Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований)

Резюме. Приведен аналитический обзор научных публикаций, касающихся проблемы злокачественной гиперкальциемии (ГК), и собственные результаты использования золедроната (Зомета®, «Novartis Pharma AG») у больных метастатическим раком молочной железы с ГК. ГК — одно из наиболее часто отмечаемых угрожающи...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :	Онкологія
Дата:	2005
Автори:	Пономарева, О.В., Бондарук, О.С.
Формат:	Стаття
Мова:	Російська
Опубліковано:	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького 2005
Теми:	Оригинальные исследования
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/24465
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований) / О.С. Бондарук, О.В. Пономарева // Онкологія. — 2005. — Т. 7, № 3. — С. 219-229. — Бібліогр.: 32 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859739434589618176
author	Пономарева, О.В. Бондарук, О.С.
author_facet	Пономарева, О.В. Бондарук, О.С.
citation_txt	Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований) / О.С. Бондарук, О.В. Пономарева // Онкологія. — 2005. — Т. 7, № 3. — С. 219-229. — Бібліогр.: 32 назв. — рос.
collection	DSpace DC
container_title	Онкологія
description	Резюме. Приведен аналитический обзор научных публикаций, касающихся проблемы злокачественной гиперкальциемии (ГК), и собственные результаты использования золедроната (Зомета®, «Novartis Pharma AG») у больных метастатическим раком молочной железы с ГК. ГК — одно из наиболее часто отмечаемых угрожающих жизни метаболических расстройств, ассоциированных с опухолевым процессом, у 10–30% пациентов. Наиболее часто сопровождаются ГК такие солидные опухоли, как аденокарцинома легкого и молочной железы, а также некоторые гематологические заболевания, в частности миеломная болезнь. Ранняя диагностика с последующей гидратацией и назначением препаратов, снижающих уровень кальция в сыворотке крови, может способствовать клиническому улучшению в течение нескольких дней, однако своевременность установления диагноза может затрудняться нечеткостью симптомов и имеющейся сопутствующей патологией. Следует подчеркнуть, что установление диагноза и своевременное начало лечения не только спасают жизнь, но при условии соответствующего первичного и поддерживающего лечения способствуют улучшению качества жизни пациентов. В публикации представлены различные методы лечения пациентов с ГК. Особое внимание уделено бисфосфонатам как наиболее изученным, безопасным и эффективным препаратам для лечения пациентов с ГК, ассоциированной с опухолевым процессом. Ключевые слова: опухольассоциированная гиперкальциемия, механизмы развития, диагностика, принципы лечения, бисфосфонаты. Summary. The paper reviews scientific publications dealing with the problem of malignant hypercalcemia (HC) and presents own findings with regard to using Zoledronate in the treatment of metastatic breast cancer featuring HC. HC is one of the most frequent life-threatening metabolic disorders associated with tumor process; it occurs in 10 to 30 percent of cases. Most frequently, HC occurs in such solid tumors as pulmonary adenocarcinoma and breast cancer as well as some hematological disorders, including myeloma. Early diagnostics with further hydratation and prescription of drugs decreasing the calcium level in the serum may help attain a clinical improvement within few days; however, a timely diagnosis may be complicated due to indistinct symptoms and various types of concomitant pathology. It should be emphasized that early diagnosis and undelayed treatment not only safe the patient’s life but, if combined with appropriate primary and supportive treatment, also improve its quality. The paper presents various approaches to HC treatment. A special emphasis is made on bisphosphonates as best studied, safe, and efficient drugs used to treat tumor-associated HC. Key Words: tumor-associated hypercalcemia, pathogenesis, diagnostics, treatment principles, bisphosphonates.
first_indexed	2025-12-01T16:03:12Z
format	Article
fulltext	КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 219О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 Гиперкальциемия (ГК) — одно из наиболее час- то (у 10–30% пациентов) возникающих угрожающих жизни метаболических расстройств, ассоциирован- ных с опухолевым процессом [23, 42, 86, 88]. Чаще всего ГК сопровождаются такие солидные опухоли, как аденокарцинома легкого и молочной железы, а также некоторые гематологические заболевания, в частности миеломная болезнь. Выявление ГК у боль- ных онкологического профиля часто коррелирует с плохим прогнозом — около 50% пациентов умирают в течение 30 дней [84]. Следует подчеркнуть, что уста- новление диагноза и своевременное начало лечения не только спасают жизнь, но и улучшают состояние пациента, а в сочетании с соответствующим первич- ным и поддерживающим лечением повышают каче- ство жизни пациентов [104]. Для онколога выявле- ние ГК свидетельствует о потенциально летальном, но в принципе обратимом метаболическом наруше- нии, возникающем, главным образом, при неизле- чимых злокачественных опухолях. МеханизМы ГК, ассоциированной с опухолевыМ процессоМ (оаГК) Структура нормальной кости постоянно обнов- ляется, метаболическая активность здоровой кости характеризуется двумя противоположными процес- сами: формированием новой кости остеобластами и резорбцией старой кости остеокластами. Нормаль- ный баланс между резорбцией и костеобразовани- ем нарушается опухолевым процессом. При пора- жении кости метастатическим процессом опухоль может прямо разрушать кость. Возникающий очаг может быть литическим (вследствие повышения резорбции), бластическим (вследствие повышения синтеза) или смешанным. Основной причиной ОАГК является повыше- ние резорбции кости с выходом кальция в экстра- целлюлярную жидкость и вторично — неадекватный почечный клиренс кальция. Различают два основ- ных типа ОАГК — остеолитическую и гуморальную. Остеолитическая ГК развивается вследствие прямой резорбции кости остеокластами в зонах, окружаю- щих опухолевые клетки [23, 37, 88]. Гуморальная ГК опосредована циркулирующими в крови фактора- ми, которые секретируются злокачественной опу- холью, при отсутствии признаков поражения ко- стей [42, 71, 97]. В настоящее время считается, что ГК — следствие высвобождения опухолью ряда фак- торов, приводящих, в конечном счете, к реабсорб- ции кальция из костей. злоКачественная ГиперКальциеМия: МеханизМы возниКновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исслеДований) Резюме. Приведен аналитический обзор научных публикаций, касающих- ся проблемы злокачественной гиперкальциемии (ГК), и собственные резуль- таты использования золедроната (Зомета®, «Novartis Pharma AG») у боль- ных метастатическим раком молочной железы с ГК. ГК — одно из наибо- лее часто отмечаемых угрожающих жизни метаболических расстройств, ассоциированных с опухолевым процессом, у 10–30% пациентов. Наиболее часто сопровождаются ГК такие солидные опухоли, как аденокарцинома легкого и молочной железы, а также некоторые гематологические заболе- вания, в частности миеломная болезнь. Ранняя диагностика с последующей гидратацией и назначением препаратов, снижающих уровень кальция в сы- воротке крови, может способствовать клиническому улучшению в течение нескольких дней, однако своевременность установления диагноза может за- трудняться нечеткостью симптомов и имеющейся сопутствующей патоло- гией. Следует подчеркнуть, что установление диагноза и своевременное на- чало лечения не только спасают жизнь, но при условии соответствующего первичного и поддерживающего лечения способствуют улучшению качества жизни пациентов. В публикации представлены различные методы лечения пациентов с ГК. Особое внимание уделено бисфосфонатам как наиболее из- ученным, безопасным и эффективным препаратам для лечения пациентов с ГК, ассоциированной с опухолевым процессом. О.С. Бондарук О.В. Пономарева Институт онкологии АМН Украины Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: опухольассоциированная гиперкальциемия, механизмы развития, диагностика, принципы лечения, бисфосфонаты. КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 220 О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 Резорбция кости остеокластами приводит к вы- свобождению ряда цитокинов, которые взаимодей- ствуют с опухолевыми клетками. В свою очередь последние посылают «клеточные сигналы», стиму- лирующие остеокласты, приводя к развитию по- рочного круга. При формировании остеолитити- ческого очага к таким сигналам относятся протеин, подобный паратиреоидному гормону (parathyroid hormone-related protein — PTHrP) и трансформи- рующий фактор роста-бета (transforming growth factor beta — TФР-β) [28, 107]. Опухолевые клетки в костном микроокружении могут продуцировать PTHrP, соответственно стимулируя резорбцию кос- ти остеокластами [42, 71, 97], что в свою очередь при- водит к высвобождению активного TФР-β. TФР-β может взаимодействовать с опухолевыми клетками, стимулируя их метастатический потенциал и спо- собность продуцировать PTHrP [48]. Другие клеточ- ные сигналы реализуются посредством рецепторной активации ядерного фактора κВ, его лигандов, а так- же инсулиноподобных факторов роста. Конечным результатом этого взаимодействия является рост опухоли и развитие новых скелетных очагов. В последние годы в патогенезе злокачественной ГК ведущую роль отводят именно PTHrP — прими- тивному пептиду, играющему важную роль в транс- порте кальция и процессах роста. Он содержит по- следовательность аминокислот, частично аналогич- ную нормальному паратгормону, конформационно гомологичен последнему, что позволяет PTHrP свя- зываться с теми же рецепторами костной и почеч- ной ткани и воздействовать на гомеостаз кальция и фосфатов подобно паратгормону [19, 39, 101]. Кро- ме того, PTHrP увеличивает задержку кальция поч- ками [17, 43]. Повышенный уровень этого фактора в сыворотке крови больных с ОАГК чаще выявля- ют при солидных опухолях, а не гематологических новообразованиях [111]. К факторам, обусловливающим возникновение ГК, относится также простагландин Е (ПГЕ), ко- торый стимулирует резорбцию кости через стиму- ляцию остеокластов [93, 102]. Кроме того, потен- циальными медиаторами ГК считаются различные факторы роста: ТФР-α, ТФР-β, фактор некроза опу- холи, интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ранее называемые «фактором активации остеокластов» [66, 69], и др. Указанные ИЛ были выделены из культуры клеток миеломы [68], лимфосаркомы [65], лимфомы Бер- китта [67] и лимфоцитов, полученных перед опера- цией от больных раком молочной железы [70]. Про- дукция их лимфоцитами осуществляется только в присутствии моноцитов, синтезирующих ПГЕ [115]. По последним данным, кортикостероидные гормо- ны блокируют реакцию остеокластов на ИЛ, не из- меняя их продукции in vitro [99]. Эти данные могут в большей степени пояснить эффект кортикостероид- ных гормонов при ОАГК, развившейся при раке мо- лочной железы, миеломе и лимфомах, чем традици- онное отнесение эффективности кортикостероид- ных гормонов в этой клинической ситуации за счет их противоопухолевого действия [66, 68, 70]. Выделяют еще два дополнительных типа ГК, раз- вивающихся значительно реже. Один из них связан со способностью некоторых лимфом секретировать активную форму витамина D (1,25-дигидроксиви- тамин D), что приводит к усилению резорбции ко- сти остеокластами и повышению всасывания каль- ция в тонком кишечнике [42, 94]. Другой — с эк- топической секрецией паратгормона — является очень редкой патологией, в настоящее время доку- ментально подтвержденной всего у восьми паци- ентов [42, 72]. Факторы, потенцирующие развитие ГК. Иммоби- лизация приводит к повышению резорбции кальция из костей. Анорексия, тошнота и рвота усиливают вызванное дегидратацией уменьшение экскреции кальция почками. Гормональная терапия (эстроге- нами, антиэстрогенами, андрогенами и прогести- нами) может вызывать ГК; ее могут усугублять ти- азидные диуретики, повышая канальцевую реаб- сорбцию кальция. Частота развития ОАГК в зависимости от типа опухоли [111]: опухоли легкого — 27,3, опухоли мо- лочной железы — 25,7, миеломная болезнь — 7,3, опухоли головы и шеи — 6,9, анонимные опухоли — 4,7, лимфомы/лейкозы — 4,3, опухоли почки — 4,3, опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — 4,1%. В то же время существует ряд опухолей, при которых, несмотря на высокую частоту развития костных метастазов, ОАГК практически никогда не возникает: это мелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы и колоректальный рак. КлиничесКие проявления ГК Не существует четкой корреляции между симп- томами ГК и концентрацией кальция в сыворот- ке крови [104, 111]. Быстрая диагностика ГК часто затруднена, так как ее симптомы неспецифичны и часто могут приписываться проявлениям хрониче- ского процесса или терминальных стадий заболева- ния. Клинические симптомы проявляются, как пра- вило, при уровне кальция в сыворотке крови выше 3,49 ммоль/л. Следует подчеркнуть, что клиниче- ская манифестация тесно связана со скоростью на- ступления ГК. Нейромышечные симптомы обыч- но более выражены у людей пожилого возраста. К ранним симптомам относят полиурию, никтурию, полидипсию, анорексию, утомляемость, слабость; к поздним — апатию, раздражительность, депрес- сию, снижение концентрации внимания, психиче- ские расстройства, кому; выраженную мышечную слабость; тошноту, рвоту, «неопределенную» боль в животе, запор и непроходимость, повышение желу- дочной секреции, острый панкреатит; зуд; наруше- ния зрения [58, 84, 111]. Неврологические симптомы. Повышение уров- ня кальция приводит к снижению нейромышечной возбудимости, которая ведет к гипотонии гладких и КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 221О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 поперечно-полосатых мышц. Выраженность сим- птомов коррелирует с концентрацией ионизиро- ванного кальция в сыворотке крови. Нейромышеч- ные симптомы включают ослабление и уменьшение выраженности глубоких сухожильных рефлексов. Уменьшается сила мышц, в том числе и дыхатель- ных. Повреждение ЦНС может манифестировать как бредом с симптомами нарушения личности, на- рушением мышления, дезориентацией, бессвязной речью, так и психотическими симптомами, таки- ми, как галлюцинации и мании. Притупление соз- нания прогрессирует по мере повышения концен- трации кальция и может перейти в ступор или кому. Местные неврологические симптомы проявляются нечасто, однако ГК приводит к повышению уровня белка в цереброспинальной жидкости, что сопрово- ждается головной болью. Головная боль может усу- губляться тошнотой и дегидратацией. Изменения энцефалограммы выявляют у пациентов со значи- тельной ГК [4, 58, 111]. Карадиоваскулярные симптомы. ГК сопровож- дается повышением сократимости и возбудимости миокарда. Электрокардиографические изменения характеризуются замедлением проводимости, вклю- чая продление интервала P–R, расширением ком- плекса QRS, сокращением интервала Q–T, ST-сег- мент может быть укорочен или отсутствовать, имеет- ся более крутой наклон проксимальной части волны Т с более ранним пиком. ГК повышает чувствитель- ность пациентов к фармакологическому действию сердечных гликозидов. При превышении концен- трации кальция 3,99 ммоль/л расширяется зубец Т, приводя ко вторичному увеличению интервала Q–T. При дальнейшем возрастании уровня каль- ция могут развиваться брадиаритмия и блок ветвей предсердно-желудочного пучка [58]. Частичный или полный AV-блок может развиваться при концентра- ции кальция около 4,49 ммоль/л и трансформиро- ваться в полную блокаду, асистолию и остановку сердца [4, 111]. Гастроинтестинальные симптомы. Симптомы со стороны ЖКТ, вероятно, связаны с подавляющим действием ГК на автономную нервную систему ЖКТ и соответственно гипотонию гладких мышц. ГК ча- сто сопровождается повышением секреции HCl, что увеличивает выраженность симптоматики. Анорек- сия, тошнота и рвота усиливаются вследствие уве- личения остаточного объема желудочного содержи- мого. Запоры обостряются вследствие дегидрата- ции. Выраженность боли в животе может наростать вследствие запора, и часто это считают симптомом острой непроходимости [4]. Почечные симптомы. ГК является причиной об- ратимого тубулярного дефекта почек, в результате чего снижается концентрационная способность и развивается полиурия. Уменьшение потребления жидкости и полиурия приводят к развитию симто- мокомплекса дегидратации: жажда, сухость слизи- стых оболочек, нарушение потоотделения, сниже- ние тургора кожи, повышение концентрации мочи. Снижение проксимальной реабсорбции калия, маг- ния и натрия приводит к истощению уровня воды и солей и как следствие — к клеточной дегидратации и гипотензии. Почечная недостаточность может раз- виваться в результате уменьшения гломерулярной фильтрации — одного из частых осложнений у па- циентов с миеломной болезнью [4, 58]. Костные симптомы. ГК при злокачественных но- вообразованиях может быть результатом остеолити- ческих метастазов или гуморально опосредованной резорбции костей со вторичными переломами, де- формацией скелета и болевым синдромом. лабораторные исслеДования Нормальный уровень кальция в сыворотке кро- ви составляет 9,0–10,3 мг/дл (4,5–5,2 мЭкв/л или 2,25–2,57 ммоль/л) для мужчин и 8,9–10,2 мг/дл (4,4–5,1 мЭкв/л или 2,22–2,54 ммоль/л) для жен- щин. Клиническая симптоматика как гипо-, так и ГК обусловлена изменением уровня ионизирован- ного кальция, определение которого, как правило, не является рутинным исследованием, однако про- водить его желательно во всех учреждениях онко- логического профиля. Корректность определения уровня кальция включает коррекцию с учетом кон- центрации альбумина в сыворотке крови [52]: ((нормальный альбумин – альбумин пациента) · 0,8) + общий уровень кальция пациента. Эта формула достаточно точна, за исключением случаев, когда в сыворотке крови повышается уро- вень парапротеинов, например при миеломной бо- лезни, или имеется продуцирование кальцийсвязы- вающих иммуноглобулинов [46, 52]. В этом случае необходимо лабораторное определение уровня иони- зированного кальция. Кроме того, ацидоз приводит к снижению фракции белковосвязанного кальция (повышению уровня ионизированного), алкалоз — к повышению таковой [111]. Кроме уровня кальция, при ГК необходимо опреде- лять [27]: сывороточную щелочную фосфатазу (уро- вень фермента может повышаться как при гипер- паратиреоидизме, так и при метастатическом по- ражении костей или печени; нормальный уровень характерен для ГК при миеломной болезни); азот мочевины и креатинин (прямым результатом влия- ния ГК на почки является азотемия и нарушение реабсорбции первичной мочи, то есть явления по- лиурии); иммунореактивный паратгормон (его уро- вень повышается при патологии паращитовидных желез и обычно снижается при ОАГК); PTHrP; сыво- роточный 1,25-дигидроксикальциферол у пациентов с гематологическими заболеваниями; концентрацию других электролитов в сыворотке крови (фосфаты, магний; отмечается повышение концентрации сы- вороточного хлорида, хроническая ГК часто ослож- няется почечным канальцевым ацидозом). Основанием для диагноза ОАГК является наличие следующих симптомов [6]: низкий или нормальный КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 222 О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 уровень паратгормона в сыворотке крови в сочета- нии с ГК; повышенное содержание PTHrP; метабо- лический алкалоз; низкий уровень 1,25-дигидрок- сихолестерола в сыворотке крови. Профилактика ГК: адекватная гидратация (3–4 л жидкости в день при отсутствии противопоказаний); адекватное потребление соли; профилактика и устра- нение тошноты и рвоты; адекватная двигательная ак- тивность пациента; коррекция эпизодов лихорадки; осторожность в применении препаратов, ингибиру- ющих экскрецию калия или снижающих почечный кровоток, так же как и препаратов, содержащих каль- ций, витамин D и А, ретиноиды [111]. лечение по повоДу ГК ГК является угрожающим жизни состояни- ем, которое при отсутствии соответствующего ле- чения приводит, как и печеночная или метаболи- ческая энцефалопатия, к потере сознания и коме. Симптоматическое лечение пациентов с ГК в пер- вую очередь включает коррекцию дегидратации и повышение экскреции кальция почками с последу- ющим применением специфических гипокальцие- мических препаратов, ингибирующих резорбцию костей (кальцитонин, бисфосфонаты, нитрат гал- лия и т.д.) [12, 104]. Эффективность и схема оконча- тельного лечения определяются терапией, направ- ленной на основной опухолевый процесс, на фоне которого развилась ОАГК [66]. Одно время счита- лось, что активное внутривенное введение жидко- сти — основное лечебное мероприятие для восста- новления объема циркулирующей крови и скорости клубочковой фильтрации, для разрыва порочно- го круга и предотвращения прогрессирования ГК, однако подобное воздействие чревато избыточной гидратацией с последующими связанными с ней осложнениями [111]. В то же время парентеральная гидратация изотоническим раствором NaCl с по- следующим назначением диуретиков является от- носительно эффективным средством, так как па- раллельно экскреции натрия в проксимальных от- делах почечных канальцев происходит и экскреция кальция [109], но при этом должны учитываться по- теря воды и дегидратация при рвоте. Соответствен- но в результате проводимой терапии происходит выделение кальция с мочой, а также увеличивает- ся объем циркулирующей крови. Петлевые диуре- тики (фуросемид, буметанид, этакриновая кислота и др.) индуцируют кальцийурию, ингибируя реаб- сорбцию кальция в восходящем участке петли Ген- ле, однако они не могут использоваться до достиже- ния достаточного объема циркулирующей жидкости [100]. Экскреция кальция происходит параллельно экскреции натрия, калия и магния [98]. Применение тиазидных диуретиков противопо- казано, так как они могут усилить ГК вследствие по- вышения канальцевой реабсорбции кальция. После устранения основных проявлений деги- дратации последующая стимуляция экскреции каль- ция достигается назначением петлевых диуретиков в умеренных дозах, например фуросемида по 20–40 мг каждые 6–12 ч. Агрессивное лечение с использова- нием фуросемида в высоких дозах (80–100 мг каж- дые 2–4 ч) является проблематичным из-за необхо- димости параллельного введения больших объемов солевых растворов для предотвращения внутрисо- судистой дегидратации [100]. Необходим также по- стоянный мониторинг гемодинамики во избежа- ние гипергидратации и сердечной декомпенсации, а также частое измерение объема мочи и содержа- ния электролитов для предотвращения угрожающих жизни гипофосфатемии, гипокалиемии и гипомаг- ниемии [44, 87]. Основным направлением в лечении при ГК счи- тается использование веществ, ингибирующих актив- ность остеокластов и резорбцию кости. К наиболее широко применяемым относятся бисфосфонаты, дру- гие препараты, такие как кальцитонин, митрамицин и нитрат галлия, применяют значительно реже. Бисфосфонаты (БФ) являются аналогами пиро- фосфата, обладающими высокой аффинностью к неорганическому компоненту костного матрикса. Связываясь с гидроксиапатитом, они повышают резистентность кости к гидролитическому разло- жению фосфатазами, благодаря чему ингибируют как нормальную, так и опухолевую резорбцию ко- сти. Препараты этой группы не являются собствен- но цитотоксическими, однако они оказывают вли- яние на костный обмен, нарушенный опухолевым процессом. БФ предотвращают или замедляют ре- зорбцию кости, вызванную опухолевой инвазией [32]. Ингибируя остеокластическую активность, они достоверно замедляют прогрессирование в костных очагах, повышают стабильность костной структуры и существенно уменьшают выраженность болевого синдрома [31]. Кроме того, БФ тормозят процесс дифференцировки остеокластов из моноцит-макро- фагальных предшественников [24]. Еще одним ре- зультатом действия БФ является ингибирование ад- гезии опухолевых клеток на костном матриксе и их инвазии, возможно, за счет уменьшения локально- го высвобождения цитокинов из разрушаемой кости [64, 111]. БФ также уменьшают выраженность других проявлений активированного опухолевым процес- сом остеолиза, в первую очередь ОАГК [64]. В настоящее время БФ считаются наиболее ак- тивными препаратами для лечения при ОАГК. В связи с их плохой всасываемостью в ЖКТ исполь- зуют только парентеральные формы. Первым пре- паратом этой группы был этидронат натрия, в на- стоящее время вытесненный более активными сое- динениями. Кроме того, негативной особенностью этидроната натрия является остеомаляция и па- тологические переломы, развивающиеся при его длительном приеме в клинически значимых дозах (300–1600 мг/сут или 5–10 мг/кг массы тела в су- тки) вследствие ингибирования минерализации и реконструкции костной структуры [31, 33, 47, 57]. В КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 223О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 то же время клодронат, памидронат, алендронат на- трия и золедронат, обладая в 10, 100, 1000 и 20 000 раз большей потенциальной способностью ингибиро- вать резорбцию кости, чем этидронат, применяют- ся в дозах значительно более низких, чем оказываю- щие побочные эффекты на реконструкцию и мине- рализацию кости [11, 14–16, 25, 60, 73, 79]. Все БФ являются эффективными средствами для быстрой коррекции ГК. Многочисленные исследо- вания подтверждают их высокую эффективность по сравнению с применением только регидратации и диуретиков, а также других антирезорбтивных пре- паратов, таких, как кальцитонин [31, 34, 56, 70]. При внутривенном введении БФ эффект лечения про- является на 2-е–3-и сутки, нормокальциемия на- ступает на 3-и–5-е сутки, полный эффект лечения наблюдается через неделю. Продолжительность эф- фекта после окончания лечения зависит от многих факторов — индивидуальных особенностей больно- го, типа опухоли, дозы и вида БФ [36, 41, 87, 89, 111]. При рецидиве ГК повторное использование БФ, как правило, обеспечивает соответствующий клиниче- ский эффект [111]. По данным многих исследователей (рандомизи- рованные плацебо-контролируемые исследования) применение клодроната и памидроната позволя- ет купировать ГК у 40–100% пациентов. Доказано, что продолжительный пероральный прием клодро- ната в дозе 1600–2400 мг предотвращает рецидивы ГК, образование новых литических очагов и пато- логических переломов позвонков у пациентов с ра- ком молочной железы и миеломной болезнью [63, 76]. Результаты рандомизированного двойного сле- пого плацебо-контролируемого исследования эф- фективности 7-дневного применения клодроната в суточной дозе 300 мг на фоне регидратации свиде- тельствовали о нормализации уровня кальция у 81% пациентов с опухолями различной локализации по сравнению с таковым у 21% больных при примене- нии плацебо (p = 0,0003) [91]. Наиболее часто для купирования ОАГК используют следующий режим введения клодроната: 300 мг 5 раз в сутки внутри- венно. Следует отметить, что эффект лечения связан с величиной суммарной дозы — однократное при- менение препарата в дозе 1500 мг внутривенно так же эффективно, как и предыдущий режим [24, 40, 74]. Некоторые центры используют и более низкие дозы, например 300 мг/сут в течение 2–3 дней или 600 мг/сут однократно. У большинства пациентов рецидив ГК после применения только внутривен- ных инфузий этого БФ возникает через месяц по- сле их завершения, что приводит к необходимости повторных инфузий препарата [3]. Эффективность памидроната (Аредия®, «No�ar-No�ar- tis Pharma ��») как средства для купирования ГК Pharma ��») как средства для купирования ГК��») как средства для купирования ГК») как средства для купирования ГК подтверждают многочисленные исследования. Так, однократное введение памидроната позволяет дос- тичь нормокальциемии у большинства пациентов [106]. При проведении исследования с эскалацией дозы (30, 45, 60 и 90 мг) памидронат вводили внут- ривенно в виде 24-часовой инфузии. Нормализация уровня кальция в течение 4–6 дней отмечена у 82,7% пациентов. 8 из 9 пациентов, у которых не была дос- тигнута нормокальциемия, принимали препарат в низких дозах (30 или 45 мг). Продолжительность ре- миссии составляла в среднем 1 мес и была дозозави- симой [105]. Аналогичные результаты с почти 90% эффективностью при использовании памидроната в дозе 90 мг однократно получены и в других иссле- дованиях [15, 73]. Доказано также, что однократная инфузия памидроната сравнима по эффективности с многократным введением препарата в течение су- ток [41]. Кроме того, эффективность и безопасность введения памидроната в течение 2 или 4 ч сравни- мы с таковыми при проведении 24-часовой инфу- зии [35, 36, 41]. При сравнении эффективности клодроната (в дозе 1500 мг внутривенно в течение 4 ч) и памидро- ната (90 мг внутривенно в течение 4 ч) в двойном слепом рандомизированном исследовании установ- лена идентичная активность обоих препаратов — нормокальциемия была достигнута у 80 и 100% па- циентов соответственно (различие статистически недостоверно), однако при использовании памидро- ната отмечали большую продолжительность эффек- та: 28 дней при применении клодроната — 14 дней (р = 0,01) [82]. Результаты вышеуказанного иссле- дования подтверждают изоэффективность клодро- ната по сравнению с памидронатом при условии применения его через более короткие промежут- ки времени. Ибандронат, БФ третьего поколения, также изу- чали как средство для купирования ОАГК. В рандо- мизированном исследовании (II фаза, 174 пациен- та) выявлено, что применение ибандроната в дозе от 0,6 до 2 мг позволяет достичь нормокальциемии у 44–67% пациентов [77]. В другом исследовании вве- дение ибандроната в дозе от 2 до 6 мг способство- вало нормализации уровня кальция у 55–77% из 147 пациентов, при этом продолжительность ответа не зависела от дозы вводимого препарата [86]. Эти два испытания с эскалацией дозы ибандроната под- тверждают его эффективность и удовлетворитель- ную переносимость. Исследования последних лет (III фаза) подтвердили эффективность и безопас- ность применения ибандроната у пациентов с мета- статическим поражением костей при раке молоч- ной железы, вводимого в дозе 6 мг в виде 1-часовой внутривенной инфузии с интервалом 3–4 нед [14]. В соответствии с международной программой (International Clinical De�elopment Programme) изу- чали эффективность еще одного препарата — золед- роната (Зомета®, «No�artis Pharma ��»), в тысячи раз потенциально более активного, чем этидронат и клодронат, в лечении злокачественной ГК [60]. При проведении I фазы исследования с эскалацией дозы золедроната у пациентов с ОАГК (коррегированный кальций в сыворотке крови превышал 2,75 ммоль/л) КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 224 О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 подтвердили безопасность и эффективность доз выше 0,2 мг/кг массы тела и выраженный клиниче- ский эффект при использовании доз, превышающих 2 мг [16]. Результаты двух двойных слепых плаце- бо-контролируемых исследований (287 пациентов) были посвящены сравнению эффективности 2 ре- жимов введения золедроната (4 и 8 мг внутривенно в течение 5 мин) и памидроната (90 мг внутривен- но в течение 2 ч). Изучали частоту полной норма- лизации уровня кальция в сыворотке крови на 10-е сутки, нормализацию уровня кальция к 4-м суткам, время до появления ответа и среднюю продолжи- тельность нормокальциемии. Эффективность зо- ледроната в дозе как 4, так и 8 мг превышала тако- вую памидроната по всем исследуемым параметрам. Нормализация уровня кальция в сыворотке крови на 10-е сутки при введении золедроната в дозе 4 мг от- мечена у 88,4% пациентов (р = 0,002), 8 мг — у 86,7% (р = 0,015), в то время как при введении памидро- ната — всего у 69,7%. Средняя продолжительность нормокальциемии при использовании золедроната почти в 2 раза превышала (32 и 43 сут) аналогичный показатель при применении памидроната (18 сут). При приеме золедроната также зафиксировано бо- лее выраженное снижение активности биохимиче- ских маркеров костной резорбции. Наиболее час- тыми побочными эффектами были лихорадка, ги- пофосфатемия и бессимптомная гипокальциемия, не требовавшие специальной коррекции. Наруше- ния функции почек отмечены только при исполь- зовании золедроната в дозе 8 мг, однако различия в клинической эффективности обоих режимов весь- ма незначительны. Пациентам, у которых отсутст- вовала реакция на начальную терапию или был ди- агностирован рецидив в течение 56 сут, назначали повторное лечение золедронатом (болюсно в дозе 8 мг). Более чем у половины (52%) этих пациентов полная нормализация уровня кальция сохранялась в среднем в течение 15 сут. По мнению авторов, зо- ледронат в дозе 4 мг является более эффективным, чем памидронат в стандартных дозах, и достаточно безопасным для лечения пацентов со злокачествен- ной ГК [59]. По данным J. Berenson и R. Hirschberg, более предпочтительным и безопасным является 15- минутное введение золедроната [10]. Терапию БФ следует проводить сразу же после выявления ГК, так как снижение уровня кальция начинается через 2–4 дня после начала терапии, достигая минимума через 4–7 дней. Нормокальци- емия отмечается через 4–7 дней у 60–90% пациен- тов, продолжительность ответа колеблется от 1 до 3 нед [22, 36, 40, 45, 47, 78, 86, 95]. При сравнении эффективности памидроната и золедроната (рандо- мизированное исследование) установлена статисти- чески достоверно высшая эффективность последне- го (уровень коррегированного кальция в сыворотке крови достигал к 10-м суткам 2,7 ммоль/л у 70 и 88% пациентов соответственно) [59, 90]. В экспериментальных работах выявлено: введе- ние БФ приводит к азотемии, что делает потенци- ально опасным их применение у больных с почеч- ной недостаточностью [22, 32]. В эксперименте так- же продемонстрировано кумулятивное поражение собирательных канальцев при многократных инъ- екциях золедроната [80, 81]. Описаны случаи, когда многократное применение БФ было причиной или усугубляло почечную недостаточность [62]. Несмот- ря на то что ГК часто является причиной почечной недостаточности, у пациентов с ОАГК эффектив- ное ее лечение способствует улучшению почечной функции [25, 34]. В соответствии с рекомендация- ми �merican Society of Clinical Oncology нет необхо- димости снижать дозу памидроната или золедрона- та при уровне креатинина в сыворотке крови ниже 265,2 мкмоль/л (3,0 мг/дл), однако следует помнить о недопустимости сокращения оговоренной продол- жительности инфузии [38]. Кальцитонин — полипептидный гормон, секре- тируемый клетками щитовидной и паращитовид- ной желез, являющийся антагонистом физиологи- ческих эффектов паратгормона на уровне костной и почечной резорбции кальция. Однако точно не установлено, играет ли он важную роль в кальци- евом гомеостазе. Тем не менее, кальцитонин бы- стро ингибирует резорбцию кальция из костной ткани и снижает реабсорбцию кальция почками — эффект наступает быстрее, чем при использовании других препаратов, — в течение 12–24 ч, однако ре- дукция кальция небольшая и преходящая, состав- ляет в среднем 1 мг/дл, или 0,25 ммоль/л [13, 114]. Под действием гормона развиваются гипокальци- емия и гиперфосфатемия [18]. Более активным и с более длительным периодом действия, чем челове- ческий, является кальцитонин лосося [114]. К со- жалению, достаточно часто на кальцитонин разви- вается аллергическая реакция. Кроме того, при по- вторном применении, как правило, эффективность снижается даже при использовании доз, превышаю- щих рекомендуемые. У пациентов, чувствительных к кальцитонину, дополнительное использование БФ позволяет ускорить достижение нормокальциемии и увеличить продолжительность эффекта [85, 105]. Отсутствие миелотоксического действия позволяет использовать кальцитонин у больных с тромбоци- топенией. По данным литературы, ГК при злокаче- ственных новообразованиях или первичном гипер- паратиреозе временно купируется кальцитонином у 75–90% больных [96, 101, 108]. Митрамицин — противоопухолевый антибио- тик — ингибитор синтеза РНК остеокластов, тор- мозящий резорбцию кости остеокластами в дозах, значительно более низких, чем цитоцидные. При изучении действия митрамицина на костную кине- тику выявлено преимущественное влияние препа- рата на процессы костной резорбции и слабое влия- ние на костеобразование [46]. Торможение резорб- ции кости начинается через 6–12 ч после введения КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 225О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 препарата и длится 3–7 дней. Клинически дейст- вие митрамицина характеризуется снижением уров- ня кальция и фосфора в крови и наличием кальция и гидроксипролина в моче [49, 75, 79]. Обычно при ГК после инъекции препарата в дозе 25–30 мкг/кг массы тела уровень кальция стабилизируется че- рез 12 ч и затем снижается, достигая минимально- го значения через 48 ч [75, 79]. Многократное вве- дение митрамицина позволяет купировать ГК в те- чение нескольких недель, однако без адекватного лечения по поводу основного заболевания возни- кает рецидив ГК [49]. Как правило, однократное введение митрамицина в дозе 20–25 мкг/кг хоро- шо переносится, однако длительное использование препарата обусловливает коагулопатии, нефроток- сичность, значительные биохимические наруше- ния [1, 2, 5, 9, 30, 49, 61, 83]. Быстрое внутривенное введение обычно сопровождается тошнотой и рво- той [49]. До появления БФ митрамицин длитель- ное время считался основным средством для лече- ния больных с ГК [79]. Галлия нитрат исследовали как цитостатический агент, при этом случайно был обнаружен его гипо- кальциемический эффект, превышающий таковой этидроната [110]. Галлия нитрат влияет на АТФ-за- висимый протонный насос мембран остеокластов. Это ослабляет окисление и растворение остеокла- стами подлежащего костного матрикса [111]. Пре- пятствием для его использования, включая про- лонгированную 5-дневную инфузию (200 мг/м2 площади тела в сутки) [55, 87], является его нефро- токсичность, потенцируемая другими нефроток- сичными препаратами, например аминогликозида- ми и амфотерицином В [110]. Галлия нитрат также можно использовать в виде ежедневных подкожных инъекций для предотвращения резорбции и сохра- нения костной массы у пациентов со множествен- ной миеломой [112]. Глюкокортикоиды эффективны в качестве гипо- кальциемического агента в первую очередь при сте- роидчувствительных опухолях (лимфома, миелома, в меньшей степени — рак молочной железы) и у па- циентов с повышенным синтезом или поступлени- ем витамина D (саркоидоз, гипервитаминоз D) [13, 65, 84, 102, 113]. Глюкокортикоиды повышают экс- крецию кальция почками и ингибируют опосредо- ванную витамином D абсорбцию кальция в ЖКТ [53, 103]. Кроме того, одним из механизмов действия глюкокортикоидов может быть блокирование сти- мулирующего эффекта ИЛ-1 и ИЛ-6 на остеокла- сты [99]. К недостаткам терапии относится то, что ответ обычно развивается медленно — снижение концентрации кальция в сыворотке крови отме- чается через 1–2 нед от начала терапии. Возможно пероральное использование гидрокортизона (100– 300 мг/сут) или других глюкокортикоидов в эквива- лентных дозах, однако побочные эффекты в случае длительной терапии ограничивают их использова- ние даже у пациентов с удовлетворительным отве- том на терапию. Неорганические фосфаты являются минималь- но эффективным средством для длительного перо- рального применения при слабой и умеренной ГК. Введение неорганических фосфатов (пероральное или через назогастральный зонд в виде нейтраль- ного фосфата [54]) обеспечивает снижение уровня кальция в крови, уменьшение выделения кальция с мочой [34] и депонирование его в мягких тканях [29]. Их использование ограничивается индивиду- альной непереносимостью и токсичностью — от 25 до 50% пациентов не переносят фосфаты, прини- маемые перорально [34, 44, 87]. Более того, необ- ходимо помнить, что противопоказанием к приме- нению фосфатов является нормо- и гиперфосфате- мия, а также почечная недостаточность. Ингибиторы синтеза простагландинов такие, как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), также характеризуются умеренной актив- ностью в отношении ОАГК. У пациентов, у которых другая терапия оказалась неэффективна, возможно применение аспирина (концентрация салицилата в сыворотке должна составлять 20–30 мг/дл) или ин- дометацина в дозе 25 мг каждые 6 ч [18, 26, 93]. Цитостатическая терапия. При внутривенном введении цисплатина в дозе 100 мг/м2 снижение уровня кальция сохраняется в среднем на протяже- нии 34 дней. Гипокальциемический эффект не кор- релировал с уменьшением размеров опухоли. В то же время при химиочувствительных опухолях эффект терапии коррелирует с нормализацией концентра- ции кальция в сыворотке крови [51]. При неэффективности терапевтических мер можно проводить перитонеальный диализ или ге- модиализ. Кроме того, у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью, или сер- дечной недостаточностью невозможно проведение активной гидратации, и в этом случае диализ так- же является методом выбора [21, 50]. Его проведе- ние позволяет быстро снизить уровень кальция, однако диализ относится к числу редко использу- емых при лечении ГК методов. В настоящее время нет четких рекомендаций относительно уровня гло- мерулярной фильтрации, при котором необходимо проводить диализ для коррекции ГК, однако боль- шинство авторов считает показанием уровень око- ло 10–20 мл/мин либо наличие сопутствующей тя- желой сердечной недостаточности. Новые направления в лечении ГК. Система лиган- дов, активирующих рецепторы ядерного факто- ра κB (receptor acti�ator of nuclear factor κB ligand — R�NKL), является молекулярным путем, приводя- щим к увеличению численности и дифференцировке остеокластов, что в свою очередь лежит в основе ре- зорбции костей при ОАГК. Вещества, нарушаю- щие работу этой системы, такие, как рекомби- нантный остеопротегерин (рецептор-ловушка для R�NKL) или моноклональные антитела непосред- КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 226 О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 ственно к R�NKL в настоящее время рассматрива- ются как новые терапевтические средства для лече- ния при ОАГК, так же, как антитела, нейтрализую- щие PTHrP. Результаты экспериментальных работ, а также небольших клинических исследований эф- фективности этих препаратов у женщин с остео- порозом подтверждают существенное уменьшение резорбции костей [7, 8, 92]. Насколько эти препа- раты окажутся эффективными и безопасными при лечении больных со злокачественной ГК, будут ли они эффективнее БФ, — в настоящее время неиз- вестно. Опыт применения золедроната у больных с ОАГК. Клинически значимая ГК (3–3,25 ммоль/л, что со- ответствует II–III стадии ГК по шкале NCI CTC) отмечена у 3 больных раком молочной железы. У 1 больной выявлено раннее — через 14 мес по- сле хирургического лечения — продолжение болез- ни с множественным метастатическим поражением костей и легких. У 2 пациенток впервые установле- на IV стадия рака молочной железы: у 1 — с множе- ственным метастатическим поражением костей и множественными метастазами в костях и у 1 — с отеч- но-инфильтративной формой рака молочной желе- зы и множественными метастазами в костях. При первичном обращении у всех больных выявлены нейромышечные симптомы (головная боль, умень- шение силы мышц, выраженная слабость, значи- тельная утомляемость, заторможенность, частич- ная дезориентация, у 1 больной — нарушение речи), гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, ухудшение аппетита, запоры), симптомы со сторо- ны мочевыделительной системы (уменьшение по- требления жидкости, полиурия и вследствие этого — дегидратация; в 1 случае — умеренная (I стадия NCI CTC) гиперкалиемия и повышение уровня креати- нина). Кроме ГК, у всех больных выявлено повы- шение уровня щелочной фосфатазы >1000 IU. Ста- тус по шкале ECO� оценен в 2 балла. У всех больных на фоне дезинтоксикационной терапии и цикловой полихимиотерапии применя- ли золедронат в разовой дозе 4 мг (препарат Зоме- та®, «No�artis Pharma ��») с повторными введения-No�artis Pharma ��») с повторными введения- Pharma ��») с повторными введения-Pharma ��») с повторными введения- ��») с повторными введения-��») с повторными введения-») с повторными введения- ми 1 раз в 28 дней. Полихимиотерапию проводили по схемам F�C (в 2 случаях) и T�C (в 1 случае). Зо- ледронат ввели пациенткам 4–6 раз. При мониторинге уровня кальция установле- ны следующие закономерности: снижение уровня кальция регистрировали со 2–3-х суток после на- чала лечения золедронатом. К 7–10-м суткам после введения уровень кальция нормализовался у всех больных, а после 22-х — появилась тенденция к его повышению у 1 пациентки (исходный высокий уро- вень не был достигнут), у 2 больных концентрация кальция в сыворотке крови оставалась стабильной в пределах нормы. Повторное введение золедроната способствовало нормализации уровня кальция сы- воротки крови у той из пациенток, для которой пер- вое введение обеспечило лишь временный эффект; дальнейшее лечение дало возможность поддержи- вать уровень кальция на нормальном уровне на про- тяжении всего периода наблюдения у всех больных. Обратное развитие клинической симптоматики ко- реллировало с уровнем кальция: улучшение само- чувствия и состояния отмечено с некоторым запо- зданием — на 4–5-е сутки после введения золедро- ната, практическая нормализация к 14–15-му дню после введения. Уровень щелочной фосфатазы сы- воротки крови также начал снижаться начиная с 7–15-х суток после начала лечения, и у 1 пациент- ки достиг нормы; у 2 больных — снизился и стаби- лизировался в пределах 500–600 IU на протяжении всего периода лечения золедронатом. Следует отметить, что кроме симптомокомплек- са ОАГК, все больные отмечали болевой синдром различной степени выраженности, связанный с ме- тастатическим поражением костей. Все пациент- ки до начала лечения нуждались в обезболивании: 1 — НПВП (диклофенак в максимальной суточной дозе 150 мг/сут), 2 — синтетическими наркотически- ми анальгетиками (трамадол) в сочетании с НПВП. Уменьшение выраженности боли отмечено вслед- ствие проводимого лечения золедронатом через 7– 15 дней после первого введения; эффект усиливался и поддерживался на протяжении всего периода на- блюдения за больными. Необходимость в наркоти- ческих анальгетиках исчезла после первого введе- ния, последующие привели к значительному сниже- нию дозы НПВП. После 4-го введения золедроната у 2 больных сохранилась потребность в однократ- ном (на ночь) приеме 25 мг диклофенака. Перед на- чалом второго курса лечения статус по шкале ECO� оценен в 1 балл и оставался стабильным на протя- жении всего периода лечения золедронатом. Период наблюдения больных составил 12 мес. У всех пациенток прогноз был неблагоприятным. У 1 больной достигнута стабилизация процесса и после 6 курсов полихимиотерапии на фоне золе- дроната назначена поддерживающая гормональная терапия летрозолом. В настоящее время пациентка жива, ее состояние стабильно. У 2 пациенток после 4–6 курсов лечения отмечено прогрессирование за- болевания со стороны висцеральных метастатиче- ских очагов. За время наблюдения уровень кальция сыворотки крови оставался стабильным, повторные эпизоды ГК не регистрировали. Таким образом, использование золедроната для лечения при ГК у больных метастазирующим раком молочной железы с наличием неблагоприятных про- гностических признаков в комплексе с дезинтокси- кационной терапией и полихимиотерапией позво- лило нормализовать уровень кальция сыворотки крови, улучшить состояние и самочувствие паци- енток, значительно снизить суточную дозу НПВП и отменить прием наркотических анальгетиков. КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 227О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 вывоДы 1. В настоящее время не существует единого руко- водства для лечения больных с ОАГК. Как правило, основными методами лечения умеренной и тяжелой ГК (уровень коррегированного кальция в сыворот- ке крови выше 3 ммоль/л) считаются регидратация (200–500 мл/ч изотонического раствора в зависи- мости от состояния сердечно-сосудистой и мочевы- делительной системы), агрессивный кальцийурез с использованием петлевых диуретиков при достиже- нии нормоволемии и внутривенное введение инги- биторов костной резорбции — БФ (клодронат в дозе 1500 мг в течение 2 ч, памидронат в дозе 60–90 мг — 2 ч, золедронат в дозе 4 мг — 15 мин) [25]. 2. Оптимальный режим и схемы применения различных БФ в сочетании с различными видами противоопухолевой терапии требуют дальнейше- го изучения. литература 1. Ahr DJ, Scialla SJ, Kimball DB. �cquired platelet dysfunc- tion following mithramycin therapy. Cancer 1978; 41: 448–54. 2. Ashby MA, Lazarchick J. �cquired dysfibrinogenemia secon- dary to mithramycin toxicity. �m J Med Sciences 1986; 292: 53–5. 3. Atula ST, Tahtela RK, Nevalainen JI, Pylkkanen LH. Clodronate as a single-dose intra�enous infusion effecti�ely pro�ides short-term cor- rection of malignant hypercalcemia. �cta Oncol 2003; 42: 735–40 4. Bajorunas DR. Clinical manifestations of cancer-related hy- percalcemia. Semin Oncol 1990; 17 (suppl 5): 16–25. 5. Bashir Y, Tomson CR. Cardiac arrest associated with hy- pokalaemia in a patient recei�ing mithramycin. Postgrad Med J 1988; 64: 228–9. 6. Beers MH, Berkow R, eds.: The Merck Manual of Diag- nosis and Therapy. 17th ed., Whitehouse Station, NJ: Merck Re- search Laboratories, 1999. 432 p. 7. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, et al. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001; 16: 348–60. 8. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS. � single-dose pla- cebo-controlled trial of �M� 162, a fully human monoclonal an- tibody to R�NKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004; 19: 1059–66. 9. Benedetti RG, Heilman KJ, Gabow PA. Nephrotoxicity following single dose mithramycin therapy. �m J Nephrol 1983; 3: 277–8. 10. Berenson J, Hirschberg R. Safety and con�enience of a 15-minu- te infusion of zoledronic acid. The Oncologist 2004; 9: 319–29. 11. Berenson JR, Rosen L, Vescio R, et al. Pharmacokinetics of pamidronate disodium in patients with cancer with normal or im- paired renal function. J Clin Pharmacol 1997; 37: 285–90. 12. Bilezikian JP. Management of acute hypercalcemia. N Engl J Med 1992; 326: 1196–203. 13. Binstock ML, Mundy GR. Effect of calcitonin and gluco- corticoids in combination on the hypercalcemia of malignancy. �nn Intern Med 1980; 93: 269–72. 14. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR, et al. MF 4265 Study �roup. Intra�enous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. �nn Oncol 2003; 14: 1399–405. 15. Body JJ, Dumon JC. Treatment of tumor-induced hypercal- caemia with the bisphosphonate pamidronate: dose-response relation- ship and influence of the tumour type. �nn Oncol 1994; 5: 359–63 16. Body JJ, Lortholary A, Romieu G, et al. � dose-finding study of zoledronate in hypercalcemic cancer patients. J Bone Min- er Res 1999; 14: 1557–61. 17. Bonjour JP, Philippe J, Guelpa G, et al. Bone and renal com- ponents in hypercalcemia of malignancy and response to a single infusion of clodronate. Bone 1988; 9: 123–30. 18. Brenner DE, Harvey HA, Lipton A, Demers L. � study of pros- taglandin E2, parathormone, and response to indomethacin in patients with hypercalcemia of malignancy. Cancer 1982; 49: 556–61. 19. Broadus AE, Mangin M, Ikeda KL, et al. Humoral hyper- calcemia of cancer: identification of a no�el parathyroid hormone- like peptide. N Engl J Med 1988; 319: 556–63. 20. Calafato A, Jessup AL. Body fluid composition, alteration in hypercalcemia. In: McNally JC, Somer�ille ET, Miaskowski C, eds: �uidelines for Oncology Nursing Practice. Philaelphia: WB Saunders Company, 2nd Edition, 1991: 397–401. 21. Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. Role of dialysis in the treatment of se�ere hypercalcemia: report of two cases success- fully treated with hemodialysis and re�iew of the literature. Clin Nephrol 1979; 12: 285–90. 22. Cheer SM, Noble S. Zoledronic acid. Drugs 2001; 61: 799– 805. 23. Clines GA, Guise TA. Hypercalcemia in hematologic malig- nancies and in solid tumors associated with extensi�e localized bone destruction. In: Fa�us MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 5th ed. Washington DC: �meri- can Society for Bone and Mineral Research, 2003: 251–6. 24. Coleman RE. Management of bone metastases. The On- cologist 2000; 5: 463–70. 25. Coleman RE. Bisphosphonates: Clinical Experience. The Oncologist 2004; 9: 14–27. 26. Coombes RC, Neville AM, Bondy PK. Failure of indometha- cin to reduce hydroxyproline excretion or hypercalcemia in patients with breast cancer. Prostaglandins 1976; 12: 1027–35. 27. Coward DD. Hypercalcemia knowledge assessment in pa- tients at risk of de�eloping cancer-induced hypercalcemia. Oncol Nurs For 1988; 15: 471–6. 28. Dodwell DJ. Malignant bone resorption: cellular and bio- chemical mechanisms. �nn Oncol 1992; 3: 257–67. 29. Eisenberg E. Effect of intra�enous phosphate on serum strontium and calcium. N Engl J Med 1970; 282: 889–92. 30. Fillastre JP, Maitrot J, Canonne MA. Renal function and alterations in plasma electrolyte le�els in normocalcaemic and hy- percalaemic patients with malignant diseases, gi�en an intra�enous infusion of mithramycin. Chemotherapy 1974; 20: 280–95. 31. Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 1991; 42: 919–44. 32. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. En- docr Re� 1998; 19: 80–100. 33. Flora L, Hassing GS, Cloyd GG. The long-term skeletal effects of EHDP in dogs. Metabol Bone Dis Rel Res 1981; 3: 289–300. 34. Goldsmith RS, Ingbar SH. Inorganic phosphate treatment of hypercalcemia of di�erse etiologies. N Engl J Med 1966; 274: 1–7. 35. Gucalp R, Ritch P, Wiernik PH, et al. Comparati�e study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol 1992; 10: 134–42. 36. Gucalp R, Theriault R, Gill I, et al. Treatment of cancer- associated hypercalcaemia. Double-blind comparison of rapid and slow intra�enous infusion regimens of pamidronate disodium and saline alone. �rch Intern Med 1994; 154: 1935–44. 37. Guise TA, Yin JJ, Taylor SD, et al. E�idence for a causal role of parathyroid hormone-related protein in the pathogenesis of human breast cancer-mediated osteolysis. J Clin In�est 1996; 98: 1544–49. 38. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. �merican So- ciety of Clinical Oncology. �merican Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 4042–57. 39. Horiuchi N, Caufield MP, Fisher JE, et al. Similarity of synthetic peptide from human tumor to parathyroid hormone in �i�o and in �itro. Science 1987; 248: 1566–8. КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 228 О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 40. Hortobagyi GN, Piccart-Gebhart MJ. Current management of ad�anced breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23: 1–5. 41. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. Efficacy of pami- dronate in reducing skeletal complications in patients with breast can- cer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996; 335: 1785–91. 42. Horwitz MJ, Stewart AF. Humoral hypercalcemia of ma- lignancy. In: Fa�us MF, ed. Primer on the metabolic bone dis- eases and disorders of mineral metabolism. 5th ed. Washington DC: �merican Society for Bone and Mineral Research, 2003: 246–50. 43. Horwitz MJ, Tedesco MB, Sereika SM, et al. Direct com- parison of sustained infusion of human parathyroid hormone-re- lated protein-(1-36) [hPTHrP-(1-36)] �ersus hPTH-(1-34) on se- rum calcium, plasma 1,25-dihydroxy�itamin D concentrations, and fractional calcium excretion in healthy human �olunteers. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1603–9. 44. Ignoffo RJ, Tseng A. Focus on pamidronate: a biphospho- nate compound for the treatment of hypercalcemia of malignan- cy. Hospital Formulary 1991; 26: 774–86. 45. Jacobs TP, Siris ES, Bilezikian JP, et al. Hypercalcemia of malignancy: treatment with intra�enous dichloromethylene di- phosphonate. �nn Intern Med 1981; 94: 312–6. 46. John R, Oleesky D, Issa B, et al. Pseudohypercalcaemia in two patients with IgM paraproteinaemia. �nn Clin Biochem 1997; 34: 694–6. 47. Jung A. Comparison of two parenteral diphosphonates in hypercalcemia of malignancy. �m J Med 1982; 72: 221–6. 48. Kakonen SM, Selander KS, Chirgwin JM, et al. Transforming growth factor-beta stimulates parathyroid hormone-related protein and osteolytic metastases �ia Smad and mitogen-acti�ated protein kinase signaling pathways. J Biol Chem 2002; 277: 24571–8. 49. Kiang DT, Lokcn MK, Kennedy BJ. Mechanism of the hypocalcemic effect of mithramycin. J Clin Endocrinol Metab 1979; 48: 341–4. 50. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al. Calcium-free hemodialysis for the management of hypercalcemia. Nephron 1996; 72: 424–8. 51. Lad TE, Mishoulam HM, Shevrin DH, et al. Treatment of cancer-associated hypercalcemia with cisplatin. �rch Intern Med 1987; 147: 329–32. 52. Ladenson JH, Lewis JW, McDonald JM, et al. Relation- ship of free and total calcium in hypercalcemic conditions. J Clin Endocrinol Metab 1978; 48: 393–7. 53. Lazor MZ, Rosenberg LE. Mechanism of adrenal-steroid re�ersal of hypercalcemia in multiple myeloma. N Engl J Med 1964; 270: 749–55. 54. Lentz RD, Brown DM, Kjellstrand CM. Treatment of se�ere hypophosphatemia. �nn Intern Med 1978; 89: 941–4. 55. Leyland-Jones B. Treatment of cancer-related hypercalcemia: the role of gallium nitrate. Semin Oncol 2003; 30 (suppl 5): 13–9. 56. List A. Malignant hypercalcemia: the choice of therapy. �rch Intern Med 1991; 151: 437–8. 57. Machado CE, Flombaum CD. Safety of pamidronate in patients with renal failure and hypercalcemia. Clin Nephrol 1996; 45: 175–9. 58. Mahon SM. Signs and symptoms associated with malignan- cy-induced hypercalcemia. Cancer Nurs 1989; 12: 153–60. 59. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is su- perior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of ma- lignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001; 19: 558–67. 60. Major PP, Coleman RE. Zoledronic acid in the treatment of hypercalcemia of malignancy: results of the international clinical de�elopment program. Semin Oncol 2001; 28 (suppl 6): 17–24. 61. Margileth DA, Smith FE, Lane M. Sudden arterial occlusion associated with mithramycin therapy. Cancer 1973; 31: 708–12. 62. Markowitz GS, Fine PL, Stack JI, et al. Toxic acute tubu- lar necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). Kid- ney Int 2003; 64: 281–9. 63. McCloskey EV, Dunn JA, Kanis JA, et al. Long-term fol- low-up of a prospecti�e, double-blind, placebo-controlled ran- domized trial of clodronate in multiple myeloma. Br J Haematol 2001; 113: 1035–43. 64. McCloskey EV, Yates AJ, Beneton MN, et al. Comparati�e effects of intra�enous diphosphonates on calcium and skeletal me- tabolism in man. Bone 1987; 8 (suppl 1): S35–S41. 65. Mundy GR, Rick ME, Turcotte R. Pathogenesis of hypercal- cemia in lymphosarcoma cell leukemia. �m J Med 1978; 65: 600–6. 66. Mundy GR. Pathophysiology of cancer-associated hyper- calcemia. Semin Oncol 1990; 17 (suppl 5): 10–5. 67. Mundy GR, Luben RA, Raisz LG. Bone-resorbing acti�ity in su- pernatants from lymphoid lines. N Engl J Med 1974; 290: 867–71. 68. Mundy GR, Raisz LG, Cooper RA. E�idence for the secre- tion of an osteoclast-stimulating factor in myeloma. New Engl J Med 1974; 291: 1041–6. 69. Mundy GR, Raisz LG. Big and little forms of osteoclast ac- ti�ating factor. J Clin In�est 1977; 60: 122–8. 70. Myers WPL, Bookman R. Studies on the pathogenesis of cancer hypercalcemia. Trans �m Clin Climatol �ssoc 1976; 88: 177–90. 71. Nakayama K, Fukumoto S, Takeda S. Differences in bone and �itamin D metabolism between primary hyperparathyroidism and malignancy-associated hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 607–11. 72. Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hypercalcemia and ec- topic secretion of parathyroid hormone by an o�arian carcinoma with rearrangement of the gene for parathyroid hormone. N Engl J Med 1990; 323: 1324–8. 73. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ. Single-dose intra- �enous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalce- mia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. �m J Med 1993; 95: 297–304. 74. O’Rourke NP, McCloskey EV, Vasikaran S, Eyres K. Effec- ti�e treatment of malignant hypercalcaemia with a single intra�e- nous infusion of clodronate. Br J Cancer 1993; 67: 560–3 75. Parsons DM, Baum M, Self M. Effect of mithramycin on calcium and hydroxyproline metabolism in patients with malig- nant disease. Br Med J 1967; 1: 474–7. 76. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metasta- ses from breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 59–65. 77. Pecherstorfer M, Herrmann Z, Body JJ, Manegold C. Ran- domized phase II trial comparing different doses of the bisphos- phonate ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malig- nancy. J Clin Oncol 1996; 14: 268–76. 78. Pecherstorfer M, Steinhauer EU, Rizzoli R, et al. Effica- cy and safety of ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a randomized multicentric comparison to pamidro- nate. Support Care Cancer 2003; 11: 539–47. 79. Perlia CP, Gubisch NJ, Wolter J, et al. Mithramycin treat- ment of hypercalcemia. Cancer 1970; 25: 389–94. 80. Pfister T, Atzpodien E, Bauss F. The renal effects of mini- mally nephrotoxic doses of ibandronate and zoledronate following single and intermittent intra�enous administration in rats. Toxicolo- gy 2003; 191: 159–67. 81. Pfister T. Comparati�e renal effects of two intra�enously ad- ministered bisphosphonates. Toxicology 2004; 196: 169–170. 82. Purohit OP, Radstone CR, Anthony C, et al. � randomised double-blind comparison of intra�enous pamidronate and clo- dronate in the hypercalcaemia of malignancy. Br J Cancer 1995; 72: 1289–93. 83. Purpora D, Ahern MJ, Silverman N. Toxic epidermal necrolysis after mithramycin. N Engl J Med 1978; 299: 1412. 84. Ralston SH, Gallagher SJ, Patel U, et al. Cancer-associa- ted hypercalcemia: morbidity and mortality: clinical experience in 126 treated patients. �nn Intern Med 1990; 112: 499–504. 85. Ralston SH, Gallacher SJ, Dryburgh FJ. Treatment of se- �ere hypercalcaemia with mithramycin and aminohydroxypropy- lidene bisphosphonate. Lancet 1988; 2: 277. КОРПОРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 229О Н К О Л О Г И Я • Т. 7 • № 3 • 2 0 0 5 86. Ralston SH, Thiebaud D, Herrmann Z. Dose-response study of ibandronate in the treatment of cancer-associated hypercalcae- mia. Br J Cancer 1997; 75: 295–300. 87. Ritch PS. Treatment of cancer-related hypercalcemia. Semin Oncol 1990; 17 (suppl 5): 26–33. 88. Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 2004; 350: 1655–64. 89. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with ad�anced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparati�e trial. Cancer 2003; 98: 1735–44. 90. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid �er- sus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparati�e trial. Cancer J 2001; 7: 377–87. 91. Rotstein S, Glas U, Eriksson M, Pfeiffer P. Intra�enous clo- dronate for the treatment of hypercalcaemia in breast cancer pa- tients with bone metastases — a prospecti�e, randomised placebo- controlled multicentre study. Eur J Cancer 1992; 28A: 890–3. 92. Sato K, Onuma E, Yocum RC, Ogata E. Treatment of ma- lignancy-associated hypercalcemia and cachexia with humanized anti-parathyroid hormone-related protein antibody. Semin Oncol 2003; 30 (suppl 16): 167–73. 93. Seyberth HW, Segre GV, Morgan JL, Hamet P. Prostaglan- dins as mediators of hypercalcemia associated with certain types of cancer. N Engl J Med 1975; 293: 1278–83. 94. Seymour JF, Gagel RF, Hagemeister FB, et al. Calcitri- ol production in hypercalcemic and normocalcemic patients with non-Hodgkin lymphoma. �nn Intern Med 1994; 121: 633–40. 95. Shah S, Hardy J, Rees E. Is there a dose-response relation- ship for clodronate in the treatment of tumor-induced hypercalce- mia? Br J Cancer 2002; 86: 1235–7. 96. Sjoberg HE, Hjern B. �cute treatment with calcitonin in primary hyperparathyroidism and se�ere hypercalcemia of other origin. �cta Chir Scand 1975; 141: 90–5. 97. Stewart AF, Vignery A, Silvergate A, Broadus AE. Quanti- tati�e bone histomorphometry in humoral hypercalcemia of malig- nancy: uncoupling of bone cell acti�ity. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 219–27. 98. Stoltz ML, Nolph KD, Maher JF. Factors affecting calci- um remo�al with calcium-free peritoneal dialysis. �nn Intern Med 1971; 78: 389–98. 99. Strumpf M, Kowalski MA, Mundy GR. Effects of glucocorticoids on osteoclast-acti�ating factor. J Lab Clin Med 1978; 92: 772–8. 100. Suki WN, Yium JJ, Von Minden M. �cute treatment of hy- percalcemia with furosemide. N Engl J Med 1970; 283: 836–40. 101. Suva LJ, Winslow GA, Wettenhall RE. � parathyroid hor- mone-related protein implicated in malignant hypercalcemia: clon- ing and expression. Science 1987; 237: 893–6. 102. Tashjian AH, Voelkel EF, Levine L. Effects of hydrocorti- sone on the hypercalcemia and plasma le�els of 13,14-dihydro-15- keto-prostaglandin E2 in mice bearing the HSDM1 fibrosarcoma. Biochem Biophys Res Commun 1977; 74: 199–207. 103. Thalassinos NC, Joplin GF. Failure of corticosteroid ther- apy to correct the hypercalcemia of malignant disease. Lancet 1970; 2: 537–9. 104. Theriault RL. Hypercalcemia of malignancy: pathophysio- logy and implications for treatment. Oncology (Huntingt) 1993; 7 (1): 47–50. 105. Thiebaud D, Jaeger P, Jacquet AF, Burckhardt P. Dose-re- sponse in the treatment of hypercalcemia of malignancy by a single in- fusion of the bisphosphonate �HPrBP. J Clin Oncol 1988; 6: 762–8. 106. Tiebaud D, Jaeger P, Jacquet AF, Burckhardt P. � single- day treatment of tumor-induced hypercalcemia by intra�enous ami- no-hydroxypropylidene bisphosphonate. J Bone Miner Res 1986; 1: 555–62. 107. Uy HL, Mundy GR, Boyce BF, et al. Tumor necrosis fac- tor enhances parathyroid hormone-related protein-induced hy- percalcemia and bone resorption without inhibiting bone forma- tion in �i�o. Cancer Res. 1997; 57: 3194–9. 108. Vaughn CB, Vadkevicms VK. The effects of calcitonin in hyper- calcemia in patients with malignancy. Cancer 1974; 34: 1268–71. 109. Walser M. Calcium clearance as a function of sodium clearance in the dog. �mer J Physiol 1961; 200: 1099–104. 110. Warrell RP Jr, Murphy WK, Schulman P. � randomized double-blind study of gallium nitrate compared with etidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol 1991; 9: 1467–75. 111. Warrell RP Jr. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg S�, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, Pa: Lippincott-Ra�en Publishers, 5th ed., 1997: 2486–93. 112. Warrell RP, Lovett D, Dilmanian FA. Low-dose gallium nitrate for pre�ention of osteolysis in myeloma: results of a pilot randomized study. J Clin Oncol 1993; 11: 2443–50. 113. Watson L, Moxham J, Fraser P. Hydrocortisone suppres- sion test and discriminant analysis in differential diagnosis of hy- percalcaemia. Lancet 1980; 1: 1320–5. 114. Wisneski LA, Croom WP, Silva OL, Becker KL. Salmon cal- citonin in hypercalcemia. Clin Pharmacol Ther 1978; 24: 219–22. 115. Yoneda T, Mundy GR. Monocytes regulate osteoclast-ac- ti�ating factor production by releasing prostaglandins. J Exp Med 1979; 150: 338–50. malignant HYPERCalCEmia: PatHOgEnESiS and tREatmEnt PRinCiPlES (litERatuRE REviEw and Own FindingS) O.S. Bondaruk, O.V. Ponomareva Summary. The paper reviews scientific publications dealing with the problem of malignant hypercalcemia (HC) and pr- esents own findings with regard to using Zoledronate in the treatment of metastatic breast cancer featuring HC. HC is one of the most frequent life-threatening metabolic disord- ers associated with tumor process; it occurs in 10 to 30 pe- rcent of cases. Most frequently, HC occurs in such solid tu- mors as pulmonary adenocarcinoma and breast cancer as well as some hematological disorders, including myeloma. Early diagnostics with further hydratation and prescripti- on of drugs decreasing the calcium level in the serum may help attain a clinical improvement within few days; howe- ver, a timely diagnosis may be complicated due to indisti- nct symptoms and various types of concomitant pathology. It should be emphasized that early diagnosis and undela- yed treatment not only safe the patient’s life but, if comb- ined with appropriate primary and supportive treatment, also improve its quality. The paper presents various appro- aches to HC treatment. A special emphasis is made on bis- phosphonates as best studied, safe, and efficient drugs used to treat tumor-associated HC. Key Words: tumor-associated hypercalcemia, pathogenesis, diagnostics, treatment principles, bisphosphonates. Адрес для переписки: Бондарук О.С. 03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43 Институт онкологии АМНУ E-mail: de�il�istc.kie�.uade�il�istc.kie�.ua
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-24465
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	1562-1774,0204-3564
language	Russian
last_indexed	2025-12-01T16:03:12Z
publishDate	2005
publisher	Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
record_format	dspace
spelling	Пономарева, О.В. Бондарук, О.С. 2011-07-14T11:06:19Z 2011-07-14T11:06:19Z 2005 Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований) / О.С. Бондарук, О.В. Пономарева // Онкологія. — 2005. — Т. 7, № 3. — С. 219-229. — Бібліогр.: 32 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/24465 Резюме. Приведен аналитический обзор научных публикаций, касающихся проблемы злокачественной гиперкальциемии (ГК), и собственные результаты использования золедроната (Зомета®, «Novartis Pharma AG») у больных метастатическим раком молочной железы с ГК. ГК — одно из наиболее часто отмечаемых угрожающих жизни метаболических расстройств, ассоциированных с опухолевым процессом, у 10–30% пациентов. Наиболее часто сопровождаются ГК такие солидные опухоли, как аденокарцинома легкого и молочной железы, а также некоторые гематологические заболевания, в частности миеломная болезнь. Ранняя диагностика с последующей гидратацией и назначением препаратов, снижающих уровень кальция в сыворотке крови, может способствовать клиническому улучшению в течение нескольких дней, однако своевременность установления диагноза может затрудняться нечеткостью симптомов и имеющейся сопутствующей патологией. Следует подчеркнуть, что установление диагноза и своевременное начало лечения не только спасают жизнь, но при условии соответствующего первичного и поддерживающего лечения способствуют улучшению качества жизни пациентов. В публикации представлены различные методы лечения пациентов с ГК. Особое внимание уделено бисфосфонатам как наиболее изученным, безопасным и эффективным препаратам для лечения пациентов с ГК, ассоциированной с опухолевым процессом. Ключевые слова: опухольассоциированная гиперкальциемия, механизмы развития, диагностика, принципы лечения, бисфосфонаты. Summary. The paper reviews scientific publications dealing with the problem of malignant hypercalcemia (HC) and presents own findings with regard to using Zoledronate in the treatment of metastatic breast cancer featuring HC. HC is one of the most frequent life-threatening metabolic disorders associated with tumor process; it occurs in 10 to 30 percent of cases. Most frequently, HC occurs in such solid tumors as pulmonary adenocarcinoma and breast cancer as well as some hematological disorders, including myeloma. Early diagnostics with further hydratation and prescription of drugs decreasing the calcium level in the serum may help attain a clinical improvement within few days; however, a timely diagnosis may be complicated due to indistinct symptoms and various types of concomitant pathology. It should be emphasized that early diagnosis and undelayed treatment not only safe the patient’s life but, if combined with appropriate primary and supportive treatment, also improve its quality. The paper presents various approaches to HC treatment. A special emphasis is made on bisphosphonates as best studied, safe, and efficient drugs used to treat tumor-associated HC. Key Words: tumor-associated hypercalcemia, pathogenesis, diagnostics, treatment principles, bisphosphonates. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Оригинальные исследования Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований) Malignant hypercalcemia: pathogenesis and treatment principles (literature review and own findings) Article published earlier
spellingShingle	Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований) Пономарева, О.В. Бондарук, О.С. Оригинальные исследования
title	Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований)
title_alt	Malignant hypercalcemia: pathogenesis and treatment principles (literature review and own findings)
title_full	Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований)
title_fullStr	Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований)
title_full_unstemmed	Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований)
title_short	Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований)
title_sort	злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований)
topic	Оригинальные исследования
topic_facet	Оригинальные исследования
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/24465
work_keys_str_mv	AT ponomarevaov zlokačestvennaâgiperkalʹciemiâmehanizmyvozniknoveniâiprincipyterapiiobzorliteraturyirezulʹtatysobstvennyhissledovanii AT bondarukos zlokačestvennaâgiperkalʹciemiâmehanizmyvozniknoveniâiprincipyterapiiobzorliteraturyirezulʹtatysobstvennyhissledovanii AT ponomarevaov malignanthypercalcemiapathogenesisandtreatmentprinciplesliteraturereviewandownfindings AT bondarukos malignanthypercalcemiapathogenesisandtreatmentprinciplesliteraturereviewandownfindings

Злокачественная гиперкальциемия: механизмы возникновения и принципы терапии (обзор литературы и результаты собственных исследований)

Репозитарії

Схожі ресурси