Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях

Резюме. Проанализированные данные исследований эффективности и безопасности применения торемифена (Фарестон®) при раке молочной железы, злокачественных новообразованиях иной локализации, а также некоторых заболеваниях предопухолевой и неопухолевой природы. Торемифен эффективен у больных раком моло...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2011
Main Authors:	Чехун, В.Ф., Пивнюк, В.М.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2011
Subjects:	Взгляд на проблему
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23865
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях / В.Ф. Чехун, В.М. Пивнюк// Онкологія. — 2011. — 13, N 2. — С. 153-158. — Бібліогр.: 50 назв. — рус.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859588549816352768
author	Чехун, В.Ф. Пивнюк, В.М.
author_facet	Чехун, В.Ф. Пивнюк, В.М.
citation_txt	Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях / В.Ф. Чехун, В.М. Пивнюк// Онкологія. — 2011. — 13, N 2. — С. 153-158. — Бібліогр.: 50 назв. — рус.
collection	DSpace DC
description	Резюме. Проанализированные данные исследований эффективности и безопасности применения торемифена (Фарестон®) при раке молочной железы, злокачественных новообразованиях иной локализации, а также некоторых заболеваниях предопухолевой и неопухолевой природы. Торемифен эффективен у больных раком молочной железы (как при рецептороложительном, так и неизвестном рецепторном статусе опухоли) в различных схемах и режимах использования. Препарат не обладает генотоксичеким и канцерогенным эффектами при длительном применении, имеет преимущества (по сравнению с тамоксифеном) в спектре и выраженности побочных эффектов, существенно повышает качество жизни пациенток, в высоких дозах обладает анальгезирующим действием.Ключевые слова: гормональная терапия, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, торемифен (Фарестон®), тамоксифен, рак молочной железы, рак предстательной железы, почечно-клеточный рак, десмоидные опухоли, рак эндометрия, масталгия, бесплодие мужчин. Summary. Data of efficiency and safety of the use of toremifen (Fareston) at the breast cancer, malignant tumor of other localization, and some diseases of pre-cancer and nontumor nature are analysed. Toremifen is efficient for patients with breast cancer (both at receptor-positive and unknown receptor status of tumor) in different schedules and treatment regimen. The drug does not possess genotoxoc and carcinogenic effects at the long term using, gain an advantage (compared to tamoxifen) in a spectrum of side effects, substantially promotes quality of life of patients, in high doses possesses an analgetic action. Key Words: hormonal therapy, selective modulators of estrogen receptors, toremifen, tamoxifen, breast cancer, prostate cancer, kidney-cell cancer, desmoid tumors, endometrial cancer, mastalgia, man`s infertility
first_indexed	2025-11-27T11:56:09Z
format	Article
fulltext	взгляд на проблему 153о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 Рак молочной железы (РМЖ) — серьезная все- мирная проблема здравоохранения. Во всем мире это основной тип рака среди женщин: ежегодно РМЖ диагностируют более чем у 1 млн женщин, что составляет около 10% всех первично установлен- ных злокачественных новообразований и 23% забо- леваний раком у женщин. Наибольшая заболевае- мость РМЖ отмечается в Европе, США, Канаде и Австралии, наименьшая — в Азии и Африке. Разли- чия заметны также внутри Европы: в западных и се- верных странах заболеваемость существенно выше, чем во многих восточно- и южноевропейских стра- нах. Заболеваемость РМЖ постоянно растет во всем мире. В частности, в некоторых регионах (напри- мер, Дальний Восток, Сингапур), которые истори- чески характеризовались низкой заболеваемостью РМЖ, в последние десятилетия зафиксирован его рост; при этом отмечается преимущественная тен- денция развития РМЖ у женщин в предклимакте- рический период [1–4]. Следует отметить, что хотя общая заболеваемость РМЖ возрастает, с конца 80-х годов ХХ ст. отмеча- ют медленное, но стабильное снижение смертности в западных странах [5] за счет ранней диагности- ки, а также благодаря более эффективной политике скрининга, улучшенной информированности жен- щин о симптомах РМЖ, за счет применения возмож- ных стратегий профилактики. Значительно снизи- ли смертность больных РМЖ достижения в лечении при этом заболевании [6–9]. В настоящее время при РМЖ используют различные варианты комплексно- го лечения, включающие: хирургическое вмешатель- ство (лампэктомию или мастэктомию, с удалением или без удаления лимфатических узлов), лучевую те- рапию, химиотерапию (ХТ), гормональную терапию (ГТ), терапию препаратами целенаправленного мо- лекулярного действия. Одним из ключевых элементов ГТ при РМЖ яв- ляются антиэстрогены или селективные модулято- ры рецепторов эстрогенов (SERM). SERM — это лиганды рецептора эстрогена, действующие как агонисты в одних тканях (например, в костях, эн- дометрии) и антагонисты — в других (например, в молочной железе). Этот смешанный механизм аго- низма/антагонизма несколько различается в зави- симости от структуры SERM, а также связан с от- ношением белков коактиваторов (агонизм) и коре- прессоров (антагонизм) в различных типах тканей, дозой препарата и длительностью терапии. На се- годняшний день уже имеется 30-летний опыт рабо- ты с этой группой препаратов, в течение которого была подтверждена их эффективность и разработа- на терапия сопровождения для снижения их побоч- ных эффектов. К преимуществам SERM относят- ся также присущие этим препаратам эстрогенные свойства (которые уравновешивают потенциаль- ные антиэстрогенные эффекты), редкость необыч- ных побочных проявлений, разумная экономиче- ская эффективность. Первым препаратом SERM был тамоксифен (Там), использование которого в качестве адъю- вантной терапии у женщин с эстроген-рецептор- позитивными (ER+) опухолями позволило снизить смертность, улучшить показатели безрецидивной и общей выживаемости. В проведенном Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) мета- анализе 55 рандомизированных клинических иссле- дований, в которых участвовало около 37 000 жен- щин, зафиксировано значительное снижение часто- ты рецидивов и заболеваемости контралатеральным РМЖ в результате 1-, 2- и 5-годичного приема Там пациентками с ER+ РМЖ или РМЖ с неизвестным рецепторным статусом (рис. 1) [10–12]. К сожале- нию, одновременно были накоплены данные о том, что длительное применение Там повышает риск раз- вития ряда серьезных побочных эффектов: тромбэм- болических явлений (инсульта, тромбоза легочной артерии, тромбоза глубоких вен), глазных измене- ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ТОРЕМИФЕНА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Резюме. Проанализированные данные исследований эффективности и безопас- ности применения торемифена (Фарестон®) при раке молочной железы, злока- чественных новообразованиях иной локализации, а также некоторых заболева- ниях предопухолевой и неопухолевой природы. Торемифен эффективен у больных раком молочной железы (как при рецептор-положительном, так и неизвест- ном рецепторном статусе опухоли) в различных схемах и режимах использова- ния. Препарат не обладает генотоксичеким и канцерогенным эффектами при длительном применении, имеет преимущества (по сравнению с тамоксифеном) в спектре и выраженности побочных эффектов, существенно повышает каче- ство жизни пациенток, в высоких дозах обладает анальгезирующим действием. В.Ф. Чехун В.М. Пивнюк Ключевые слова: гормональная терапия, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, торемифен (Фарестон®), тамоксифен, рак молочной железы, рак предстательной железы, почечно-клеточный рак, десмоидные опухоли, рак эндометрия, масталгия, бесплодие мужчин. взгляд на проблему взгляд на проблему 154 о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 155о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 но 13,7 и 19,6% (р = 0,0007). Аналогичные резуль- таты были продемонстрированы еще в нескольких исследованиях III фазы [23, 24]. В качестве терапии 1-й линии для лечения больных ER+ и ERх РМЖ на поздних стадиях были испыта- ны также высокие дозы торемифена (120 мг в Японии и 240 мг в Европе и США). Метаанализ восточно-ев- ропейского и американского исследований, в кото- рых участвовало в целом 733 пациентки, показал, что при наблюдении продолжительностью 19 мес показа- тель ответа на прием торемифена — 25,2% (при при- еме Там — 19,8%), время до прогрессирования забо- левания и выживаемость были одинаковы при обоих видах лечения [25]. Сравнивали также эффективность торемифена (60 и 240 мг), Там (20 мг) и ингибитора ароматазы — летрозола (2,5 мг) у больных диссеми- нированным РМЖ [26]. Наивысший показатель от- вета отмечали при использовании торемифена 240 мг (41,5%), при использовании летрозола — 35,4%, то- ремифена 60 мг — 33%, Там — 25,6%. Средняя про- должительность ремиссии составила соответственно 14,5, 13,1, 11,3 и 9,2 мес. Ответ на высокую дозу торе- мифена не зависел от рецепторного статуса РМЖ и локализации метастазов [26]. Иными словами, было показано, что высокие дозы торемифена в качестве терапии 1-й линии более эффективны, чем Там, и на- столько же эффективны, как и летрозол. Высокие дозы торемифена могут быть эффек- тивно использованы также в качестве терапии 2- и 3-й линии для лечения больных, невосприимчивых к Там и последующим дополнительным способам лечения (табл. 1) [27]. Таблица 1 Эффективность высоких доз торемифена в 1-, 2- и 3-й линии терапии больных РМЖ на поздней стадии [27] Ли ни я те ра пи и Ко ли че ст во ис сл ед ов ан ий Ко ли че ст во бо ль ны х, n CR + PR , % Ст аб ил из ац ия > 6 ме с, % Об щ ий кл ин ич ес ки й бл аг оп ри ят ны й эф ф ек т, % Вр ем я д о пр ог ре сс ир ов ан ия , ме с 1-я 1 49 61,2 4,1 65,3 12,4 2-я 8 231 10,4 15,6 26,0 3,6 3-я 5 234 11,1 18,8 29,9 4,0 CR — полный ответ, PR — частичный ответ. Аналогичный вывод был сделан на основании нескольких исследований, проведенных в Японии, с использованием торемифена (120 мг) у больных РМЖ поздней стадии или имеющих рецидив заболе- вания после неудачного лечения Там, ингибитора- ми ароматазы, лучевой терапии [28, 29]. Эти данные расширяют показания к эффективному использова- нию торемифена у больных с поздними стадиями РМЖ, позволяющему откладывать необходимость проведения цитотоксической ХТ. Одним из особен- но перспективных свойств высоких доз торемифена является анальгезирующий эффект, который может дополнительно улучшить качество жизни больных с запущенной формой РМЖ, а также при других зло- качественных заболеваниях. Торемифен является также эффективной альтер- нативой Там в качестве адъювантной терапии при ранних стадиях РМЖ. Первое исследование такого рода было проведено финской группой по иссле- дованию РМЖ (FBCG). Сравнивали безопасность и эффективность 3-летнего лечения торемифеном (40 мг) или Там (20 мг) 1480 пациенток в посткли- мактерическом периоде после хирургической опе- рации по поводу ER+ и ERх РМЖ (с поражением подмышечных лимфоузлов). При средней продол- жительности наблюдения 3,4 года частота рециди- вов составила соответственно 23,1 и 26,1%, сред- няя длительность безрецидивного периода — 21,6 и 23,5 мес; частота дистантных и локорегионарных рецидивов в обеих группах не различалась, то же ка- сается показателей смертности от прогрессирования болезни. При анализе данных об эффективности ле- чения только у ER+ пациенток обеих групп частота рецидивов составила15,1% при использовании то- ремифена, 19,6% — Там. Смертность от прогресси- рования заболевания — 5,3 против 9,6% (р = 0,05) [30]. Международная группа по исследованию РМЖ (IBCSG) провела 2 рандомизированных исследова- ния для сравнения эффективности адъювантной те- рапии торемифеном (60 мг) и Там (20 мг) у пациен- ток в пери- и постменопаузе (75% ER+ РМЖ, 81% получали адъювантную ХТ). Сравниваемые препа- раты обеспечили практически одинаковую 5-лет- нюю безрецидивную выживаемость как для общей популяции больных (72% при приеме торемифена, 69% — Там), так и при ER+ РМЖ (соответственно 76 и 72%). Общая 5-летняя выживаемость состави- ла соответственно 85 и 81% для общей популяции, 90 и 86% — в подгруппе с ER+ РМЖ [31]. В севе- ро-американском исследовании NAFTA сравнива- ли эффективность, безопасность лечения, а также качество жизни 1813 пациенток с ER+ инвазивным РМЖ, рандомизированных для адъювантной тера- пии (ежедневно в течении 5 лет) 60 мг торемифена (n = 906) или 20 мг Там (n = 907). Средний период наблюдений составил 59 мес. Общая 5-летняя вы- живаемость составила (93,7 ± 1,0)% при лечении торемифеном и (91,2 ± 1,1)% — Там. При мульти- вариантном Сох-анализе с учетом возраста паци- енток, размера опухоли, стадии заболевания суще- ственной разницы между группами также не вы- явлено (общая выживаемость — OR = 0,951, 95% СІ = 0,623–1,451, р = 0,951; безрецидивная выжи- ваемость — OR = 1,037, 95% СІ = 0,721–1,491, р = 0,846). Аналогичные результаты были получены и при исключении пациенток, у которых было отме- чено нарушение протокола лечения. Не было выяв- лено существенной разницы между группами лече- ния в зависимости от причин смерти пациенток (от РМЖ или от других причин). Частота, спектр и сте- пень побочных эффектов также существенно не от- личались, за исключением лихорадки и/или озноба (в группе торемифена — n = 25, Там — n = 44, р = 0,03). Однако в совокупности переносимость торе- ний (катаракты), рака эндометрия [12–16]. Сооб- щалось также об опасности развития других вторич- ных видов рака у больных, длительно принимавших Там: рака ободочной и прямой кишки, рака желуд- ка [17, 18]. По оценке Международного агентства по изучению рака (IARC) Там отнесен к 1-й группе канцерогенности (в эту группу включают вещества и соединения, канцерогенность которых для людей имеет достаточный уровень доказательств). Рис. 1. Изменение частоты рецидивов и заболеваемости кон- тралатеральным РМЖ пациенток, получавших адъювант- ную ГТ Там в течение 1, 2, 5 лет [11]. В последние десятилетия в адъювантном лече- нии гормоночувствительного РМЖ используют не- сколько альтернативных препаратов для ГТ, в том числе оригинальный SERM торемифен (Фарестон, Orion Corporation, Espoo, Финляндия). Торемифен (Фарестон®) был синтезирован в 1981 г., I фаза ис- пытаний проведена в 1982 г., первое разрешение на продажу получено в 1988 г. в Финляндии, после чего последовали разрешения и успешная продажа пре- парата по всему миру (в Японии — с 1995 г., в стра- нах ЕС (централизованное разрешение) — с 1996 г., в США (разрешение Управления по надзору за пи- щевыми продуктами и лекарственными средствами США) — с 1997 г.). Торемифен — хлорированный Там, отличается от последнего тем, что один из атомов водорода в бо- ковой цепи этила замещен на атом хлора. Считает- ся, что это отличие играет ключевую роль в умень- шении образования аддуктов ДНК (которые могут быть связаны с канцерогенным эффектом) при дей- ствии торемифена по сравнению с Там. Атом хлора является стабильным и не отделяется от молекулы, поэтому метаболиты Там и торемифена не идентич- ны. Последние имеют большую биологическую ак- тивность, обладают гормональными эффектами и могут играть определенную роль в противоопухоле- вом действии. В целом, торемифен обладает более высокой внутренней эстрогенной активностью, чем Там, а также лучшим соотношением антиэстроген- ного/эстрогенного эффектов. Торемифен не токси- чен (LD50 > 1000 мг/кг) для крыс и мышей, в отли- чие от Там индуцирует очень мало аддуктов ДНК, имеет низкую генотоксичность. В низких дозах он ингибирует in vitro рост клеток MCF-7 (РМЖ чело- века) и рост индуцированного ДМБА РМЖ у крыс (соответственно 0,5 М или 0,1–50 мг/кг). В высоких дозах (100–200 мг/кг в день) способен (в отличие от Там) ингибировать рост саркомы матки (ER– ) у мы- шей. Таким образом, показано, что высокие дозы то- ремифена обладают противоопухолевым и цитолити- ческим воздействием, не зависящим от антиэстроген- ного действия на ER [19]. Испытания на животных не выявили каких-либо свидетельств канцерогенно- го эффекта [20, 21]; по оценке IARC торемифен отне- сен к 3-й группе (отсутствуют адекватные доказатель- ства наличия канцерогенного действия на человека). КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТОРЕМИФЕНА ПРИ РМЖ Начальные клинические исследования (I и II фаза испытаний) показали, что торемифен очень хорошо переносился даже при высоких дозах (оце- нивали дозы до 680 мг/ день, принимаемые либо од- нократно, либо в течение нескольких дней подряд; максимальный период — до 6–8 нед). Наиболее рас- пространенными побочными эффектами были тош- нота, изжога, рвота, приливы крови. Стандартная доза 60 мг для лечения больных РМЖ поздних ста- дий была обоснована балансом между антиэстро- генным эффектом и переносимостью; обнадежи- вающие результаты выявлялись и для дозы 40 мг. Для дозы 60 мг объективный эффект (полный и ча- стичный) составил около 50%, для 40 мг — 26,3%; продолжительность ответа в среднем — 155–169 сут. На основании этих многообещающих резуль- татов были проведены рандомизированные иссле- дования III фазы, в которых сравнивали эффек- тивность торемифена (40–60 мг) и Там (в разных исследованиях 20–40 мг) у больных (в пост- и пе- рименопаузе) с ER+ или ERх (статус неизвестен) РМЖ на поздней стадии: Скандинавское исследо- вание, Восточно-европейское исследование, ис- следования в США, Германии, Японии. Метаана- лиз этих 5 исследований включал 1421 больную, из которых лечение торемифеном проходили 725 па- циенток, Там — 696. Было подтверждено, что торе- мифен настолько же эффективен, как и Там (объ- ективный ответ — 24 против 25,3% соответствен- но, время до прогрессирования заболевания — 4,9 против 5,3 мес, общая продолжительность жизни — 31,0 против 33,1 мес). Кроме того, были получены данные о значительно более выраженном при прие- ме торемифена (р = 0,05 по сравнению с Там) улуч- шении качества жизни пациенток по шкале ECOG [22]. Как следствие, отмечена большая привержен- ность пациенток к лечению торемифеном, чем Там: преждевременно прекратили лечение соответствен- взгляд на проблему взгляд на проблему 156 о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 157о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 ми опухолями (десмоидной фибромой) [43], а также у больных первичным запущенным и рецидивирую- щим раком эндометрия (доза торемифена 200 мг) [44]. К заболеваниям, при которых торемифен подтвердил свою эффективность, относится также масталгия и дисгормональная гиперплазия молочной железы [18, 45]. Кроме того, использование торемифена (20–60 мг) показало хорошие результаты в предотвращении рака простаты у мужчин из группы повышенного риска (с внутриэпителиальной неоплазией предстатель- ной железы высокой степени (PIN)) [46, 47], а так- же в предотвращении побочных эффектов, связан- ных с терапией депривации андрогена (ADT), у боль- ных раком простаты (например, предотвращение остеопороза и переломов, а также неблагоприятных изменений липидного профиля крови и сердечно- сосудистых заболеваний) [48]. Существуют предва- рительные данные, что торемифен может иметь бла- гоприятное воздействие на половую и когнитивную функцию, сниженные в результате ADT [49]. Показано также, что после 3-месячного лечения торемифеном (60 мг) у 100 мужчин с недостаточной репродуктивной функцией (с идиопатической олиго- зоспермией) отмечалось значительное повышение (р < 0,001) концентрации спермы, процента под- вижных и нормальных сперматозоидов; партнерши 22 мужчин забеременели в течение 2 мес после окон- чания лечения [50]. В заключение следует отметить, что с момента по- явления на рынке 20 лет назад торемифен подтвер- дил свою эффективность, безопасность и хорошую переносимость в лечении больных РМЖ. Он особен- но полезен для женщин с остеопенией/остеопорозом, а также с факторами риска сердечно-сосудистой си- стемы. В высоких дозах он играет важную роль для больных, невосприимчивых к другим видам лечения, а также страдающих от боли. Перспективны первые результаты применения торемифена при некоторых других злокачественных новообразованиях, а также заболеваниях неопухолевой природы. ЛИТЕРАТУРА 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, et al. Cancer incidence, mortali- ty and prevalence worldwide. Globescan 2002. IARC CancerBase № 5. Version 2.0. IARC Press, Lyon, 2004. 2. Билынский БТ. Рак груди как общеврачебная проблема. Междунар мед ж 2002; 8 (4): 111–7. 3. Leung GM, Thach TQ, Lam TH, et al. Trends in breast can- cer incidence in Hong Kong between 1973 and 1999: an age-htri- od-cohort analysis. Br. J. Cancer 2002; 87: 982–988. 4. Lim SE, Back M, Qiek E, et al. Clinical observations from a breast cancer registry in Asian women. World J. Surg. 2007; 31: 1387–1392. 5. Bray F, McCarron P, Parklin DM. The changing global pat- terns of female breast cancer incidence and mortality. Breast Can- cer Res. 2004; 6: 229–239. 6. Hakama M, Pukkala E, Heeikilla M, et al. Effectiveness of the public health policy for breast cancer screening in Finland: pop- ulation based cohort study. BMJ 1997; 314: 864–867. 7. Blanks RG, Moss SM, McGahan CE, et al. Effect of NHS breast screening programme on mortality from breast cancer in England and Wales, 1990-8: comparison of observed with predict- ed mortality. BMJ 2000; 321: 665–669. 8. Пономарева ОВ. Трансляционные исследования и эво- люция подходов к лечению больных раком молочной желе- зы. Онкология 2010; 12 (4 (46)): 369–76. 9. Білинський БТ. Еволюція клінічних підходів до пробле- ми раку грудної залози на фоні прогресу онкологічної науки. Онкология 2010; 12 (3 (45)): 282–5. 10. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival an overview of the randomised tri- als. Lancet 2005; 365: 1687–717. 11. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamox- ifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451–1467. 12. Lewis JD, Chagpar AB, Shaughnessy EA, et al. Excellent outcomes with adjuvant toremifene or tamoxifen in early stage breast cancer. Cancer 2010; 116 (10): 2307–15. 13. Pyrhonen S, Valavaara R, Modig H, et al. Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with ad- vanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘‘Nordic’’ phase III study. Br J Cancer 1997; 76: 270–7. 14. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L, et al. Phase III random- ized trial of toremifene vs tamoxifen in hormonodependant ad- vanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001; 65: 119–24. 15. Nayfield SG, Gorin MB. Tamoxifen-associated eye disease. A review. J Clin Oncol 1996; 14: 1018–26. 16. White IN. The tamoxifen dilemma. Carcinogenesis. 1999; 20: 1153–60. 17. Rutqvist LE, Johansson H, Signomkiao T, et al. Adjuvant tamoxifen therapy for early Stage breast cancer and second prima- ry malignancies. J Nat Cancer Inst 1995; 87: 645–51. 18. Тарутинов ВИ. Фарестон® (торемифен): многогран- ность эффекта при предопухолевой и опухолевой патологии. Онкология 2009; 11 (1): 65–9. 19. Warri AM, Huovinen RL, Laine AM, et al. Apoptosis in to- remifene-induced growth inhibition of human breast cancer cells in vivo and in vitro. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1412–8. 20. Williams GM, Iatropoulos MJ, Karlsson S. Initiating activ- ity of the anti-estrogen Tamoxifen, but not Toremifene in rat liver. Carcinogenesis 1997; 18: 2247–53. 21. Hirsimaki PAA, Mantyla E. Toxicity of antiestrogens. Breast J 2002; 8: 92–6. 22. Pyrhönen S, Ellmen J, Vuorinen J, et al. Meta-analysis of trials comparing toremifene with tamoxifen and factors predict- ing outcome of antiestrogen therapy in postmenopausal women with breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 1999; 56: 133–143. 23. Ellmen J, Werner D, Hakulinen P, et al. Dose-dependent hormonal effects of toremifene in postmenopausal breast can- cer patients. Canser Chemother Pharmacol. 2000; 45: 402–408. 24. Milla Santos A, Milla L, Rallo L, et al. Phase III randomised trial of toremifene vs tamoxifen in hormonodependant advanced breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2001; 65: 119–124. 25. Gershanovich M, Hayes DF, Ellmen J, et al. High-dose to- remifene vs tamoxifen in postmenopausal advanced breast cancer. Oncology(Williston Park). 1997; 11(5 Suppl 4): 29–36. 26. Zeinalov RS, Musaev IN, Giyasbejli SR, et al. Compar- ative analysis of the efficacy of toremifene, tamoxifen and letro- zole in the treatment of patients with disseminated breast cancer. Onkologiya 2006; 8: 1–4. 27. Gams RA, Hajba A. High-dose toremifene in the manage- ment of advanced breast cancer refractory to tamoxifen and oth- er therapies. Presented at ASCO, Orlando,Florida, USA. May 18–21 2002. 28. Tominaga T, Abe O, Izuo M, et al. [Phase II study of NK 622(toremifene citrate) in advanced breast cancer, a multicentral cooperative dose finding study]. Gan To Kagaku Ryoho 1993; 20: 79–90. 29. Yamamoto Y, Kawazoe T, Iwase H. [Experience of high- dose toremifene treatment for postmenopausal women with meta- static breast cancer]. Gan To Kagaku Ryoho 2005; 32: 1315–1419. мифена, а также приверженность пациенток к ле- чению этим препаратом превосходили таковые при лечении Там, что позволило авторам сделать заклю- чение об эквивалентной выживаемости с улучшен- ным профилем побочного эффекта и, следователь- но, о более высокой общей терапевтической эффек- тивности торемифена [12]. По совокупности результатов клинических ис- пытаний торемифен обладает преимуществом пе- ред Там при лечении больных с ER+ РМЖ, а так- же может обеспечить продолжение терапии препа- ратами SERM у больных, не переносящих Там, и в случае неэффективности последнего. Недавние ис- следования свидетельствуют, что при определенном полиморфизме гена Р450 CYP2D6 или при приеме лекарств, ингибирующих этот ген, возможно нару- шение метаболизма Там, что приводит к снижению терапевтического эффекта [32]. Метаболизм торе- мифена связан, в основном, с Р450 CYP3A4 [33]. Различия метаболических путей позволяют пола- гать, что торемифен может быть альтернативным средством лечения пациенток, у которых по тем или иным причинам нарушен метаболизм Там [12]. При изучении влияния препаратов, используе- мых при ГТ больных РМЖ, на липидный профиль пе- риферической крови показано, что торемифен оказы- вает существенно более благоприятное (чем Там или анастразол) действие на липопротеиновый профиль (повышение уровня холестерина липопротеинов вы- сокой плотности (HDL) без повышения уровня три- глицеридов). Он может также обращать некоторые неблагоприятные последствия воздействия Там на липидный состав крови. Торемифен имеет преиму- щества по сравнению с Там и в воздействии на уро- вень такого фактора риска развития ишемической болезни сердца, как эндотелин 1. Таким образом, то- ремифен снижает риск развития (или прогрессирова- ния) сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ишемической болезни сердца, что особенно важно у пациенток пожилого и старческого возраста [34–36]. Исследование влияния торемифена и Там на ми- неральную плотность костной ткани (BMD) пока- зало, что в отличие от ингибиторов ароматазы оба препарата предотвращают снижение этого параме- тра и помогают предотвратить остеопороз у больных РМЖ в постклимактерический период [35, 37]. Бла- гоприятное воздействие на костную ткань отмечали и у женщин в пери- и постменопаузе, с высоким ри- ском развития РМЖ, которые принимали тореми- фен (60 мг) с профилактической целью, что делает этот препарат перспективной альтернативой Там. Торемифен хорошо переносится. Профиль его по- бочных эффектов подобен Там, при этом к наиболее распространенным относятся приливы крови, пот- ливость, тошнота, влагалищные выделения. Тореми- фен не связан с неблагоприятным воздействием на центральную нервную систему. Кроме того, он хо- рошо переносится при использовании в высоких до- зах. Серьезные побочные эффекты отмечаются редко, препарат обладает хорошей долговременной безопасно- стью. Инсульты, эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, катаракта и рак эндометрия — все эти осложнения значительно реже выявляются при при- еме торемифена, чем Там [12, 18, 21, 38, 39]. В неко- торых исследованиях сообщалось, что Там повыша- ет риск развития вторичного рака желудочно-кишеч- ного тракта, при приеме торемифена такого риска не отмечали. При приеме торемифена также реже выяв- ляется жировая инфильтрация печени (которая мо- жет прогрессировать в цирроз печени), чем при при- еме Там. Показано также, что торемифен защищает от алкогольного поражения печени у крыс [40]. Та- ким образом, будучи настолько же эффективным, как и Там (как при лечении запущенных стадий РМЖ, так и при адъювантной терапии ранних стадий), тореми- фен имеет ряд преимуществ по безопасности, включая низкий риск рака эндометрия, тромбоэмболических ос- ложнений, жировой инфильтрации печени и катарак- ты. Улучшение липидного профиля, достигаемое при приеме торемифена, выше, чем при приеме Там. Су- ществует также ряд свидетельств того, что лечение то- ремифеном может обеспечить лучшее качество жиз- ни, чем Там. Особенно интересным показанием для применения торемифена является использование его высоких доз для продления полезности SERM в лече- нии больных РМЖ поздней стадии, что позволяет от- ложить необходимость проведения цитотоксической ХТ. Тот факт, что высокая доза торемифена имеет бо- леутоляющий эффект — еще одно преимущество для женщин с запущенной формой болезни, и это так- же может оказать благоприятное воздействие на каче- ство жизни. Важный аспект современных подходов к лечению больных РМЖ — это индивидуализация вариантов лечения в зависимости от характеристик пациента. Больные, которые особенно хорошо подходят для лечения торемифеном, — это женщины в посткли- мактерическом периоде, страдающие от остеопении (остеопороза), боли в суставах, а также с факторами риска для сердечно-сосудистой системы. Примене- ние препарата может быть эффективной альтерна- тивной терапией пациенток, которые имеют про- тивопоказания к лечению ингибиторами ароматазы или не толератны к ним. Высокие дозы торемифена необходимо рекомендовать больным, лечение кото- рых Там и/или ингибиторами ароматазы заверши- лось неудачно, а также страдающим от боли. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТОРЕМИФЕНА ПРИ ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Применение высоких доз торемифена (300–360 мг) сопровождалось достаточно стойким объективным от- ветом (17%), а также обезболивающим эффектом (45% полное устранение боли, 20% — частичное устранение боли) у больных с местно-распространенным и мета- статическим почечно-клеточным раком [41, 42]. Объ- ективный ответ на лечение торемифеном (240 мг) и ослабление боли отмечали и у больных с десмоидны- взгляд на проблему 158 о н К о л о г И я • Т. 1 3 • № 2 • 2 0 1 1 30. Holli K, Valavaara R, Blanco G, et al. Safety and efficacy of a randomized trial comparing adjuvant torimefene and tamox- ifen in postmenopausal patients with node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3487–94. 31. International Breast Cancer Study Group. Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: First Results of International Breast Cancer Study Group Trials 12–93 and 14–93. Ann Oncol 2004; 15: 1749–59.]. 32. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, et al. The impact of cyto- chrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamox- ifen. Breast Cancer Res Treat 2007; 101: 113–21. 33. Taras TL, Wurz GT, Linares GR, et al. Clinical pharma- cokinetics of toremifene. Clin Pharmacokinet 2000; 39: 327–34. 34. Холли Л. Растущая роль торемифена в адьювантной терапии. Фарестон – новые перспективы антиэстрогенной терапии. Симпозиум. Москва, 1997: 55–64. 35. Хайба А. Фарестон – новые перспективы эстрогенной терапии. Фарестон – новые перспективы антиэстрогенной терапии. Симпозиум. Москва, 1997: 1. 36. Saarto Т, Blomqvist C, Ehnholm, et al. Antiatherogenic Effects of adjuvant antiestrogens: A randomized trial comparing the effects of Tamoxifen and Toremifene on plasma Lipid levels in postmenopausal Women with node-positive breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14 (2): 429–33. 37. Tiitinen A, Nikander E, Heitanen P, et al. Changes in bone mineral density during and after 3 years’ use of tamoxifen or toremifen. Maturitas 2004; 48: 321–327. 38. Мянтила Е. Токсикологическая характеристика и кан- церогенные свойства фарестона и тамоксифена. Фарестон – новые перспективы антиэстрогенной терапии. Симпозиум. Москва, 1997: 37–9. 39. Пирхонен С. Сравнительные клинические испытания (III фаза) торемифена и тамоксифена. Фарестон – новые перспекти- вы антиэстрогенной терапии. Симпозиум. Москва, 1997: 41–54. 40. Jarvelainen HA, Lukkari TA, Heinaro S, et al. The anties- trogen toremifene protects against alcoholic liver injury in female rats. J. Hepatol. 2001; 35: 46–52. 41. Моисеенко ВМ. Роль фарестона в лечении местнора- спространенного и метастатического рака почки. Фарестон – новые перспективы антиэстрогенной терапии. Симпозиум. Москва, 1997: 65–9. 42. Gershanovich MM, Gorelov AI, Haiba A. High-dose toremifene(HDT) for the treatment of locally advanced and met- astatic renal cell carcinoma. Presented at ASCO, Orlando, Flori- da, USA. May 18–21 2002. 43. Maseelall P, Robins JC, Williams DB, et al. Stabilization and regression of a reccurent desmoid tumor with the antiestro- gen toremifene. Fertil. Steril.2005; 84: 509. 44. Menpaa JU, Sipila PEH, Hajba A. Toremifene for rec- curent and advanced endometrial carcinoma. Eur. J. Cancer. 1992; 28A: 1768. 45. Балашова ОИ, Антоновская ЯВ, Антонов СМ и др. Опыт применения препарата фарестон в комплексном лечении дис- гормональных гиперплазии молочной железы у женщин с со- храненной менструально-овариальной функцией. Онкология 2004; 6 (3): 89–192. 46. Raghov S, Hooshdaran MZ, Katiyar S, et al. Toremifene prevents prostste cancer in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model. Cancer Res. 2002; 62: 1370–1376. 47. Price D, Stein B, Sieber P, et al. Toremifene for the preven- tion of prostate cancer in men with high- grade proststic intraepithe- lial neoplasia: results of a double-blind, placebo controlled, phaseI- IB clinical trial. J. Urol. 2006; 176: 965–970; discussion 970–971. 48. Smith MR, Malkowicz SB, Chu F, et al. Toremifene in- creases bone mineral density in men receiving androgen depriva- tion therapy for prostate cancer: interim analysis of a multicenter phase 3 clinicalstudy. J. Urol.2008; 179: 152–155. 49. Goekoop R, Barkof, Duschek EJ, et al. Raloxifene treatment enhances brain activation during recognition of a familiar items: a pharmacological fMRI study in healthy elderly males. Neurpsy- chopharmacology 2006; 31: 150821518. 50. Farmakiotis D, Farmakis C, Rousso D, et al. The benefi- cial effects of toremifene administration on the hypothalamic-pitu- itariry-testicular axis and sperm parameters in men with idiopath- ic oligozoospermia. Fertil.Steril. 2007; 88: 847–853. THERAPEUTIC EFFICACY OF TORAMIFEN IN BREAST CANCER AND OTHER DISEASES V.F. Chekhun, V.М. Pivnyuk Summary. Data of efficiency and safety of the use of tore- mifen (Fareston) at the breast cancer, malignant tumor of other localization, and some diseases of pre-cancer and nontumor nature are analysed. Toremifen is efficient for patients with breast cancer (both at receptor-positive and unknown receptor status of tumor) in different schedules and treatment regimen. The drug does not possess geno- toxoc and carcinogenic effects at the long term using, gain an advantage (compared to tamoxifen) in a spectrum of side effects, substantially promotes quality of life of pa- tients, in high doses possesses an analgetic action. Key Words: hormonal therapy, selective modulators of estrogen receptors, toremifen, tamoxifen, breast cancer, prostate cancer, kidney-cell cancer, desmoid tumors, endometrial cancer, mastalgia, man`s infertility. Адреса для переписки: Представительство Орион Фарма в Украине 04116, Киев, ул. Шолуденко, 3, офис 309 www.orionpharma.com.ua Пивнюк В.М. 03022, Киев, ул. Васильковская, 45 Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-23865
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
language	Russian
last_indexed	2025-11-27T11:56:09Z
publishDate	2011
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Чехун, В.Ф. Пивнюк, В.М. 2011-07-07T15:55:38Z 2011-07-07T15:55:38Z 2011 Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях / В.Ф. Чехун, В.М. Пивнюк// Онкологія. — 2011. — 13, N 2. — С. 153-158. — Бібліогр.: 50 назв. — рус. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23865 Резюме. Проанализированные данные исследований эффективности и безопасности применения торемифена (Фарестон®) при раке молочной железы, злокачественных новообразованиях иной локализации, а также некоторых заболеваниях предопухолевой и неопухолевой природы. Торемифен эффективен у больных раком молочной железы (как при рецептороложительном, так и неизвестном рецепторном статусе опухоли) в различных схемах и режимах использования. Препарат не обладает генотоксичеким и канцерогенным эффектами при длительном применении, имеет преимущества (по сравнению с тамоксифеном) в спектре и выраженности побочных эффектов, существенно повышает качество жизни пациенток, в высоких дозах обладает анальгезирующим действием.Ключевые слова: гормональная терапия, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, торемифен (Фарестон®), тамоксифен, рак молочной железы, рак предстательной железы, почечно-клеточный рак, десмоидные опухоли, рак эндометрия, масталгия, бесплодие мужчин. Summary. Data of efficiency and safety of the use of toremifen (Fareston) at the breast cancer, malignant tumor of other localization, and some diseases of pre-cancer and nontumor nature are analysed. Toremifen is efficient for patients with breast cancer (both at receptor-positive and unknown receptor status of tumor) in different schedules and treatment regimen. The drug does not possess genotoxoc and carcinogenic effects at the long term using, gain an advantage (compared to tamoxifen) in a spectrum of side effects, substantially promotes quality of life of patients, in high doses possesses an analgetic action. Key Words: hormonal therapy, selective modulators of estrogen receptors, toremifen, tamoxifen, breast cancer, prostate cancer, kidney-cell cancer, desmoid tumors, endometrial cancer, mastalgia, man`s infertility ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Взгляд на проблему Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях Therapeutic efficacy of toramifen in breast cancer and other diseases Article published earlier
spellingShingle	Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях Чехун, В.Ф. Пивнюк, В.М. Взгляд на проблему
title	Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях
title_alt	Therapeutic efficacy of toramifen in breast cancer and other diseases
title_full	Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях
title_fullStr	Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях
title_full_unstemmed	Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях
title_short	Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях
title_sort	терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях
topic	Взгляд на проблему
topic_facet	Взгляд на проблему
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/23865
work_keys_str_mv	AT čehunvf terapevtičeskiiéffekttoremifenaprirakemoločnoiželezyidrugihzabolevaniâh AT pivnûkvm terapevtičeskiiéffekttoremifenaprirakemoločnoiželezyidrugihzabolevaniâh AT čehunvf therapeuticefficacyoftoramifeninbreastcancerandotherdiseases AT pivnûkvm therapeuticefficacyoftoramifeninbreastcancerandotherdiseases

Терапевтический эффект торемифена при раке молочной железы и других заболеваниях

Institution

Similar Items