Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності

Резюме. Представлено аналіз патогенезу і ознак неходжкінських лімфом, які виникли у 7 дітей на тлі синдрому хромосомної нестабільності (синдром Ніймеґен – 6 хворих, атаксіяелеангіектазія – 1 дитина). За ре- зультатами клінічного, морфологічного та імунологічного досліджень пухлинного субстрату ді...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2011
Автори:	Козлова, О.І., Костюченко, Л.В., Поліщук, Р.С., Макух, Г.В., Цимбалюк-Волошин, І.П., Дорош, О.І., Трояновська, О.О., Скоропад, Л.Л., Степанюк, О.І., Купчак, О.І., Романишин, Я.Ю., Акопян, Г.Р., Логінський, В.Є.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2011
Теми:	Оригинальные исследования
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23855
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності/ О.І. Козлова, Л.В. Костюченко, Р.С. Поліщук, Г.В. Макух, І.П. Цимбалюк-Волошин, О.І. Дорош, О.О. Трояновська, Л.Л. Скоропад, О.І. Степанюк, О.І. Купчак, Я.Ю. Романишин, Г.Р. Акопян, В.Є. Логінський// Онкологія. — 2011. — 13, N 2. — С. 115-121. — Бібліогр.: 33 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-23855
record_format	dspace
spelling	Козлова, О.І. Костюченко, Л.В. Поліщук, Р.С. Макух, Г.В. Цимбалюк-Волошин, І.П. Дорош, О.І. Трояновська, О.О. Скоропад, Л.Л. Степанюк, О.І. Купчак, О.І. Романишин, Я.Ю. Акопян, Г.Р. Логінський, В.Є. 2011-07-07T15:17:42Z 2011-07-07T15:17:42Z 2011 Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності/ О.І. Козлова, Л.В. Костюченко, Р.С. Поліщук, Г.В. Макух, І.П. Цимбалюк-Волошин, О.І. Дорош, О.О. Трояновська, Л.Л. Скоропад, О.І. Степанюк, О.І. Купчак, Я.Ю. Романишин, Г.Р. Акопян, В.Є. Логінський// Онкологія. — 2011. — 13, N 2. — С. 115-121. — Бібліогр.: 33 назв. — укр. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23855 Резюме. Представлено аналіз патогенезу і ознак неходжкінських лімфом, які виникли у 7 дітей на тлі синдрому хромосомної нестабільності (синдром Ніймеґен – 6 хворих, атаксіяелеангіектазія – 1 дитина). За ре- зультатами клінічного, морфологічного та імунологічного досліджень пухлинного субстрату діагностовано лімфобластну лімфому в 1 хлопчика, ди- фузну В-великоклітинну лімфому у 5 пацієнтів, з великих і малих клітин в 1 дитини. Лікування проводили згідно з протоколами BFM-групи (NHLBFM-95/ НХЛГЛЛУ-2000). 2 пацієнтів померли до початку і 2 — на перших етапах специфічної терапії від ускладнень пухлинного процесу та тяжких супутніх інфекцій, 1 хворий — у результаті прогресування лім- фоми. Програмна терапія була ефективною у 2 дітей, які на сьогоднішній день перебувають у довготривалій ремісії (11 і 7 років). Ключові слова: синдром хромосомної нестабільності, синдром Ніймеґен, атаксія-телеангіектазія, неходжкінські лімфоми, програмна поліхіміотерапія. Summary. The analysis of pathogenesis and signs of non-Hodgkin’s lymphomas which arose up in 7 children on a background chromosome instability syndrome is presented (Nijmegen breakage syndrome — 6 patients, ataxia-telangiectasia — 1). As a result of clinical, morphological and immunological researches of tumour substrate a lymphoblastic lymphoma is diagnosed in a 1 child, diffuse large B-cell lymphoma in 5 patients, from large and small cells in 1 case. Treatment was conducted according to protocols of BFM-group (NHLBFM-95/NHL-DGLLU-2000). Two patients died to beginning and 2 on the first stages of chemotherapy from complications of tumour process and heavy concomitant infections, 1 patient — as a result of tumour progression. Specific therapy was effective for 2 children which for today are in continuous remission (11 and 7 years). Key Words: chromosome instability syndrome, Nijmegen breakage syndrome, ataxia-telangiectasia, non-Hodgkin’s lymphoma, program polychemotherapy. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Оригинальные исследования Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності Non-hodgkin’s lymphomas in children with chromosome instability syndromes Article published earlier
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
title	Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності
spellingShingle	Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності Козлова, О.І. Костюченко, Л.В. Поліщук, Р.С. Макух, Г.В. Цимбалюк-Волошин, І.П. Дорош, О.І. Трояновська, О.О. Скоропад, Л.Л. Степанюк, О.І. Купчак, О.І. Романишин, Я.Ю. Акопян, Г.Р. Логінський, В.Є. Оригинальные исследования
title_short	Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності
title_full	Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності
title_fullStr	Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності
title_full_unstemmed	Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності
title_sort	неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності
author	Козлова, О.І. Костюченко, Л.В. Поліщук, Р.С. Макух, Г.В. Цимбалюк-Волошин, І.П. Дорош, О.І. Трояновська, О.О. Скоропад, Л.Л. Степанюк, О.І. Купчак, О.І. Романишин, Я.Ю. Акопян, Г.Р. Логінський, В.Є.
author_facet	Козлова, О.І. Костюченко, Л.В. Поліщук, Р.С. Макух, Г.В. Цимбалюк-Волошин, І.П. Дорош, О.І. Трояновська, О.О. Скоропад, Л.Л. Степанюк, О.І. Купчак, О.І. Романишин, Я.Ю. Акопян, Г.Р. Логінський, В.Є.
topic	Оригинальные исследования
topic_facet	Оригинальные исследования
publishDate	2011
language	Ukrainian
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
format	Article
title_alt	Non-hodgkin’s lymphomas in children with chromosome instability syndromes
description	Резюме. Представлено аналіз патогенезу і ознак неходжкінських лімфом, які виникли у 7 дітей на тлі синдрому хромосомної нестабільності (синдром Ніймеґен – 6 хворих, атаксіяелеангіектазія – 1 дитина). За ре- зультатами клінічного, морфологічного та імунологічного досліджень пухлинного субстрату діагностовано лімфобластну лімфому в 1 хлопчика, ди- фузну В-великоклітинну лімфому у 5 пацієнтів, з великих і малих клітин в 1 дитини. Лікування проводили згідно з протоколами BFM-групи (NHLBFM-95/ НХЛГЛЛУ-2000). 2 пацієнтів померли до початку і 2 — на перших етапах специфічної терапії від ускладнень пухлинного процесу та тяжких супутніх інфекцій, 1 хворий — у результаті прогресування лім- фоми. Програмна терапія була ефективною у 2 дітей, які на сьогоднішній день перебувають у довготривалій ремісії (11 і 7 років). Ключові слова: синдром хромосомної нестабільності, синдром Ніймеґен, атаксія-телеангіектазія, неходжкінські лімфоми, програмна поліхіміотерапія. Summary. The analysis of pathogenesis and signs of non-Hodgkin’s lymphomas which arose up in 7 children on a background chromosome instability syndrome is presented (Nijmegen breakage syndrome — 6 patients, ataxia-telangiectasia — 1). As a result of clinical, morphological and immunological researches of tumour substrate a lymphoblastic lymphoma is diagnosed in a 1 child, diffuse large B-cell lymphoma in 5 patients, from large and small cells in 1 case. Treatment was conducted according to protocols of BFM-group (NHLBFM-95/NHL-DGLLU-2000). Two patients died to beginning and 2 on the first stages of chemotherapy from complications of tumour process and heavy concomitant infections, 1 patient — as a result of tumour progression. Specific therapy was effective for 2 children which for today are in continuous remission (11 and 7 years). Key Words: chromosome instability syndrome, Nijmegen breakage syndrome, ataxia-telangiectasia, non-Hodgkin’s lymphoma, program polychemotherapy.
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23855
citation_txt	Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності/ О.І. Козлова, Л.В. Костюченко, Р.С. Поліщук, Г.В. Макух, І.П. Цимбалюк-Волошин, О.І. Дорош, О.О. Трояновська, Л.Л. Скоропад, О.І. Степанюк, О.І. Купчак, Я.Ю. Романишин, Г.Р. Акопян, В.Є. Логінський// Онкологія. — 2011. — 13, N 2. — С. 115-121. — Бібліогр.: 33 назв. — укр.
work_keys_str_mv	AT kozlovaoí nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT kostûčenkolv nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT políŝukrs nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT makuhgv nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT cimbalûkvološiníp nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT dorošoí nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT troânovsʹkaoo nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT skoropadll nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT stepanûkoí nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT kupčakoí nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT romanišinâû nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT akopângr nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT logínsʹkiivê nehodžkínsʹkílímfomiudíteiízsindromamihromosomnoínestabílʹností AT kozlovaoí nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT kostûčenkolv nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT políŝukrs nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT makuhgv nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT cimbalûkvološiníp nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT dorošoí nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT troânovsʹkaoo nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT skoropadll nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT stepanûkoí nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT kupčakoí nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT romanišinâû nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT akopângr nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes AT logínsʹkiivê nonhodgkinslymphomasinchildrenwithchromosomeinstabilitysyndromes
first_indexed	2025-11-25T23:55:48Z
last_indexed	2025-11-25T23:55:48Z
_version_	1850585173573238784
fulltext	ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 115О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 ВСТУП Синдроми хромосомної нестабільності (СХН) – це група рідкісних хвороб з автосомно-рецесивним типом успадкування, спільними рисами яких є фе- номен підвищеної ламкості хромосом, комбінова- ний імунодефіцит, підвищена чутливість до іоніза- ційного випромінювання та високий ризик розви- тку онкологічної патології [29]. До СХН належать: атаксія-телеангіектазія (АТ, синдром Луї-Бар), син- дром Ніймеґен (NBS, Nijmegen breakage syndrome), синдром Блума (БЛМ), анемія Фанконі (АФ), піг- ментна ксеродерма та інші. [5, 21, 26, 28]. Запровадження медично-генетичного консуль- тування, постійного імунологічного нагляду за хво- рими із СХН, застосування нових антибактеріаль- них засобів призвели до того, що онкологічна пато- логія виступає на перший план як основна причина летальності у цій групі пацієнтів. Метою нашого дослідження є аналіз частоти і клі- нічних проявів неходжкінських лімфом (НХЛ) у ді- тей із СХН та оцінка ефективності цитостатичної те- рапії згідно з протоколами BFM-групи. ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ У гематологічному відділенні Львівської обласної дитячої спеціалізованої клінічної лікарні (ЛОДСКЛ) протягом 1992–2009 рр. перебували на лікуванні 83 дітей зі встановленим діагнозом НХЛ. Серед них було 7 (5,8%) дітей із СХН: NBS — 6 (85,7%) хворих, АТ — 1 (14,3%) дитина (табл. 1). Таблиця 1 Загальна характеристика дітей із СХН, у яких виникли НХЛ Хворий Стать Вік на час діагностики лімфоми Форми НХЛ СХН Наслідки (на кінець 2009 р.) М.Б. Ч 12 років 2 міс Лімфобластна NBS Ремісія С.Ю. Ч 9 років 5 міс Дифузна В-великоклітинна NBS Помер у 9 років 5 міс П.Л. Ж 6 років 9 міс Дифузна В-великоклітинна NBS Померла в 6 років 9 міс К.О. Ж 11 років 9 міс Дифузна В-великоклітинна NBS Ремісія Л.Б. Ч 4 роки 4 міс Дифузна В-великоклітинна NBS Помер у 4 роки 8 міс Д.О. Ж 5 років 10 міс Анапластична В-великоклітинна NBS Померла в 5 років 11 міс М.І. Ж 10 років 7 міс Дифузна з великих та малих клітин АТ Померла в 10 років 7 міс На час діагностування НХЛ медіана віку цієї гру- пи дітей становила 9 років 4 міс (від 4 років 4 міс до 12 років 2 міс). Співвідношення хлопців і дівчат ста- новило 3:4 (табл. 2). У 3 пацієнтів розвиток НХЛ виявлено на тлі вже верифікованого діагнозу СХН (2 з NBS, 1 з АТ) та лікування з приводу комбінованого імунодефіциту. НЕхОДЖКІНСЬКІ ЛІМФОМИ У ДІТЕЙ ІЗ СИНДРОМАМИ хРОМОСОМНОЇ НЕСТАБІЛЬНОСТІ Резюме. Представлено аналіз патогенезу і ознак неходжкінських лімфом, які виникли у 7 дітей на тлі синдрому хромосомної нестабільності (син- дром Ніймеґен – 6 хворих, атаксія-телеангіектазія – 1 дитина). За ре- зультатами клінічного, морфологічного та імунологічного досліджень пух- линного субстрату діагностовано лімфобластну лімфому в 1 хлопчика, ди- фузну В-великоклітинну лімфому у 5 пацієнтів, з великих і малих клітин в 1 дитини. Лікування проводили згідно з протоколами BFM-групи (NHL- BFM-95/ НХЛ-ДГЛЛУ-2000). 2 пацієнтів померли до початку і 2 — на перших етапах специфічної терапії від ускладнень пухлинного процесу та тяжких супутніх інфекцій, 1 хворий — у результаті прогресування лім- фоми. Програмна терапія була ефективною у 2 дітей, які на сьогоднішній день перебувають у довготривалій ремісії (11 і 7 років). О.І. Козлова Л.В. Костюченко Р.С. Поліщук Г.В. Макух І.П. Цимбалюк-Волошин О.І. Дорош О.О. Трояновська Л.Л. Скоропад О.І. Степанюк О.І. Купчак Я.Ю. Романишин Г.Р. Акопян В.Є. Логінський ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» Львівська обласна дитяча спеціалізована клінічна лікарня Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України», Львів, Україна Ключові слова: синдром хромосомної нестабільності, синдром Ніймеґен, атаксія-телеангіектазія, неходжкінські лімфоми, програмна поліхіміотерапія. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 116 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 117О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 та клинодактилія (2 хворих), гіпоплазія нирки (1 па- цієнт). Характерними для дитини з АТ були прояви прогресуючої церебральної атаксії, телеангіектазії на шкірі та кон’юнктивах, плями гіпо- та гіперпігмента- ції. Дефекти клітинної та гуморальної ланок імуніте- ту діагностовано у всіх хворих із СХН. Тяжкий загальний стан пацієнтів дослідної гру- пи відмічено при госпіталізації у стаціонар із підо- зрою на НХЛ, що було зумовлено проявами пухлин- ної інтоксикації (6 хворих) та ознаками інфекційних ускладнень (4 дітей). Негайної симптоматичної ін- тенсивної терапії вимагали 3 пацієнтів, яких одразу госпіталізовано у реанімаційне відділення ЛОДСКЛ. Локалізація первинного ураження (див. табл. 2) при НХЛ мала переважно нодальний характер: пери- феричні групи ЛВ та селезінка – у 7 (100%) пацієн- тів, ЛВ черевної порожнини – у 3 (42,9%) дітей. У 5 (71,4%) хворих діагностовано збільшення ЛВ сере- достіння, що у більшості випадків супроводжувало- ся явищами здавлювання (синдром верхньої порож- нистої вени, дихальна та серцево-судинна недостат- ність). У кістковому мозку виявлено атипові клітини (лімфобласти типу L1/L2 за FAB-класифікацією) у 1 (14,3%) хлопчика з лімфобластним варіантом НХЛ. Серед екстранодальних вогнищ найчастіше відзначали ураження печінки — 6 (85,7%) пацієн- тів, легеневої тканини та плеври — 4 (57,1%) хворих. В 1 (14,3%) дитини сонографічно виявлено інфіль- трацію нирок. У дівчинки з ДВВКЛ хвороба мані- фестувала появою утвору в носовій порожнині з по- дальшим ураженням периферичних ЛВ, інфільтра- цією кісток носа та твердого піднебіння. За результатами клінічного, лабораторного (ана- ліз пунктатів кісткового мозку та спинномозкової рі- дини) та інструментального обстеження було про- ведено розподіл пацієнтів по стадіях за класифіка- цією S.B. Murphy [16]. Більшість становили діти з ІІІ стадією розповсюдження лімфомного процесу (85,7%), у 1 хлопчика діагностовано ІV стадію хво- роби (14,3%). На час встановлення діагнозу зміни в периферич- ній крові переважно стосувалися імунологічних по- казників. Лейкопенія (0,8–2,3×109/л) виявлена у 2 (28,6%) хворих, лімфоцитопенія — у 3 (42,9%) дітей. Тяжкі супутні інфекційні ускладнення спричинили розвиток лейкоцитозу (12,7–30,9×109/л) у 3 (42,9%) пацієнтів. У всіх випадках спостерігали порушення нормального співвідношення між основними по- пуляціями та субпопуляціями імунокомпетентних клітин. У 5 (71,4%) хворих діагностовано різке зни- ження рівнів IgA та IgG, а вміст IgM утримувався в межах норми. Гіпохромну анемію (концентрація ге- моглобіну 85–95 г/л) спостерігали у 2 (28,6%) дітей. Тромбоцитопенію без клінічних проявів геморагіч- ного синдрому (кількість тромбоцитів <150×109/л) відзначено у 2 (28,6%) хворих. В 1 (14,3%) дитини кількість тромбоцитів була в межах нормальних ве- личин (150–300×109 /л), а у 4 (57,1%) хворих пере- вищувала 300×109/л (380–631×109/л). Показник проліфераційної пухлинної актив- ності (ЛДГ) перед початком цитостатичної тера- пії було визначено у 3 хворих. У дитини з ЛБЛ рі- вень активності ЛДГ утримувався в межах норми (225–450 МО/л). У 2 пацієнтів із ДВВКЛ показник ЛДГ був високим (878 та 1149 МО/л). Важливе місце у діагностичному процесі посіда- ло морфологічне дослідження цитологічних препара- тів (відбитків пухлинного субстрату — 6 хворих, осаду клітин плевральної рідини — 1 дитина) та проведення імунофенотипового аналізу. Виявлення у біопсійно- му матеріалі однотипних клітин, морфологічно по- дібних до лімфобластів при гострій лімфобластній лейкемії (ГЛЛ) (L1 та L2), були підставою запідозри- ти ЛБЛ в 1 дитини. При цитологічному дослідженні препаратів-відбитків пухлинного субстрату решти ді- тей спостерігали поліморфні клітини великих розмі- рів, з базофільною цитоплазмою та ознаками анапла- зії. В плевральному ексудаті атипових клітин не було виявлено. Об’єм матеріалу, отриманого при пунк- ційній біопсії надключичного ЛВ у хворої з АТ, був недостатнім для цитологічної верифікації діагнозу. У 2 випадках цитологічні препарати консультували у Референтній лабораторії імуноцитології Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіоло- гії ім. Р.Є. Кавецького НАН України (професор Д.Ф. Глузман). В одного з цих пацієнтів референтний пе- регляд відбитків пухлини, препаратів кісткового моз- ку та цитохімічне дослідження (PAS-реакція, реакції на кислу неспецифічну естеразу і кислу фосфатазу) клітин лімфоми мали вирішальне значення у вери- фікації лімфобластного варіанта НХЛ. Гістологічне дослідження субстрату, отриманого при біопсії периферичних ЛВ, проведено у 6 хворих (85,7%). У 4 дітей морфогістологічна картина була типовою для великоклітинного варіанта НХЛ. Пер- винні гістологічні діагнози у інших 2 пацієнтів були хибними: лімфома Ходжкіна та дифузна лімфома з великих і малих клітин. У першому випадку НХЛ (ДВВКЛ) верифіковано після автопсії. У 2-го паці- єнта діагноз ЛБЛ ґрунтувався, як обговорено вище, на результатах цитологічного та цитохімічного ана- лізу субстратних клітин. Дифузну НХЛ з великих і малих клітин (за Working Formulation) діагностова- но у дитини з АТ за результатами патолого-анато- мічного дослідження при автопсії. Імуноцитохімічне дослідження антигенного про- філю клітин суспензії ЛВ у 4 дітей із ДВВКЛ підтвер- дило їхнє В-лінійне походження. Імуногістохіміч- ний аналіз (1 пацієнтка) виявив експресію антигенів CD45 та CD30, що характерно для анапластичної ве- ликоклітинної лімфоми, а наявність на поверхневих мембранах антигена CD20 свідчила про належність до В-клітинного ряду. Як повідомляють A. Reiter і W. Klapper [19], CD30+ пухлини з ураженням пазух носа, типовою для анапластичної великоклітинної лімфоми (АВКЛ) морфологією клітин, але імуно- фенотиповою В-лінійною характеристикою, нале- жать до групи ДВВКЛ, анапластичний варіант. Цей У 4 хворих NBS діагностували у зв’язку з маніфеста- цією лімфопроліферативного процесу. Таблиця 2 Клінічна характеристика дітей із СХН та НХЛ Показник n (%) Кількість хворих 7 Медіана віку (мін.–макс.) 9 років 4 міс (4 роки 4 міс–12 років 2 міс) Стать хлопці 3 (42,9) дівчата 4 (57,1) Клінічна стадія за S. B. Murphy [17] І – ІІ – ІІІ 6 (85,7) ІV 1 (14,3) Локалізація ураження Нодальна: периферичні ЛВ 7 (100,0) абдомінальні ЛВ 3 (42,9) медіастинальні ЛВ 5 (71,4) кільце Вальдеєра – селезінка 7 (100,0) кістковий мозок 1 (14,3) Екстранодальна: печінка 6 (85,7) нирки 1 (14,3) тонкі і товсті кишки – легенева тканина і плевра 4 (57,1) ЦНС – кістки 1 (14,3) Діагноз СХН ґрунтувався на специфічних фено- типових ознаках, результатах клінічних, генетичних та лабораторних досліджень. Проведено ретельний родинний та анамнестичний аналіз із залученням медичної документації. Діагноз NBS підтверджено молекулярно-генетичними дослідженнями, які до 2003 р. проводилися в Інституті генетики людини (R. Varon, Берлін), а з 2004 р. — в ДУ «Інститут спад- кової патології НАМН України» (Львів) [6]. Усі хво- рі з NBS та діагностованою НХЛ були гомозиготами щодо мутації 657del5 гена NBS1. Підвищений рівень α-фетопротеїну в сироватці крові (СК) хворої на АТ визначено методом хемолюмінісцентного імунофер- ментного аналізу (Immulite 1000, Simens DPS, США). Стан імунітету хворих дітей оцінювали на основі кількісного визначення основних популяцій і субпо- пуляцій лімфоцитів методом проточної цитометрії на апараті FACScan («Becton Diсkinson», США) з вико- ристанням специфічних МкАТ («Becton Diсkinson», США). Рівень основних класів імуноглобулінів (Ig) у СК визначали методом кінетичної нефелометрії на аналізаторі ІСS-2 («Beckman», США). Діагностика НХЛ включала стандартне клініч- не та інструментальне обстеження, аналіз гемогра- ми, морфологічне та імунофенотипове досліджен- ня пухлинного субстрату, біохімічні дослідження. Рентгенологічні дослідження та комп’ютерну то- мографію проводили всім дітям первинно, незважа- ючи на підвищену чутливість клітин при СХН до іо- нізаційного випромінювання. Перевагу ультразву- ковим методам дослідження надавали лише під час лікування для контролю за об’ємом пухлинної маси за умови стабільного стану пацієнта. До основного алгоритму обстеження хворого з підозрою на НХЛ також входили: аналіз пунктату кісткового мозку та спинномозкової рідини, дослідження клітин осадів патологічних ексудатів та відбитків, отриманих із бі- опсійного матеріалу вогнищ ураження. Визначення стадії поширення лімфоми проводили згідно з кла- сифікацією S.B. Murphy [16]. Гістологічне дослідження уражених лімфатичних вузлів (ЛВ), отриманих шляхом відкритої біопсії, у 6 дітей проведено на кафедрі патологічної анатомії Львівського національного медичного університе- ту ім. Данила Галицького та у патолого-анатомічній лабораторії Львівського онкологічного регіональ- ного лікувально-діагностичного центру. У дитини з АТ тяжкий загальний стан не дозволив провести діагностичну біопсію новоутвору; діагноз встанов- лено при автопсії. Визначення імунофенотипового профілю суб- стратних клітин суспензії ЛВ у 4 (57,1%) пацієн- тів проведено у клінічній лабораторії ЛОДСКЛ ме- тодом проточної цитометрії на апараті FACScan («Becton Diсkinson», США). Використовували па- нель 30 типів кон’югованих з флюорохромами МкАТ різної лінійної специфічності («Dako», Да- нія; «Becton Diсkinson», США). Експресію антиге- на вважали позитивною, якщо частка лімфоїдних клітин, що мітилася відповідним МкАТ, становила не менше 20%. Імуногістохімічне дослідження пух- линного субстрату виконано в 1 дитини, якій по- передньо імуноцитологічний аналіз не проводили (Львівський міжрегіональний онкологічний ліку- вально-діагностичний центр, патолого-анатомічна лабораторія, О.А. Петрончак). Активність лактатдегідрогенази (ЛДГ) у СК визна- чали кінетичним ензиматичним методом із викорис- танням реагентів LDH SCE mod. («Human», Німеччи- на) на біохімічному аналізаторі Cobas Mira S (Швеція). Лікування пацієнтів проводили за модифікова- ними NHL-BFM протоколами (Німеччина): NHL- BFM-95, НХЛ-ДГЛЛУ-2000. Відповідь на тера- пію оцінювали після кожного курсу поліхіміотера- пії (ПХТ). Досягнення повної ремісії констатували за відсутності клініко-лабораторних ознак хворо- би та при повній регресії вогнищ ураження згідно з результатами ультразвукового та рентгенологічно- го скринінгу. РЕЗУЛЬТАТИ ТА Їх ОБГОВОРЕННЯ На підставі клінічних проявів, морфогістологіч- ної та імунологічної характеристики пухлинного субстрату у 7 хворих із СХН встановлено такі варі- анти НХЛ: лімфобластну (ЛБЛ) у 1 (14,3%) пацієнта, дифузну В-великоклітинну (ДВВКЛ) у 5 (71,4%) ді- тей. В 1 дівчинки з АТ за результатами автопсії лім- фому охарактеризовано як НХЛ дифузну, з великих і малих клітин (див. табл. 1). Хворі з синдромом Ніймеґен мали типові фено- типові ознаки: краніофаціальні аномалії (мікроце- фалія, птахоподібне обличчя), відставання у фі- зичному розвитку. У 3 дітей відмічали зміни на шкірі у вигляді вітіліго та плям кольору кави з молоком, а в 1 дівчинки — елементи псоріазу. Серед інших вад, характерних для NBS, траплялися: синдактилія ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 118 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 119О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 Аналіз розподілу онкологічної патології в представ- леній групі дітей відповідає відомостям доступної сві- тової літератури: у всіх 7 хворих діагностовано НХЛ. У статті подано характеристику лише 6 хворих із NBS, які безпосередньо лікувалися у гематологічному від- діленні ЛОДСКЛ. Відповідної медичної документа- ції щодо шестирічної дівчинки, у якої діагностовано НХЛ і яка померла за місцем проживання (східні об- ласті України), ми не маємо. Ще в 1 дитини з NBS ви- ник гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз із летальним наслідком (цей випадок описано раніше) [7]. АТ клінічно характеризується прогресуючою це- ребральною атаксією, наявністю телеангіектазій на кон’юнктиві та шкірі, гіпо- та гіперпігментованих плям, гіперчутливістю до іонізаційного випроміню- вання, комбінованим імунодефіцитом та схильністю до розвитку онкогематологічних хвороб. АТ виникає внаслідок мутацій гена АТМ (ataxia-teleangiectasia mutated), локалізованого 11q22–23 [24, 29]. Близько 0,5–1% всієї популяції людства є гетерозиготними носіями цього гена. Характерних клінічних проявів таке носійство не має [25], лише з віком зростає ри- зик розвитку ішемічної хвороби серця та злоякісних новоутворів, особливо раку молочної залози [14]. Частота розвитку онкологічної патології у паці- єнтів з АТ вдвічі менша, ніж при NBS (1:8) [8]. Се- ред 20 хворих з АТ, зареєстрованих у ЛОДСКЛ, лише в 1 (5%) дитини діагностовано ДВВКЛ. При АТ пе- реважно виникають Т-клітинні лімфоми та лейке- мії, у той час як при NBS найчастіше діагностують В-клітинні варіанти [8, 29]. Білки, що кодуються генами АТМ та NBS1 (АТМ- протеїн та нібрин відповідно), беруть участь у від- новленні розривів дволанцюгової ДНК, які вини- кають як у результаті фізіологічних процесів (V(D) J-перебудови у Т- і В-лімфоцитах), так і екзогенних (іонізаційне випромінювання) пошкоджень [5, 15, 24, 32]. Відсутність повноцінного білка призводить до збільшення кількості хромосомних аномалій та накопичення мутантних клітин. Окрім того, пору- шення репарації ДНК спричинює аномальне функ- ціонування імунокомпетентних клітин і порушен- ня імунологічного нагляду. Усі перераховані факто- ри зумовлюють розвиток онкологічної патології при NBS та АТ. Серед злоякісних новоутворів переважа- ють пухлини лімфоїдної тканини [13, 27, 29]. Ґенез розвитку онкологічних хвороб при БЛМ та АФ поді- бний. Відповідні генні мутації зумовлюють характер- ну клінічну симптоматику та схильність до виник- нення злоякісних пухлин: лімфом, лейкемії та кар- цином при БЛМ; мієлодиспластичного синдрому та гострої мієлоїдної лейкемії при АФ [20, 26, 32]. За- лишається незрозумілим, які фактори безпосеред- ньо викликають розвиток пухлин у групі хворих із СХН, оскільки кореляційної залежності між тяж- кістю імунодефіциту або неврологічних порушень та появою новоутвору не доведено [10]. Порушення процесів репарації ДНК у хворих із СХН асоціюється із зниженням рівнів IgG та IgA. Концентрація IgM знаходиться в межах норми або дещо її перевищує, а замісна терапія внутрішньо- венними імуноглобулінами призводить до пригні- чення його продукції. Прогресивний ріст рівня си- роваткового IgM у хворих з імунодефіцитом, які не отримували замісну терапію, відзначали за наяв- ності хронічної важко контрольованої інфекції [18]. Подібний феномен описано у 16 польських пацієн- тів із NBS, у 10 з яких різке підвищення показни- ків IgM супроводжувалося розвитком В-клітинних лімфом [18]. З огляду на результати отриманих досліджень, моніторинг рівня сироваткового ІgМ за відсутнос- ті замісної терапії може бути маркером ранньої діа- гностики лімфом при СХН, зокрема при NBS. Враховуючи наш досвід та повідомлення закор- донних клінік, лікування НХЛ у дітей із СХН мож- ливе і може бути ефективним за дотримання пев- них умов [12]. Очевидно, ці хворі вимагають ре- дукції доз цитостатиків та зміни режиму введення хіміопрепаратів, враховуючи небезпеку мутаген- ного ефекту і розвитку тяжких токсичних та інфек- ційних ускладнень. Не рекомендується використо- вувати алкілуючі препарати, епіподофілотоксини, а доза метотрексату не повинна перевищувати 1 г/ м2 [18, 23]. Більшість авторів пропонують зменши- ти дози цитостатичних середників на перших ета- пах ПХТ, а подальший об’єм терапії визначати за- лежно від загального стану пацієнта та наявності ускладнень [18]. Польські вчені наголошують, що лікування онкологічної патології у цієї групи паці- єнтів ефективне лише при дозі цитостатиків не мен- ше, ніж 80% від протокольного рівня [11]. Небезпе- ка розвитку тяжких інфекційних ускладнень на фоні протокольного лікування вимагає постійного анти- бактеріального та протигрибкового супроводу, ко- рекції імунологічного статусу шляхом застосування внутрішньовенних імуноглобулінів (IVIG). Пацієн- там із СХН не рекомендовано проводити промене- ву терапію, враховуючи підвищену чутливість їх клі- тин до іонізаційного випромінювання. Клінічними наслідками впливу останнього є тяжкі некротичні дерматити та гастроезофагіти, які можуть мати ле- тальне завершення [18]. У дітей із В-НХЛ розглядається можливість за- стосування МкАТ до CD20-антигена – ритуксімабу в 1-й лінії терапії у поєднанні зі стандартною ПХТ зменшеної інтенсивності. Ця комбінація ліків має високий цитостатичний ефект і низьку токсичність. Проте позитивний досвід застосування ритуксіма- бу доведено лише у дорослих, ефективність остан- нього у дітей недостатньо вивчена [9]. Комбінація Мабтери та ПХТ (блок ІСЕ) у досліджуваної дитини не дала бажаного результату, проте робити висновки за одним спостереженням некоректно. Оскільки на сьогоднішній день немає відповід- них протоколів для лікування НХЛ у дітей із СХН, цитостатична терапія вимагає обов’язкової корек- ції з індивідуальним підходом до кожного пацієн- ж морфологічний розподіл відображено у класифі- кації ВООЗ (2008) [2]. Терапевтична тактика при НХЛ цієї групи пацієн- тів відповідала умовам протоколу BFM-групи (Берлін- Франкфурт-Мюнстер) в модифікаціях NHL-BFM-95 та НХЛ-ДГЛЛУ-2000. Цитостатичне лікування дитини з ЛБЛ здійснювали за такими ж принципами, як і при ГЛЛ: протокол І, протокол М з чотириразовим вве- денням метотрексату в дозі 1 г/м2, протокол ІІ, опро- мінення головного мозку, підтримувальна терапія. Високодозові короткотривалі курси ПХТ (блоки СС, АА, ВВ, СС, АА, ВВ) входили до програми лікування дітей з великоклітинними лімфомами. Цитостатичну терапію розпочато у 5 (71,4%) па- цієнтів. У 2 (28,6%) хворих термінальний стан, зу- мовлений проявами пухлинної інтоксикації та важ- кими інфекціями з дихальною і серцево-судинною недостатністю, не дозволив провести специфічне лікування. Цитостатичну терапію починали з міні- мальних доз преднізолону (при ЛБЛ) та дексамета- зону (при ДВВКЛ), враховуючи небезпеку розвитку синдрому гострого лізису пухлинної маси. Збіль- шення добової дози кортикостероїдних препаратів та введення інших цитостатичних засобів відбува- лось за нормальних лабораторних показників (се- човина, сечова кислота, креатинін, калій, кальцій, фосфор) та адекватному діурезі. 2 хворих померли після завершення префази та першого блоку ПХТ у результаті тяжких інфекцій- них ускладнень (пневмонія, пневмоторакс, ентеро- патія, виразково-некротичний стоматит, піднебінна нориця) та виснаження вітальних функцій. У 4-річ- ного хлопчика з ДВВКЛ після проведених блоків СС та АА регресія пухлини не відбулася. Терапія поря- тунку (блок ІСЕ) в комбінації з ритуксімабом теж не дала бажаного результату. Дитина померла від про- гресування лімфоми. У 2 (28,6%) пацієнтів цитостатичну терапію проведено і завершено успішно. Хлопчик із ЛБЛ отримав повний курс протокольної терапії (NHL- BFM-95) без редукції доз хіміопрепаратів. Ремі- сію діагностовано на 33-й день лікування. В пост- цитостатичному періоді відзначено тяжкі виразко- во-некротичні стоматити, з приводу чого дитина отримувала комбінації антибактеріальних та про- тигрибкових засобів. Періоди панцитопенії у неї були короткотривалими і корекції не потребували. Опромінення головного мозку в сумарній дозі 12 Гр ускладненнями не супроводжувалося. Дитина з ДВВКЛ отримувала блочну терапію згідно з протоколом НХЛ-ДГЛЛУ-2000 для тера- певтичної підгрупи R3. Після другого блоку (АА) діагностовано ремісію. Перебіг постцитостатично- го періоду ускладнювався тяжкими виразково-не- кротичними стоматитами, ентеропатіями та появою відкритої рани ретроректального простору з дефек- том стінки прямої кишки, а після 5-го блоку — роз- витком некрозу м’яких тканин куприкової ділянки. Консилярно вирішено завершити хіміотерапевтич- не лікування і не проводити останній (шостий) блок ВВ. Потужні антибактеріальні та протигрибкові се- редники дитина отримувала безперервно. На фоні постцитостатичної панцитопенії застосовували сти- мулятори лейкопоезу, проводили трансфузії еритро- цитарної маси та тромбоконцентрату. На сьогодніш- ній день ці діти перебувають у тривалій ремісії (11 та 7 років відповідно). В основі синдрому Ніймеґен лежить дефект гена NBS1 (нова назва NBN), який локалізований у ко- роткому плечі хромосоми 8q21 [4, 31]. Первинно NBS був трактований як варіант АТ (VI тип АТ), враховуючи подібність їхніх ознак: феномен підви- щеної ламкості хромосом, комбінований імуноде- фіцит, гіперчутливість до іонізаційного випроміню- вання [4, 29]. Проте певні фенотипові відмінності (мікроцефалія, характерна дизморфія обличчя, від- сутність прогресуючої мозочкової атаксії) і результа- ти генетичних досліджень дозволили виділити NBS як окрему генну патологію [4, 17]. Більшість хворих із NBS мають слов’янське походження, внаслідок чого найбільш поширена мутація 657del5 гена NBS1 (95% хворих) отримала назву слов’янська [3, 4, 17]. За результатами генетичного тестування мутації 657del5 гена NBS1 в контингенті здорових новонаро- джених частота гетерозигот у Чехії становила 1: 130, у Польщі 1:253, а у львівській популяції України 1:182 [30]. Відповідно до цього очікувана частота синдро- му Ніймеґен на Львівщині дорівнювала 1:133 тис. новонароджених. Коли ж розрахунок здійснили за частотою верифікованих випадків NBS, вона вияви- лася значно вищою і становила 1:34 106, а гетерози- готних носіїв — 1:95 новонароджених [1]. Отрима- ні результати узгоджуються з показниками північ- них і східних районів Велькопольскі (1:76–77) [33] та місцевості Нови Сонч, територіально наближе- ної до Львівщини (1:90) [30]. Така порівняно значна поширеність мутації 657del5 гена NBS1 вказує на її вірогідно вагому роль в ґенезі гематоонкологічної захворюваності дитячого віку в регіоні. Поряд з типовою мутацією 657del5 описано ще близько 10 інших мутацій гена NBS1 (переважно де- леції), але вони трапляються рідко і можуть асоціюва- тися з виразними неврологічними порушеннями [22]. На кінець 2009 року в Україні діагностовано 30 випадків NBS, перебіг якого у 7 (23,3%) хворих ускладнився розвитком онкологічної патології. За повідомленнями Міжнародного та Польського реєстрів, частота виникнення злоякісних новоут- ворень у дітей з NBS ще вища (40–53%) [4, 17]. Пе- реважають пухлини лімфоїдного походження: ГЛЛ, НХЛ, лімфома Ходжкіна [13, 26]. Описано поодино- кі випадки гострої мієлоїдної лейкемії, міоми, ме- нінгіоми, медулобластоми, рабдоміосаркоми, го- надобластоми, раку кишки та саркоми Юінга [5]. У цілому, рівень розвитку злоякісних новоутворів у пацієнтів із NBS у 50 разів вищий за середньопопу- ляційний, причому лімфоми виникають у 1000 ра- зів частіше [3, 4, 13, 17]. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 120 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 121О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 NON-HODGKIN’S LYMPHOMAS IN CHILDREN WITH CHROMOSOME INSTABILITY SYNDROMES O.I. Kozlova, L.V. Kostyuchenko, R.S. Polishchuk, H.V. Makuch, I.P. Cimbalyuk-Voloshin, O.I. Dorosh, O.O. Troyanovska, L.L. Skoropad, O.I. Stepaniuk, O.I. Kupchak, Y.Y. Romanishin, G.R. Akopian, V.E. Loginsky Summary. The analysis of pathogenesis and signs of non-Hodgkin’s lymphomas which arose up in 7 children on a background chromosome instability syndrome is presented (Nijmegen breakage syndrome — 6 patients, ataxia-telangiectasia — 1). As a result of clinical, morphological and immunological researches of tumour substrate a lymphoblastic lymphoma is diagnosed in a 1 child, diffuse large B-cell lymphoma in 5 patients, from large and small cells in 1 case. Treatment was conducted according to protocols of BFM-group (NHL- BFM-95/NHL-DGLLU-2000). Two patients died to beginning and 2 on the first stages of chemotherapy from complications of tumour process and heavy concomitant infections, 1 patient — as a result of tumour progression. Specific therapy was effective for 2 children which for today are in continuous remission (11 and 7 years). Key Words: chromosome instability syndrome, Nijmegen breakage syndrome, ataxia-telangiectasia, non-Hodgkin’s lymphoma, program polychemotherapy. Адреса для листування: Козлова О.І. 79035, Львів, вул. Дністерська, 27 Львівська обласна дитяча спеціалізована клінічна лікарня, відділення дитячої гематології E-mail: olena-ko@ukr.net та, врахуванням тяжкості стану та відповіді на по- переднє лікування. ВИСНОВКИ 1. У дітей із СХН (NBS, АТ) спостерігається під- вищена схильність до виникнення онкологічної патології, особливо лімфоїдних неоплазій; частота НХЛ у хворих із NBS становить 23,3%, при АТ — 5%. 2. Тяжкість клінічного перебігу НХЛ у хворих із СХН зумовлена наявністю супутніх інфекційних ускладнень на фоні комбінованого імунодефіциту, що вимагає потужного антибактеріального, проти- грибкового захисту та корекції імунологічного статусу. 3. Цитостатичне лікування НХЛ у дітей із СХН можливе та ефективне при індивідуальній корекції доз та режимів протокольної терапії у сторону їх зни- ження, враховуючи мутагенну та імуносупресивну дію цих препаратів. 4. Впровадження нових методів лікування НХЛ (застосування МкАТ) у дітей із СХН вимагає по- дальшого вивчення. ЛІТЕРАТУРА 1. Акопян ГР, Маркевич НВ, Макух ГВ та ін. Рання діа- гностика синдрому Ніймеген як ефективний захід профілак- тики онкологічних захворювань. Наукові засади міжгалузевої комплексної програми «Здоров’я нації». Збірник наук праць 2009; 2: 248–66. 2. Глузман ДФ, Скляренко ЛМ, Надгорная ВА и др. Новая классификация опухолей лимфоидной ткани (ВОЗ, 2008). Киев: ДИА, 2009: 36 с. 3. Костюченко ЛВ, Акопян ГР, Поліщук РС, та ін. Син- дром Ніймегена: клінічна характеристика, діагностика та можливості терапії. Перинатол педиатр 2005; 2 (23): 105–12. 4. Костюченко ЛВ, Акопян ГР, Макух ГВ та ін. Сучасний стан діагностики та лікування синдрому Ніймегена в Украї- ні. Педіатр акуш гінекол 2009; 5: 5–12. 5. Никонец ЛД, Перетятько ВВ, Ленарт ТВ и др. Син- дром Ниймеген (клиническое наблюдение). Здоровье ребен- ка 2007; 4 (7): 14–21. 6. Патент 19773, Україна, МКП А61В8/00, G01N33/50. Спосіб діагностики мутації 657del5 гена NBS1. Заявник та па- тентовласник ДУ «Інститут спадкової патології АМН України», № u 2006 09485. Заявл. 01.09.2006. Опубл. 15.12.2006. Бюл (12). 7. Поліщук РС, Гнатейко ОЗ, Гаврилюк ЮЙ та ін. Nijmegen Breakage Syndrome, ускладнений гемофагоцитарним лім- фогістіоцитозом у хлопчика 6 років. Педіатр акуш гінекол 2000; 4: 59–62. 8. Поліщук РС, Трояновська ОО, Кіцера НІ та ін. Гематоон- кологічні захворювання у дітей з Nijmegen Breakage Syndrome. Онкологія 2002; 4 (2): 94–8. 9. Самочатова ЕВ, Маякова НВ, Литвинов АВ и др. При- менение ритуксимаба (Мабтеры) в комбинированом лечении В-клеточных лимфом у детей: предварительные результаты. Вопр гематол иммунопатол в педиатрии 2004; 3 (4): 54–9. 10. Тогоев ОО, Галкина ЕВ, Пашанова ЕД и др. Описание четырех случаев новообразований у больных первичными иммунодефицитами. Патогенез и диагностика иммунопа- тологических состояний. Иммунодефициты 2001; 3 (2): 201. 11. Dembowska-Baginska B, Petek D, Brozyna A, et al. Non- Hodgkin lymphoma (NHL) in children with Nijmegen Breakage syndrome (NBS). Ped Blood Cancer 2009; 52 (2): 186–90. 12. Dumic M, Radman I, Krnic N, et al. Successful treatment of diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma with modified CHOP (cyclophosphamid /doxorubicin/ vincristine/ prednisone) chemotherapy and rituximab in patient with Nijmegen syndrome. Clin lymphoma myeloma 2007; 7 (9): 590–3. 13. Gladkowska-Dura M, Dzierzanowska-Fangrat K, Dura WT, et al. Unique morphological spectrum of lymphomas in Nijmegen breakage syndrome (NBS) patient with high frequency of consecutive lymphoma formation. J Pathol 2008; 216 (3): 337–44. 14. Gronbak K, Worm J, Ralfkiaer E, et al. ATM mutations are associated with inactivation of the ARF-TP53 tumor suppressor pathway in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2002; 100 (4): 1430–7. 15. Tauchi H, Matsuura Sh, Kobayashi J, et al. Nijmegen breakage syndrome gene, NBS1, and molecular links to factors for genome stability. Oncogene 2002; 21 (58): 8967–80. 16. Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment in non-Hodgkin’s lymphoma: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980; 7: 332–9. 17. Nijmegen Breakage Syndrome. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Arch Dis Child 2000; 82 (5): 600–6. 18. Pasic S, Vujic D, Fiorini M, et al. T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma in Nijmegen breakage syndrome. Haematol 2004; 89 (8): 91–92. 19. Reiter A, Klapper W. Recent advances in the understanding and management of diffuse large B-cell lymphoma in children. Br J Haematol. 2008; 142: 329–47. 20. Rosenberg PS, Alter BP, Ebell W. Cancer risk in Fanconi anemia: finding from the German Fanconi Anemia Registry. Haematol 2008; 93 (4): 511–7. 21. Seemanova E, Seeman P, Jarolim P. Chromosome instability syndromes. Cas Lek Cesk 2002; 141 (1): 16–22. 22. Seemanova E, Sperling K, Neitzel H, et al. Nijmegen breakage syndrome (NBS) with neurological abnormalities and without chromosomal instability. J Med Genet 2006; 43 (3): 218–24. 23. Seidemann K, Henze G, Beck JD, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma in pediatric patient with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): Experience from the BFM trails. Ann Oncol 2000; 11: 141–5. 24. Starczynski J, Simmons W, Flavell JR, et al. Variation in ATM protein expression during normal lymphoid differentiation and among B-cell-derived neoplasias. Am J Pathol 2003; 163: 423–32. 25. Takagi M, Tsuchida R, Oguchi K, et al. Identification and characterization of polymorphic variations of the ataxia telangiectasia mutated (ATM) gene in childhood Hodgkin disease. Blood 2004; 103 (1): 283–90. 26. Taylor AM. Chromosome instability syndromes. Best practice and research. Clin Haematol 2001; 14 (3): 631–44. 27. Taylor AM, Metcalfe JA, Thric J, et al. Leukemia and lymphoma in ataxia teleangiectasia. Blood 1996; 87 (2): 423–38. 28. Thompson LH, Shild D. Recombinational DNA repair and human disease. Mutat Res 2002; 509 (1–2): 49–78. 29. Vanasse GJ, Concannon P, Willerford DM. Regulated genomic instability and neoplasia in the lymphoid lineage. Blood 1999; 94 (12): 3997–4010. 30. Varon R, Seemanova E, Chrzanowska, et al. Clinical ascertainment of Nijmegen breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5, in three Slav population. Eur J Hum Genet 2000; 8 (11): 900–2. 31. Varon R, Vissinga C, Platzer M, et al. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell 1998; 93 (3): 467–76. 32. Weksberg R. Low-sister-chromatid-exchange Bloom syndrome cell lines: an important new tool for mapping the basic genetic defect in Bloom syndrome and-for unraveling the biology of human tumor development. Am J Hum Genet 1995; 57: 994–7. 33. Ziołkowska I, Mosor M, Nowak J. Regional distribution of heterozygous 657del5 mutation carriers of the NBS1 gene in Wielkopolska province (Poland). J Appl Genet 2006; 47 (3): 269–72.

Неходжкінські лімфоми у дітей із синдромами хромосомної нестабільності

Репозитарії

Схожі ресурси