Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа
Резюме. Приведены современные данные литературы о факторах, выделяемых клетками стромы новообразований, которые могут обусловливать инвазию, метастазирование опухолевых клеток. Установлено, что опухолевые клетки могут в свою очередь содействовать образованию этих факторов клетками стромы, а иногда и...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Онкологія |
|---|---|
| Datum: | 2006 |
| Hauptverfasser: | , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russian |
| Veröffentlicht: |
Донецкий государственный медицинский университет им. Максима Горького, Донецк, Украина
2006
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/24437 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа / И.В. Василенко, Р.Б. Кондратюк // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 1. — С. 7-12. — Бібліогр.: 26 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-24437 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Василенко, И.В. Кондратюк, Р.Б. 2011-07-14T10:31:31Z 2011-07-14T10:31:31Z 2006 Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа / И.В. Василенко, Р.Б. Кондратюк // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 1. — С. 7-12. — Бібліогр.: 26 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/24437 Резюме. Приведены современные данные литературы о факторах, выделяемых клетками стромы новообразований, которые могут обусловливать инвазию, метастазирование опухолевых клеток. Установлено, что опухолевые клетки могут в свою очередь содействовать образованию этих факторов клетками стромы, а иногда и сами являются их продуцентами. Проанализированы особенности паренхиматозно-стромальных взаимоотношений при основных гистологических типах рака желудка — кишечном и диффузном. Представленные в обзоре новые данные могут быть использованы при морфологической диагностике ранних стадий рака, оценке прогноза и разработке новых подходов к лечению больных онкологического профиля. Ключевые слова: рак желудка, строма опухоли, биологические особенности опухоли. Summary. Modern literature data are discussed which suggest that cells of the neoplasm stroma release factors capable of fostering the invasion and metastasizing of tumor cells. It is established that tumor cells, in turn, are able to stimulate stroma cells to release these factors and even produce them in some cases. Specifics and characteristics of parenchymatous-stromal interrelations are analyzed in the main histological forms of stomach cancer, i.e. intestinal and diffusive types. The data presented in the review can be used in morphological diagnostics of early stages, forecasting, and developing new approaches to the treatment of oncologic patients. Key Words: stomach cancer, tumor stroma, biological characteristics of the tumor. ru Донецкий государственный медицинский университет им. Максима Горького, Донецк, Украина Онкологія Обзор Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа |
| spellingShingle |
Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа Василенко, И.В. Кондратюк, Р.Б. Обзор |
| title_short |
Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа |
| title_full |
Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа |
| title_fullStr |
Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа |
| title_full_unstemmed |
Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа |
| title_sort |
паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа |
| author |
Василенко, И.В. Кондратюк, Р.Б. |
| author_facet |
Василенко, И.В. Кондратюк, Р.Б. |
| topic |
Обзор |
| topic_facet |
Обзор |
| publishDate |
2006 |
| language |
Russian |
| container_title |
Онкологія |
| publisher |
Донецкий государственный медицинский университет им. Максима Горького, Донецк, Украина |
| format |
Article |
| description |
Резюме. Приведены современные данные литературы о факторах, выделяемых клетками стромы новообразований, которые могут обусловливать инвазию, метастазирование опухолевых клеток. Установлено, что опухолевые клетки могут в свою очередь содействовать образованию этих факторов клетками стромы, а иногда и сами являются их продуцентами. Проанализированы особенности паренхиматозно-стромальных взаимоотношений при основных гистологических типах рака желудка — кишечном и диффузном. Представленные в обзоре новые данные могут быть использованы при морфологической диагностике ранних стадий рака, оценке прогноза и разработке новых подходов к лечению больных онкологического профиля.
Ключевые слова: рак желудка, строма опухоли, биологические особенности опухоли.
Summary. Modern literature data are discussed which suggest that cells of the neoplasm stroma release factors capable of fostering the invasion and metastasizing of tumor cells. It is established that tumor cells, in turn, are able to stimulate stroma cells to release these factors and even produce them in some cases. Specifics and characteristics of parenchymatous-stromal interrelations are analyzed in the main histological forms of stomach cancer, i.e. intestinal and diffusive types. The data presented in the review can be used in morphological diagnostics of early stages, forecasting, and developing new approaches to the treatment of oncologic patients.
Key Words: stomach cancer, tumor stroma, biological characteristics of the tumor.
|
| issn |
1562-1774,0204-3564 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/24437 |
| citation_txt |
Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа / И.В. Василенко, Р.Б. Кондратюк // Онкологія. — 2006. — Т. 8, № 1. — С. 7-12. — Бібліогр.: 26 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT vasilenkoiv parenhimatoznostromalʹnyevzaimootnošeniâvopuholâhiihosobennostiprirakeželudkakišečnogoidiffuznogotipa AT kondratûkrb parenhimatoznostromalʹnyevzaimootnošeniâvopuholâhiihosobennostiprirakeželudkakišečnogoidiffuznogotipa |
| first_indexed |
2025-11-25T22:49:37Z |
| last_indexed |
2025-11-25T22:49:37Z |
| _version_ |
1850574458172997632 |
| fulltext |
ОБЗОР
�О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 1 • 2 0 0 6
Исследование паренхиматозно-стромальных
взаимоотношений в опухолях давно привлекало
внимание ученых [2–4, 6]. Применение современ-
ных технологий во многом позволило расшифровать
сложные взаимные влияния паренхимы и стромы
опухоли [55, 68] и установить значение последней
в прогрессировании опухолевого процесса. Благо-
даря выяснению паренхиматозно-стромальных вза-
имоотношений на современном уровне знаний ми-
шенью терапевтических воздействий становятся не
только клетки паренхимы, но и стромы, и даже от-
дельные структуры экстрацеллюлярного матрик-
са (ЭЦМ). В экспериментальных системах удалось
частично нормализовать фенотип клеток рака мо-
лочной железы [71] или повысить дифференциров-
ку трансформированных гепатоцитов через воздей-
ствия на систему интегринов [33].
На самых ранних этапах роста опухоли нормаль-
ное микроокружение с помощью гуморальных воз-
действий и регулирующего влияния ЭЦМ препят-
ствует пролиферации опухолевого клона, пока
в результате мутаций он не выйдет из-под этого кон-
троля и не приобретет способность к автономно-
му неконтролируемому росту [1]. Однако возмож-
ны также изменения в самой строме, мутации в ее
клетках, которые могут способствовать росту ати-
пичных клеток паренхимы, прогрессированию опу-
холевого процесса.
Обмен информацией между клетками паренхи-
мы и стромы происходит посредством прямого кле-
точно-клеточного контакта, а также растворимых
факторов, цитокинов, факторов роста. В сопряжен-
ности последовательных изменений в строме и па-
ренхиме при возникновении и росте опухолей боль-
шое значение придают влиянию стромы на парен-
химу, опосредованному через фибробласты стенки
желудка, которые, продуцируя херегулин-альфа,
участвуют в пролиферации и дифференцировке кле-
ток эпителия слизистой оболочки желудка, а также
клеток линии, полученной из рака желудка; через
активацию EGFR и рецепторы erbB2 и erbB3 [46].
Важнейшей особенностью фибробластов является
выработка ими фактора роста гепатоцитов (HGF),
иначе называемого фактором рассеивания, который
усиливает инвазивные свойства опухоли [41]. Вы-
раженная секреция HGF отмечается при кокульти-
вировании фибробластов с опухолевыми клетками,
которые стимулируют образование фибробластами
HGF [41]. Вопрос о возможности выделения HGF
самими клетками злокачественной опухоли остает-
ся спорным. Одни авторы обнаруживали его в опу-
холевых клетках [27, 51], другие нет [22, 49]. В зави-
симости от этого можно выделить два пути влияния
HGF на опухоль: если он выделяется фибробласта-
ми, то при наличии на опухолевых клетках рецепто-
ров к HGF (Met) его влияние будет паракринным;
если опухолевые клетки экспрессируют и HGF, и
Met, то действие будет аутокринным. За счет влия-
ния HGF в опухолевых клетках происходит сниже-
ние уровня Е- и Р-кадгеринов [59]; последние, яв-
ляясь молекулами адгезии, воздействуют через ка-
тенин-бета на плотные соединения клеток, потеря
которых приводит к нарушению связи клеток, их
рассеиванию и повышению инвазивности опухоли.
HGF усиливает также подвижность клеток.
Механизмом воздействия фибробластов на па-
ренхиму опухоли является также секреция ими
трансформирующего фактора роста-бета (TGFβ).
TGFβ может выделяться не только фибробластами,
оказывая паракринное действие на опухолевые
Паренхиматозно-
стромальные
взаимоотношения
в оПухолях и их особенности
При раке желудка кишечного
и диффузного тиПа
Резюме. Приведены современные данные литературы о факторах, выделяе-
мых клетками стромы новообразований, которые могут обусловливать ин-
вазию, метастазирование опухолевых клеток. Установлено, что опухолевые
клетки могут в свою очередь содействовать образованию этих факторов
клетками стромы, а иногда и сами являются их продуцентами. Проанали-
зированы особенности паренхиматозно-стромальных взаимоотношений при
основных гистологических типах рака желудка — кишечном и диффузном.
Представленные в обзоре новые данные могут быть использованы при мор-
фологической диагностике ранних стадий рака, оценке прогноза и разработ-
ке новых подходов к лечению больных онкологического профиля.
И.В. Василенко
Р.Б. Кондратюк
Донецкий государственный
медицинский университет
им. Максима Горького, Донецк,
Украина
Ключевые слова: рак желудка,
строма опухоли, биологические
особенности опухоли.
ОБЗОР
� О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 1 • 2 0 0 6
клетки, но и продуцироваться самими опухоле-
выми клетками, воздействуя аутокринно [15, 22].
TGFβ ингибирует пролиферацию клеток, но мно-
гие типы опухолей могут не отвечать на это воздейс-
твие из-за отсутствия рецептора к фактору TGFβRII.
Последний подвергается мутации при мутаторном
пути онкогенеза с нарушением системы репара-
ции ДНК, основным признаком которого является
микросателлитная нестабильность [5, 11]. Показа-
но, что TGFβ, секретируемый фибробластами стен-
ки желудка, повышает экспрессию молекул адгезии
CD44-клетками скиррозного рака желудка и стиму-
лирует их адгезию к мезотелию. Таким образом уси-
ливается способность рака желудка к развитию ме-
тастазов в брюшине [26]. TGFβ усиливает ангиоге-
нез в опухолях, который во многом определяет их
рост. Ингибитор TGFβ снижает плотность сосудов в
3,5 раза и уменьшает массу экспериментальных опу-
холей на 46% по сравнению с контролем [63].
Установлено, что в опухолевой ткани (в частнос-
ти, при раке шейки матки) экспрессия TGFβ значи-
мо коррелирует с количеством стромы и коллагена
ІV типа, существует ее обратная связь с клеточной
инфильтрацией стромы, играющей роль в иммун-
ной защите и неспецифической противоопухолевой
резистентности. Одновременно с усилением синте-
за коллагена TGFβ ведет к экспрессии ингибитора
активатора плазминогена (PAI), угнетающего ли-
зис коллагена [19].
Активатор плазминогена урокиназного типа
(uРА) и матричные металлопротеиназы (ММР) —
ферменты, расщепляющие межклеточный матрикс
(коллагеназы, элластазы, желатиназы) и таким об-
разом способствующие инвазии опухоли [10, 48,
64]. TGFβ усиливает экспрессию uPA и ММР9, ко-
торая расщепляет коллаген IV типа, то есть базаль-
ные мембраны [28]. Фибробласты продуцируют и
другие энзимы: ММР1, интерстициальную колла-
геназу, связанную с инвазией и метастазированием,
ММР мембранного типа (ММР МТ) [10, 48, 54].
Наконец, TGFβ стимулирует переключение
фибробластов на фенотип миофибробластов, то есть
фибробластов, в которых иммуногистохимически
определяется, кроме характерного для них вимен-
тина, еще и гладкомышечный актин [12, 15, 31, 62,
63]. Такая трансформация характерна для новооб-
разованной стромы инвазивных форм рака различ-
ной локализации (желудка, предстательной железы,
шейки матки, полости рта, глотки, гортани, подже-
лудочной железы и др.). Миофибробласты через сиг-
нальную систему N-кадгерина и β-катенина содей-
ствуют инвазии опухолевых клеток в ЭЦМ, сосуды,
периневральное пространство [15]. Миофиброблас-
ты отличаются от фибробластов иным рецептором
к FGF10 [72], а также более высокой продукцией
HGF [31], способствующего, как уже указывалось,
инвазивности опухоли.
Другие, кроме фибробластов и миофиброблас-
тов, клетки стромы, в частности клетки воспали-
тельного инфильтрата, продуцируют ММР7. Это
матриксдеградирующий энзим, экспрессия кото-
рого коррелирует с размерами опухоли, глубиной
ее инвазии, метастазированием [7, 32].
Макрофаги являются главным источником uPA
[37], и таким образом участвуют в лизисе ЭЦМ и ин-
вазии опухолевых клеток. Опухольассоциированные
макрофаги являются одним из факторов, модули-
рующих прогрессирование рака [38]. Макрофаги с
межклеточными интрацеллюлярными адгезивны-
ми молекулами (ICAM)-1 обнаруживают вдоль ин-
вазивного края опухоли [38]. Лимфоциты с рецепто-
рами к ICAM также скапливаются вдоль этого края
[38]. Опухолевые клетки продуцируют моноцит-
хематтрактантный белок (МСР-1), его количество
возрастает с глубиной инвазии опухоли, как и ин-
фильтрация макрофагами и плотность микрососу-
дов, так как макрофаги продуцируют PD-ECGF —
тромбоцитарный эндотелиоклеточный фактор рос-
та [47], стимулирующий ангиогенез.
Макрофаги продуцируют фактор некроза опу-
холи-альфа (ФНОα), который может оказывать ци-
тотоксическое действие на опухолевые клетки со
сверхэкспрессией Myc посредством вовлечения ге-
нов р53 дикого типа и Вах, что индуцирует апоптоз
[50]. Но поскольку в опухолях часто происходит му-
тация р53, этот механизм гибели опухоли может не
действовать. Макрофаги стромы часто секретируют
Н2О2, которая нарушает функцию Т-лимфоцитов
и даже приводит к их апоптозу [56]. В макрофагах
стромы, эндотелии сосудов может продуцировать-
ся оксид азота, усиливающий рост опухоли, плот-
ность сосудов в ней и инвазивность [60].
Ангиогенез является неотъемлемой частью рос-
та опухолей и метастазирования [39, 57, 58]. Он уси-
ливается выделяемым из фибробластов TGFβ [63]
и продуцируемым макрофагами тромбоцитарным
фактором роста эндотелия [47]. Кроме этого, клет-
ки паренхимы опухоли выделяют ряд факторов,
усиливающих ангиогенез. Так, в клетках паренхи-
мы экспрессируется фактор роста эндотелия сосу-
дов (VEGF) [47], содержание которого в некоторых
опухолях (раке желудка кишечного типа и слабо-
дифференцированном медуллярном) коррелирует с
числом сосудов [17, 57, 58]. Раковые клетки и клет-
ки эндотелия сосудов опухоли продуцируют также
ангиопоэтин-2, который способствует ангиогене-
зу путем повышения экспрессии ММР и uPA, обу-
словливающих лизис базальных мембран сосудов и
рост эндотелия почкованием, а также инвазию со-
судов опухолевыми клетками [16, 39].
Таким образом, в процессах инвазии и метаста-
зирования опухоли важную роль играют внеклеточ-
ные протеолитические системы, главным образом
uPA и ММР, идентифицированные в стромальных
клетках — фибробластах, макрофагах, эндотелио-
цитах [8, 10, 37, 48, 54]. Выявлено, что опухолевые
клетки также могут вырабатывать ММР [48, 75] или
усиливать их продукцию клетками стромы [54], од-
ОБЗОР
�О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 1 • 2 0 0 6
нако роль клеток паренхимы опухоли в продукции
протеолитических компонентов значительно мень-
ше, чем клеток стромы [9].
Установлено, что ММР1, -2 и -9, ММР МТ и
тканевой ингибитор матричных протеиназ проду-
цируются и нормальными клетками фундальных
желез — париетальными [48], гастрин индуцирует
синтез ММР-9. Возможно, что и эндокринная диф-
ференцировка опухолевых клеток также усиливает
продукцию ММР, что и объясняет высокую инва-
зивность злокачественных новообразований эндо-
кринно-клеточного происхождения.
В паренхиматозно-стромальных взаимоотноше-
ниях, кроме лизиса ЭЦМ, существенную роль игра-
ет и новообразование стромы.
Ключевой фермент синтеза коллагена (пролил-
4-гидроксилаза) обнаруживают как в опухолевых
клетках, так и в фибробластах [29]. В скирре от-
мечается возрастание экспрессии этого фермента
в фибробластах стромы по периферии опухоли по
сравнению с таковой в фибробластах центральной
зоны ее роста. Возрастание биосинтеза коллагена
по периферии опухоли может способствовать ин-
вазии опухолевых клеток [34].
Опухолевые клетки наряду с клетками стро-
мы (фибробластами, эндотелиальными клетками)
продуцируют факторы роста фибробластов (FGF)
[45, 66, 72]. Рецепторы к FGF также обнаружива-
ют в клетках опухоли, эндотелиоцитах, фиброблас-
тах [25, 66, 72]. Экспрессию FGF и его рецепторов в
клетках паренхимы выявляли в крупных опухолях
желудка с инвазией серозной оболочки, метастазах
в лимфатических узлах, что обусловливало низкую
выживаемость больных [66]. FGF, очевидно, игра-
ет роль не только в прогрессировании опухолей, но
и в их образовании. Так, при трансфекции cDNA
человеческого FGF9 в мышиный клон BALB от-
мечали морфологическую трансформацию клеток.
Трансформанты формировали опухоли при их пе-
ресадке мышам nude.
Показано, что антитела против FGF9 останав-
ливают рост человеческой клеточной линии рака
желудка AZ521, которая продуцирует FGF9 [36].
Однако эти сложные взаимоотношения между па-
ренхимой и стромой в разных по происхождению и
патогенезу опухолях значительно отличаются, раз-
личны на разных этапах прогрессирования каждой
формы рака.
Представляют интерес данные литературы от-
носительно паренхиматозно-стромальных взаи-
моотношений в опухолях у больных раком желуд-
ка, в частности в основных гистологических вари-
антах — кишечном и диффузном по P. Lauren [30].
Эти формы рака существенно различаются: диффуз-
ный рак, чаще выявляемый у лиц молодого возраста,
имеет строение перстневидноклеточного, полиморф-
ноклеточного, мелкоклеточного рака; рак кишечно-
го типа чаще диагностируют у людей пожилого воз-
раста, он имеет строение высокодифференцирован-
ной аденокарциномы [30].
В опухолях желудка кишечного типа чаще, чем
в диффузных, в клетках стромы экспрессируются
матриксдеградирующие энзимы ММР1, ММР9, uPA
[37]. В диффузном раке, кроме низкой экспрессии
ММР, выявляют высокую экспрессию тканевого
ингибитора ММР-1 в строме, что нарушает баланс
между синтезом и деградацией коллагена в сторо-
ну новообразования коллагена и определяет скир-
розный характер роста опухоли [35].
У больных с диффузной формой рака как в опу-
холевых клетках, так и в клетках стромы (фибро-
бластах, эндотелиоцитах) чаще, чем у лиц с кишеч-
ным типом рака желудка, определяют экспрессию
основного FGF2 (в 57 и 22% случаев соответствен-
но) [45]. Для диффузного рака желудка характерна
амплификация и сверхэкспрессия гена FGF2 [24,
65]. Это, очевидно, и создает предпосылки для выра-
женного стромообразования в опухолях этого типа.
Экспрессия FGF2 и его рецептора K-sam важна для
прогноза заболевания, в случаях с их экспрессией
чаще отмечается инвазия серозы, метастазы в лим-
фатических узлах, низкая 5-летняя выживаемость
больных [45, 66].
Важная роль в росте и инвазии диффузного рака
принадлежит HGF, вырабатываемому фибробласта-
ми стромы [22]. Рецепторы HGF—Met обнаружи-
вают на опухолевых клетках в 79,5% случаев диф-
фузного рака, при дифференцированном (кишеч-
ном типе) раке желудка — в 36,3%. Таким образом,
фибробласты стромы диффузного рака желудка че-
рез систему HGF—Met стимулируют рост и инвазив-
ные способности опухолевых клеток [41].
В культуре ткани клеточные линии низкодиффе-
ренцированного рака после обработки HGF отвеча-
ют рассеиванием опухолевых клеток. Это сопровож-
дается редукцией Е- и Р-кадгеринов, которые опре-
деляют клеточно-клеточную адгезию в этих клетках.
Клеточные линии дифференцированного рака под
действием HGF не дают рассеивания и изменений
кадгеринов [59], вероятно, из-за отсутствия в них
рецептора к HGF.
Мутация Е-кадгерина приводит к нарушению ад-
гезии между опухолевыми клетками, возрастанию их
подвижности, «рассыпному» типу роста и повыше-
нию инвазивности диффузного рака [18].
Секретируемый фибробластами TGFβ повышает
экспрессию в клетках скиррозного рака (но не рака
кишечного типа) молекул адгезии СD44 и стимули-
рует способность опухолевых клеток, благодаря ад-
гезии к мезотелию, к метастазированию в брюши-
ну [26]. Клетки кишечного типа рака часто не реа-
гируют на TGFβ, так как при этом типе рака часто
происходит мутация генов системы репарации ДНК
и формируется микросателлитная нестабильность.
При этом часто в опухолевых клетках возникает и
мутация рецепторов к TGFβ (TGFβRII) [5].
ОБЗОР
10 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 1 • 2 0 0 6
В ткани рака желудка диффузного типа прояв-
ляются и все другие эффекты TGFβ: угнетение про-
лиферации опухолевых клеток, снижение клеточ-
ной инфильтрации стромы, интенсивное коллаге-
нообразование.
Кишечный тип рака желудка отличается от диф-
фузного появлением в строме миофибробластов на
более раннем этапе (в 20% случаев раннего рака ки-
шечного типа при отсутствии их в раннем диффуз-
ном раке) и с бо`льшей частотой — в опухолях с инва-
зией мышечного и серозного слоев (95% случаев при
кишечном типе и 50% — диффузном) [44]. В опу-
холи желудка кишечного типа частота экспрессии
VEGF выше, а количество сосудов больше, причем
в отличие от диффузного типа между этими показа-
телями существует корреляция [57]. Макрофагов в
диффузном типе опухоли меньше, чем в кишечном,
большинство макрофагов в диффузном раке были
дендритными, ICAM — отрицательными. В кишеч-
ном типе рака макрофаги с ICAM-1 располагались
вдоль инвазивного края опухоли [38].
В исследованиях последних лет установлено от-
сутствие адвентициальных фибробластных клеток
вокруг сосудов стромы кишечного и солидного типа
рака желудка [42]. Авторы предполагают, что эти
клетки участвуют в образовании стромы опухоли в
раке кишечного типа. Изучая рак диффузного типа,
авторы установили их сохранность [43]. Нами ранее
установлено, что, располагаясь в слизистой оболоч-
ке, такие опухоли содержат мало стромы, а в случае
локализации в подслизистой основе — много. Дан-
ные литературы и наш опыт позволяют предпола-
гать, что строма диффузного рака является отчасти
предсуществующей, но модифицированной опухо-
лью на разных этапах прогрессирования.
При диагностике наиболее ранних этапов опухо-
левого роста, так называемой интраэпителиальной
неоплазии в предстательной железе (PIN), шейке
матки (CIN) в качестве маркера можно использовать
появление в строме миофибробластов (α-актин-
гладкомышечно-положительных фибробластов) [12,
61], которых нет в строме нормальных органов и ко-
торые возникают в опухолях путем трансформации
фибробластов под действием TGFβ.
Наличие в строме опухоли многих цитокинов,
факторов роста, ферментов может служить марке-
рами прогноза заболевания [63]. Так, например,
отмечена связь между уровнем версикана (антиад-
гезивного гликопротеида), секретируемого фибро-
бластами стромы рака молочной железы, и разви-
тием рецидивов и метастазов в лимфатических узлах
[53]. От характера стромы рака прямой кишки зави-
сит 5-летняя выживаемость больных [67]. У боль-
ных раком желудка высокая концентрация в плазме
крови VEGF отмечается при рецидивах, метастазах
в печени, ухудшает послеоперационную выживае-
мость [74]. В многочисленных работах доказано, что
наличие в опухолях матричных металлопротеиназ
(ММР1, ММР2, ММР7, ММР9, ММР МТ) опре-
деляет более агрессивное течение рака желудка, ин-
вазию сосудов, метастазирование, худший прогноз
[8, 20, 23, 32, 52, 54, 61, 64, 75].
Как отмечено ранее, лечебные воздействия мо-
гут быть направлены на клетки стромы или факторы
паренхиматозно-стромальных взаимодействий. Так,
при скиррозном раке желудка применение транилас-
та, угнетающего пролиферацию фибробластов, при-
водит к апоптозу раковых клеток, замедлению роста
опухоли. Лечение больных раком желудка транилас-
том и цисплатином способствует уменьшению разме-
ра опухоли, фиброза, количества митозов, повыше-
нию частоты апоптоза опухолевых клеток [40].
Для уменьшения ангиогенеза в опухолях приме-
няют ингибирующие ММР соединения [69]: анти-
смысловые олигонуклеотиды к ММР7 супрессируют
инвазию рака желудка в эксперименте [73]; R-94138,
ингибируя ММР2, препятствует перитонеальной
диссеминации в эксперименте [21], конъюгат ли-
ноленовой кислоты снижает инвазию линии клеток
рака желудка путем ингибиции ММР9 [14]. В экс-
периментальной аденокарциноме толстой кишки
у мышей генетическая модификация путем введе-
ния гена, ответственного за секрецию NK4, явля-
ющегося антагонистом HGF, обусловливала сни-
жение продукции HGF фибробластами стромы, су-
прессию роста опухоли и значительное повышение
выживаемости животных [27].
Представленные современные данные литерату-
ры о взаимоотношениях паренхимы и стромы в опу-
холях не только раскрывают и углубляют теоретичес-
кие представления об особенностях роста, развития и
прогрессирования опухолей, но и уже сегодня имеют
прикладное значение в морфологической диагности-
ке, оценке прогноза и разработке новых подходов к
лечению пациентов с этой патологией.
литература
1. Абелев ГИ. Биохимия 2000; 65 (1): 127–38.
2. Кавецкий РЕ. Взаимодействие организма и опухоли.
К: Наук думка, 1977. 235 с.
3. Кавецкий РЕ. Опухоль и организм. К: Госмедиздат
УССР, 1962. 301 с.
4. Кавецкий РЕ. Реактивность организма и опухолевый
рост. К: Наук думка, 1981. 429 с.
5. Комптон КК. Прогресс в изучении рака ободочной кишки.
Рос журн гатроэнтер гепатол колопроктол 1998; (3): 100–6.
6. Уманский ЮА, Пинчук ВГ. Лимфоциты и опухолевый
рост. К: Наук думка, 1982. 255 с.
7. Ajisaka H, Fushida S, Yonemura Y, Miwa K. Expression of in-
sulin-like growth factor-2, c-MET, matrix metalloproteinase-7 and
MUC-1 in primary lesions and lymph node metastatic lesions of
gastric cancer. Hepatogastroenterology 2001; 48 (42): 1788–92.
8. Albo D, Shinohara T, Tuszynski GP. Up-regulation of matrix
metalloproteinase 9 by thrombospondin 1 in gastric cancer. J Surg
Res 2002; 108 (1): 51–60.
9. Almholt K, Johnsen M. Stromal cell involvement in cancer.
Recent Results Cancer Res 2003; (162): 31–42.
10. Bando E, Yonemura Y, Endou Y, et al. Immunohistochemi-
cal study of MT-MMP tissue status in gastric carcinoma and cor-
relation with survival analyzed by univariate and multivariate analy-
sis. Oncol Rep 1998; 5 (6): 1483–8.
ОБЗОР
11О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 1 • 2 0 0 6
11. Barlow J, Yandell D, Weaver D, et al. Higher stromal ex-
pression of transforming growth factor-beta type II receptors is as-
sociated with poorer prognosis breast tumors. Breast Cancer Res
Treat 2003; 79 (2): 149–59.
12. Barth PJ, Ramaswamy A, Moll R. CD34(+) fibrocytes in
normal cervical stroma, cervical intraepithelial neoplasia III, and
invasive squamous cell carcinoma of the cervix uteri. Virchows
Arch 2002; 441 (6): 564–8.
13. Bordi C, Falchetti A, Buffa R, et al. Production of basic fi-
broblast growth factor by gastric carcinoid tumors and their puta-
tive cells of origin. Hum Pathol 1994; 25 (2): 175–80.
14. Chen BQ, Yang YM, Gao YH, et al. Inhibitory effects of
c9, t11-conjugated linoleic acid on invasion of human gastric car-
cinoma cell line SGC-7901. World J Gastroenterol 2003; 9 (9):
1909–14.
15. De Wever O, Mareel M. Role of tissue stroma in cancer
cell invasion. J Pathol 2003; 200 (4): 429–47.
16. Etoh T, Inoue H, Tanaka S, et al. Angiopoietin-2 is re-
lated to tumor angiogenesis in gastric carcinoma: possible in vivo
regulation via induction of proteases. Cancer Res 2001; 61 (5):
2145–53.
17. Gruss CJ, Satyamoorthy K, Berking C, et al. Stroma for-
mation and angiogenesis by overexpression of growth factors, cy-
tokines, and proteolytic enzymes in human skin grafted to SCID
mice. J Invest Dermatol 2003; 120 (4): 683–92.
18. Handschuh G, Candidus S, Luber B, et al. Tumour-asso-
ciated E-cadherin mutations alter cellular morphology, decrease
cellular adhesion and increase cellular motility. Oncogene 1999;
18 (30): 4301–12.
19. Hazelbag S, Gorter A, Kenter GG, et al. Transforming
growth factor-beta1 induces tumor stroma and reduces tumor in-
filtrate in cervical cancer. Hum Pathol 2002; 33 (12): 1193–9.
20. Huachuan Z, Xiaohan L, Jinmin S, et al. Expression of
matrix metalloproteinase-7 involving in growth, invasion, me-
tastasis and angiogenesis of gastric cancer. Chin Med Sci J 2003;
18 (2): 80–6.
21. Igarashi N, Kubota T, Otani Y, et al. Preventive effect of
matrix metalloproteinase inhibitor, R-94138, in combination with
mitomycin C or cisplatin on peritoneal dissemination of human
gastric cancer cell line TMK-1 in nude mice. Jpn J Cancer Res
1999; 90 (1): 116–21.
22. Inoue T, Chung YS, Yashiro M, et al. Transforming growth
factor-beta and hepatocyte growth factor produced by gastric fi-
broblasts stimulate the invasiveness of scirrhous gastric cancer cells.
Jpn J Cancer Res 1997; 88 (2): 152–9.
23. Inoue T, Yashiro M, Nishimura S, et al. Matrix metallo-
proteinase-1 expression is a prognostic factor for patients with ad-
vanced gastric cancer. Int J Mol Med 1999; 4 (1): 73–7.
24. Itoh H, Hattori Y, Sakamoto H, et al. Preferential alternative
splicing in cancer generates a K-sam messenger RNA with higher
transforming activity. Cancer Res 1994; 54 (12): 3237–41.
25. Jun-Hyeog J, Ki-Hyuk S, Jae-Gahb P. Mutations in Fi-
broblast Growth Factor Receptor 2 and Fibroblast Growth Fac-
tor Receptor 3 Genes Associated with Human Gastric and Colo-
rectal Cancers. Cancer Res 2001; (61): 3541–3.
26. Koyama T, Yashiro M, Inoue T, et al. TGF-beta1 secreted
by gastric fibroblasts up-regulates CD44H expression and stimu-
lates the peritoneal metastatic ability of scirrhous gastric cancer
cells. Int J Oncol 2000; 16 (2): 355–62.
27. Kubota T, Fujiwara H, Amaike H, et al. Reduced HGF ex-
pression in subcutaneous CT26 tumor genetically modified to se-
crete NK4 and its possible relation with antitumor effects. Cancer
Sci 2004; 95 (4): 321–7.
28. Kuga H, Morisaki T, Nakamura K, et al. Interferon-gam-
ma suppresses transforming growth factor-beta-induced invasion
of gastric carcinoma cells through cross-talk of Smad pathway
in a three-dimensional culture model. Oncogene 2003; 22 (49):
7838–47.
29. Kurita A, Kikuchi S, Kakita A. Immunohistochemical study
of collagen synthesis in an in-vitro model of scirrhous carcinoma of
the stomach. Hepatogastroenterology 2002; 49 (47): 1235–8.
30. Lauren P. The two histological main types of gastric carci-
noma: diffuse and socalled intestinal types carcinoma. Acta Path
Microbiol Scand 1965; 64 (1): 2900–4.
31. Lewis MP, Lygoe KA, Nystrom ML, et al. Tumour-derived
TGF-beta1 modulates myofibroblast differentiation and promotes
HGF/SF-dependent invasion of squamous carcinoma cells. Br J
Cancer 2004; 90 (4): 822–32.
32. Liu XP, Kawauchi S, Oga A, et al. Prognostic significance of
matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) expression at the invasive front
in gastric carcinoma. Jpn J Cancer Res 2002; 93 (3): 291–5.
33. Lora J., Rowader KE, Soares L, et al. Alpha3beta1-integrin
as a critical mediator of the hepatic differentiation response to the
extracellular matrix. Hepatology 1998; 28 (4): 1095–104.
34. Matsui H, Kubochi K, Okazaki I, et al. Collagen biosyn-
thesis in gastric cancer: immunohistochemical analysis of prolyl
4-hydroxylase. J Surg Oncol 1999; 70 (4): 239–46.
35. Matsui H, Kubochi K, Shimada A, Hasumi A. Desmo-
plastic response in scirrhous gastric carcinoma: imbalance bet-
ween collagen synthesis and degradation. Anticancer Res 2000;
20 (6C): 4733–8.
36. Matsumoto-Yoshitomi S, Habashita J, Nomura C, et al.
Autocrine transformation by fibroblast growth factor 9 (FGF-9)
and its possible participation in human oncogenesis. Int J Cancer
1997; 71 (3): 442–50.
37. Migita T, Sato E, Saito K, et al. Differing expression of
MMPs-1 and -9 and urokinase receptor between diffuse- and in-
testinal-type gastric carcinoma. Int J Cancer 1999; 84 (1): 74–9.
38. Mizoi T, Ohtani H, Suzuki Y, et al. Intercellular adhesion
molecule-1 expression by macrophages in human gastrointestinal
carcinoma: possible roles as host immune/inflammatory reaction
Pathol Int 1995; 45 (8): 565–72.
39. Mueller MM, Fusenig NE. Tumor-stroma interactions di-
recting phenotype and progression of epithelial skin tumor cells.
Differentiation 2002; 70 (9–10): 486–97.
40. Murahashi K, Yashiro M, Inoue T, et al. Tranilast and cis-
platin as an experimental combination therapy for scirrhous gas-
tric cancer. Int J Oncol 1998; 13 (6): 1235–40.
41. Murakami N, Koufuji K, Shirouzu K. Influence of hepato-
cyte growth factor secreted from fibroblasts on the growth and in-
vasion of scirrhous gastric cancer. Int Surg 2001; 86 (3): 151–7.
42. Nakayama H, Enzan H, Miyazaki E, et al. Lack of CD34
positive stromal cells within angiomyomas (vascular leiomyomas).
J Clin Pathol 2002; (55): 395–6.
43. Nakayama H, Enzan H, Miyazaki E, et al. CD34-posi-
tive stromal cells in gastric adenocarcinomas. J Clin Pathol 2001;
(54): 846–8.
44. Nakayama H, Enzan H, Miyazaki E, Toi M. Alpha smooth
muscle actin positive stromal cells in gastric carcinoma. J Clin
Pathol 2002; 55 (10): 741–4.
45. Noda M, Hattori T, Kimura T, et al. Expression of fibro-
blast growth factor 2 mRNA in early and advanced gastric cancer.
Acta Oncol 1997; 36 (7): 695–700.
46. Noguchi H, Sakamoto C, Wada K, et al. Expression of
heregulin alpha, erbB2, and erbB3 and their influences on prolif-
eration of gastric epithelial cells. Gastroenterology 1999; 117 (5):
1119–27.
47. Ohta M, Kitadai Y, Tanaka S, et al. Monocyte chemoat-
tractant protein-1 expression correlates with macrophage infiltra-
tion and tumor vascularity in human gastric carcinomas. Int J On-
col 2003; 22 (4): 773–8.
48. Ohtani H, Motohashi H, Sato H, et al. Dual over-expres-
sion pattern of membrane-type metalloproteinase-1 in cancer and
stromal cells in human gastrointestinal carcinoma revealed by in
situ hybridization and immunoelectron microscopy. Int J Cancer
1996; 68 (5): 565–70.
ОБЗОР
12 О Н К О Л О Г И Я • Т. 8 • № 1 • 2 0 0 6
49. Okusa Y, Ichikura T, Mochizuki H, Shinomiya N. Uroki-
nase type plasminogen activator and its receptor regulate the in-
vasive potential of gastric cancer cell lines. Int J Oncol 2000;
17 (5): 1001–5.
50. Park IC, Park MJ, Lee SH, et al. Increased susceptibili-
ty of the c-Myc overexpressing cell line, SNU-16, to TNF-alpha.
Cancer Lett 1998; 125 (1–2): 17–23.
51. Park WS, Oh RR, Kim YS, et al. Absence of mutations
in the kinase domain of the Met gene and frequent expression of
Met and HGF/SF protein in primary gastric carcinomas. APMIS
2000; 108 (3): 195–200.
52. Rha SY, Jeung HC, Roh JK, et al. Biological phenotype deter-
mination with ex vivo model in gastric cancer for matrix-metallopro-
teinase inhibitor treatment. Int J Mol Med 2002; 10 (3): 251–6.
53. Ricciardelli C, Brooks JH, Suwiwat S, et al. Regulation of
stromal versican expression by breast cancer cells and importance to
relapse-free survival in patients with node-negative primary breast
cancer. Clin Cancer Res 2002; 8 (4): 1054–60.
54. Sakurai Y, Otani Y, Kameyama K, et al. The role of stro-
mal cells in the expression of interstitial collagenase (matrix me-
talloproteinase-1) in the invasion of gastric cancer. J Surg Oncol
1997; 66 (3): 168–72.
55. Sivridis E, Giatromanolaki A, Koukourakis MI. «Stromatoge-
nesis» and tumor progression. Int J Surg Pathol 2004; 12 (1): 1–9.
56. Takahashi A, Kono K, Ichihara F, et al. Macrophages in
tumor-draining lymph node with different characteristics induce
T-cell apoptosis in patients with advanced stage-gastric cancer. Int
J Cancer 2003; 104 (4): 393–9.
57. Takahashi Y, Cleary KR, Mai M, et al. Significance of ves-
sel count and vascular endothelial growth factor and its receptor
(KDR) in intestinal-type gastric cancer. Clin Cancer Res 1996;
2 (10): 1679–84.
58. Takahashi Y, Ellis LM, Ohta T, Mai M. Angiogenesis in
poorly differentiated medullary carcinoma of the stomach. Surg
Today 1998; 28 (4): 367–72.
59. Tannapfel A, Wittekind C, Tahara E. Effect of hepatocyte
growth factor (HGF)/scatter factor (SF) on cell adhesion in gas-
tric cancer. J Gastroenterol 1994; 32 (2): 91–3.
60. Thomsen LL, Miles DW. Role of nitric oxide in tumour
progression: lessons from human tumours. Cancer Metastasis Rev
1998; 17 (1): 107–18.
61. Tutton MG, George ML, Eccles SA, et al. Use of plasma
MMP-2 and MMP-9 levels as a surrogate for tumour expression in
colorectal cancer patients. Int J Cancer 2003; 107 (4): 541–50.
62. Tuxhorn JA, Ayala GE, Smith MJ, et al. Reactive stro-
ma in human prostate cancer: induction of myofibroblast pheno-
type and extracellular matrix remodelling. Clin Cancer Res 2002;
8 (9): 2912–23.
63. Tuxhorn JA, McAlhany SJ, Dang TD, et al. Stromal cells
promote angiogenesis and growth of human prostate tumors in a
differential reactive stroma (DRS) xenograft model. Cancer Res
2002; 62 (11): 3298–307.
64. Ueda J, Kajita M, Suenaga N, et al. Sequence-specific si-
lencing of MT1-MMP expression suppresses tumor cell migration
and invasion: importance of MT1-MMP as a therapeutic target for
invasive tumors. Oncogene 2003; 22 (54): 8716–22.
65. Ueda T, Sasaki H, Aoyagi K, et al. Novel exons located more
than 200 kb downstream of the previously described 3’ exon of the
K-sam gene for generating activated forms of KGF receptor. Bio-
chem Biophys Res Commun 1999; 265 (3): 739–45.
66. Ueki T, Koji T, Tamiya S, et al. Expression of basic fibro-
blast growth factor and fibroblast growth factor receptor in advanced
gastric carcinoma. J Pathol 1995; 177 (4): 353–61.
67. Ueno H, Jones AM, Jass JR, Talbot IC. Clinicopathologi-
cal significance of the «keloid-like» collagen and myxoid stroma in
advanced rectal cancer. Histopathology 2002; 40 (4): 327–34.
68. Ueno H, Jones AM, Wilkinson KH, et al. Histological cate-
gorisation of fibrotic cancer stroma in advanced rectal cancer. Gut
2004; 53 (4): 581–6.
69. Wada K, Sakamoto C, Matsuda K, et al. Gastric epithelial
cells secrete a PDGF-like peptide, a potent mitogen for human gas-
tric fibroblasts. Proc Soc Exp Biol Med 1998; 217 (1): 109–15.
70. Waldum HL, Brenna E, Sandvik AK. Relationship of ECL cells
and gastric neoplasia. Yale J Biol Med 1998; 71 (3–4): 325–35.
71. Weaver VM, Petersen F, Wang F, et al. Reversion of the ma-
lignant phenotype of human breast cells in three-dimensional cul-
ture and in vivo by integrin blocking antibodies. J Cell Biol 1997;
137 (1): 231–45.
72. Wu X, Jin C, Wang F, et al. Stromal cell heterogeneity in fibro-
blast growth factor-mediated stromal-epithelial cell cross-talk in pre-
malignant prostate tumors. Cancer Res 2003; 63 (16): 4936–44.
73. Yonemura Y, Endo Y, Fujita H, et al. Inhibition of peri-
toneal dissemination in human gastric cancer by MMP-7-spe-
cific antisense oligonucleotide. J Exp Clin Cancer Res 2001;
20 (2): 205–12.
74. Yoshikawa T, Tsuburaya A, Kobayashi O, et al. Plasma con-
centrations of VEGF and bFGF in patients with gastric carcino-
ma. Cancer Lett 2000; 153 (1–2): 7–12.
75. Zhang S, Li L, Lin JY, Lin H. Imbalance between expres-
sion of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metallo-
proteinase-1 in invasiveness and metastasis of human gastric car-
cinoma. World J Gastroenterol 2003; 9 (5): 899–904.
PARENCHYMATOUS-STROMAL
INTERRELATIONS IN TUMORS AND THEIR
SPECIFICS IN STOMACH CANCER OF
INTESTINAL AND DIFFUSIVE TYPES
I.V. Vasilenko, R.B. Kondratyuk
Summary. Modern literature data are discussed which
suggest that cells of the neoplasm stroma release factors
capable of fostering the invasion and metastasizing of tu-
mor cells. It is established that tumor cells, in turn, are
able to stimulate stroma cells to release these factors and
even produce them in some cases. Specifics and charac-
teristics of parenchymatous-stromal interrelations are
analyzed in the main histological forms of stomach can-
cer, i.e. intestinal and diffusive types. The data present-
ed in the review can be used in morphological diagnos-
tics of early stages, forecasting, and developing new ap-
proaches to the treatment of oncologic patients.
Key Words: stomach cancer, tumor stroma,
biological characteristics of the tumor.
Адрес для переписки:
Василенко И.В.
83003, Донецк, просп. Ильича, 16
Донецкий государственный медицинский
университет им. Максима Горького
E-mail: roman_k@tcc-online.com
|