Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме

Резюме. Оценка роли и места адъювантной лучевой терапии (AЛТ) при лечении пациенток с эндометриальной карциномой (ЭК) является противоречивой. Остаются существенные различия между медицинскими центрами в показаниях к применению наружного облучения и/или брахитерапии у женщин, прошедших операцию по...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2011
Main Authors:	Винницкая, А.Б., Бернштейн, Г.Б., Реут, И.А.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2011
Subjects:	Взгляд на проблему
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23864
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме / А.Б. Винницкая, Г.Б. Бернштейн, И.А. Реут// Онкологія. — 2011. — 13, N 2. — С. 145-150. — Бібліогр.: 45 назв. — рус.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-23864
record_format	dspace
spelling	Винницкая, А.Б. Бернштейн, Г.Б. Реут, И.А. 2011-07-07T15:54:11Z 2011-07-07T15:54:11Z 2011 Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме / А.Б. Винницкая, Г.Б. Бернштейн, И.А. Реут// Онкологія. — 2011. — 13, N 2. — С. 145-150. — Бібліогр.: 45 назв. — рус. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23864 Резюме. Оценка роли и места адъювантной лучевой терапии (AЛТ) при лечении пациенток с эндометриальной карциномой (ЭК) является противоречивой. Остаются существенные различия между медицинскими центрами в показаниях к применению наружного облучения и/или брахитерапии у женщин, прошедших операцию по поводу рака тела матки. Дискуссионным остается вопрос о хирургическом стадировании с применением тазовой и пара-аортальной лимфаденэктомии. Не определено окончательно значение химиотерапии как в сочетании с АЛТ, так и в виде самостоятельного лечения. Настоящий обзор рассматривает место АЛТ в комплексном лечении при ЭК на основании последних рандомизированных исследований в этой области.Ключевые слова: эндометриальная карцинома, адъювантная лучевая терапия, адъювантная брахитерапия, адъювантная химиотерапия, лимфаденэктомия, рандомизированное исследование. Summary. Estimation of role and place of adjuvant radiation therapy, (ART) at treatment of patients with endometrial carcinoma (EC) is contradictory. There are substantial distinctions between medical centers in indications to application of external irradiation and/ or brachytherapy for women, operated concerning the uterus cancer.Debatable is a question about surgical staging with the use of pelvic and paraaortic limphadenoectomy limphadenoectomy. The value of chemotherapy is not completely defined both in combination with ART and as independent treatment. This review discuss the place of ART in a complex treatment of EC on the basis of the last randomized studies in this area.Key Words: endometrial carcinoma, adjuvant radiation therapy, adjuvant brachytherapy, adjuvant chemotherapy, limphadenoectomy, randomized study. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Взгляд на проблему Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме New aspects of adjuvant therapy at endometrial carcinoma Article published earlier
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
title	Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме
spellingShingle	Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме Винницкая, А.Б. Бернштейн, Г.Б. Реут, И.А. Взгляд на проблему
title_short	Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме
title_full	Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме
title_fullStr	Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме
title_full_unstemmed	Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме
title_sort	новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме
author	Винницкая, А.Б. Бернштейн, Г.Б. Реут, И.А.
author_facet	Винницкая, А.Б. Бернштейн, Г.Б. Реут, И.А.
topic	Взгляд на проблему
topic_facet	Взгляд на проблему
publishDate	2011
language	Russian
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
format	Article
title_alt	New aspects of adjuvant therapy at endometrial carcinoma
description	Резюме. Оценка роли и места адъювантной лучевой терапии (AЛТ) при лечении пациенток с эндометриальной карциномой (ЭК) является противоречивой. Остаются существенные различия между медицинскими центрами в показаниях к применению наружного облучения и/или брахитерапии у женщин, прошедших операцию по поводу рака тела матки. Дискуссионным остается вопрос о хирургическом стадировании с применением тазовой и пара-аортальной лимфаденэктомии. Не определено окончательно значение химиотерапии как в сочетании с АЛТ, так и в виде самостоятельного лечения. Настоящий обзор рассматривает место АЛТ в комплексном лечении при ЭК на основании последних рандомизированных исследований в этой области.Ключевые слова: эндометриальная карцинома, адъювантная лучевая терапия, адъювантная брахитерапия, адъювантная химиотерапия, лимфаденэктомия, рандомизированное исследование. Summary. Estimation of role and place of adjuvant radiation therapy, (ART) at treatment of patients with endometrial carcinoma (EC) is contradictory. There are substantial distinctions between medical centers in indications to application of external irradiation and/ or brachytherapy for women, operated concerning the uterus cancer.Debatable is a question about surgical staging with the use of pelvic and paraaortic limphadenoectomy limphadenoectomy. The value of chemotherapy is not completely defined both in combination with ART and as independent treatment. This review discuss the place of ART in a complex treatment of EC on the basis of the last randomized studies in this area.Key Words: endometrial carcinoma, adjuvant radiation therapy, adjuvant brachytherapy, adjuvant chemotherapy, limphadenoectomy, randomized study.
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23864
citation_txt	Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме / А.Б. Винницкая, Г.Б. Бернштейн, И.А. Реут// Онкологія. — 2011. — 13, N 2. — С. 145-150. — Бібліогр.: 45 назв. — рус.
work_keys_str_mv	AT vinnickaâab novyeaspektyadʺûvantnoiterapiipriéndometrialʹnoikarcinome AT bernšteingb novyeaspektyadʺûvantnoiterapiipriéndometrialʹnoikarcinome AT reutia novyeaspektyadʺûvantnoiterapiipriéndometrialʹnoikarcinome AT vinnickaâab newaspectsofadjuvanttherapyatendometrialcarcinoma AT bernšteingb newaspectsofadjuvanttherapyatendometrialcarcinoma AT reutia newaspectsofadjuvanttherapyatendometrialcarcinoma
first_indexed	2025-11-25T15:02:47Z
last_indexed	2025-11-25T15:02:47Z
_version_	1850518460781559808
fulltext	взгляд на проблему 145о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 ВВЕДЕНИЕ Эндометриальная карцинома (ЭК) — наиболее распространенное в развитых странах злокачествен- ное новообразование женских половых органов [1]. В конце XIX — начале XX cт. в структуре заболевае- мости женского населения в Украине рак тела матки (РТМ) занимает четвертое место [2], что не отличает- ся от приводимой статистики по США [3]. Однако, по данным Украинского канцер-регистра, в 2008 г. стан- дартизованный показатель заболеваемости (мировой стандарт) женского населения составил 16,6 (грубый показатель — 27,8), что превышает соответствующие мировые показатели. В 2008 г. в Украине было выяв- лено 6929 новых случаев РТМ, 1990 женщин умерло от этого заболевания, 12,8% из них прожили менее года с момента установления диагноза [4]. Большинство женщин, страдающих РТМ, нахо- дятся в постменопаузальном периоде. Пациенток предменопаузального возраста — около 25%, мо- ложе 40 лет — только 3% из впервые выявленных больных [5]. Эпителиальные опухоли составляют абсолютное большинство (97%) злокачественных опухолей тела матки, оставшиеся 3% представлены саркомами [6]. Среди эпителиальных опухолей наи- более распространена (около 90%) аденокарцино- ма, или аденокарцинома с плоскоклеточной мета- плазией (дифференциацией), примерно 10% РТМ классифицируются как прозрачно-клеточная и се- розно-папиллярная карциномы, отличающиеся бо- лее агрессивным течением [6]. Клиническое стади- рование болезни представлено в табл. 1. Большинство больных выявляют на ранних ста- диях РТМ: более 80% в I и 13% во II стадии, 5-лет- няя выживаемость больных I стадии приближается к 90% [7]. Именно поэтому наибольший интерес и основные разногласия связаны с тактикой лечения при РТМ начальной стадии. Еще в начале 90-х годов ХХ ст. адъювантная лу- чевая терапия (АЛТ) была общепринятым и широко распространенным методом лечения при ЭК. Боль- ные с инвазией < 50% миометрия ( FIGO IB) и ги- стологической степенью (ст.) дифференциации 1 или 2 получали внутривагинальную брахитерапию (БТ), при инвазии > 50% миометрия (FIGO IC) или ст. дифференциации 3 проводили наружную луче- вую терапию (ЛТ) на таз. Неясным оставался только вопрос, добавлять ли БТ после облучения таза [8]. Таблица 1 Стадии эндометриальной карциномы (FIGO Staging) Стадия Распространенность опухолевого процесса 0 Преинвазивная карцинома (in situ) I IA IB IC Опухоль, ограниченная телом матки Вовлечен только эндометрий Проникновение на глубину < 50% миометрия Проникновение на глубину > 50% миометрия II IIA IIB Распространение на шейку матки, но не за пределы органа Вовлечение цервикальных желез Вовлечение стромы шейки матки III IIIA IIIB IIIC Местное или регионарное распространение Вовлечение серозной оболочки тела матки и/или придатков (пря- мое распространение или метастазирование) и/или опухолевые клетки в асцитической жидкости или в смывах из брюшной полости Вовлечение влагалища (прямое распространение или мета- стазирование) Метастазы в тазовых и/или пара-аортальных лимфатических узлах IV IVA IVB Метастатический РТМ, поражение соседних органов Вовлечение слизистой оболочки мочевого пузыря или кишечника Отдаленное метастазирование, включая внутрибрюшные (иные, кроме пара-аортальных, – см. IIIC) и паховые лимфоуз- лы (не включая метастазы во влагалище, придатки и серозную оболочку ― см. IIIA или IIIB) Однако два события серьезно повлияли на уста- новившуюся практику. Первое: повсеместный рост использования лимфаденэктомии (ЛАЭ) для хи- рургического стадирования и, как следствие, ре- зонный вопрос о правомерности АЛТ у больных с непораженными (отрицательными) лимфоузлами (ЛУ) [9–11]. Второе: 2 проспективных рандомизи- рованных исследования (GOG-0099 и PORTEC) по- казали отсутствие влияния АЛТ таза на общую вы- живаемость больных [12, 13]. Это привело к другой крайней точке зрения: все виды АЛТ при лечении пациенток с РТМ должны быть исключены. НОВЫЕ АСПЕКТЫ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЭНДОМЕТРИАЛЬНОЙ КАРЦИНОМЕ Резюме. Оценка роли и места адъювантной лучевой терапии (AЛТ) при ле- чении пациенток с эндометриальной карциномой (ЭК) является противо- речивой. Остаются существенные различия между медицинскими центра- ми в показаниях к применению наружного облучения и/или брахитерапии у женщин, прошедших операцию по поводу рака тела матки. Дискуссионным остается вопрос о хирургическом стадировании с применением тазовой и па- ра-аортальной лимфаденэктомии. Не определено окончательно значение хи- миотерапии как в сочетании с АЛТ, так и в виде самостоятельного лечения. Настоящий обзор рассматривает место АЛТ в комплексном лечении при ЭК на основании последних рандомизированных исследований в этой области. А.Б. Винницкая Г.Б. Бернштейн И.А. Реут ЛIСОД (Лікарня сучасної онкологічної допомоги), Киев, Украина Ключевые слова: эндометриальная карцинома, адъювантная лучевая терапия, адъювантная брахитерапия, адъювантная химиотерапия, лимфаденэктомия, рандомизированное исследование. взгляд на проблему взгляд на проблему 146 о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 147о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 в исследовании GOG-0094, леченных облучением всей брюшной полости ( WART — whole abdominal radiation therapy), составила для больных серозно- папиллярной и прозрачно-клеточной карцинома- ми — 38 и 54% соответственно [16]. Приводя дан- ные FIGO, Creasman указывает, что 5-летняя вы- живаемость больных с серозно-папиллярной (66%) и прозрачно-клеточной (77%) опухолями была со- поставима с низкодифференцированной (3 ст.) эн- дометриоидной аденокарциномой (68%) [17]. Ав- торы приходят к выводу, что, учитывая сопостави- мые результаты лечения, возможно объединение в одну группу больных с серозно-папиллярной, про- зрачно-клеточной опухолями и эндометриоидной карциномой высокой степени риска. Хирургическое стадирование. Хирургия являет- ся ведущим методом лечения при локализованных и местно-распространенных формах ЭК. Только после адекватного хирургического стадирования и подробного гистологического заключения имеет смысл обсуждать вопрос об адъювантной терапии. Наверное, самый спорный вопрос в хирургическом лечении больных ЭК — вопрос об объеме вмеша- тельства на ЛУ. Несмотря на многолетние дебаты, мнения по этому поводу значительно расходятся до сих пор. Мы не ставим своей целью положить конец спорам и примирить расходящиеся мнения. Приве- дем лишь различные точки зрения и наше отноше- ние к проблеме в целом. На сегодняшний день тазовая и пара-аортальная ЛАЭ рекомендована (как необходимое условиe пол- ного хирургического стадирования) FIGO, ACOG, Американской всеобщей национальной онкологи- ческой сетью (NCCN), Австралийской ассоциаци- ей онкологов-гинекологов (ASGO) [18–20]. При- чем подчеркивается, что следование этим рекомен- дациям определяет современный и правильный подход к лечению больных ЭК. Проблема состоит в том, что это утверждение не имеет под собой до- статочного обоснования и не подтверждено данны- ми доказательной медицины. А некоторые резуль- таты последних рандомизированных исследований, о которых будет говориться ниже, даже противоре- чат ему. Следует также заметить, что эти рекомен- дации сформулированы ранее, чем были получены обещающие результаты применения химиотерапии (ХТ) и комбинации ХТ и ЛТ в адъювантном лече- нии больных ЭК. В 50–60-е гг. ХХ ст. интерес к состоянию ЛУ при ЭК был незначительным и вопрос практически не обсуждался [21]. Публикация в 1970 г. результатов Оксфордского (Англия) ретроспективного исследо- вания, обобщающего опыт гистерэктомии Вертгей- ма (Wertheim operation) [22], оказала эффект разо- рвавшейся бомбы и послужила катализатором даль- нейших разработок. GOG провела 2 исследования: сначала предварительное (pilot study) в нескольких университетах [23], а затем специальное исследова- тельского протокола GOG-33 [24]. Все 3 исследова- ния привели к схожим результатам. При I стадии ЭК общий риск поражения тазовых ЛУ составляет око- ло 10%, однако варьирует в зависимости от степени гистологической дифференциации опухоли: 1 ст. — 2–5%, 2 ст. — 9–11%, 3 ст. — 18–26% [22–24]. Со- временная публикация из клиники Мейо (Рочестер) подтвердила приведенные цифры. Из 340 больных ЭК I стадии пораженные тазовые ЛУ были выявлены у 34 (10%) [25]. Заметим, что более чем в 1/2 случаев пораженные ЛУ были подозрительны на метастати- ческое поражение уже при ревизии брюшной поло- сти и их пальпации (52,2% для тазовых ЛУ и 52,4% для пара-аортальных). Напротив, если ЛУ не были подозрительными клинически, вероятность их по- ражения была всего около 5% (5,2% для тазовых и 5,4% для пара-аортальных) [25]. Наиболее полные данные о поражении пара-аортальных ЛУ и их свя- зи с другими факторами риска приводятся в анализе исследования GOG-33 [24]: почти половина пора- женных ЛУ (46%) были подозрительны клинически; из 48 больных с метастатическим поражением пара- аортальных ЛУ 47 имели одну или несколько следу- ющих «находок» — макроскопически метастатиче- ские тазовые ЛУ, массивное метастатическое пора- жение придатков или глубокую инвазию миометрия. Все перечисленные признаки диагностировали во время оперативного вмешательства. Если они от- сутствовали, то вероятность обнаружения пораже- ния пара-аортальных ЛУ составляла 1 на 848 случа- ев (в исследование включено 895 больных, минус 47, у которых имелись клинические факторы риска поражения пара-аортальных ЛУ). Иными словами, вероятность скрытого поражения пара-аортальных ЛУ при отсутствии перечисленных факторов риска составляет 0,12% (!). В предварительном исследова- нии (pilot study) GOG после тазовой ЛАЭ и выяв- ленном метастатическом поражении тазовых ЛУ по- ражение пара-аортальных ЛУ подтверждено в 67% случаев. И наоборот, в случае отрицательных тазо- вых ЛУ метастазы в пара-аортальных ЛУ составили 2% [23]. Японское исследование десятилетней дав- ности дало аналогичные результаты: 64,3% пораже- ния пара-аортальных ЛУ при метастазах в тазовых ЛУ и 1,3% — при их отсутствии. [26]. Из всего ска- занного следует заключить, что рутинное выполне- ние пара-аортальной ЛАЭ при ЭК без учета других факторов риска и результатов тазовой ЛАЭ необо- снованно и нецелесообразно. Кроме того, в последнее рандомизированное ис- следование MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 [45] также были включены больные, не прошедшие даже биопсии тазовых ЛУ (sampling), что в конечном сче- те не повлияло на результаты лечения. На сегодня вопрос о качестве тазовой ЛАЭ или количестве уда- ленных ЛУ при тазовой ЛАЭ и, как следствие, раз- деление пациентов на полностью стадированных и прошедших неполное стадирование, что опреде- ляет тактику лечение (как в рекомендациях NCCN, например), становится неактуальным. Цель данного обзора состоит в том, чтобы пред- ставить сегодняшнее состояние вопроса об адъювант- ной терапии при ЭК: показать, что адъювантная тера- пия значительно улучшает результаты лечения, осо- бенно в ранний стадии РТМ; определить место ЛАЭ в хирургическом стадировании ЭК; оценить, может ли БТ служить альтернативой конвенциональной ЛТ таза, и как снизить ее серьезные побочные явления; наконец, показать важную роль ХТ, ранее практи- чески не применявшейся, так как считали, что РТМ устойчив этому виду противоопухолевого лечения. Группы риска при ранних стадиях ЭК и АЛТ. Раз- деление ЭК ранних стадий на три группы риска (низкий, средний и высокий) в зависимости от воз- можности возврата болезни после радикальной опе- рации и стадирования основано на глубине проник- новения опухоли в стенку матки и на степени диф- ференциации опухоли [14] (табл. 2). Таблица 2 Степени риска I стадии эндометриальной карциномы Стадия Степень дифференциации I II III IA (вовлечен только эндометрий) НИЗКИЙ СРЕДНИЙ IB (< 50% миометрия) IC (> 50% миометрия) СРЕДНИЙ ВЫСОКИЙ Рандомизированное исследование GOG-0099 сравнило результаты лечения 2 групп больных сред- ней степени риска: стадия I–II (скрытая, выявлен- ная после хирургического стадирования) после ра- дикальной операции с тазовой ЛАЭ и непораженны- ми ЛУ. Одна группа больных получила АЛТ, вторая находилась только под наблюдением [12]. Голланд- ское рандомизированное исследование (PORTEC) сравнило те же методы лечения у пациенток средней степени риска: стадии I–II, без выполнения ЛАЭ [13]. В обоих исследованиях АЛТ снизила частоту рецидивов в области таза, но статистически досто- верно не повлияла на общую продолжительность жизни больных. Гипотеза, которая возникла при анализе результатов GOG-0099, гласила, что следу- ет выделить дополнительную группу риска, так на- зываемую средне-высокую (higher intermediate risk group), в которой и возникли 2/3 всех случаев воз- врата болезни и связанных с ЭК смертей. Неблаго- приятными факторами являются: 2–3 ст. диффе- ренциации опухоли, лимфо-васкулярная инвазия, вовлечение наружной 1/3 миометрия. Предложено относить больных к средне-высокой группе риска в случаях: возраст ≥ 70 лет с 1 из названных факто- ров; возраст ≥ 50 лет с любыми 2 из них; до 50 лет при наличии всех 3 факторов риска. Кумулятив- ный риск возврата болезни без адъювантного лече- ния в этой группе составил 27% в течениe 48 мес на- блюдения. Именно этой группе больных рекомен- довано проведение АЛТ. Результаты исследования PORTEC также показали, что пожилые пациентки и больные с 3 ст. дифференциации опухоли имеют вы- сокий риск возврата болезни. Основной проблемой этих 2 исследований является то, что большинство больных, включенных в них, имели слишком низ- кий риск возврата заболевания, чтобы продемон- стрировать увеличение выживаемости при АЛТ. Так, например в GOG-0099 только 1/3 больных соответ- ствовала критериям средне-высокой группы риска. К тому же количество случаев смерти от других при- чин, не связанных с ЭК, в обеих группах было на- столько высоко, что это также повлияло на оконча- тельные результаты, то есть не позволило выявить разницу в выживаемости больных, получивших и не получивших АЛТ. Последнее значительное рандомизированное ис- следование роли АЛТ при ЭК высокого риска (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5), проведенное совмест- но английскими и канадскими исследователями, впервые доложено на ASCO-2007 и полностью опу- бликовано в 2009 г. 905 женщин с ЭК среднего и вы- сокого риска после гистерэктомии и двустороннего удаления придатков (у 29% из них выполнена ЛАЭ) были разделены на 2 группы: основную, получив- шую АЛТ на таз (452 пациентки) и группу наблю- дения, без АЛТ (453 пациентки). Около половины больных (52 и 51% соответственно) в обеих группах получили вагинальную БТ. Первая конечная точка исследований — общая выживаемость, вторая точ- ка — безрецидивная выживаемость. В течение наблюдения 58 мес 135 женщин умерли (68 в группе наблюдения, 67 после АЛТ). Не было вы- явлено различия между двумя группами в показателях общей выживаемости (5-летняя выживаемость 84% для обеих групп). Показатели выживаемости призна- ков прогрессирования болезни также были идентич- ными. Проведенный метаанализ также подтвердил отсутствие влияния АЛТ. При анализе результатов подгруппы больных, получивших БТ (хотя это и не было целью исследования), выявлено снижение ча- стоты вагинальных рецидивов на 6,1%, что, однако, не повлияло на общую выживаемость. Интерпрети- руя полученные результаты, исследователи пришли к выводу, что АЛТ не может быть рекомендована как составляющая рутинного лечения при ранних стади- ях ЭК средней или высокой степеней риска, так как не повышает общую выживаемость этой категории больных. Влияние АЛТ на предотвращение локаль- ного рецидива мало и не лишено побочных явлений. Общая токсичность АЛТ, включая документирован- ные послеоперационные осложнения, составила 60% (против 26% в группе больных, находившихся толь- ко под наблюдением) [45]. Серозно-папиллярная и прозрачно-клеточная гистологические формы ЭК, как уже говорилось выше, имеют агрессивное течение и высокий уро- вень возврата болезни после оперативного лече- ния. W. Huh приводит данные о 60 больных сероз- но-папиллярной карциномой I стадии, прошедших полное хирургическое стадирование. 5-летняя вы- живаемость без признаков возврата болезни 40 из них, не получивших адъювантной терапии, соста- вила 66% [15]. 5-летняя выживаемость без призна- ков прогрессирования у больных с I-II стадиями взгляд на проблему взгляд на проблему 148 о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 149о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 АЛТ на таз (в той же дозе, что и в 1-й группе) либо АЛТ с последующей ХТ (аналогичные описанным режимы). У 44% пациенток этой группы АЛТ на таз сочеталась с БТ. Сравнивали безрецидивную выжи- ваемость пациенток обеих групп. Проанализиро- ванные в 2008 г. результаты исследования (средний срок наблюдения 4,3 года) выявили статистически достоверное (p = 0,03) увеличение выживаемо- сти без прогрессирования болезни (progression-free survival ) в группе, получившей комбинированное лечение (ЛТ+ХТ или ХТ+ЛТ). Абсолютная разни- ца по этому показателю между группами составила 7% в пользу группы комбинированного лечения (79 против 72%). Общая 5-летняя специфическая вы- живаемость (cancer-specific overall survival) в груп- пе комбинированного лечения была на 10% выше, чем при применении только АЛТ (88 против 78%). Достоверной разницы в общей выживаемости боль- ных между двумя группами не отмечено (не исклю- чено, что срок наблюдения пока еще мал для того, чтобы выявить различия). Проблематичным остается вопрос об оптималь- ной комбинации химиопрепаратов для адъювантно- го лечения как самостоятельного, так и в комбина- ции с АЛТ. Главным фактором в выборе препарата является его токсичность и уже во вторую очередь эффективность. Например, комбинация паклитак- сел +доксорубицин+цисплатин, использованная в исследовании GOG-0177 [32] для лечения распро- страненных форм ЭК, привела к нейропатии 2–3 степени в 39% случаев и неприемлема для адъювант- ного лечения больных на ранних стадиях болезни. Данные последних исследований демонстрируют, что комбинация паклитаксел + карбоплатин явля- ется обещающим режимом в лечении больных ЭК. Показано, что этот режим может применяться как самостоятельно, так и в комбинации с АЛТ. Ответ на лечение был отмечен у 78% небольшой популя- ции больных ЭК, в том числе у 60% из 15 больных с серозно-папиллярной карциномой [37]. Продемон- стрирована активность паклитаксела в сочетании с карбоплатином у больных с III–IV стадией ЭК: продолжительность жизни без прогрессирования заболевания составила 13 мес, средняя продолжи- тельность жизни — 47 мес [38]. Другие исследовате- ли показали активность этого режима при серозно- папиллярной карциноме [39]. Учитывая эффектив- ность при различных вариантах ЭК, возможность сочетания с АЛТ, благоприятный и хорошо извест- ный профиль токсичности, комбинация паклитак- сел + карбоплатин является в настоящее время наи- более рекомендуемой в лечении больных ЭК. Стандартная ЛТ или БТ? Применять АЛТ следует, учитывая риск рецидивирования ЭК, наиболее ча- стую локализацию рецидивов и особенности регио- нарного метастазирования той или иной формы зло- качественных опухолей тела матки. Известно, что без АЛТ наиболее частые рецидивы заболевания у боль- ных ЭК I стадии, прошедших полное хирургическое стадирование, возникают в области культи влагали- ща и зонах отдаленного метастазирования [27, 28]. В частности, из 202 больных (исследование GOG- 0099, срок наблюдения 4 года), в контрольной груп- пе (без АЛТ) изолированные вагинально-тазовые ре- цидивы возникли у 7% (среди больных этой группы, имевших средне-высокий риск, — у 13%). Частота ре- цидивов в группе АЛТ составила соответственно 2 и 5%. Большинство рецидивов были вагинальными. Отдаленное метастазирование в контрольной группе наблюдали в 8% случаев (19% случаев со средне-вы- соким риском). В группе больных, получивших АЛТ, эти показатели составляли 5 и 10% соответственно. АЛТ таза, применявшаяся в протоколах GOG-0099 и PORTEC, снизила частоту тазово-влагалищных ре- цидивов ЭК. Следует отметить, что даже у больных, находившихся в группе высокого риска, преоблада- ли рецидивы в области культи влагалища. В ретро- спективном исследовании 220 больных ЭК IC стадии после полного хирургического стадирования рециди- вы отмечены у 14 (11%) пациенток из 121 (55%), не получавших АЛТ. 6 рецидивов были вагинальными, 1 — в области таза, 7 — вне таза [40]. Оба исследова- ния (PORTEC и GOG-0099) подтверждают, что ос- новная роль АЛТ таза состоит в снижении частоты рецидивов в области культи влагалища. Кроме того, результаты свидетельствуют, что тот же эффект мо- жет быть достигнут влагалищной БТ со значительно меньшими побочными явлениями и осложнениями. Токсические побочные явления наружного тазового облучения, как показано в этих исследованиях, вклю- чают 3% острых реакций 3–4 степени тяжести со сто- роны желудочно-кишечного тракта (GOG-0099), 25% поздних осложнений различной степени (PORTEC) и 3–6% хронических генито-уринарных и гастро-ин- тестинальных нарушений более чем 2 степени тяже- сти (PORTEC). Эти показатели значительно превы- шают частоту побочных явлений, описанных в про- токолах с применением БТ [41]. Несколько исследований продемонстрировали преимущества БТ в снижении частоты вагинальных рецидивов. Так, анализ 1800 случаев ЭК со средне- низким риском рецидива показал, что БТ в 99,3% обеспечивает отсутствие рецидивов в области культи влагалища [42]. Больные с более высокой степенью риска также получали лечение с применением толь- ко БТ (без наружного облучения таза), и результа- ты превзошли все ожидания. У 124 больных IC и II стадий ЭК, леченных только БТ, местный контроль рецидивирования составил 100% (!); 3 рецидива от- мечены вне таза [43]. И наконец, результаты последнего исследования PORTEC-2, которых все так ждали, доложенные на ASCO-2008, и пока не опубликованные [44]. Прове- дено рандомизированное исследование 427 пациен- ток с ЭК средне-высокого риска (возраст > 60 лет + стадии IB(G3)–IC(G1–2) или стадия IIA). Сравни- вали эффективность БТ (213 пациенток) и наруж- ного облучения таза (АЛТ таза, 214 пациенток). Место ХТ в лечении больных ЭК. Учитывая био- логические особенности течения ЭК, логично пред- положить, что эффективная адъювантная ХТ мог- ла бы улучшить результаты лечения как за счет кон- троля микроскопической болезни в ЛУ, так и за счет профилактики отдаленного метастазирования. Цитируемые обычно в доказательство неэффек- тивности ХТ при ЭК данные устаревших исследова- ний не выдерживают никакой критики. Например, результаты протокола GOG-0034, который иссле- довал применение доксорубицина у больных после оперативного лечения (+/- ЛТ). Включение боль- ных в группу, получавшую доксорубицин, прово- дили по усмотрению исследователей, а не рандо- мизировано. Больные составляли неоднородную популяцию с клиническими стадиями от IC до IIIC и различными степенями риска. Не был проведен анализ результатов в зависимости от того, получал ли больной АЛТ или был в группе, где ЛТ не про- водили. Кроме всего прочего, недостаточное коли- чество больных не позволило выявить эффектив- ность адъювантной ХТ [29]. Сегодня роль ХТ при ЭК пересмотрена и ей уде- ляется одно из значительных мест. GOG выявила высокую активность доксорубицина, цисплатина и паклитаксела в 3 рандомизированных исследовани- ях (GOG-0107, -0163, -0177), показавших важность применения комбинированных ХТ-протоколов как 1-й линии лечения у больных с распространенной или возвратной ЭК [30–32]. В протоколе GOG-0177 добавление паклитаксела в схемы ХТ больных, по- лучавшей доксорубицин + цисплатин, статистиче- ски достоверно повысило уровень ответа (response rate) — 57 против 34%, увеличило продолжитель- ность жизни до прогрессирования болезни (в сред- нем с 5,3 до 8,3 мес), а также общую продолжи- тельность жизни ( в среднем с 12,3 до 15,3 мес) [32]. Предполагая, что эффективность ХТ при распро- страненной ЭК может быть выше, чем ЛТ, прове- дено рандомизированное исследование GOG-0122, в которм сравнивали эффективность облучения всей брюшной полости (WART — whole abdominal radiation therapy) и ХТ (доксорубицин+цисплатин) у пациентов III–IV стадии с минимальной остаточной болезнью после оперативного вмешательства. Ре- зультаты продемонстрировали увеличение продол- жительности жизни до прогрессирования болезни и общей выживаемости больных, получивших ХТ. Снижение случаев возврата болезни было достиг- нуто, в основном, уменьшением рецидивирования в брюшной полости и отдаленного метастазирова- ния. 190 (48%) больных, получивших лечение в со- ответствии с протоколом, имели IIIC стадию заболе- вания; после анализа подгрупп с разными стадиями, преимущество в общей выживаемости больных III стадией ЭК оставалось статистически достоверным. Следует особо отметить, что в исследование были включены также больные, не прошедшие полного хирургического стадирования с вероятно метастати- ческими ЛУ [33]. Эти результаты привели к следу- ющим шагам использования ХТ в лечении больных ЭК. В настоящее время GOG проводит рандомизи- рованное исследование нескольких химиотерапев- тических режимов у больных III–IV стадии с мини- мальной остаточной болезнью после оперативного вмешательства без применения АЛТ вообще. Пла- нируется проведение исследования с применением адъювантной ХТ при ранних стадиях ЭК. Недавно опубликованы результаты рандомизи- рованного исследования JGOG (Japan Gynecology Oncologi Group), сравнившего наружное облучение таза с ХТ (циклофосфамид-доксорубицин-циспла- тин) у женщин с инвазией > 50% миометрия и сред- ней степенью риска. Из 385 больных, включенных в исследовательский протокол, 75% имели IC–IIB стадии. В ходе исследования в целом по группам не было выявлено статистически значимой разницы в результатах лечения. Для стадии IC 5-летняя выжи- ваемость составила 89% в обеих группах. У больных с клиническими стадиями II–IIIA 5-летняя выжи- ваемость — 97% в группе, получившей ХТ, и 80% в группе АЛТ (разница статистически достоверна, p = 0,019). Авторы приходят к выводу, что комбини- рованная адъювантная ХТ, включающая цисплатин, является потенциальной альтернативой АЛТ у боль- ных ЭК средней степени риска [34]. Опубликованы результаты рандомизированного исследования 345 пациенток высокой степени риска (III стадия ЭК и IC–IIA–B стадии 3 ст. дифференциации, с инвази- ей > 50% миометрия). Одна группа больных получи- ла ХТ (циклофосфамид-доксорубицин-цисплатин), вторая — АЛТ на таз (+/- расширенные поля облу- чения, включая пара-аортальные ЛУ). 5-летняя вы- живаемость составила 69 и 66% для групп, получив- ших АЛТ и ХТ; случаи местного возврата опухоли составили 7 и 11%, отдаленное метастазирование — 21 и 16% соответственно [35]. Эти данные подтверж- дают, что ХТ предотвращает появление отдаленных метастазов эффективнее, чем ЛТ, в то время как по- следняя улучшает местный контроль заболевания. Комбинация двух методов, видимо, может дать оп- тимальные результаты. Подтверждением этому служит многоцентровое рандомизированное исследование NSGO-EC-9501/ EORTC-55991, результаты которого были доложены на ASCO-2007 [36]. С 1996 по 2007 г. 382 пациентки со стадиями I, II, IIIA (только положительные дан- ные цитологического исследования смывов брюш- ной полости) и IIIB (с поражением только тазовых ЛУ) были включены в исследование. 61% опухолей представлен эндометриоидной и 39% серозно-па- пиллярной, прозрачно-клеточной и анапластиче- ской карциномами. 1-я группа (196 больных) по- лучила АЛТ на таз (СОД 44 Гр), у 39% из них была применена также вагинальная БТ. Во 2-й группе (186 больных) было проведено комбинированное лече- ние: ХТ (доксорубицин+цисплатин, позднее пакли- таксел+доксорубицин+цисплатин) с последующей взгляд на проблему взгляд на проблему 150 о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 151о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 chemotherapy and radiation therapy. Brit J Cancer 1997; 75 (12): 1836–41. 27. Lee C, Szabo A, Shrieve D, et al. Frequency and effect of adjuvant radiation therapy among women with stage I endometrial cancer. JAMA 2006; 295: 389–97. 28. State of the Science in Endometrial Cancer. Manchester, UK, 2006. 29. Morrow CP, Bundy B, Homesley H, et al. Doxorubicin as an adjuvant following surgery and radiation therapy in patients with high-risk endometrial cancer, stage I and occult stage II: A GOG study. Gynecol Oncol 1990; 36: 166–71. 30. Thigpen JT, Brady MF, Homesley HD, et al. Phase III trial of doxorubicin with or without cisplatin in advanced endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 3902–8. 31. Fleming GF, Filiaci VL, Bentley RC, et al. Phase III randomized trial of doxorubicin + cisplatin versus doxorubicin + 24-h paclitaxel + filgrastim in endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Ann Oncol 2004; 15: 1173–8. 32. Fleming G, Brunetto V, Cella D, et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial cancer: A GOG study. J Clin Oncol 2004; 11: 2159–66. 33. Randall M, Filiaci V, Muss H, et al. Randomized phase III trial of WART versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: A GOG study. J Clin Oncol 2006; 24: 36–44. 34. Sagae SY, Udagawa N, Susumu, et al. Randomized phase III trial of whole pelvic radiotherapy vs. cisplatin-based chemotherapy in patients with intermediate risk endometrial carcinoma. Proc ASCO 2005: Abstr 5002. 35. Maggi R, Lissoni A, Spina F, et al. Adjuvant chemotherapy vs. radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomized trial. Br J Cancer 2006; 95: 266–71. 36. Hogberg T, Rosenberg P. A randomized phase-III study on adjuvant treatment with radiation (RT) ± chemotherapy (CT) in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/ EORTC 55991). JCO, 2007 ASCO. Ann Meet Proceed (Post- Meet Edit) 2007; 25 (18S (Suppl)). 37. Hoskins P, Swenerton K, Pike J, et al. Paclitaxel and carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II study. J Clin Oncol 2001; 19: 4048–53. 38. Sovak M, Hensley M, Dupont J, et al. Paclitaxel and carboplatin in the adjuvant treatment of patients with high-risk stage III and IV endometrial cancer: a retrospective study. Gynecol Oncol 2006; 103: 451–7. 39. Ramondatta L, Burke T, Levenback, et al. Treatment of uterine papillary serous carcinoma with paclitaxel. Gynecol Oncol 2001; 82: 156–61. 40. Straughn M, Huh W, Orr J, et al. Stage IC adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of surgically staged patients with and without adjuvant radiation therapy. Gynecol Oncol 2003; 89: 295–300. 41. Straughn M, Huh W, Orr J, et al. Stage IC adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of surgically staged patients with and without adjuvant radiation therapy. Gynecol Oncol 2003; 89: 295–300. 42. Pearcey R, Petereit D. Post-operative HDR brachytherapy in patients with low to intermediate risk endometrial cancer. Radiother Oncol 2000; 56: 17–22. 43. Chadha M, Nanavati P, Liu P, et al. Patterns of failure in endometrial carcinoma stage IB Grade 3 and IC patients treated with postoperative vaginal vault brachytherapy. Gynecol Oncol 1999; 75: 103–7. 44. J Clin Oncol, 2008 ASCO. Ann Meet Proceed (Post-Meet Edit) 2008; 26 (15S (Suppl)). 45. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet 2009; 373: 137–46. NEW ASPECTS OF ADJUVANT THERAPY AT ENDOMETRIAL CARCINOMA A.B. Winnitskaya, G.B. Bernstein, I.A. Reut Summary. Estimation of role and place of adjuvant radiation therapy, (ART) at treatment of patients with endometrial carcinoma (EC) is contradictory. There are substantial distinctions between medical centers in indications to application of external irradiation and/ or brachytherapy for women, operated concerning the uterus cancer.Debatable is a question about surgical staging with the use of pelvic and paraaortic limphadenoectomy limphadenoectomy. The value of chemotherapy is not completely defined both in combination with ART and as independent treatment. This review discuss the place of ART in a complex treatment of EC on the basis of the last randomized studies in this area. Key Words: endometrial carcinoma, adjuvant radiation therapy, adjuvant brachytherapy, adjuvant chemotherapy, limphadenoectomy, randomized study. Адрес для переписки: Винницкая А.Б. 08720, Киевская обл., Обуховский район, с. Плюты, ул. Малышко, 27 E-mail: alla.vinnytska@lissod.com.ua Исследование не выявило различий между двумя группами больных как по показателю общей, так и безрецидивной выживаемости. Незначительным (но статистически достоверным) было различие в часто- те развития тазовых рецидивов — 0,6% в группе на- ружного облучения и 3,5% в группе БТ. Побочные явления были значительно ниже по всем параме- трам у больных, получивших БТ (различие стати- стически достоверно), качество жизни (QL-Quality of Life) было значительно выше также в этой группе. Исследователи приходят к выводам, что БТ так же эффективна, как и наружное облучение у больных ЭК средне-высокого риска, и что БТ должна быть методом выбора для этой группы больных. В заключение следует отметить, что побочные эффекты и осложнения лечения остаются лимити- рующими факторами в агрессивном подходе к ле- чению при ЭК. Контингент больных, как правило, пожилого возраста с выраженной сопутствующей патологией, поэтому следует особенно осторожно подходить к выбору лечения с учетом его возможной токсичности. Не следует забывать, что значитель- ное количество больных ЭК ранних стадий (даже с повышенным риском возврата болезни) могут быть вылечены только хирургическим методом. Баланс между эффективностью выбранного плана лечения и его токсичностью особенно важен. С учетом из- ложенного в клинике ЛІСОД разработан и исполь- зуется алгоритм адъювантного лечения больных ЭК в зависимости от стадии заболевания и степени ри- ска (табл. 3). Таблица 3 «ЛІСОД–АЛГОРИТМ» адъювантного лечения больных ЭК Стадия Послеоперационная терапия IA, IB, IC Степень дифференциации I и II AЛТ не показана ХТ при инвазии ≥ 2/3 миометрия IA, IB, IC Степень дифференциации III или лимфо-васкулярная инвазия Вагинальная БТ ХТ при инвазии ≥ 2/3 миометрия IIA, IIB Вагинальная БТ ХТ при инвазии ≥ 2/3 миометрия IIIA, IIIB, Вагинальная БТ* ХТ при инвазии ≥ 2/3 миометрия IIIC Вагинальная БТ, тазовая АЛТ (моди- фицированная по интенсивности), ХТ Облучение паховых областей при вовлечении нижней 1/3 влагалища. Заявление авторов. Авторы заявляют, что в свя- зи с написанием этой работы они не имеют каких- либо личных или финансовых интересов и не пред- ставляют интересы фармацевтических или других организаций. ЛИТЕРАТУРА 1. Pisani P, Bray F, Parkin DM. Estimates of the world-wide prevalence of cancer for 25 sites in the adult population. Int J Cancer 2002; 97 (1): 72–81. 2. Шалимов СА, Федоренко ЗП, Гулак ЛО. Структура за- болеваемости населения Украины злокачественными ново- образованиями. Онкология 2001; 3 (2–3): 91–5. 3. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics, 2000. CA Cancer J Clin 2000, 50: 7–33. 4. Рак в Україні, 2008-2009: захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Нац канцер- реєстру України 2010; (11): 54. 5. Gallup DG, Stock RJ. Adenocarcinoma of the endometrium in women 40 years of age or younger. Obst Gynecol 1984; 64 (3): 417–20. 6. Rose PG. Endometrial carcinoma. N Engl J Med 1996; 335 (9): 640–9. 7. ACOG Practice Bulletin No.65: Management of Endometrial Cancer. Obst Gynecol 2005; 106 (2): 413–25. 8. Randall ME, Wilder J, Greven K, et al. Role of intracavitary cuff boost after adjuvant external irradiation in early endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 49–54. 9. Orr JW Jr, Holimon JL, Orr PF. Stage I corpus cancer: is teletherapy necessary? Am J Obst Gynecol 1997; 176: 777–88. 10. Mohan DS, Samuels MA, Selim MA, et al. Long-term outcomes of therapeutic pelvic lymphadenectomy for stage I endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1998; 70: 165–71. 11. Straughn JM Jr, Huh WK, Kelly FJ, et al. Conservative management of stage I endometrial carcinoma after surgical staging. Gynecol Oncol 2002; 84: 194–200. 12. Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004; 92: 744–51. 13. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: Multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet 2000; 355: 1404–11. 14. Benedet JL, Bender H, Jones IIIH, et al. FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Int J Gynecol Obst 2000; 70: 209–62. 15. Huh W, Powell M, Leath C, et al. Uterine papillary serous carcinoma: comparisons of outcomes in surgical stage I patients with and without adjuvant therapy. Gynecol Oncol 2003; 91: 470–5. 16. Sutton G, Axelrod J, Bundy B, et al. Adjuvant whole abdominal irradiation in clinical stages I and II papillary serous or clear cell carcinoma of the endometrium: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2006; 100 (2): 349–54. 17. Creasman W, Kohler M, Odicino F, et al. Prognosis of papillary serous, clear cell, and grade 3 stage I carcinoma of the endometrium. Gynecol Oncol 2004; 95: 593–6. 18. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the corpus uteri. Int J Gynecol Obst 2006; 95 (Suppl 1): 105–43. 19. National Comprehensive Cancer Network. Uterine cancers: clinical practice guidelines in oncology. J Nation Comprehensive Cancer Network 2006; 4 (5): 438–62. 20. ACOG Practice Bulletin. Management of endometrial cancer. Clinical management guidelines for obstetrician– gynecologists. Obst Gynecol 2005; 106 (2): 413–24. 21. Boronow RC. Surgical staging of endometrial cancer: evolution, evaluation, and responsible challenge – a personal perspective. Gynecol Oncol 1997; 66: 179–89. 22. Lewis BV, Stallworthy JA, Cowdell R. Adenocarcinoma of the body of the uterus. J Obst Gynecol Br Commonw 1970; 77: 343–8. 23. Boronow RC, Morrow CP, Creasman WT, et al. Surgical staging in endometrial cancer: clinical–pathologic findings of a prospective study. Obst Gynecol 1984; 63: 825–32. 24. Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1987; 60: 2035–41. 25. Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol 2008; 109: 11–8. 26. Onda T, Yoshikawa H, Mizutani K, et al. Treatment of node-positive endometrial cancer with complete node dissection,

Новые аспекты адъювантной терапии при эндометриальной карциноме

Institution

Similar Items