (КЖ). Этот симптом отмеча-
ют у 75% онкологических больных [16]. Риск разви-
тия и выраженность слабости зависит от индивиду-
альных особенностей больного, характера опухоли,
характера и интенсивности специальной терапии.
Но даже умеренная А нередко становится причи-
ной неудовлетворительного КЖ больных, проявля-
ется быстрой утомляемостью, раздражительностью,
нарушением сна, подавленным настроением. Сни-
жается работоспособность и переносимость физи-
ческой нагрузки, отмечается нарушение концентра-
ции внимания и сексуальных функций [15].
До 80-х годов прошлого столетия основным ме-
тодом лечения А было переливание крови. Однако
гемотрансфузионная терапия нередко осложнялась
развитием посттрансфузионных реакций и осложне-
ний, вероятность которых повышалась параллельно
с увеличением количества трансфузий крови и од-
новременно используемых других трансфузионных
сред. При повторных трансфузиях повышается риск
сенсибилизации к редким антигенам Э, и могут по-
являться гемолитические реакции. Реакции негемо-
литического типа в виде лихорадки, тошноты, рво-
ты, диареи обусловлены несовместимостью по систе-
ме HLA. Клиника может осложняться опасными для
жизни больных бронхоспазмом, гипотензией, ангио-
невротическим оте ком и острой дыхательной недо-
статочностью [2, 5, 15]. Частота возникающих ослож-
нений, риск HLA-аллоиммунизации, изменение эпи-
демической обстановки и осознание высокого риска
инфицирования больных, прежде всего ВИЧ, вируса-
ми гепатитов (HCV, HBV, HIV), цитомегаловирусом,
HTLV-1 и др. привели к ужесточению показаний к
трансфузиям. По данным американских исследова-
телей риск трансфузионнозависимых трансмиссив-
ных инфекций составляет 1 : 180 000 единиц крови
для вируса гепатита B, 1 : 1 600 000 — гепатита C и
1 : 1 900 000 — HIV [17, 18].
Снижение уровня Hb (< 80 г/л), Э (< 2,5 х 1012/л)
и гематокритного числа (< 0,25 л/л) является пока-
занием к переливанию Э у больных с онкогематоло-
гическими заболеваниями [5]. Повышение уровня
Hb до 80–90 г/л вполне достаточно для купирования
клинически значимых проявлений А (одышка и та-
хикардия) и устранения гипоксии тканей. Британ-
ская гематологическая ассоциация (2001) рекомен-
дует переливать Э больным с уровнем Hb < 70 г/л.
У больных в возрасте 65 лет и старше или имеющих
патологию со стороны сердца, легких, гемотранс-
фузии могут использоваться при уровне Hb < 80 г/л.
Коллегия американских патологов (1998) использует
корпоративная информаци я
277о н к о Л о Г и я • т. 1 0 • № 2 • 2 0 0 8
трансфузии Э только при уровне Hb < 60 г/л. Необ-
ходимость в гемотрансфузиях (ГТр) при уровне Hb
60–100 г/л определяется клинической ситуацией.
Ситуация коренным образом изменилась с кон-
ца 80-х годов ХХ ст. в связи с началом применения
у больных с солидными опухолями и немиелоид-
ными гемобластозами стимуляторов эритропоэза
(СЭ) – рекомбинантных ЭПО (рЭПО). Наиболее
распространенными на сегодняшний день являются
3 рЭПО, эффективность которых подтверждена ис-
следованиями достаточной доказательной силы —
эпоэтин альфа, эпоэтин бета и дарбэпоэтин альфа.
Все 3 ЭПО обладают клинической эффективностью
[19, 20]. В Украине уже в течение нескольких лет
успешно используется препарат «Эпобиокрин» —
рЭПО-альфа производства ЗАО «Биофарма» [15].
Уже результаты первого пилотного исследова-
ния [21] показали высокую эффективность рЭПО у
больных ММ с АС. Эти данные были подтвержде-
ны позднее той же исследовательской группой [22],
а также в исследовании [23]. Во всех 3 исследова-
ниях у больных на фоне использования ХТ забо-
левание было стабилизировано, поэтому прирост
концентрации Hb связывают именно с примене-
нием рЭПО. Такие обнадеживающие результаты
ЭПО-терапии инициировали проведение рандоми-
зированных, плацебо-контролируемых исследова-
ний. В работе [24] 54 больных ММ были рандомизи-
рованы на 2 группы — получавшие и не получавшие
рЭПО. Положительный эффект зарегистрирован у
78% боль ных, получавших рЭПО, однако различие с
группой контроля до стигало уровня статистической
до стоверности только у тех больных, которым рань-
ше переливали эритроцитную массу. В исследова-
нии [25] принимал участие 121 больной (65 — ММ
и 56 — НХЛ) с трансфузионнозависимой А. Рандо-
мизация была по 3 группам: с фиксированной до-
зой (10 000 ед./сут 7 дней в неделю), с титрованием
дозы (2000 ед./сут 8 нед с эскалацией дозы рЭПО у
неответивших больных) и группа контроля (больные
не получали рЭПО). В течение 8 нед лечения раз-
личий между анализируемыми группами не было.
Одна ко к концу исследования число боль ных с воз-
росшим уровнем Hb в группе с фиксированной до-
зой рЭПО было достоверно выше (60%), чем в груп-
пе контроля (24%) (р < 0,02). В группе с титровани-
ем дозы на пер вом дозовом уровне (2000 ед./сут)
эффект получен у 14% боль ных. После эскалации
дозы до 5000 ед./сут и 10 000 ед./сут ответ повысил-
ся до 42 и 60% соответственно. Число пациентов,
нуждающихся в ГТр, в группах с рЭПО было мень-
ше, чем в контроле (58 и 64% против 82%). Резуль-
таты этого исследования показали, что в начале ле-
чения су ществует период не менее 4 нед, когда эф-
фект рЭПО не оп ределяется, и что первый дозовый
уровень (2000 ед./сут) явно недостаточен. Эффек-
тивность лечения была более выражен ной у боль-
ных, получавших ХТ.
Проведено ран домизированное исследование в
це лях определения адекватной дозы рЭПО у боль-
ных с ММ/НХЛ и А, но без трансфузионной зави-
симости [26]. Сравнивали эффективность 4 дозовых
режимов рЭПО: 1000, 2000, 5000 и 10 000 ед./сут.
Объек тивный ответ был гораздо выше при дозах
5000 (61%) и 10 000 (62%), чем 2000 ед./сут (31%).
Но у боль ных с нормальным содержанием тромбо-
цитов приемлемая эффек тивность (50%) отмече-
на и при дозе 2000 ед./сут. Доза рЭПО 1000 ед./сут
была недостаточ ной. Эти данные подтверждены
плацебо-контролируемым исследованием с участи-
ем 132 больных ММ с А, полу чавших ХТ. В группе
больных с рЭПО отмечено значимое повышение
уровня Hb и снижение процента больных, которым
были необходимы переливания эритроцитной мас-
сы, по сравнению с контролем [27].
В многоцентровом исследовании с двойным
слепым контролем [28] изучена эффективность
эпоэтина у больных с гемобластозами, имевших А
(Hb < 100 г/л) и нуждавшихся в ГТр. В исследова-
нии участвовали 343 больных (160 получали рЭПО
150 МЕ/кг в течение 16 нед, 173 — плацебо). В ходе
исследования доля больных, у которых отмечали от-
вет на рЭПО, была выше, чем при применении пла-
цебо. К концу периода лечения частота ответа соста-
вила соответственно 67 и 27% (p < 0,00001). Исследо-
вали эффективность эпоэтина альфа у 375 больных
с солидными онкологическими и немиелоидными
онкогематологическими заболеваниями [29]. Боль-
ным с исходным уровнем Hb ≤ 10,5 г/дл был назна-
чен эпоэтин альфа (150 МЕ/кг 3 раза в неделю) или
плацебо в течение 12–24 нед. Уровень Hb в группе
с эпоэтином увеличился на 2,2 г/дл, а в группе пла-
цебо — на 0,5 г/дл (p < 0,001). Гематологический
ответ был достигнут у 70,5% больных, получавших
рЭПО и только у 19,1% больных в группе контроля
(p < 0,001). Существенно снизилась зависимость от
ГТр (25% против 40%), MВ повысилась (17 мес про-
тив 11 мес). Наряду с этим отмечали улучшение КЖ
больных, получавших рЭПО (снижение слабости,
увеличение ежедневной жизненной активности).
Таким образом, результаты многоцентровых
иссле дований показали, что у больных, получавших
рЭПО, отмечалась более высокая эффективность
лечения, что характеризовалось до стоверным по-
вышением уровня Hb и отменой в преобладающем
большинстве случаев ГТр. В связи с тем, что за пе-
риод исследования у больных не отмечали прогрес-
сирования или регрессии основно го онкологическо-
го заболевания, а также не было изменений в интен-
сивности ХТ, которую они получали параллельно,
наблю давшийся терапевтический эффект был обу-
словлен только применени ем ЭПО.
Больные миелодиспластическим синдромом
(МДС) часто имеют глубокую А и становятся транс-
фузионнозависимыми. ЭПО стимулирует остаточ-
ный нормальный гемопоэз, нейтрализует актив-
ность цитокинов, которые обладают способностью
корпоративная информация
278 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 0 • № 2 • 2 0 0 8
ингибировать эритропоэз, способствует дифферен-
цировке эритроидных клеток-предшественников
миелодиспластического кроветворения, а также тор-
мозит процессы апоптоза в опухолевом клоне [30].
Анализ большого числа исследований, включивших
более 500 больных МДС, показал, что средняя часто-
та ответа на ЭПО-терапию ≈ 25% [31]. У пациентов
с рефрактерной А с наличием кольцевых сидеробла-
стов ответ ниже, чем у пациентов с другими подти-
пами МДС. Самые высокие шансы на эффектив-
ную терапию рЭПО имели больные с рефрактерной
А или рефрактерной А с избытком бластов, которые
не зависели от трансфузий и имели нормальный
или умеренно повышенный уровень сывороточного
ЭПО. Дозы рЭПО в разных исследованиях широко
варьировали (от 300 МЕ/кг 3 раза в неделю до 10 000
МЕ 2 раза в неделю) [32]. Но несмотря на различие
в дозах, величины ответной реакции мало отлича-
лись. В исследованиях in vitro выявлено, что эндо-
генный ЭПО в комбинации с ростовыми фактора-
ми проявляет синергичный эффект на эритропоэз.
При назначении больным Г-КСФ (первоначаль-
ная доза 1 мг/кг/сут) и рЭПО (100–400 ЕД/кг/сут)
или Г-КСФ в фиксированной дозе 30–150 мкг/сут
и рЭПО в дозе 5000–10 000 ЕД был получен ответ у
48 и 46% соответственно [33, 34]. Причем такая те-
рапия оказалась достаточно эффективной и у паци-
ентов с рефрактерной А с наличием кольцевых си-
деробластов. В случае отмены Г-КСФ показатели
красной крови ухудшались, и появлялась потреб-
ность к трансфузиям Э. При повторном назначении
Г-КСФ вновь отмечалась положительная динамика
уровня Hb [33]. Опубликованы результаты примене-
ния ГМ-КСФ в дозе 3–5 мкг/кг/сут и рЭПО по 150
ЕД/кг 3 раза в неделю, что также сопровождалось
повышением уровня Hb и уменьшением потреб-
ности в ГТр [35]. Существует метод «ступенчатого
протокола», согласно которому вначале назначает-
ся рЭПО в течение 6 нед, а при отсутствии ответа
лечение дополняется ГМ-КСФ, что позволяет по-
лучить эффект у резистентных больных [36]. Пред-
принята попытка использовать для лечения А при
МДС рЭПО в комбинации ретиноевой кислотой;
эффективность составила 48% [37].
Дальнейшие исследования показали, что режи-
мы введения рЭПО могут быть различными, что
не отражается на его эффективности. Оценивали
эффективность эпоэтина альфа в дозе 40 000 МЕ
1 раз в неделю в сопоставлении с 3-кратным введе-
нием эпоэтина в стандартных дозах при немиело-
идных лейкозах [38]. Процент ответивших больных
(63%), повышение уровня Hb и снижение трансфу-
зионной зависимости больных было сходным в обе-
их группах. Убедительные данные по оценке эффек-
тивности различных дозовых режимов рЭПО полу-
чены в многоцентровом исследовании NOW [39, 40].
Установлено, что эпоэтин при однократном введе-
нии 30 000 МЕ/нед также эффективен, как и при вве-
дении 10 000 МЕ 3 раза в неделю. Более 90% боль-
ных в обеих группах не нуждались в ГТр в ходе все-
го исследования.
Учитывая результаты многоцентровых рандоми-
зированных исследований, несколькими международ-
ными организациями (ASH/ASCO, 2002; EHA, 2002;
EORTC, 2004) были предложены рекомендации по при-
менению рЭПО у пациентов с немиелоидными опухо-
левыми заболеваниями: главными критериями нача-
ла терапии служат наличие сим птомов А и уровень
Hb < 100 г/л (а согласно рекомендациям EORTC —
< 110 г/л); ГТр являются терапевти ческим выбором
в зависимости от тяжести А или клини ческих об-
стоятельств; для пациентов с менее тяжелой А (уро-
вень Hb от 100–110 до 120 г/л), решение о приме-
нении рЭПО должно опре деляться клинической
ситуацией; рекомендуемая стартовая доза рЭПО —
150 ед./кг 3 раза в неделю, с возможностью повыше-
ния дозы до 300 ед./кг 3 раза в неделю в последующие
4 нед у неответивших пациентов; возможен альтер-
нативный режим введения рЭПО — 1 раз в неделю
в дозе 30 000 ME эпоэтина бета или 40 000 ME эпо-
этина альфа с возможным увеличением до 60 000 МЕ;
продолжение терапии рЭПО при отсутствии ответа
через 6–8 нед не является целесообразным; неотве-
тивших пациентов необходимо обследовать с целью
выяв ления возможной прогрессии опухоли, дефици-
та железа и дру гих причин А; целью терапии являет-
ся достижение уровня Hb 120 г/л, далее доза может
быть снижена на 50% с последующим титрованием
для поддержания Hb на уровне > 120 г/л, редукция
дозы рЭПО рекомендуется также при значительном
увеличении концентрации Hb (> 20 г/л за 4 нед); ле-
чение следует прекратить при уровне Hb > 140 г/л,
терапия возобновляется при снижении Hb < 120 г/л
с 25% редукцией дозы.
Таким образом, представленные рекомендации
во главу угла ставят уровень Hb и наличие симпто-
мов А. Однако назначение рЭПО вполне обоснова-
но и при отсутствии симптомов А, в том случае, ког-
да риск развития их в ближайшее время очень ве-
лик (потребность в ГТр в течение предшествующих
6 нед; состояние после применения высокодозовой
ХТ; недостаток питания и потеря массы тела > 10%;
возраст > 70 лет; ИБС, сердечная недостаточность,
хронические заболевания легких; ранее проведенное
облучение более 20% скелета). Поэтому при назна-
чении рЭПО необходимо ориентироваться на нали-
чие симптомов А или факторов риска их развития.
Причем пожилым пациентам рЭПО могут быть на-
значены даже при более высоком уровне Hb, в слу-
чае выявления у них анемических симптомов. На-
пример, американские исследователи при выборе
времени начала терапии рЭПО пациентам в возрас-
те ≥ 65 лет ориентировались на наличие слабости,
снижение КЖ и ежедневной активности [41].
Важной целью поддерживающей терапии являет-
ся перевод больного на амбулаторное лечение и со-
кращение расходов на лечение. В связи с этим сре-
ди множества препаратов эпоэтина, хотелось бы от-
корпоративная информаци я
279о н к о Л о Г и я • т. 1 0 • № 2 • 2 0 0 8
метить эпоэтин альфа «Эпобиокрин», производства
ЗАО «Биофарма», Украина, формы выпуска кото-
рого (по 1000, 2000, 4000, 10 000 МЕ в ампулах) по-
зволяют экономично использовать различные его
дозировки, что делает его применение удобным для
врача и пациента без потери эффективности и до-
полнительных затрат.
Следует помнить, что рЭПО не является сред-
ством скорой помощи больным с А, прирост уров-
ня Hb можно ожидать только через 4 нед лечения.
Если на момент начала терапии или в течение пер-
вых недель применения рЭПО у больного остается
низким уровень Hb с симптомами А, требую щим
ГТр, они должны осуществляться.
В 2008 г. опубликованы новые рекомендации
по применению рЭПО (2007 American Society of
Hematology/American Society of Clinical Oncology —
ASH/ASCO) [42], разработанные на основе публика-
ций по использованию рЭПО с 2002 по июль 2007 г.
Подчеркивается, что термин «эпоэтин» относится
как к эпоэтину альфа, так и эпоэтину бета. Анализ их
эффективности FDA (Food and Drug Administration,
US) показал, что биохимическое различие между
ними не приводит к различию их фармакодинами-
ческих свойств. Представленные рекомендации от-
носятся в одинаковой степени к обоим рЭПО. В этих
рекомендациях есть несколько отличий от представ-
ленных выше (табл. 2 и 3).
Использование рЭПО рекомендуют больным с
солидными и немиелоидными гематологически-
ми опухолями с А, обусловленной ХТ, при уровне
Hb ≤ 100 г/л. Оправдано назначение рЭПО больным
с МДС низкого риска. Назначение рЭПО возможно и
при более высоком уровне Hb (< 120 г/л, но > 100 г/л),
при этом следует учитывать факторы риска и сопут-
ствующую патологию. Главным отличием от предыду-
щих рекомендаций является то, что после достижения
уровня Hb 120 г/л, необходимо приступать к титрова-
нию дозы рЭПО с переходом на поддерживающее ле-
чение. В связи с угрозой тромбоэмболизма (ТрЭмб), бо-
лее высокие цифры Hb не желательны.
При «раннем» назначении рЭПО отмечают уве-
личение эпизодов ТрЭмб (тромбоз глубоких вен,
тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт мио-
карда или транзитные ишемические атаки) по срав-
нению с «поздним» назначением (после редукции
опухолевой ткани) (11% против 3%) [43]. Согласно
результатам международного исследования BRAVE
(Breast Cancer-Anemia and the Value of Erythropoietin),
частота тромбоэмболических эпизодов среди жен-
щин с раком молочной железы (РМЖ), получавших
эпоэтин бета, была выше, чем в контрольной груп-
Таблица 2
Рекомендации ASH/ASCO 2007 по применению рЭПО [42]
Категории
рекомендаций Рекомендации 2007
1. Общие рекомендации Перед началом использования рЭПО необходимо уточнить причины А – изучить анамнез, оценить физическое состояние
больного и провести обследование с целью выяснения причин А, не связанных ни с ХТ, ни с опухолевым процессом. Мини-
мальный перечень обследования: исследование мазков крови (в некоторых случаях КМ), обмена железа, уровня фолатов и
B12, выявление источников кровотечения и признаков почечной недостаточности. Для исключения аутоиммунных заболева-
ний и при ХЛЛ и НХЛ проводится проба Кумбса. Уровень эндоЭПО может быть предиктором ответа у больных с МДС
2. Специальные Основываясь на доказательных наблюдениях по сравнительной эффективности эпоэтина и дарбэпоэтина у больных с
химиоиндуцированной А, идентичных показаниях и осложнениях, FDA одобрила их использование, как обладающих эк-
вивалентной эффективностью и сходным профилем токсичности
3. А, индуцированная ХТ
Пороговое значение Hb
для начала использова-
ния рЭПО ≤ 10 г/дл
Первоначальный уровень
Hb > 10 г/дл, но < 12 г/дл
Использование рЭПО рекомендуют больным с А, обусловленной ХТ при уровне Hb ≤ 10 г/дл (100 г/л), вплоть до его по-
вышения и снижения потребности в ГТр. ГТр применяют с учетом тяжести А и клинической ситуации
Пациентам этой категории, у которых ранее снижение Hb приближалось к 100 г/дл, рЭПО могут быть назначены сразу либо
после падения Hb < 100 г/л, что определяется клинической ситуацией (пожилые больные с легочно-сердечной патологией,
ИБС, симптоматическая стенокардия, снижение общесоматического статуса, ежедневной физической активности)
4. ТрЭмб риск Рандомизированные исследования продемонстрировали увеличение риска ТрЭмб у больных, получавших рЭПО. Специфи-
ческие факторы риска не известны. Общие факторы риска: тромбозы в анамнезе, хирургические вмешательства и длитель-
ный период постельного режима или ограничения физической активности. Больные ММ, получающие талидомид, ленали-
домид, доксорубицин, кортикостероиды имеют высокий риск. Данных об эффективности антикоагулянтов и аспирина нет
5. Стартовая доза и ее
эскалация
Стартовая доза 150 МЕ/кг 3 раза в неделю или 40 000 (для эпоэтина альфа) и 30 000 (для эпоэтина бета) 1 раз в неделю
подкожно. Эффективность альтернативных доз равнозначна
6. Прерывание терапии в
случае отсутствия ответа
Продолжение терапии после 6–8 нед в случае отсутствия ответа (прирост Hb < 1–2 г/дл (10–20 г/л) или зависимость от
ГТр остается), не является выгодным, лечение должно быть прекращено. Неответившие пациенты обследуются с целью
выявления опухолевой прогрессии, дефицита железа или других причин А
7. Целевой уровень Hb Уровень Hb должен повыситься (или приблизиться) к 12 г/дл (120 г/л), далее приступают к титрованию
дозы рЭПО с переходом на поддерживающее лечение. Редукция дозы рекомендуется также, если при-
рост Hb > 1 г/дл (10 г/л) за 2 нед или за это время достигнут уровень Hb > 11 г/дл (110 г/л). Риск венозного
тромбоэмболизма также является основанием для редукции дозы
8. Мониторинг железа и
пополнение его дефицита
Исходно, в процессе лечения рЭПО, в случае недостаточной их эффективности необходимо исследование железа сыво-
ротки, общей железосвязывающей способности, коэффициента насыщения трансферрина или уровня ферритина
9. А у больных, не полу-
чающих одновременно ХТ
Доказана необходимость использования рЭПО у больных с А, обусловленной МДС низкого риска. Исполь-
зование рЭПО для достижения уровня Hb 12 г/дл повышает риск смерти больных с солидными и немиело-
идными гематологическими опухолями, не получающих ни ХТ, ни ЛТ, при активном опухолевом процессе.
Стимуляторы эритропоэза таким больным не показаны
10. Лечение А у больных с
немиелоидными опухоля-
ми, получающими ХТ
Лечение ММ, НХЛ, ХЛЛ рекомендуется начинать с ХТ (провести по крайне мере 2–4 цикла) и/или корти-
костероидов, добиться редукции опухоли и затем назначить рЭПО. Если прирост Hb не отмечают, лечение
прекращают. Использование эпоэтина совместно с ХТ может повысить риск тромбоэмболических ослож-
нений. ГТр используют по показаниям
корпоративная информация
280 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 0 • № 2 • 2 0 0 8
пе (13% против 6%), но различий в частоте тяже-
лых осложнений не отмечено (4% против 3%) [44].
В плацебо-контролируемом исследовании 20010103
(фаза III) [45], выявлено повышение частоты арте-
риальных и венозных тромбозов в группе онколо-
гических больных с III–IV ст. заболевания, кото-
рым сразу после установления диагноза было нача-
то лечение рЭПО (3,1% против 1,3% в контрольной
группе). Основываясь на этих данных и литератур-
ных публикациях до марта 2007 г., эксперты ASH/
ASCO делают вывод, что «стимуляторы эритропоэза
не показаны больным с активным опухолевым процес-
сом, не получавшим еще ни ХТ, ни ЛТ».
Имеются единичные работы по эффективному
применению рЭПО при миелоидных опухолях —
хроническом миелолейкозе (ХМЛ), хроническом
идиопатическом миелофиброзе (ХиМФ). При этих
заболеваниях развивается анемия, в патогенезе ко-
торой главным фактором является супрессия ци-
токинами, выделяемыми опухолевыми клетками,
эндоЭПО и рецептора к нему [46]. Однако таких
исследований мало, что, возможно, связано с пред-
полагаемым риском стимуляции злокачественно-
го процесса.
Как указывалось выше, гипооксигенированные
опухолевые клетки хуже отвечают на ХТ, поэтому
повышение уровня Hb с помощью рЭПО позволяет
улучшить оксигенацию опухоли, что дает возмож-
ность эффективнее контролировать ее рост и повы-
сить выживаемость больных. Однако существует и
другая гипотеза, согласно которой рецепторы ЭПО
могут экспрессироваться на поверхности различных
опухолевых клеток, поэтому ЭПО могут стимулиро-
вать рост злокачественных новообразований, что со-
пряжено с повышением уровня смертности. Нали-
чие рецепторов подтверждено в экспериментальных
исследованиях с клетками РМЖ и других опухолей
[47, 48]. Результаты клинических исследований до-
статочно противоречивы. Проанализированы пока-
затели смертности среди 13 611 больных со злокаче-
ственными новообразованиями, которые получали
рЭПО [49]. 8878 больных лечились эпоэтином альфа
или эпоэтином бета и 4733 — дарбэпоэтином. Про-
должительность использования рЭПО колебалась
от 6 до 52 нед, период последующего наблюдения
11–62 мес. Выявлено некоторое повышение смерт-
ности при использовании рЭПО у больных с А, обу-
словленной опухолевым процессом и ХТ, существен-
ных различий между группами больных не выявлено.
В исследовании BRAVE [44] было включено 463 жен-
щины с РМЖ, среди которых одна группа получала
антрациклин- или таксан-содержащие режимы ХТ,
а другая одновременно эпоэтин в течение 24 нед.
Показано, что при наблюдении в течение 18 мес вы-
живаемость в группах больных не различалась (27 и
27%). В то же время обращало на себя внимание суще-
ственное повышение выживаемости пациенток без
необходимости в ГТр и без анемии (HR 0,59). В ис-
следовании [50] 351 пациент с раком шеи и головы
был рандомизирован на 2 группы: в одной назначен
рЭПО (300 МЕ/кг 3 раза в неделю), в другой — плаце-
бо. Выживаемость среди больных, леченных рЭПО,
была ниже, чем в группе плацебо.
В тоже время ряд исследований свидетельству-
ют, что рЭПО не стимулирует роста злокачествен-
ных клеточных клонов. Анализ данных метаанали-
за 19 рандомизированных контролируемых трай-
лов, в которые вошло 2865 больных с опухолевыми
заболеваниями [51] показал повышение выживае-
мости больных, получающих рЭПО, по сравнению
с контрольной группой. Отмечено существенное
повышение 4-летней бессобытийной выживаемо-
сти среди больных с опухолями таза, получавших
рЭПО (85,3%), по сравнению с больными, кото-
рые получали только специальную терапию (67,2%;
p < 0,001) [52]. Следует отметить, что FDA пред-
лагают с осторожностью подходить к назначению
рЭПО у больных с солидными опухолями (РМЖ,
рак шеи и головы) в финальных стадиях заболева-
ния, при распространенном метастатическом пора-
жении органов. В то же время мнения экспертов в
этом вопросе были неоднозначны. Учитывая суще-
ственное улучшение КЖ онкологических больных,
получающих рЭПО, некоторые из экспертов прямо
указывали на необходимость их применения даже у
терминальных больных [42, 45].
В исследовании [53] 11 больным ХМЛ (8 больных
в хронической фазе, 3 — в фазе акселерации) был
назначен рЭПО в дозе 200 МЕ/кг в течение 8 нед.
У всех пациентов в хронической фазе отмечали от-
четливое повышение уровня Hb и отказ от ГТр. Од-
нако у больных в фазе акселерации ответа не было.
Обследовали [54] 338 больных ХМЛ, которые лечи-
лись иматинибом (150 больных в связи с неэффек-
тивностью интерферона, 188 больных с впервые вы-
явленным ХМЛ). У 230 (68%) выявлена А. 102 паци-
ентам назначен рЭПО по 40 000 МЕ 1 раз в неделю.
Повышение уровня Hb на ≥ 20 г/л было достигнуто
у 69 (68%) больных и еще у 22 (22%) больных — на
10–19 г/л. У больных с А количество цитогенетиче-
ских ремиссий было меньше, чем у больных без АС
(68 против 77%; p = 0,14). Одновременно у них отме-
чена тенденция к повышению выживаемости. Пер-
вые положительные результаты применения рЭПО
Таблица 3
Дозирование рЭПО согласно ASH/ASCO 2007
Доза и модификация Эпоэтин альфа
Первоначальная доза 150 МЕ/кг подкожно 3 раза в неделю 40 000 МЕ подкожно 1 раз в неделю
Повышение дозы До 300 МЕ/кг 3 раза в неделю, если не снизилась не-
обходимость в ГТр или нет роста Hb через 8 нед
До 60 000 МЕ подкожно 1 раз в неделю если нет повышения Hb на
> 1 г/дл через 4 нед лечения при отсутствии ГТр
Редукция дозы Снижение дозы на 25%, если Hb достиг 12 г/дл или увеличился >1 г/дл в течение 2 нед
Отмена Если Hb превысил 12 г/дл, лечение прекращают до снижения Hb < 11 г/дл; рестартовая доза на 25% ниже предыдущей
корпоративная информаци я
281о н к о Л о Г и я • т. 1 0 • № 2 • 2 0 0 8
при ХиМФ получены в начале 90-х годов ХХ столе-
тия [55]. Очевидные преимущества ЭПО-терапии
перед ГТр подтверждены результатами последую-
щих исследований [56, 57]. В исследовании [57] на
основании собственных данных и анализа литера-
турных сообщений, авторы делают вывод, что ис-
пользование рЭПО позволяет достичь положитель-
ного ответа у 55% у больных ХиМФ с А.
При проведении ЭПО-терапии существенным,
а иногда и решающим фактором является состоя-
ние запасов железа в организме и метаболизм этого
важнейшего для эритропоэза элемента. На фоне те-
рапии рЭПО за счет ускорения эритропоэза увели-
чивается потребность в железе, что может привести
к его дефициту. Ответная реакция КМ на рЭПО за-
висит от снабжения железом ЭПО-чувствительных
клеток. Если вводимые дозы рЭПО высокие и не со-
ответствуют имеющемуся функционально доступ-
ному железу, то это приводит к низкой реакции КМ
и к напрасным потерям лекарства. При проведении
ЭПО-терапии нужно учитывать возможность раз-
вития недостаточности железа у пациентов, кото-
рая может быть относительной, функциональной
и абсолютной, истинной [9, 30]. Функциональная
недостаточность железа — это состояние, когда за-
пасы железа в организме нормальные или даже по-
вышенные, но доставка железа в КМ является не-
адекватной потребностям в нем эритроидных пред-
шественников. Истинная недостаточность может
развиться при продолжительном введении рЭПО
и прогрессирующем перемещении железа из депо
в клетки эритрона. Функциональный дефицит же-
леза отмечают в начальной фазе эритропоэтической
реакции на рЭПО у пациентов с нормальными за-
пасами железа. На этой стадии уровень сывороточ-
ного железа нормальный или пониженный и насы-
щение трансферрина неадекватно низкое для дан-
ной ситуации. Функциональная недостаточность
железа является частой причиной слабой реакции
на рЭПО у анемичных пациентов. В связи с этим
перед началом терапии рЭПО и в период ее про-
ведения у всех больных рекомендуется определять
уровень железа. Самым простым методом является
исследование железа в сыворотке, однако нередки
ситуации, когда этот показатель остается в пределах
нормы или даже повышен, но утилизация железа на-
рушена. Для оценки скрытого (функционального)
дефицита железа необходимо проведение дополни-
тельных исследований (определение сывороточной
концентрации ферритина и коэффициента насы-
щения трансферрина — TSAT). Правилом для вра-
чей, проводящих ЭПО-терапию, должно быть обя-
зательное назначение железа при уровне ферритина
< 100 мкг/л и/или TSAT < 20%. В качестве замести-
тельной терапии рекомендуется прием 200–300 мг
Fe2+ (элементарного железа) внутрь в сутки или 100
мг Fe3+ 1 раз в неделю внутривенно [9, 58]. Однако
указанные параметры подвержены влиянию воспа-
лительной реакции, поэтому в последнее время для
оценки статуса железа все чаще используют более
специфические показатели — сывороточную концен-
трацию растворимого рецептора трансферрина (sTfR),
процент гипохромных Э (> 5–10%), среднее содержа-
ние Hb в одном Э (MCH < 28) и концентрацию Hb в
ретикулоците (< 29) [59]. Но даже располагая таки-
ми показателями, достоверно оценить статус железа
при А, связанной с хроническими заболеваниями,
не всегда представляется возможным. Предлагает-
ся еще один показатель, который рассматривается
в качестве золотого стандарта диагностики дефици-
та железа — исследование аспирата КМ, окрашен-
ного Берлинской лазурью [60].
В целях обоснованного принятия решения о це-
лесообразности при менения ЭПО необходимо опре-
делить про гностические факторы, влияющие на эф-
фективность лечения. Ранее большое внимание уде-
лялось исходной (базальной) концентрации ЭПО в
сыворотке крови. Применение этого критерия осно-
вано на том, что больные с А, у которых отмечают не-
достаток эндоЭПО, должны реагировать на рЭПО
лучше, чем пациенты с А, но адекватной продукцией
ЭПО. Это предположение не было подтверждено все-
ми исследователями и поэтому не стало универсаль-
ным методом прогноза на терапию рЭПО [15, 60].
Определение уровня эндоЭПО, согласно консенсу-
сам ASH/ASCO, 2002, 2007, требуется только у боль-
ных МДС (предсказывает эффективность).
Разработано несколько моделей, позволяющих
прогнозировать эф фективность применения рЭПО.
В осно ве этих моделей лежат 2 критерия: несо-
ответствие степени А уровню эндоЭПО и регистра-
ция первых признаков терапевти ческого эффекта
на ранних этапах применения рЭПО. Адекватность
ответа на рЭПО определяется соотношением Н : Г,
где Н — наблюдаемый уровень ЭПО в сыворотке
крови, Г — гипоте тический повышенный уровень
ЭПО, который предположительно должен быть при
данной степени А. Если у больного значение Н : Г
больше 0,9, то с большой веро ятностью применение
рЭПO будет неэффективным, что было подтверж-
дено большими многоцентровыми исследованиями
у больных ММ и НХЛ [25, 26]. У 60–80% больных,
имеющих отношение Н : Г < 0,9, получен ответ на
рЭПО, в то время как при отношении Н : Г > 0,9 от-
вет отмечали только у 10–41% больных. В модели,
основанной на оценке первых при знаков терапев-
тического ответа [61], в качестве критерия эффек-
тивности используется повышение числа ретикуло-
цитов. Если через 2 нед лечения (4 нед для боль ных,
получающих параллельно ХТ) число ретикулоци-
тов у больного повышается на 40 000/мл и более,
то с высокой вероятностью можно прогнозировать
эффектив ность применения рЭПО. Эта веро ятность
еще более возрастает, если в первые 4 нед лечения
у больного наблюда ется повышение уровня Hb на
10 г/л и более. Значительное повышение уровня рас-
творимого трансферрина в сыворотке крови после
1–2 нед терапии рЭПО является бла гоприятным
корпоративная информация
282 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 0 • № 2 • 2 0 0 8
фактором прогноза. Если учитывать этот прогности-
ческий фактор вместе с исходным уровнем ЭПО у
конкретного больного, точ ность прогноза достига-
ет 88% [26]. Проведен всесторонний анализ прогно-
стических факторов и установлено [62], что комби-
нированный показатель, включаю щий повыше-
ние уровня Hb > 5 г/л, и исходный уровень ЭПО
< 100 ед./мл, позволяет прогнозировать эффектив-
ность применения рЭПО с точностью ≥ 95%. Повы-
шение сывороточного ЭПО, ферритина и железа, а
также С-реактивного белка после 2 нед лечения так-
же коррелирует с положительной ответной реакци-
ей КМ на рЭПО. Если содержание эндоЭПО не из-
вестно, можно использовать ком бинированный по-
казатель, включа ющий повышение концентрации
Hb на раннем этапе лече ния и исходный уровень
ферритина < 400 нг/мл, который дает та кую же точ-
ность прогноза. Число гипохромных Э < 5%, рети-
кулоцитов > 50 000/мл, ферритин сыворотки не ме-
нее 100 нг/мл и насыщение трансферрина не менее
20% также благоприятны для терапии рЭПО [62].
Попытки предсказать ответную реакцию на рЭПО
у пациентов с МДС показали, что прогностические
факторы не относятся к полу, возрасту, времени ди-
агностики МДС или времени начала ГТр. Наиболее
ценный прогностический фактор у этой категории
больных — это исходная концентрация эндоЭПО.
Ответная реакция на рЭПО выше при уровне ЭПО
в сыворотке крови ≤ 500 ЕД/л [63]. Причем наибо-
лее отчетливы результаты ЭПО-терапии при уров-
не ЭПО < 200 ЕД/л. Отличительными признаками
больных МДС, чаще отвечающих на лечение рЭПО,
являются также следующие: бластоз < 5%, достаточ-
ный объем эритроидных клеток по данным пункта-
та грудины и нормальный кариотип [64].
Как и многие другие препараты, рЭПО облада-
ют побочными эффектами. Но большинство из них
связано не с действием препарата, а с необоснован-
но быстрым приростом Hb или высоким его целе-
вым уровнем, что сопряжено с угрозой ТрЭмб. По-
этому необходим тщательный контроль уровня Hb
и, если за первые 2 нед терапии прирост Hb > 10 г/л
или превышен уровень 110 г/л, то доза рЭПО долж-
на быть редуцирована. Риск ТрЭмб, как отмечалось
выше, повышен у больных с впервые выявленным
активным опухолевым заболеванием, поэтому их
лечение следует начать со специфической терапии,
добиться редукции опухолевой массы, а в последу-
ющем, ориентируясь на уровень Hb, решить вопрос
об ЭПО-терапии. Пациентам, получающим рЭПО,
необходимо периодически измерять артериальное
давление, так как существует риск артериальной ги-
пертензии, и контролировать содержание тромбо-
цитов, так как описаны случаи развития тромбоци-
тоза. Иногда возникают головные боли и аллергиче-
ские реакции, но эти осложнения отмечают крайне
редко и легко устраняются.
Таким образом, результаты проведенных ис-
следований свидетельствуют о том, что рЭПО яв-
ляются высокоэффективными препаратами при А,
особенно у больных с онкогематологическими за-
болеваниями. Использование рЭПО в различных
режимах применения (как 3, так и 1 раз в неделю)
сопровождается существенным улучшением КЖ
больных и сокращением потребности в заместитель-
ных ГТр, что одновременно снижает риск тяжелых
гемотрансфузионных осложнений. Международ-
ные рекомендации, разработанные ведущими экс-
пертами на основании многочисленных рандомизи-
рованных исследований, дают возможность исполь-
зовать рЭПО с максимальной пользой для больного.
Рекомендации ASH/ASCO 2007 позволяют приме-
нять рЭПО более экономно и безопасно. Целевой
уровень Hb 120 г/л достаточен для сохранения вы-
сокого КЖ. Наиболее признанным на сегодняшний
день является применение рЭПО у больных с АЗН,
вызванной как опухолевым процессом, так и инду-
цированной ХТ и ЛТ. Вполне оправдано назначение
ЭПО при МДС низкого риска [65]. Все больше по-
является исследований, в которых показания к ис-
пользованию рЭПО расширяются, включая боль-
ных с миелоидными гематологическими опухоля-
ми. Надеемся, что приведенные данные позволят
более эффективно и безопасно использовать рЭПО,
в частности Эпобиокрин («Биофарма», Украина), в
повседневной практике. Сегодня рЭПО уверенно
завоевывают позиции практически при любой па-
тологии, сопровождающейся АС.
лиТераТура
1. Birgegard G, Gascon P, Ludwig H. Eur J Haematol 2006;
77 (5): 378–86.
2. Бессмельцев СС, Абдулкадыров КМ. Множествен-
ная миелома. Современный взгляд на проблему. Алма-Аты,
2007. 480 с.
3. Coiffier B. Eur J Cancer 1999; 35 (suppl 4): S 331.
4. Ludwig H, Birgegard G, Barrett-Lee P, et al. 44th Ann Meet
Am Soc Hematol 2002; abstr 884.
5. Абдулкадыров КМ, Бессмельцев СС, Рукавицын ОА.
Хронический миелолейкоз. Санкт-Петербург: Специальная
Литература, 1998. 464 с.
6. Means RT. Stem Cells 1995; 13: 32–7.
7. Bron D, Meuleman N, Mascaux C. Semin Oncol 2001; 28
(suppl 8): 1–6.
8. Людвиг Х, Остерборг А. Анемия у онкологических боль-
ных 2002; 1 (вып 1): 3–10.
9. Rumiantsev AG, Morshchakova EF, Pavlov AD.
Erythropoietin: biological properties, mechanisms of action and
production, clinical application. Budapest, 2002. 360 p.
10. Groopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst 1999; 91:
1616–34.
11. Höckel M, Vaupel P. Semin Oncol 2001; 28 (suppl 8):
36–41.
12. Glaspy JA, Jadeja JS, Justice G, et al. Cancer 2003; 97:
1312–20.
13. Thews O, Kelleher D, Vaupel P. Cancer Res 2001; 61:
1358–61.
14. Бессмельцев СС, Абдулкадыров КМ. Вестн гематол
2006; 2 (2): 5–10.
15. Гусева СА, Гончаров ЯП. Анемии. Л: Логос, 2004.
408 с.
16. Portenoy RK, Itri LM. Oncologist 1999; 4: 1–10.
корпоративная информаци я
283о н к о Л о Г и я • т. 1 0 • № 2 • 2 0 0 8
17. Bokemeyer C, Oechsle K, Hartmann J, et al. Brit J Cancer
2002; 87: 1066–71.
18. Crawford J, Cella D, Cleeland C, et al. Cancer 2002; 95:
888–95.
19. Storring PL. Brit J Haematol 1998; 100: 79–89.
20. Glaspy J. J Clin Oncol 2005; 23: Abstr 8125.
21. Ludwig H, Fritz E, Kontzmann H, et al. N Engl J Med
1990; 322: 1693–9.
22. Ludwig H, Leitgeb C, Fritz E, et al. Eur J Cancer 1993;
29A (suppl 2): 8–12.
23. Barlogie B, Beck T. Stem Cells 1993; 11: 88–94.
24. Silvestris F, Romito A, Fanelli P, et al. Ann Hematol 1995;
70: 313–8.
25. Österborg A, Brandberg Y, Cimino R, et al. Blood 1996;
87: 2675–82.
26. Cazzola M, Messinger D, Battistel V, et al. Blood 1995;
86: 4444–53.
27. Dammacco F, Castoldi G, Roedjer S. A placebo-controlled
study on the eg\ffect of epoetin-α in patients with multiple
myeloma. Abstr ASH (39th Ann Meet), 1997: Abstr 1597.
28. Österborg A, Brandberg Y, Molostova V, et al. J Clin Oncol
2002; 20: 2486–94.
29. Littlewood TJ. J Clin Oncol 2001; 19: 2865–74.
30. Эритропоэтин. Биологические свойства и клини-
ческое применение / СА Гусева, ВГ Бебешко. Киев, 2005.
422 с.
31. Verhoef GE, Boogaerts MA. rhErythropoietin in cancer
supportive treatment / Eds JF Smyth, et al. New York: Marcel
Dekker, 1996: 13–34.
32. Laporie J, Isnard F, Fenaux P. Contrib Nephrol 1991;
88: 221–2.
33. Negrin R, Stein R, Doherty K, et al. Blood 1996; 87:
4076–81.
34. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al.
Brit J Haematol 2003; 120: 1037–46.
35. Thompson JA, Gilliland DG, Prchal JT, et al. Blood 2000;
95: 1175–9.
36. Bernell P, Stenke L, Wallvik J, et al. Leukemia Res 1996;
20: 693–9.
37. Stasi R, Brunetti M, Terzoli E, Amadori S. Blood 2002;
99 (5): 1578–84.
38. Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB, et al. J Clin
Oncol 2001; 19: 2875–82.
39. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, et al. Brit J Haematol
2003; 122: 386–93.
40. Duh MS, Boyce SP, Crémieux PY, et al. Assessing the
effiicacy of erythropoietic agents in treating chemotherapy-
induced anemia (CIA): Hematopoietic response (HR) vs Area
under the hemoglobin change curve (AUC). Am Soc Health-
system Pharmacists, 2003: 55E.
41. Agnihotri P, Telfer M, Butt Z, et al. J Am Geriatr Soc 2007;
55 (10): 1557–65.
42. Douglas RJ, Somerfield MR, Hagerty KL, et al. Blood
2008; 111 (1): 25–41.
43. Straus DJ, Testa MA, Sarokhan BJ, et al. Cancer 2006;
107: 1909–17.
44. Douglas D. J Clin Oncol 2008; 26: 592–8.
45. Food and Drug Administration Oncologic Drugs Advisory
Committee Briefing Document. Continuing Reassessment of the
Risks of Erythropoiesis-Simulating Agents (ESAs) Administered for
the Treatment of Anemia associated with Cancer Chemotherapy.
Washington DC: US Food and Drug Administration, 2007.
46. Ludwig Y, Fritz E. Semin Oncol 1998; 25 (suppl 7): 35–8.
47. Acs G. Cancer Res 2001; 61: 3561–5.
48. Arcasoy MO. Lab Invest 2002; 82: 911–8.
49. Barclay L, Martin BN. JAMA 2008; 299: 914–24.
50. Henke M. Lancet 2003; 362: 1255–60.
51. Bohlius J. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 489–98.
52. Antonadou D. Eur J Cancer 2001; 37 (suppl 6): S144.
53. Bouranteas KL. Eur J Haematol 1997; 59: 323–5.
54. Cortes J, O�Brien S, Quintas A, et al. Cancer 2004; 100
(11): 2396–402.
55. Rodrigues J, Martino M, Muniz R, Prados D. Am J
Hematol 1994; 39: 435–7.
56. Hasselbalch HC, Clausen NT, Jensen BA. Am J Hematol
2002; 70 (2): 92–9.
57. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Hernández-Boluda JC,
et al. Brit J Haematol 2004; 127 (4): 399–403.
58. Жуков НВ. Фарматека 2006; (18): 1–4.
59. Cavill I, Auerbach M, Bailie R, et al. Iron and the Anaemia
of Chronic Disease: A Review and Strategic Recommendations.
Current med res opinion. Posted 04/24/2006.
60. Hedenus M, Birgegard G, Nasman P, et al. Leukemia
2007; 21: 627–32.
61. Henry D, Abels R, Larholt K. Blood 1995; 85: 315–21.
62. Ludwig H, Rai K, Blade J, et al. Hematol J 2002; 3:
121–30.
63. Katodritou E, Speletas M, Zervas K, et al. Lab Hematol
2006; 12: 47–54.
64. Ohio R, Balteari E, Buileslrero A, et al. Acta Hematol
1993; 90: 58–64.
65. Грицаев СВ, Бессмельцев СС, Тиранова СА и др. Вестн
гематол 2005; (2): 27–32.
MODERN appROachEs TO TREaTMENT
Of aNEMia iN paTiENTs wiTh
MaligNaNT NEOplasMs
S.S. Bessmeltsev
Summary. The importance of hemoglobin levels
in determining the quality of life of cancer patients
receiving chemotherapy has become increasingly clear
both from randomized studies. It was first approved for
the treatment of anemia in patients with chronic renal
disease. Before recombinant human erythropoietin
(rEPO) erythropoietin was available, blood transfusion
was the only treatment option for severe cancer-
related anemia. Potential complications associated
with blood transfusion are transmission of infectious
diseases, transfusion reactions, alloimmunization,
over-transfusion and immune modulation with possible
adverse effects on tumor growth. It is performed the
analyses of effectiveness of rEPO therapy in any
hematological malignancies and cancer patients and
shown predictors efficiency of this therapy. To update
the American Society of Hematology/American
Society of Clinical Oncology (ASH/ASCO, 2007)
recommendations for the use of rEPO.
Key Words: malignancy, hematological
malignancies, myelodysplastic syndrome,
anemia, therapy, recombinant erythropoietin,
Epobiocrinum.
Адрес для переписки:
Бессмельцев С.С.
E-mail: RNIHT@mail.ru
|